CN1078588C - 取代的胍衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
式Ⅰ的取代的胍衍生物
是通过氰氨基化钙与式Ⅱ的伯或仲氨基羧酸或者伯或仲氨基磺酸或其衍生物反应制备的，
其中取代基R1和R2的定义见说明书。
Description
本发明涉及制备取代的鈲盐化合物的改进方法，该方法通过氰氨基化钙与伯或仲氨基羧酸或者伯或仲氨基磺酸或其衍生物反应制备所述鈲化合物。
取代的鈲化合物广泛分布于自然界。此类物质的重要代表的例子为氨基酸如精氨酸或肌酸。此外，取代的胍化合物为已知的空间位阻碱，作为杀生物剂和配合物配体。但是，多数此类化合物的工业实用性由于其制备成本高而受到极大的限制。
生物活性胍衍生物的例子之一是肌酸，它作为细胞的能量载体在食物和药物领域中用作饮食补充。
由氨基氰合成鈲盐是已知的并描述于，例如，US 2425341，其中氨基氰水溶液与胺的水溶液在温度大于80℃和pH大于8的条件下反应。
肌酸的制备描述于，例如，EP-A-0754679及其中引用的其它文献中，其最大产率仅为70％。
鈲化合物的上述合成的缺点之一是使用纯氨基氰的水溶液。这些溶液成本很高并由于氨基氰的不稳定使其一般不能广泛应用。
纯氨基氰或其水溶液的工业制备开始于氰氨基化钙。但是，因为氨基氰极不稳定导致在制备和保存期间必须特别小心，而使制备复杂化。这种制备描述于，例如，D.R.P.267514和D.R.P.648542。
本发明的目的是提供低成本并易于实施的制备取代的胍的方法，该方法基于来源丰富的起始物并且没有上述缺点。
我们发现通过制备式I的取代的胍衍生物的方法可达到此目的。
该方法包括氰氨基化钙与式II的伯或仲氨基羧酸或者伯或仲氨基磺酸或其衍生物反应，
其中取代基R1和R2彼此独立地具有如下含义：R1 H，
C1-C20烷基；R2 -(C1-C20亚烷基)-COOR3，-(C1-C20亚烷基)-CONR4R5，-(C1-
C20亚烷基)-CN，-(C1-C20亚烷基)-SO2R6；R3 H，C1-C20烷基，C2-C10链烯基，C3-C8环烷基，C6-C18芳基，
Na，K，Li，Ca，Mg，N(R1)4；R4和R5彼此独立地是H，C1-C20烷基，C2-C10链烯基，C3-C8环烷基，
C6-C18芳基；R6 OR7，N(R8)2；R7 H，C1-C20烷基，C2-C10链烯基，C3-C8环烷基，C6-C18芳基，
Na，K，Li，Ca，Mg，N(R1)4；R8 H，C1-C20烷基，C2-C10链烯基，C3-C8环烷基，C6-C18芳基。
因此，该新的方法特别具有商业价值，例如其起始物的成本低，易于工业上实施，产率得以改善并且其产物的纯度适宜。
一般来说，所有要求保护的式II的氨基羧酸和氨基磺酸及其衍生物适于与氰氨基化钙反应。
对R1、R3至R5及R8至R8可提及的烷基为支链或直链C1-C20烷基链，优选甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基。
对R3至R5及R7和R8可提及的链烯基为支链或直链C2-C10链烯基链，优选乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基或2-辛烯基。
对R2可提及的亚烷基为支链或直链C1-C20亚烷基链，优选亚甲基、亚乙基、正亚丙基、1-甲基亚乙基、正亚丁基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、正亚戊基、1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、3-甲基亚丁基、2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、正亚己基、1，1-