JPH11209335A

JPH11209335A - 置換グアニジン誘導体の製法

Info

Publication number: JPH11209335A
Application number: JP10312197A
Authority: JP
Inventors: Thomas Dr Greindl; グラインドルトーマス; Guenter Dr Scherr; シェアーギュンター; Rolf Schneider; シュナイダーロルフ; Klaus Dr Mundinger; ムンディンガークラウス
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1997-11-04
Filing date: 1998-11-02
Publication date: 1999-08-03
Also published as: CN1078588C; ATE211130T1; EP0915082A2; US6147258A; DE19748697A1; EP0915082B1; CN1218039A; DE59802519D1; EP0915082A3

Abstract

(57)【要約】【課題】置換グアニジン誘導体の製法【解決手段】式Ｉ：【化１】の置換グアニジン誘導体の製法において、カルシウムシ
アナミドと一般式ＩＩ：【化２】の１級又は２級アミノカルボン酸又は１級又は２級アミ
ノスルホン酸又はその誘導体とを反応させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カルシウムシアナ
ミドと１級又は２級アミノカルボン酸又は１級又は２級
アミノスルホン酸又はそれらの誘導体とを反応させるこ
とによる置換グアニジニウム化合物の改善製法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】置換されたグアニジニウム化合物は、天
然に広く分布している。これらの物質群の重要な代表物
は例えば、アミノ酸、例えばアルギニン及びクレアチン
である。更に、置換されたグアニジン化合物は、立体障
害された塩基として、殺虫剤として、並びに錯体リガン
ドとして公知である。このタイプの化合物の多くは、高
い製造コストの故に、その工業的使用性が著しく限られ
ている。

【０００３】生物学的に活性なグアニジン誘導体の例
は、「細胞のエネルギー担体」として栄養補給のために
食品及び薬品分野で使用されるクレアチンである。

【０００４】シアナミドからのグアニジニウム塩の合成
は公知であり、かつ例えば米国特許（ＵＳ）第２４２５
３４１号明細書中に記載されており、そこでは温度＞８
０℃でシアナミド水溶液をアミン水溶液とｐＨ−値＞８
で反応させている。

【０００５】クレアチンの製造は例えば、ヨーロッパ特
許（ＥＰ−Ａ）第０７５４６７９号明細書及びそこに引
用されていて、更に参考になる文献中に記載されてお
り、その際、７０％の最大収率が達成されるにすぎな
い。

【０００６】グアニジニウム化合物のための前記の合成
の欠点は、純粋なシアナミドの水溶液を使用することで
ある。この溶液は非常に高価であり、かつそのシアナミ
ドの不安定性の故に、一般に広く使用することができな
い。

【０００７】純粋なシアナミド又はその水溶液の大工業
的な製造は、石灰窒素から出発して行われる。しかし生
産には経費がかかる。それというのも、シアナミドの著
しい不安定性の故に、製造及び貯蔵の際に特別な予防措
置を行う必要があるためである。この製造は例えば、
Ｄ．Ｒ．Ｐ２６７５１４及びＤ．Ｒ．Ｐ．６４８５４２
中に記載されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、前記の欠点を
示さない、十分に利用できる使用物質をベースにして置
換グアニジンを製造するための費用的に有利で、かつ簡
単に実施可能な方法を提供するという課題があった。

【０００９】

【課題を解決するための手段】この課題は、式Ｉ：

【００１０】

【化３】

【００１１】の置換グアニジン誘導体の製法において、
カルシウムシアナミドと一般式ＩＩ：

【００１２】

【化４】

【００１３】の１級又は２級アミノカルボン酸又は１級
又は２級アミノスルホン酸又はそれらの誘導体とを反応
させるが、その際式中の置換基Ｒ¹及びＲ²は相互に無関
係に：Ｒ¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキルを表し；Ｒ²は−
(Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキレン)−ＣＯＯＲ³、−(Ｃ₁〜Ｃ₂₀−
アルキレン)−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−(Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキレ
ン)−ＣＮ、−(Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキレン)−ＳＯ₂Ｒ⁶を表
し；Ｒ³はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アル
ケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈−アリ
ール、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｎ(Ｒ¹)₄を表し；
Ｒ⁴及びＲ⁵は相互に無関係にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキ
ル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈−アリールを表し；Ｒ⁶はＯＲ⁷、Ｎ(Ｒ⁸)
₂を表し；Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−
アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈−
アリール、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｎ(Ｒ¹)₄を表
し；Ｒ⁸はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アル
ケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈−アリ
ールを表すことを特徴とする、式Ｉの置換グアニジン誘
導体の製法により解決された。

