CN116332787A - 一种造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法。该方法以5‑氨基‑2,4,6‑三碘异酞酰氯为原料，在N，N‑二甲基吡啶催化下，和乙酰氯进行乙酰化反应，反应结束后，加入到水中析晶，得5‑乙酰氨基2,4,6‑三碘异酞酰氯。5‑乙酰氨基2,4,6‑三碘异酞酰氯在有机溶剂中和氨基甘油反应，以无机碱溶液为缚酸剂，制备得乙酰碘化物。该方法安全环保，易于操作，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种医药中间体乙酰碘化物的制备方法。
背景技术
乙酰碘化物(CAS：31127-80-7)的化学名称为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N，N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，是含碘造影剂碘海醇和碘克沙醇的重要中间体。目前通常以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯为原料制备乙酰碘化物。如美国专利US005705692A报道了利用乙酰氯和5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯长时间反应，制备5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯，然后再有机碱三乙胺等缚酸剂条件下和氨基甘油反应制备乙酰碘化物；公开号为WO9854124A1的PCT申请则报道一种大幅过量且长时间乙酰氯和5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯反应，制备5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯；然后和过量氨基甘油反应，以氨基氨基为缚酸剂来制备乙酰碘化物的方法。但这些方法均是以有机碱为缚酸剂的碱有氨的刺激性气味，且难以回收，亟需一种更加安全环保的方法来制备乙酰碘化物。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种乙酰碘化物的制备方法。该方法以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯为原料，在N，N-二甲基吡啶催化下，和乙酰氯进行乙酰化反应，反应结束后，加入到水中析晶，得5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯。5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯在有机溶剂中和氨基甘油反应，以无机碱溶液为缚酸剂，制备得乙酰碘化物。该方法安全环保，易于操作，适合大规模生产。
具体来说，本申请通过以下技术方案来实现的：
一种造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法，其具体步骤如下:
2)以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯为原料，搅拌溶解在有机溶剂(I)中，使用的有机溶剂(I)包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜中的至少一种；优选使用N，N-二甲基乙酰胺。
本步骤中所用的有机溶剂(I)与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的体积质量比为1.2-2：1，体积质量比单位ml/g。
2)向反应体系中加入催化剂N，N-二甲基吡啶(DMAP)，降温至0-10℃(优选5℃)，滴加乙酰氯，滴加过程中控制反应体系温度不超过20℃(优选不超过15℃)，加毕，升温至30-40℃，保温搅拌反应，待原料5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯反应完毕后停止反应。
本步骤中，5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯和乙酰氯进行乙酰化反应，所用乙酰氯和5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯摩尔比为1.2-2.0：1。
所加入的催化剂N，N-二甲基吡啶与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯摩尔比为0.001-0.10：1之间。催化剂的加入大幅减少反应时间。
3)将反应溶液缓慢滴加0-10℃水溶液中，1h内滴加加毕；然后0-10℃(优选5℃)保温搅拌析晶4-6h；然后抽滤，滤饼用稍许水洗涤，得5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯。
步骤3)析晶所用水的量与有机溶剂(I)的体积比为2-4：1。
4)将5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯加入到有机溶剂(II)中，搅拌，降温至0-10℃，再加入氨基甘油，滴加无机碱溶液(III)，滴加过程中控制溶液温度不超过20℃(优选不超过15℃)，加毕，升温至25-35℃，保温搅拌反应，TLC检测，至5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯反应完毕，结束反应。