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、4-甲基亚戊基、1，1-二甲基亚丁基、1，2-二甲基亚丁基、1，3-二甲基亚丁基、2，2-二甲基亚丁基、2，3-二甲基亚丁基、3，3-二甲基亚丁基、1-乙基亚丁基、2-乙基亚丁基、1，1，2-三甲基亚丙基、1，2，2-三甲基亚丙基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、正亚庚基、正亚辛基、正亚壬基、正亚癸基、正亚十一烷基、正亚十二烷基、正亚十三烷基、正亚十四烷基、正亚十五烷基、正亚十六烷基、正亚十七烷基、正亚十八烷基、正亚十九烷基或正亚二十烷基。
该1-20元亚烷基可被下列基团取代：
C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基；
巯基甲基、1-氨基丁基、1-羧基乙基；
芳烷基、例如，苄基、对羟基苄基、吲哚基甲基。
对R3至R5及R7和R8可提及的环烷基优选带侧链或不带侧链的C3-C8环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-戊基环丙基、1-甲基-1-丁基环丙基、1，2-二甲基环丙基、1-甲基-2-乙基环丙基或环辛基。
该环烷基可被一个或多个，例如1至3个，下列基团取代：例如，卤原子，如氟原子、氯原子或溴原子，氰基，硝基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或其它基团，或者环中含1至3个杂原子，例如硫原子、氮原子，其自由的价键可被氢原子或C1-C4烷基饱和，或氧原子。
R6的适宜的烷氧基是含1至20个碳原子，优选含1至12个碳原子，特别优选含1至8个碳原子的那些。
可提及的例子为：
甲氧基 乙氧基
异丙氧基 正丙氧基
1-甲基丙氧基 正丁氧基
正戊氧基 2-甲基丙氧基
3-甲基丁氧基 1，1-二甲基丙氧基
2，2-二甲基丙氧基 己氧基1-甲基-1-乙基丙氧基 庚氧基
辛氧基 2-乙基己氧基
R6的适宜的并优选的单或二取代的氨基是含有含1至20个，优选1至12个碳原子的烷基，例如，甲基、正丙基、正丁基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、庚基、2-乙基己基、异丙基、1-甲基丙基、正戊基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基和辛基的那些。
R3和R7的适宜的四烷基铵离子基团是含有含1至20个，优选1至12个，特别优选1至6个碳原子的烷基，例如，甲基、正丙基、异丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基、正丁基、3-甲基丁基、正戊基和己基的那些。
芳基指环系统中含6至18个碳原子的芳环或环系，例如苯基或萘基，其中每个都可被一个或多个取代基取代，取代基是如卤原子，如氟原子、氯原子或溴原子，氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或其它基团。未取代或取代的苯基，甲氧基苯基及萘基是优选的。
式II的化合物优选可溶于水或与水混溶的溶剂的所有的伯和仲氨基羧酸或者氨基磺酸。特别优选的代表包括牛磺酸和氨基羧酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、亚氨基二乙酸和肌氨酸及其酯、酰胺和腈及其盐。
非常特别优选的式II化合物是肌氨酸，它可以是游离酸和特别是其钠或钾盐的5至60％(重量)，优选35至45％(重量)的水溶液。
制备取代的胍衍生物的新方法的重要特点是用非常低廉并货源丰富的氰氨基化钙代替成本高的纯氨基氰，氨基氰一般以结晶纯产物或稳定于pH 3-6的溶液形式商购。
