CN103373957A - 一种具有神经细胞保护作用的螯合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种螯合物及其制备方法，通过对局灶性缺血再灌注模型大鼠的影响试验证实，该化合物无论从行为评分还是脑梗死面积上本发明化合物均显示出较好的神经保护作用，可作为制备神经保护剂药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及到一种螯合物及其制备方法和作为神经保护剂药物的用途。
背景技术
脑卒中，医学上称为脑血管意外(CVA)，是指由于脑部血液供应出现紊乱而迅速发展为脑功能丧失。可能是由血栓(动脉栓塞)阻塞导致的局部缺血(缺乏血流)，或出血(血液漏出)引起的。脑部被影响的区域将失去功能，这可能会引起身体一侧一个或多个肢体无法移动，无法理解言语或讲话。
脑卒中是一种医疗急症，将导致永久性神经损害，并发症和死亡，通常分为缺血性和出血性两类：缺血性脑卒中主要是脑部血液供应阻断引起，而出血性脑卒中主要是脑血管破裂或脑血管结构异常引起。急性缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，约占脑卒中患者的87％，剩余的为出血性脑卒中。有些出血性脑卒中发生在缺血性区域内，目前并不清楚有多少出血性脑卒中是从缺血性脑卒中开始的。
缺血性脑卒中发病开始的几个小时内，每小时将丢失1.2亿神经元、8300亿突触和447英里髓鞘。缺血性卒中的神经保护主要是尽快恢复血流，尽可能恢复或重塑神经组织功能。缺血后大脑的神经细胞将发生“级联反应”的瀑布现象，如：兴奋性氨基酸、乳酸堆积、自由基释放、细胞内钙超载、炎性过程及凋亡等，神经保护就要针对瀑布现象的各个环节加以干预，针对缺血性脑损害的不同机制，在临床前的动物实验研究中，已有不少神经保护剂被证明有效，但在随后的人体随机试验中大都失败。至今已有50多种神经保护剂在急性缺血性卒中的随机对照研究中进行了评估，但没有一种在III期临床试验中显示出明显的益处。这主要是因为缺血性卒中后的脑损伤机制较为复杂，一种理想的神经保护药物应是对整个神经血管单位提供保护，能够保护缺血的脑组织，减轻脑损伤，神经保护强调的是“早期”与“保护”，一般应在3～6小时(神经保护时间窗)内使用，但目前所有的神经保护剂均处于实验阶段，尚无一个独立的神经保护剂表明影响脑卒中的预后，国内外尚无制剂上市。
本发明化合物是一种螯合物，可调节金属依赖的过程，参与脑卒中的细胞损伤和神经元死亡，主要通过络合过多的细胞膜内的对神经具有毒性的金属离子(如铜、锌、铝、铁等)发挥作用，其活性发挥依赖于细胞膜的激活，而该化合物对脑细胞的选择性使其对心脏的毒性很小。
发明内容
本发明提供了一种膜激活的亲脂性锌、铜、钙离子的螯合剂及其制备方法，特别是通式I所示的螯合物或其药学上可接受的盐。
本发明具体涉及下面通式(I)结构所示的化合物：
其中：
R1、R2独立选自正庚烷基、正辛烷基、正辛烷基氧乙基、十八烷基氧乙基或正辛烷基氧乙基；
R3选自甲基或氢原子；
X选自碳原子或氮原子；
n＝0、1、2或3。
优选的本发明化合物是：
以及其互变异构体及其盐。
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的碱形成的盐：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂或碳酸锂。
本发明还提供了通式所述的化合物或其药学上可接受盐的制备方法，包括以下步骤：
制备步骤：起始原料a与二溴代烷烃反应，生成的产物b经Pd/C还原生成产物c，中间体c与溴乙酸乙酯进一步反应生成产物d，中间体d在常温下水解生成产物e，中间体e加热脱水生成f，中间件f醇解生成产物g，中间体g再次脱水生成的产物h醇解后得到最终化合物i。
通过对局灶性缺血再灌注模型大鼠的影响试验表明，无论从行为评分还是脑梗死面积上本发明化合物均显示出较好的神经保护作用，可作为制备神经保护剂药物的用途。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(1H-NMR)或质谱(MS)来确定的；
核磁共振(1H-NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；
核磁共振(1H-NMR)的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出；
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)；
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个1L容积的氮气气球；
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液；
实施例中室温是指10至25摄氏度的环境温度。
实施例1化合物1的制备
第一步
采用公知的方法，将邻硝基苯酚(45g，323.5mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(500ml)中，加入1，2-二溴乙烷(30.4g，161.7mmol)、氢氧化钠(19.4g，485.3mmol)，回流反应24h，薄层色谱跟踪反应完全，趁热过滤，滤液搅拌下倒入水(2000ml)中，室温静置2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得1-a(49.2g，浅黄色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：305.3[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ8.29-8.21(m，1H)，7.81-7.68(m，2H)，6.88-6.80(m，1H)，4.50(s，2H)。
第二步
采用公知的方法，将1-a(40g，131.5mmol)溶于乙醇(200ml)中，加入10％湿基钯炭(10g)，通入氢气，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，过滤，滤液减压浓缩至约一半体积，搅拌下倒入水(1000ml)中，室温静置2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得1-b(30.5g，浅黄色固体)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：245.3[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.86-6.74(m，6H)，6.74-6.66(m，2H)。