【００１４】本発明の方法は、殊に経済的な周辺条件、
例えば低い使用物質経費、工業的に簡単な実施性、改善
された収率及び生成物の十分な純度を満たしている。

【００１５】カルシウムシアナミドとの反応のために原
則的に、式ＩＩの前記のアミノカルボン酸及びアミノス
ルホン酸及びそれらの誘導体全てが好適である。

【００１６】Ｒ¹、Ｒ³〜Ｒ⁵並びにＲ⁷及びＲ⁸のための
アルキル基として次のものを挙げることができる：分枝
鎖又は非分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₂₀−アルキル鎖、有利にメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブ
チル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，
１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチ
ル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジ
メチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、
１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピ
ル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチル
ブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブ
チル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチ
ル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−
エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，
２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチル
−プロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−
ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テト
ラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−
ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル又は
ｎ−エイコシル。

【００１７】Ｒ³〜Ｒ⁵並びにＲ⁷及びＲ⁸のためのアルケ
ニル基としては次のものを挙げることができる：分枝鎖
又は非分枝鎖のＣ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル鎖、有利にビニ
ル、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−
ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、２−メチ
ル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メ
チル−１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニ
ル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、１−オクテニル
又は２−オクテニル。

【００１８】Ｒ²のためのアルキレン基としては次のも
のを挙げることができる：分枝鎖又は非分枝鎖のＣ₁〜
Ｃ₂₀−アルキレン鎖、有利にメチレン、エチレン、ｎ−
プロピレン、１−メチルエチレン、ｎ−ブチレン、１−
メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジ
メチルエチレン、ｎ−ペンチレン、１−メチルブチレ
ン、２−メチルブチレン、３−メチルブチレン、２，２
−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ｎ−ヘ
キシレン、１，１−ジメチルプロピレン、１，２−ジメ
チルプロピレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペ
ンチレン、３−メチルペンチレン、４−メチルペンチレ
ン、１，１−ジメチルブチレン、１，２−ジメチルブチ
レン、１，３−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブ
チレン、２，３−ジメチルブチレン、３，３−ジメチル
ブチレン、１−エチルブチレン、２−エチルブチレン、
１，１，２−トリメチルプロピレン、１，２，２−トリ
メチルプロピレン、１−エチル−１−メチルプロピレ
ン、１−エチル−２−メチルプロピレン、ｎ−ヘプチレ
ン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレン、ｎ
−ウンデシレン、ｎ−ドデシレン、ｎ−トリデシレン、
ｎ−テトラデシレン、ｎ−ペンタデシレン、ｎ−ヘキサ
デシレン、ｎ−ヘプタデシレン、ｎ−オクタデシレン、
ｎ−ノナデシレン又はｎ−エイコシレン。

【００１９】１〜２０−員のアルキレン鎖は付加的に次
の基で置換されていて良い：Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、
ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチ
ルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，
２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキ
シル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプ
ロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３
−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメ
チルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチ
ルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチル
ブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、
２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、
１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メ
チルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル；スル
フヒドリルメチル、１−アミノブチル、１−カルボキシ
エチル；アリールアルキル、例えばベンジル、ｐ−ヒド
ロキシベンジル、インドリルメチル。

【００２０】Ｒ³からＲ⁵並びにＲ⁷及びＲ⁸のためのシク
ロアルキル基として有利に次のものを挙げることができ
る：分枝鎖又は非分枝鎖Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−メチルシク
ロプロピル、１−エチルシクロプロピル、１−プロピル
シクロプロピル、１−ブチルシクロプロピル、１−ペン
チルシクロプロピル、１−メチル−１−ブチルシクロプ
ロピル、１，２−ジメチルシクロプロピル、１−メチル
−２−エチルシクロプロピル又はシクロオクチル。