氰氨基化钙指例如通过CaC2与氮气在800-1100℃反应得到的产物。一般来说，它们含有5-98％(重量)，优选20-95％(重量)，特别优选30-90％(重量)的氰氨基化钙。工业来源的灰色至黑色氰氨基化钙不仅含氰氨基化钙，也含有杂质如碳、碳化钙、CaO和痕量的金属，一般含量小于1％。当然，也可使用纯氰氨基化钙。但是，使用不很纯的工业级氰氨基化钙具有特别的优点，因为这样更经济。特别优选使用粒度分布为1至100μm的粉末形式。但是，也可能使用经制粒，挤出或其它方式压制的物质，以及适当的在水、醇或其它与水混溶溶剂中的悬浮液。
氰氨基化钙与氨的反应描述于US2114280。在该情况下，氰氨基化钙与过量的氨在高压和大于130℃温度下反应得到未取代的胍。
Gagnon等在Can.J.Chem.36(1958)中描述了氰氨基化钙与伯C1-C5胺硝酸盐反应。
H.Michaud等在Chem.Ztg.112(1988)10，287-294而F.Baum在Biochem.Z.26(1910)，325-332中报告某些情况下不加入酸时氰氨基化钙水解产生大量的副产物如二氨基二氰和脲。
为了防止这些副反应，一方面需要保持温度低于40℃，较好低于20℃，这需要花费较大的冷却，另一方面pH必须通过加入酸，特别是碳酸变为酸性。
但是，此方法费时并且还产生非常稀的氨基氰溶液，该溶液必须通过额外的蒸馏进行浓缩。
还已知碱性氨基氰水解被重金属离子催化，特别是被铁和锰离子。
因此，惊人之处是工业级氰氨基化钙可在痕量重金属的存在下在碱性介质中以好的产率转化为胍衍生物。
该方法的另一个优点是，所用的在水中本身发生碱性反应的氰氨基化钙不需要在另外的步骤中酸性水解，而是令人惊奇地不需要进一步预处理可直接在与胺反应时所需pH下使用。此时pH一般在胺的pK范围内，即为6至14，优选8至12，特别优选9至11的范围内。
与由氰氨基化钙到氨基氰随后转化为胍的单独的制备相比，这样节约了相当数量的酸，因为新方法只是在碱介质中进行。
可如此进行合成：在保持上述范围的pH常数的同时，将氰氨基化化钙计量加入伯或仲胺的溶液中。为此可以固体或悬浮液的形式加入。此时反应在20至120℃，特别是40至80℃下进行。
在0.5至10小时内，优选1至6小时内，特别优选2.5至3小时内以数等份加入氰氨基化钙。
一般来说，加入后搅拌0.5至10小时，优选1至3小时。
氰氨基化钙与伯或仲胺的摩尔比为0.9至5.0，优选0.9至4.0，特别优选1.0至2.0。
为了除去溶解的重金属离子，使用配合剂如磷酸盐、硫酸盐、氨基多羧基盐，例如EDTA或氨基多磷酸盐是有利的。
为了除去臭的副产物，也可加入氧化剂如过氧化氢。
这样可在产率不受到任何损失的前提下改善所得胍衍生物的纯度。
反应后，在20至100℃，优选50至90℃，通过本领域已知方法如过滤或离心可除去任何沉淀的无机副产物。
所需鈲衍生物以本领域已知的方法分离。例如，可通过将已过滤的反应溶液冷却至-20至60℃，特别是0至40℃以结晶形式得到所需产物。适当的话，过滤后可重结晶以改善纯度。但是，也可通过萃取从反应混合物中移出产物，以便然后通过蒸馏或结晶分离其纯体。
该新方法的另一优点是制备氨基氰需要的、花费大的工业冷却可被免除。因为使用温和的温度，该反应可在常压下进行，对工业生产来讲，这是特别简便的。
更令人惊奇的是新反应的产率可与纯氨基氰反应的媲美，而就氰氨基化钙的含量而言，对于氨基氰的释出和反应得到鈲盐的总方法，因为步骤较少，故前者要高于后者。
此外，通过使用过量的低廉的氰氨基化钙可达到较高的转化，而当使用纯氨基氰时这样作通常是不经济的。分离的鈲盐的纯度可与由纯氨基氰制备的产物媲美。这特别令人吃惊，因为工业起始物非常不纯。
使用的起始物不仅可以是氨基氰的钙盐，也可以是其它碱土金属盐。
对于伯和仲胺，不仅可使用纯物质，也可特别有利地使用工业产物，例如，用可能还含有水溶性杂质如N-甲基亚氨基二乙酸的、活性物质含量为5至60％，优选40％的工业钠盐溶液代替纯肌氨酸。