第三步
采用公知的方法，氮气保护下，将1-b(30g，122.8mmol)溶于乙腈(300ml)中，加入溴乙酸乙酯(82g，491.2mmol)、无水碘化钠(3g，20mmol)、三乙胺(62.1g，614mmol)，回流反应20h，薄层色谱跟踪反应完全，过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯溶解，以饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干得1-c(44.4g，黄色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：589.6[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.87-6.63(m，8H)，4.66(s，4H)，4.49(s，4H)，4.35(s，4H)，4.15(q，8H)，1.21(t，12H)。
第四步
采用公知的方法，将1-c(30g，49.8mmol)溶于乙醇(150ml)中，滴加40％氢氧化钾溶液，调节pH≈11，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，减压浓缩至干，加入水(100ml)溶解，室温下调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得1-d(19.5g，类白色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：477.4[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.91-6.82(m，4H)，6.82-6.73(m，4H)，4.72(s，4H)，4.41(s，4H)，3.92(s，4H)。
第五步
采用公知的方法，将1-d(19g，38.7mmol)溶于醋酐(190ml)中，加入吡啶(7.6g，96.2mmol)，90℃反应2h，薄层色谱跟踪反应完全，降至室温，加入乙醚(400ml)，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥得1-e(15.7g，黄色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：441.4[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.88-6.64(m，8H)，4.50(s，4H)，4.41(s，8H)。
第六步
采用公知的方法，将1-e(4.5g，10.2mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(25ml)中，加入正庚醇(1.3g，11.2mmol)，70℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH≈8，用二氯甲烷萃杂，水相以2N盐酸溶液调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得1-f(3.5g，类白色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：575.6[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)66.89-6.64(m，8H)，4.89(s，1H)，4.66(s，2H)，4.57(s，1H)，4.50(s，4H)，4.13(t，2H)，4.02(s，2H)，3.85(s，1H)，3.72(s，1H)，1.67-1.40(m，4H)，1.30-1.22(m，6H)，1.02-0.81(m，3H)。
第七步
采用公知的方法，将1-f(3.3g，5.7mmol)溶于醋酐(33ml)中，加入吡啶(1.3g，16.7mmol)，90℃反应2h，薄层色谱跟踪反应完全，降至室温，加入乙醚(60ml)，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥得1-g(3g，黄色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：557.6[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.88-6.77(m，4H)，6.76-6.65(m，4H)，4.98(s，1H)，4.50(s，4H)，4.41(s，4H)，4.24(s，1H)，4.13(t，2H)，3.95(s，1H)，3.90(s，1H)，1.68-1.39(m，4H)，1.34-1.18(m，6H)，0.98-0.81(m，3H)。
第八步
采用公知的方法，将1-g(700mg，1.3mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)中，加入正辛醇(180mg，1.4mmol)，70℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH≈8，用二氯甲烷萃杂，水相以2N盐酸溶液调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得1(517.9mg，类白色固体)，产率：58％。
MS m/z(ESI)：687.8[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.87-6.75(m，4H)，6.75-6.63(m，4H)，4.85(s，2H)，4.60(s，2H)，4.49(s，4H)，4.26(s，2H)，4.12(t，4H)，4.00(s，2H)，1.68-1.39(m，8H)，1.38-1.15(m，14H)，0.96-0.83(m，6H)。
实施例2化合物2的制备
第一至七步同实施例1第一至七步；
第八步