反应所用有机溶剂(II)包括N,N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜的至少一种；所加入有机溶剂(II)与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的质量体积比比1.1-1.8：1，体积质量比单位ml/g；有机溶剂(II)优选使用N，N-二甲基乙酰胺；
本步骤中，所加入氨基甘油与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的体积比为2-2.6：1，体积质量比单位ml/g。
所用无机碱溶液(III)为氢氧化钠或氢氧化钾高浓度水溶液，优选的使用质量浓度25％-35％的氢氧化钠水溶液。
5)反应结束后，用无机酸(V)调节溶液pH6-7之间，减压蒸除去有机溶剂(II)，降温至50℃以下，加入混合溶剂(VI)，75-85℃加热回流2h,停止加热，降温0-10℃(优选5℃)，保温析晶4-6h,抽滤，滤饼用稍许乙醇和水混合溶剂洗涤，60-80℃鼓风或真空干燥10h-14h,得白色或类白色固体即为乙酰碘化物(5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N，N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺)。
本步骤中，所用无机酸(V)为浓盐酸(市售，质量浓度为37％)，硫酸，磷酸的一种。优选的使用浓盐酸。
析晶所用的混合溶剂(VI)为乙醇和水混合后获得，其中乙醇和水的体积比为1：2-2：1。所加入混合溶剂(VI)与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的体积质量比为3-6：1，体积质量比单位ml/g。
以上制备方法涉及的反应方程式如下：
与现有的制备方法相比，本申请提供的制备路线具有以下有益效果：
1、本申请利用5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯和乙酰氯进行乙酰化反应，在催化剂N，N-二甲基吡啶催化下完成，催化剂加入反应速率提升，反应时间大幅缩短。
2、5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯和氨基甘油反应所用的缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，较有机碱缚酸剂三乙胺等碱性更强，更适宜于工业应用。
3、缚酸剂在反应结束后调酸生成的为无机盐氯化钠或氯化剂钾等，较有机缚酸剂生成的三乙胺盐酸盐等绿色环保。
附图说明
图1为实施例1中乙酰碘化物高效液相色谱图。
图2为实施例2中乙酰碘化物高效液相色谱图。
图3为实施例3中乙酰碘化物高效液相色谱图。
图4为实施例4中乙酰碘化物高效液相色谱图。
具体实施方式
除非特殊说明，所用的溶剂和试剂均来自市售。
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯购自江西司太立制药有限公司，纯度大于99％。
DMAC、N，N-二甲氨基吡啶和氨基甘油购自上海毕得医药科技有限公司。
实施例1
1)250ml反应瓶中，加入50mlN,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，搅拌(转速100rpm，下同)，加入29.8g(0.05mol)5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，搅拌至固体溶解，再加入N，N-二甲氨基吡啶0.61g(1.25mmol)，降温至5℃，滴加乙酰氯7.1g(0.09mol)，约15分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过15℃，加毕，升温至30℃，5h后TLC检测(乙酸乙酯/正己烷＝1/7，下同)，原料反应完毕，获得反应液I，备用。
2)另取一250ml反应瓶中加入120ml水，搅拌，降温至5℃，上述步骤1)获得的反应液I缓慢滴加入该水溶液中，30分钟滴加完毕，滴加过程中控制反应体系温度不超过15℃，加毕，5℃保温搅拌析晶4h,然后抽滤，得5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯，备用。
3)再另取一250ml反应瓶中加入60ml DMAC，搅拌，加入上述步骤2)制备的5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯，降温至5℃，加入氨基甘油11.8g(0.13mol),加入质量浓度为30％氢氧化钠溶液20.0g(含氢氧化钠6.0g,0.15mol)，控制溶液反应温度不超过15℃；
加毕，升温至35℃，保温搅拌5h,TLC检测，原料5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯反应完毕。
4)降温至室温，用浓盐酸(质量浓度37％)调节溶液pH至6.8，100℃减压浓缩蒸除溶剂，降温至50℃(具体实施中，将至50℃以下即可)，加入混合溶剂150ml(乙醇与水按照体积比1:2混合)，80℃加热回流2h后，5℃降温析晶4h,抽滤，滤饼用稍许上述混合溶剂洗涤，70℃鼓风干燥12h,得白色固体乙酰碘化物26.9g。其液相色谱图如图1所示，证实获得乙酰碘化物(5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N，N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺)，产物收率为72.0％，纯度为97.74％。