【００２１】シクロアルキル基は場合により、１つ以上
の、例えば１〜３個の基、例えばハロゲン、フッ素、塩
素又は臭素、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル
キルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、ヒドロキ
シ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又は他
の基によって置換されていてよいか、又は遊離の原子価
が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルにより飽和されていてよ
い１〜３個のヘテロ原子、例えばイオウ、窒素又は酸素
を環中に有して良い。

【００２２】Ｒ⁶のためのアルコキシ基としては、１〜
２０個のＣ−原子、有利に１〜１２個のＣ−原子、特に
遊離に１〜８個のＣ−原子を有するものがこれに該当す
る。

【００２３】例えば、次のものを挙げることができる：
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキ
シ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペント
キシ、２−メチルプロポキシ、３−メチルブトキシ、
１，１−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポ
キシ、ヘキソキシ、１−メチル−１−エチルプロポキ
シ、ヘプトキシ、オクトキシ、２−エチルヘキソキシ。

【００２４】Ｒ⁶のためのモノ又はジ置換アミノ基とし
ては、１〜２０個、有利に１〜１２個のＣ−原子を有す
るアルキル基、例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ
チル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルプロピ
ル、ヘキシル、ヘプチル、２−エチルヘキシル、イソプ
ロピル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、３−メチ
ルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチル−１
−エチルプロピル及びオクチルを有するものが有利にこ
れに該当する。

【００２５】Ｒ³及びＲ⁷のためのテトラアルキルアンモ
ニウム基としては、１〜２０個、有利に１〜１２個、特
に有利に１〜６個のＣ−原子を有するアルキル基、例え
ばメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチルプ
ロピル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチルプロピ
ル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチル−１−エチ
ルプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｎ−ペン
チル及びヘキシルを有するものがこれに該当する。

【００２６】アリールとは、芳香環又は環系中に６〜１
８個の炭素原子を有する環系のことであり、例えばフェ
ニル又はナフチルであるが、これらは場合により、１個
以上の基、例えばハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭
素、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミ
ノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜
Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はその他の基
で置換されていてよい。場合により置換されたフェニ
ル、メトキシフェニル及びナフチルが有利である。

【００２７】式ＩＩの有利に使用される化合物として、
水又は水と混合可能な溶剤に可溶性の１級及び２級アミ
ノカルボン酸又はアミノスルホン酸の全てを挙げること
ができる。特に有利な代表物は特にタウリン及びアミノ
カルボン酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、プロ
リン、ロイシン、フェニルアラニン、リシン、メチオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、イミノ二酢酸、サル
コシン並びにそれらのエステル、アミド及びニトリル及
びそれらの塩である。

【００２８】式ＩＩの極めて有利な化合物はサルコシン
であり、これを遊離酸としても殊にＮａ−又はＫ−塩と
しても、５〜６０重量％、有利に３５〜４５重量％濃度
の水溶液として使用することができる。

【００２９】置換グアニジン誘導体の製造のための本発
明の方法は特に、通常、結晶化純粋生成物として、又は
ｐＨ３〜６で安定化された溶液として市販されている高
価な純粋なシアナミドの代わりに、非常に安価で、かつ
広く利用可能な石灰窒素を使用することができることに
おいて優れている。

【００３０】石灰窒素とは、例えば８００〜１１００℃
の非常に高い温度でのＣａＣ₂とＮ₂との反応により生じ
る生成物のことである。これは通常、カルシウムシアナ
ミド５〜９８重量％、有利に２０〜９５重量％、特に有
利に３０〜９０重量％を含有する。工業的に得られる灰
色から黒色の石灰窒素は、カルシウムシアナミドの他に
付加的に更に不純物、例えば炭素、Ｃａ−カーバイド、
ＣａＯ並びに痕跡量の金属を通常＜１％の割合で含有す
る。勿論、純粋なＣａ−シアナミドを使用することもで
きる。しかし、工業用で、高純度ではない石灰窒素の使
用が、経済的には特に有利である。これを粉末状で、粒
度分布１〜１００μｍで使用するのが有利である。しか
し、顆粒化された、押し出された、又は他の方法で密に
された材料を、更に水、アルコール又は他の水−混合性
溶剤中の適当な懸濁液として使用することもできる。