采用公知的方法，将1-g(700mg，1.3mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)中，加入n-辛基-单氧乙烯(244mg，1.4mmol)，70℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH≈8，用二氯甲烷萃杂，水相以2N盐酸溶液调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得2(541.6mg，类白色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：731.9[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.87-6.75(m，4H)，6.75-6.63(m，4H)，5.10(s，1H)，4.69-4.58(m，3H)，4.49(s，4H)，4.38(s，1H)，4.14(d，6H)，3.88(s，1H)，3.61(d，2H)，3.36-3.26(m，2H)，1.68-1.38(m，8H)，1.38-1.14(m，14H)，0.98-0.81(m，6H)。
实施例3化合物3的制备
第一至七步同实施例1第一至七步；
第八步
采用公知的方法，将1-g(700mg，1.3mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)中，加入2-十八烷氧基乙醇(440.4mg，1.4mmol)，70℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH≈8，用二氯甲烷萃杂，水相以2N盐酸溶液调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得3(622.9mg，类白色固体)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：872.2[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.89-6.76(m，4H)，6.76-6.64(m，4H)，5.04(s，1H)，4.74(s，1H)，4.56(s，1H)，4.50(d，5H)，4.28(s，1H)，4.20(d，3H)，4.13(t，2H)，4.04(s，1H)，3.70(s，1H)，3.63(t，2H)，3.33(t，2H)，1.69-1.18(m，44H)，0.97-0.82(m，6H)。
实施例4化合物4的制备
第一至五步同实施例1第一至五步；
第六步
采用公知的方法，将1-e(1.5g，3.4mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)中，加入正辛醇(487.1mg，3.7mmol)，70℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH≈8，用二氯甲烷萃杂，水相以2N盐酸溶液调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得4-f(1.2g，类白色固体)，产率：59％。
MS m/z(ESI)：589.6[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.87-6.77(m，4H)，6.76-6.66(m，4H)，5.01(s，1H)，4.75(s，1H)，4.50(s，4H)，4.41(s，2H)，4.13(t，2H)，4.05(s，1H)，3.96(s，1H)，3.56(s，2H)，1.60(d，2H)，1.47(t，2H)，1.35-1.22(m，8H)，0.94-0.84(m，3H)。
第七步
采用公知的方法，将4-f(1g，1.7mmol)溶于醋酐(10ml)中，加入吡啶(0.4g，5.1mmol)，90℃反应2h，薄层色谱跟踪反应完全，降至室温，加入乙醚(20ml)，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥得4-g(897.3mg，黄色固体)，产率：92.5％。
MS m/z(ESI)：571.6[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.82(d，4H)，6.76-6.64(m，4H)，5.14(s，1H)，4.50(s，4H)，4.41(s，4H)，4.18-4.08(m，3H)，3.99(s，1H)，3.77(s，1H)，1.69-1.40(m，4H)，1.37-1.18(m，8H)，0.96-0.81(m，3H)。
第八步
采用公知的方法，将4-g(500mg，0.9mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3ml)中，加入n-辛基-单氧乙烯(172.5mg，1mmol)，70℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH≈8，用二氯甲烷萃杂，水相以2N盐酸溶液调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得4(375.4mg，类白色固体)，产率：56％。
MS m/z(ESI)：745.9[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.87-6.77(m，4H)，6.76-6.66(m，4H)，4.93(s，1H)，4.52(s，1H)，4.50(s，4H)，4.43(s，1H)，4.34(s，1H)，4.21(d，3H)，4.12(d，3H)，3.95(d，2H)，3.63(t，2H)，3.27(t，2H)，1.65-1.51(m，4H)，1.47(q，4H)，1.35-1.20(m，16H)，0.89(d，6H)。
实施例5化合物5的制备
第一至五步同实施例1第一至五步；
第六、七步同实施例4第六、七步；
第八步
采用公知的方法，将4-g(350mg，0.6mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3ml)中，加入2-十八烷氧基乙醇(207.6mg，0.66mmol)，70℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH≈8，用二氯甲烷萃杂，水相以2N盐酸溶液调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得5(325.8mg，类白色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：886.2[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.89-6.76(m，4H)，6.76-6.64(m，4H)，5.42(s，1H)，4.92(s，1H)，4.69(s，2H)，4.50(s，4H)，4.30-4.08(m，5H)，3.81(d，2H)，3.64(d，3H)，3.37-3.27(m，2H)，1.67-1.39(m，8H)，1.39-1.17(m，38H)，0.98-0.82(m，6H)。