液相纯度检测方法：Agilent 1260infinity II，色谱柱：Thermo ODS Hypersil(C184.6*250mm 5μm)，流动相纯化水-50％乙腈水溶液为流动相梯度洗脱，检测波长254nm，流速1.0ml/min，柱温30℃(以下检测同)。
实施例2
1)250ml反应瓶中，加入45mlN,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，搅拌，加入29.8g(0.05mol)5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，固体溶解，加入N，N-二甲氨基吡啶0.31g(0.625mmol)，降温至5℃，滴加乙酰氯6.3g(0.08mol)，滴加过程中温度不超过15℃，加毕，升温至30℃，5h后TLC检测(乙酸乙酯/正己烷＝1/7，下同)，原料反应完毕，得反应液I。
2)另一250ml反应瓶中加入120ml水，搅拌，降温至5℃，上述反应液I缓慢滴加入水溶液中，30分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过15℃，加毕，5℃保温搅拌析晶4h,抽滤，得5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯，备用。
3)另一250ml反应瓶中加入50mlDMAC，搅拌，加入上述制备的5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯，降温至5℃，加入氨基甘油10.9g(0.12mol),加入30％氢氧化钠溶液18.7g(含氢氧化钠5.6g,0.14mol)，溶液反应温度不超过15℃,加毕，升温至35℃，保温搅拌反应5h,TLC检测，原料5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯反应完毕。
4)待反应体系自然降温至室温，用浓盐酸调节溶液pH6.7，100℃减压浓缩蒸除溶剂，降温至50℃以下，加入混合溶剂(乙醇与水以体积比1:2混合后获得)130ml，80℃加热回流2h后，5℃降温析晶4h,抽滤，滤饼用稍许上述混合溶剂洗涤，70℃鼓风干燥12h,得白色固体乙酰碘化物29.1g。产物液相色谱图如图2所示，收率为78.0％，纯度为99.16％。
实施例3
1)250ml反应瓶中，加入40mlN,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，搅拌，加入29.8g(0.05mol)5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，固体溶解，加入N，N-二甲氨基吡啶0.12g(1mmol)，降温至5℃，滴加乙酰氯5.9g(0.75mol)，滴加过程中温度不超过15℃，加毕，升温至30℃，5h后TLC检测(乙酸乙酯/正己烷＝1/7，下同)，原料反应完毕，获得反应液I，备用。
2)取另一250ml反应瓶中加入100ml水，搅拌，降温至5℃，上述反应液I缓慢滴加入水溶液中，30分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过15℃，加毕，5℃保温搅拌析晶4h,抽滤，得5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯，备用。
3)另一250ml反应瓶中加入45mlDMAC，搅拌，加入上述制备的5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯，降温至5℃，加入氨基甘油10.0g(0.11mol),加入30％氢氧化钠溶液17.6g(含氢氧化钠5.3g,0.132mol)，溶液反应温度不超过15℃,加毕，升温至35℃，保温搅拌5h,TLC检测，原料5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯反应完毕。
4)降温至室温，用浓盐酸调节溶液pH6.6，100℃减压浓缩蒸除溶剂，降温至50℃以下，加入乙醇水混合溶剂(乙醇与水以体积比1:1混合后获得)120ml，80℃加热回流2h后，5℃降温析晶4h,抽滤，滤饼用稍许上述混合溶剂洗涤，65℃鼓风干燥12h,得白色固体乙酰碘化物30.8g。产物液相色谱图如图3所示，收率为82.5％，纯度为99.51％。
实施例4
1)250ml反应瓶中，加入40mlN,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，搅拌，加入29.8g(0.05mol)5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，固体溶解，加入N，N-二甲氨基吡啶0.12g(1mmol)，降温至5℃，滴加乙酰氯5.5g(0.07mol)，滴加过程中温度不超过15℃，加毕，升温至30℃，5h后TLC检测(乙酸乙酯/正己烷＝1/7，下同)，原料反应完毕，得反应液I，备用。
2)另取一250ml反应瓶中加入100ml水，搅拌，降温至5℃，上述反应液I缓慢滴加入水溶液中，30分钟滴加完毕，温度不超过15℃，加毕，5℃保温搅拌析晶4h,抽滤，得5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯，备用。