【００３１】カルシウムシアナミドとアンモニアとの反
応は米国特許（ＵＳ）第２１１４２８０号明細書中に記
載されている。この場合、圧力下及び温度＞１３０℃で
カルシウムシアナミドを過剰のアンモニアと反応させ
て、未置換のグアニジンにする。

【００３２】Gagnon et al. はCan. J. Chem.３６（１
９５８）中で、カルシウムシアナミドと１級Ｃ₁〜Ｃ₅−
アミン−ニトレートとの反応を記載している。

【００３３】H.Michaud et alがChem. Ztg. 112(1988)1
0, 287-294中で、かつF.Baum in Biochem. Z. 26(191
0）,325-332中に記載しているように、酸添加を伴わな
い石灰窒素の加水分解では、一方で大量の副産物、例え
ばジシアンジアミド及び尿素が生じる。

【００３４】この副反応を回避するために、一方で、温
度を４０℃未満、有利には２０℃未満に保持しなければ
ならず、従って経費のかかる冷却が必要であり、他方
で、酸、殊に炭酸の添加により、ｐＨ−値を酸性範囲に
しなければならない。

【００３５】しかしこの工程は時間がかかり、それに加
えて、付加的留去により濃縮する必要のある著しく希釈
されたシアナミド溶液をもたらす。

【００３６】更に、アルカリ中のシアナミドの加水分解
は、重金属イオンにより、殊に鉄及びマンガンにより触
媒されることが公知である。

【００３７】従って、工業用のＣａ−シアナミドが痕跡
量の重金属と一緒にアルカリ中で、良好な収率で、グア
ニジン−誘導体に反応可能であるということはますます
意外であった。

【００３８】該方法のもう１つの利点は、それ自体水中
でアルカリ性に反応する使用石灰窒素を、別の工程で酸
性加水分解する必要が無く、意外にも更なる予備処理を
行わずに直接、アミンとの反応のために所定のｐＨ−値
で使用することができるという事実にある。意外にもそ
の場合、アミンのｐＫ−値の範囲内のｐＨ−値を使用す
る。即ち、６〜１４の範囲、有利に８〜１２の範囲、特
に有利に９〜１１の範囲内である。

【００３９】これにより、カルシウムシアナミドからの
シアナミドを別に製造し、かつグアニジンに更に反応さ
せる場合に比べて、かなり酸の量が節約される。それと
いうのも、本発明の方法は、専らアルカリ中で処理され
るためである。

【００４０】この合成は、石灰窒素を１級又は２級アミ
ンの溶液に前記のｐＨ範囲を一定に保持しながら配量導
入する方法で行うことができる。その場合、配量導入を
固体の形で、又は懸濁液で行うことができる。その際反
応温度は、２０〜１２０℃の範囲内、殊に４０〜８０℃
の範囲内である。

【００４１】石灰窒素の添加を、均等に少量ずつ、０．
５〜１０時間、有利に１〜６時間、特に有利に２．５〜
３時間かけて行う。

【００４２】配量導入の後に通常、０．５〜１０時間、
有利に１〜３時間、後撹拌する。

【００４３】カルシウムシアナミドと１級又は２級アミ
ンとのモル比は、０．９〜５．０、有利に０．９〜４．
０、殊に１．０〜２．０である。

【００４４】溶解した重金属イオンを分離除去するため
に、錯体形成剤、例えばリン酸塩、硫酸塩、アミノポリ
カルボン酸塩、例えばＥＤＴＡ又はアミノポリリン酸塩
を使用することができる。

【００４５】臭気を発生させる副産物の除去のために、
付加的に酸化剤、例えばＨ₂Ｏ₂を添加することができ
る。

【００４６】この方法では、収率損失を伴わずに、形成
されたグアニジン誘導体の純度を改善することができ
る。

【００４７】続く反応の後に、場合により沈殿した無機
副産物を、温度２０〜１００℃、有利に５０〜９０℃で
自体公知の方法で、例えば濾過又は遠心分離により除去
することができる。