实施例6化合物6的制备
第一至五步同实施例1第一至五步；
第六步
采用公知的方法，将1-e(1.5g，3.4mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)中，加入n-辛基-单氧乙烯(644.8mg，3.7mmol)，70℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH≈8，用二氯甲烷萃杂，水相以2N盐酸溶液调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得6-f(1.2g，类白色固体)，产率：58％。
MS m/z(ESI)：633.7[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.88-6.76(m，4H)，6.76-6.64(m，4H)，5.13(s，1H)，4.65(d，3H)，4.50(s，4H)，4.20(t，2H)，4.07(s，1H)，3.95(s，2H)，3.84(s，1H)，3.63(t，2H)，3.35-3.26(m，2H)，1.64-1.40(m，4H)，1.37-1.18(m，8H)，0.94-0.83(m，3H)。
第七步
采用公知的方法，将6-f(1g，1.6mmol)溶于醋酐(10ml)中，加入吡啶(0.4g，5.1mmol)，90℃反应2h，薄层色谱跟踪反应完全，降至室温，加入乙醚(20ml)，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥得6-g(904.8mg，黄色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：615.7[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.87-6.75(m，4H)，6.75-6.63(m，4H)，5.03(s，1H)，4.56(s，1H)，4.49(s，4H)，4.40(s，4H)，4.29(s，1H)，4.19(t，2H)，3.76(s，1H)，3.62(t，2H)，3.25(d，2H)，1.62-1.39(m，4H)，1.36-1.18(m，8H)，0.98-0.80(m，3H)。
第八步
采用公知的方法，将6-g(400mg，0.65mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3ml)中，加入2-十八烷氧基乙醇(224.9mg，0.7mmol)，70℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH≈8，用二氯甲烷萃杂，水相以2N盐酸溶液调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得6(362.4mg，类白色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：930.2[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.89-6.76(m，4H)，6.76-6.64(m，4H)，5.17(s，2H)，4.61(s，2H)，4.50(s，4H)，4.19(d，6H)，4.00(s，2H)，3.63(t，4H)，3.36-3.24(m，4H)，1.64-1.42(m，8H)，1.42-1.16(m，36H)，0.99-0.80(m，6H)。
实施例7化合物7的制备
第一步
采用公知的方法，将2-硝基-5-甲基苯酚(5g，32.6mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入1，2-二溴乙烷(3.1g，16.3mmol)、氢氧化钠(2g，48.9mmol)，回流反应24h，薄层色谱跟踪反应完全，趁热过滤，滤液搅拌下倒入水(300ml)中，室温静置2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得7-a(5.9g，黄色固体)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：333.3[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ8.25-8.00(m，2H)，7.18-7.09(m，4H)，4.50(s，4H)，2.28(s，6H)。
第二步
采用公知的方法，将7-a(5g，15mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入10％湿基钯炭(0.5g)，通入氢气，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，过滤，滤液减压浓缩至约一半体积，搅拌下倒入水(250ml)中，静置2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得7-b(3.9g，黄色固体)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：273.3[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.72-6.60(m，6H)，4.50(s，4H)，2.28(s，6H)。
第三步
采用公知的方法，氮气保护下，将7-b(3.5g，12.9mmol)溶于乙腈(35ml)中，加入溴乙酸乙酯(8.6g，51.4mmol)、无水碘化钠(0.3g，2mmol)、三乙胺(6.5g，64.5mmol)，回流反应20h，薄层色谱跟踪反应完全，过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯溶解，以饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干得7-c(4.9g，黄色固体)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：617.7[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.66(dd，3H)，4.70(s，2H)，4.49(s，2H)，4.24(s，2H)，4.15(q，4H)，2.27(s，3H)，1.21(t，6H)。