当不存在其它反应性胺时特别推荐使用工业产物并且这样做非常经济，因为，例如，胺的纯化成本高并导致大量损失。
根据碱的起始pH，可通过使用酸如二氧化碳、二氧化硫、氯化氢、硝酸、硫酸、亚硫酸、H3PO3、H3PO2和H3PO4和/或碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化镁维持pH。如果胺应该只以碱性形式而不是以中和的或部分中和的形式存在时，只需要酸。
优选的酸为工业上易得的并与痕量的重金属一起产生溶解度低的配合物的那些酸，例如二氧化碳、硫酸、磷酸。然而，也可并优选使用这些或其它酸的混合物。
制备取代的鈲盐衍生物的方法在下列实施例中详加阐述。
实施例1
肌氨酸钠盐溶液与氰氨基化钙在pH 10在硫酸的存在下的反应
在带回流冷凝器、桨式搅拌器、恒温器和pH控制硫酸计量器的2升反应器中，共14.0g 50％的硫酸计量加入133g 40.1％肌氨酸钠水溶液和53g水的混合物中将pH调节至10。然后在60℃，在2小时内分批加入共87.2g氰氨基化钙(由Aldrich供应，颗粒产物，CaCN2含量＝84％)。为了将pH保持在10，在加入期间加入共403g 25％的硫酸。通过冷却将温度保持在60℃。加毕，在此温度继续搅拌2小时，然后在20分钟内将此混合物加热至80℃。在80℃过滤所得绿色悬浮液并用250m1水在80℃洗涤黑色滤饼两次。合并母液和洗涤液并用2g85％磷酸处理。滤出形成的无色细沉淀，并将此无色溶液冷却至5℃。移出形成的结晶后，减压浓缩其余母液至余留量的约50％，冷却后，得到第二部分结晶。干燥后，共得到66.4g无色结晶，其中肌酸含量为89.0％，而残留水含量为11％，相当于58％的分离产率。母液中肌酸的含量为1.3％，因此此反应的计算产率为68％。
实施例2
肌氨酸钠盐溶液与氰氨基化钙在pH 11在硫酸的存在下的反应
除了pH(pH 11代替pH 10)不同外，如实施例1进行反应，并得到总产率56％的肌酸。
实施例3
肌氨酸钠盐溶液与氰氨基化钙在pH 10在磷酸的存在下的反应
如实施例1进行反应。用85％磷酸调节pH。得到总产率75％、重结晶前纯度为约89％的肌酸。
实施例4
肌氨酸钠盐溶液与氰氨基化钙在pH 10在硫酸和磷酸的混合物存在下的反应
如实施例1进行反应，用硫酸和磷酸的混合物代替硫酸调节pH。得到总产率86％、重结晶前纯度为约95％的肌酸。
Claims (5)
1.制备式I的取代的胍衍生物的方法，
该方法包括氰氨基化钙与式II的伯或仲氨基羧酸或者伯或仲氨基磺酸或其衍生物反应，其中取代基R1和R2彼此独立地具有如下含义：R1 H，
C1-C20烷基；R2 -(C1-C20亚烷基)-COOR3，-(C1-C20亚烷基)-CONR4R5，-(C1-
C20亚烷基)-CN，-(C1-C20亚烷基)-SO2R6；R3 H，C1-C20烷基，C2-C10链烯基，C3-C8环烷基，C6-C18芳基，
Na，K，Li，Ca，Mg，N(R1)4；R4和R5彼此独立地是H，C1-C20烷基，C2-C10链烯基，C3-C8环烷基，
C6-C18芳基；R6 OR7，N(R8)2；R7 H，C1-C20烷基，C2-C10链烯基，C3-C8环烷基，C6-C18芳基，
Na，K，Li，Ca，Mg，N(R1)4；R8 H，C1-C20烷基，C2-C10链烯基，C3-C8环烷基，C6-C18芳基。
2.权利要求1所述方法，其中氰氨基化钙与式II的伯或仲胺在20至120℃和pH为6至14条件下反应。
3.权利要求1或2所述的方法，其中氰氨基化钙是氰氨基化钙含量为20至95％(重量)的工业氰氨基化钙形式。
4.权利要求1所述的方法，其中所用的氨基羧酸或氨基磺酸或其衍生物在水中或在与水混溶的溶剂中是可溶的。
5.权利要求4所述的方法，其中作为氨基羧酸使用的是肌氨酸。
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