【００４８】所望のグアニジニウム誘導体の単離を自体
公知の方法で行う。例えば、濾別された反応溶液を−２
０〜６０℃に、殊に０〜４０℃に冷却することにより、
有価生成物を結晶で得ることができる。濾過の後に場合
により、更なる再結晶化により純度を改善することがで
きる。しかし、生成物を、反応混合物から抽出により除
去し、引き続き、蒸留又は結晶により丁寧に単離するこ
ともできる。

【００４９】本発明の方法のもう１つの利点は、シアナ
ミドの製造の際に必要とされるような工業的に経費のか
かる冷却を放棄しうることにある。適用される穏やかな
温度の故に、反応は、技術的に特に簡単に圧力をかけず
に行うことができる。

【００５０】本発明の反応の収率が純粋なシアナミドの
反応の場合に匹敵し、従って、シアナミドの遊離及び
グアニジニウム塩への反応の全行程に渡り、方法工程の
より少ない数に基づき、Ｃａ−シアナミド−含有率に対
して、本発明の反応の収率の方が高いことは特に意外で
ある。

【００５１】更に、純粋なシアナミドの使用ではしばし
ば不経済だが、安価な石灰窒素を過剰に使用して、さら
により高い変換率を達成することができる。単離された
グアニジニウム塩の増した純度は、純粋なシアナミドか
ら製造された製品に匹敵する。工業用の著しく不純な使
用物質を処理するので、このことは、殊に意外である。

【００５２】使用物質としては、シアナミドのＣａ−塩
の他に、他のアルカリ土類金属塩も使用することができ
る。

【００５３】使用される１級及び２級アミンの場合に
も、この場合、純粋な物質の他に、有利に特に工業用生
成物、例えば、純粋なサルコシンの代わりに、作用物質
含有率５〜６０％、有利に４０％を有し、更に場合によ
り水溶性不純物、例えばＮ−メチル−イミノジ酢酸も含
有する工業用Ｎａ−塩溶液を使用することができる。

【００５４】他の反応性アミンが混合されてなく、かつ
経済的な理由から特に有利である場合には、例えばアミ
ンの精製が高くつき、かつ損失が多いので、工業用生成
物の使用が殊に推奨される。

【００５５】ｐＨ−値の保持のために、塩基の出発ｐＨ
−値に応じて、酸、例えばＣＯ₂、ＳＯ₂、ＨＣｌ、ＨＮ
Ｏ₃、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₂ＳＯ₃、Ｈ₃ＰＯ₃、Ｈ₃ＰＯ₂及びＨ₃
ＰＯ₄及び／又は塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＫ、Ｌｉ
ＯＨ、Ｃａ(ＯＨ)₂、Ｂａ(ＯＨ)₂、Ｍｇ(ＯＨ)₂を使用
することができる。アミンが、塩基性の形で、かつ中和
された形で、又は部分中和された形で存在している場合
には、酸のみが必要とされる。

【００５６】酸としては、工業的に容易に入手すること
ができ、かつ痕跡量の重金属と一緒に難溶性錯体をもた
らすようなもの、例えばＣＯ₂、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄が
有利である。しかし、種々の酸の混合物も有利に使用す
ることができる。

【００５７】

【実施例】次の例で、置換グアニジン誘導体の製法を詳
述する。

【００５８】例１硫酸の存在下、ｐＨ１０でのサルコシン−Ｎａ−塩溶液
とＣａ−シアナミドの反応還流冷却機、パドル型撹拌機、温度調節器及びｐＨ−調
節硫酸配量器を備えた２ｌ−撹拌反応器中で、４０．１
％濃度のＮａ−サルコシン酸塩−溶液１３３ｇ及び水５
３ｇの混合物に、ｐＨ−値を１０に調節するために、５
０％硫酸全部で１４．０ｇを配量導入した。引き続き、
６０℃の温度で、２時間かけて少量ずつ、石灰窒素全部
で８７．２ｇ（Aldrich社、顆粒製品、ＣａＣＮ₂−含有
率＝８４％）を添加した。ｐＨ−値を１０に保持するた
めに添加期間に亙り２５％硫酸を全部で４０３ｇ配量導
入した。反応温度を、冷却により６０℃に保持した。添
加の終了後に、更に前記の温度で２時間撹拌し、引き続
き２０分かけて８０℃に加熱した。生じた緑色がかった
懸濁液を８０℃で濾過し、かつ黒色濾過ケーキを２回、
８０℃の温水２５０ｍｌで洗浄した。母液及び洗浄水を
濃縮させ、かつ８５％Ｈ₃ＰＯ₄２ｇで処理した。生じた
微細な無色沈殿物を新たに濾別し、かつ無色溶液を５℃
に冷却した。生じた結晶の分離除去の後に、残留した母
液を真空中で５０％の残量まで濃縮させると、冷却の後
に、第２の結晶フラクションが生じた。乾燥の後に、ク
レアチン−含有率８９．０％及び残留含水率１１％の総
じて無色の結晶６６．４ｇが得られ、これは単離収率５
８％に相応する。母液中のクレアチン含有率は、１．３
％であり、従って、６８％の反応収率と算出された。