第四步
采用公知的方法，将7-c(4.5g，7.3mmol)溶于乙醇(50ml)中，室温下滴加40％氢氧化钾溶液，调节pH≈11，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，减压浓缩至干，加入水(100ml)溶解，室温下调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得7-d(2.9g，类白色固体)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：505.5[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.71-6.64(m，6H)，4.71(s，4H)，4.50(s，4H)，4.33(s，4H)，2.28(s，6H)。
第五步
采用公知的方法，将7-d(2.5g，5mmol)溶于醋酐(25ml)中，加入吡啶(1g，12.7mmol)，90℃反应2h，薄层色谱跟踪反应完全，降至室温，加入乙醚(50ml)，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥得7-e(2.2g，黄色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：469.5[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.69-6.62(m，6H)，4.49(s，4H)，4.40(s，8H)，2.28(s，6H)。
第六步
采用公知的方法，将7-e(1g，2.1mmol)溶于n-辛基-单氧乙烯(10ml)，120℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，冷却至室温，加入乙醚(100ml)，静置1h，过滤，滤饼干燥得7(686.3mg，类白色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：818.0[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.72-6.63(m，6H)，4.91(s，2H)，4.49(d，6H)，4.19(d，6H)，4.10(s，2H)，3.63(t，4H)，3.30(t，4H)，2.28(s，6H)，1.61-1.42(m，8H)，1.33-1.22(m，16H)，1.06-0.81(m，6H)。
实施例8化合物8的制备
第一步
采用公知的方法，将邻硝基苯酚(5g，35.9mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入二溴甲烷(3.1g，18mmol)、氢氧化钠(2.2g，53.9mmol)，回流反应24h，薄层色谱跟踪反应完全，趁热过滤，滤液搅拌下倒入水(300ml)中，室温静置2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得8-a(5.3g，黄色固体)，产率：51％。
MS m/z(ESI)：291.2[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ8.30-8.18(m，2H)，7.81-7.68(m，4H)，6.89-6.79(m，2H)，5.96(s，2H)。
第二步
采用公知的方法，将8-a(5g，17.2mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入10％湿基钯炭(0.5g)，通入氢气，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，过滤，滤液减压浓缩至约一半体积，搅拌下倒入水(250ml)中，静置2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得8-b(3.7g，黄色固体)，产率：94％。
MS m/z(ESI)：230.3[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.87-6.67(m，8H)，5.59(s，2H)。
第三步
采用公知的方法，氮气保护下，将8-b(3.5g，15.2mmol)溶于乙腈(35ml)中，加入溴乙酸乙酯(10.1g，60.8mmol)、无水碘化钠(0.3g，2mmol)、三乙胺(7.7g，76mmol)，回流反应20h，薄层色谱跟踪反应完全，过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯溶解，以饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干得8-c(5.6g，黄色固体)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：575.6[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.85-6.61(m，8H)，5.82(s，2H)，4.79(s，4H)，4.66(s，4H)，4.14(q，8H)，1.20(t，12H)。
第四步
采用公知的方法，将8-c(4.5g，7.8mmol)溶于乙醇(50ml)中，室温下滴加40％氢氧化钾溶液，调节pH≈11，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，减压浓缩至干，加入水(100ml)溶解，室温下调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得8-d(2.9g，类白色固体)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：463.4[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.88-6.63(m，8H)，6.00(s，2H)，4.44(s，4H)，3.80(s，4H)。
第五步
采用公知的方法，将8-d(2.5g，5.4mmol)溶于醋酐(25ml)中，加入吡啶(1g，12.7mmol)，90℃反应2h，薄层色谱跟踪反应完全，降至室温，加入乙醚(50ml)，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥得8-e(2.1g，黄色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：427.4[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.87-6.63(m，8H)，5.80(s，2H)，4.40(s，8H)。