3)再另取一250ml反应瓶中加入40mlDMAC，搅拌，加入上述制备的5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯，降温至5℃，加入氨基甘油10.0g(0.11mol),加入质量浓度为33％氢氧化钠溶液16.1g(含氢氧化钠5.3g,0.132mol)，溶液反应温度不超过15℃,加毕，升温至30℃，保温搅拌5h,TLC检测，原料5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯反应完毕。
4)降温至室温，用浓盐酸调节溶液pH6.6，100℃减压浓缩蒸除溶剂，降温至50℃以下，加入乙醇水混合溶剂(乙醇与水以体积比2:1混合后获得)100ml，80℃加热回流2h后，5℃降温析晶6h,抽滤，滤饼用稍许上述混合溶剂洗涤，60℃鼓风干燥14h,得白色固体乙酰碘化物33.1g。产物液相色谱图如图4所示，收率为88.6％，纯度为99.87％。
Claims (9)
1.一种造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下:
将5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯溶解于有机溶剂（I）中，然后加入N，N-二甲基吡啶；于0-10℃滴加乙酰氯，加毕，升温至30-40℃，保温反应至5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯反应完毕，获得反应液I；
所述有机溶剂（I）包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的至少一种；
2）将反应液I滴加于0-10℃水中，于0-10℃反应4-6h；抽滤，取滤饼洗涤，得5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯；
3）将5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯加入到有机溶剂（II）中，降温至0-10℃，再加入氨基甘油，滴加无机碱溶液（III）；升温至25-35℃，直至5-乙酰氨基2,4,6-三碘异酞酰氯反应完毕；
所述有机溶剂（II）包括N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜的至少一种；
所述无机碱溶液（III）为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；
以无机酸（V）调节溶液pH至6-7，减压蒸除有机溶剂（II），然后加入混合溶剂（VI），75-85℃加热回流2h,再降温至0-10℃反应4-6h,抽滤，滤饼用混合溶剂（VI）洗涤，干燥，即得所述乙酰碘化物；
所述无机酸（V）为浓盐酸、硫酸、磷酸的一种；
所述混合溶剂（VI）为乙醇与水以体积比1：2-2：1混合后获得。
2.根据权利要求1所述造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法，其特征在于，步骤1）所加入有机溶剂（I）与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的体积质量比为1.2-2：1，体积质量比单位为ml/g。
3.根据权利要求1所述造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法，其特征在于，步骤1）所加入乙酰氯与5-氨基- 2,4,6-三碘异酞酰氯摩尔比为1.2-2.0：1。
4.根据权利要求1所述造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法，其特征在于，步骤1）所加入N，N-二甲基吡啶与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯摩尔比为0.001-0.10：1。
5.根据权利要求1所述造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法，其特征在于，
步骤2）所用水的量与有机溶剂（I）的体积比为2-4：1。
6.根据权利要求1所述造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法，其特征在于，步骤3）所加入有机溶剂（II）与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的质量体积比为1.1-1.8：1，体积质量比单位为ml/g。
7.根据权利要求1所述造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法，其特征在于，步骤3）所加入氨基甘油与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的体积比为2-2.6：1，体积质量比单位ml/g。
8.根据权利要求1所述造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法，其特征在于，步骤4）所述干燥是指60-80℃鼓风或真空干燥10h-14h。
9.根据权利要求1所述造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法，其特征在于，步骤4）所加入混合溶剂（VI）与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的体积质量比为3-6：1，体积质量比单位为ml/g。
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