【００５９】例２ｐＨ１１、硫酸の存在下でのサルコシン−Ｎａ−塩溶液
とＣａ−シアナミドとの反応ｐＨ−値（ｐＨ１０の代わりにｐＨ１１）を除いて例１
と同様に実施された反応は、総収率５６％でクレアチン
をもたらした。

【００６０】例３ｐＨ１０、リン酸の存在下でのサルコシン−Ｎａ−塩−
溶液とＣａ−シアナミドとの反応反応を例１と同様に実施した。ｐＨ−値調整を８５％リ
ン酸により行った。全収率７５％及び結晶前純度約８９
％でクレアチンが得られた。

【００６１】例４ｐＨ１０、硫酸及びリン酸からなる混合物の存在下での
サルコシン−Ｎａ−塩−溶液とＣａ−シアナミドの反応例１と同様に実施された反応で、ｐＨ−値調整のために
硫酸の代わりに、硫酸及びリン酸からなる混合物を使用
した。総収率８６％及び再結晶前の純度約９５％でクレ
アチンが得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 309/15 Ｃ０７Ｃ 309/15 309/69 309/69 311/47 311/47 (72)発明者ギュンターシェアードイツ連邦共和国ルートヴィッヒスハーフェンアンデアミッタークスヴァイデ 17 (72)発明者ロルフシュナイダードイツ連邦共和国マンハイムフェルトベルクシュトラーセ 21 (72)発明者クラウスムンディンガードイツ連邦共和国リムブルガーホーフシラーシュトラーセ 28

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】の置換グアニジン誘導体の製法において、カルシウムシ
アナミドと一般式ＩＩ：【化２】の１級又は２級アミノカルボン酸あるいは１級又は２級
アミノスルホン酸あるいはそれらの誘導体とを反応させ
るが、その際式中の置換基Ｒ¹及びＲ²は相互に無関係
に：Ｒ¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキルを表し；Ｒ²は−(Ｃ
₁〜Ｃ₂₀−アルキレン)−ＣＯＯＲ³、−(Ｃ₁〜Ｃ₂₀−ア
ルキレン)−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−(Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキレン)
−ＣＮ、−(Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキレン)−ＳＯ₂Ｒ⁶を表
し；Ｒ³はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アル
ケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈−アリ
ール、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｎ(Ｒ¹)₄を表し；
Ｒ⁴及びＲ⁵は相互に無関係にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキ
ル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈−アリールを表し；Ｒ⁶はＯＲ⁷、Ｎ(Ｒ⁸)
₂を表し；Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−
アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈−
アリール、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｎ(Ｒ¹)₄を表
し；Ｒ⁸はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アル
ケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈−アリ
ールを表すことを特徴とする、式Ｉの置換グアニジン誘
導体の製法。
【請求項２】カルシウムシアナミドと式ＩＩの１級又
は２級アミンとを、水及び／又は水と混合可能な有機溶
剤中で、温度２０〜１２０℃及びｐＨ−値６〜１４で反
応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】カルシウムシアナミドを、３０〜９５重
量％のカルシウムシアナミド含有率を有する工業用石灰
窒素の形で使用する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】水溶性又は水と混合可能な溶剤中に可溶
性のアミノカルボン酸又はアミノスルホン酸又はそれら
の誘導体を使用する、請求項１から３のいずれか１項に
記載の方法。
【請求項５】サルコシンをアミノカルボン酸として使
用する、請求項４に記載の方法。