第六步
采用公知的方法，将8-e(1g，2.3mmol)溶于n-辛基-单氧乙烯(10ml)，120℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，冷却至室温，加入乙醚(100ml)，静置1h，过滤，滤饼干燥得8(708.8mg，类白色固体)，产率：39％。
MS m/z(ESI)：775.9[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.89-6.64(m，8H)，5.85(s，2H)，4.96(s，2H)，4.83(s，2H)，4.20(t，4H)，3.91(s，2H)，3.63(t，4H)，3.55(s，2H)，3.38-3.26(m，4H)，1.64-1.40(m，8H)，1.32-1.22(m，16H)，1.02-0.81(m，6H)。
实施例9化合物9的制备
第一步
采用公知的方法，将邻硝基苯酚(5g，35.9mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入1，3-二溴丙烷(3.6g，18mmol)、氢氧化钠(2.2g，53.9mmol)，回流反应24h，薄层色谱跟踪反应完全，趁热过滤，滤液搅拌下倒入水(300ml)中，室温静置2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得9-a(5.6g，黄色固体)，产率：49％。
MS m/z(ESI)：319.3[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ8.30-8.17(m，2H)，7.80-7.68(m，4H)，6.89-6.78(m，2H)，4.29(t，4H)，2.25(p，2H)。
第二步
采用公知的方法，将9-a(5g，15.7mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入10％湿基钯炭(0.5g)，通入氢气，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，过滤，滤液减压浓缩至约一半体积，搅拌下倒入水(250ml)中，静置2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得9-b(3.9g，黄色固体)，产率：96％。
MS m/z(ESI)：259.3[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.86-6.66(m，8H)，4.29(t，4H)，2.25(p，2H)。
第三步
采用公知的方法，氮气保护下，将9-b(3.5g，13.5mmol)溶于乙腈(35ml)中，加入溴乙酸乙酯(9.1g，54.2mmol)、无水碘化钠(0.3g，2mmol)、三乙胺(6.8g，67.5mmol)，回流反应20h，薄层色谱跟踪反应完全，过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯溶解，以饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干得9-c(4.9g，黄色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：603.7[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.89-6.76(m，4H)，6.76-6.64(m，4H)，4.93(s，4H)，4.29(t，4H)，4.16(q，8H)，4.05(s，4H)，2.25(p，2H)，1.21(t，12H)。
第四步
采用公知的方法，将9-c(4.5g，7.5mmol)溶于乙醇(50ml)中，室温下滴加40％氢氧化钾溶液，调节pH≈11，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，减压浓缩至干，加入水(100ml)溶解，室温下调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得9-d(3g，类白色固体)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：491.5[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.88-6.76(m，4H)，6.76-6.64(m，4H)，4.34-4.24(m，8H)，3.94(s，4H)，2.25(t，2H)。
第五步
采用公知的方法，将9-d(2.5g，5.1mmol)溶于醋酐(25ml)中，加入吡啶(1g，12.7mmol)，90℃反应2h，薄层色谱跟踪反应完全，降至室温，加入乙醚(50ml)，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥得9-e(2.1g，黄色固体)，产率：92.5％。
MS m/z(ESI)：455.4[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.85-6.73(m，4H)，6.73-6.61(m，4H)，4.39(s，8H)，4.27(t，4H)，2.24(p，2H)。
第六步
采用公知的方法，将9-e(1g，2.2mmol)溶于n-辛基-单氧乙烯(10ml)，120℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，冷却至室温，加入乙醚(100ml)，静置1h，过滤，滤饼干燥得9(698mg，类白色固体)，产率：39.5％。
MS m/z(ESI)：804.0[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.85-6.61(m，8H)，5.56(s，2H)，4.75(s，2H)，4.32-4.13(m，10H)，3.70-3.56(m，6H)，3.35-2.97(m，4H)，2.24(t，2H)，1.63-1.39(m，8H)，1.38-1.05(m，16H)，1.01-0.81(m，6H)。
实施例10化合物10的制备
第一步
采用公知的方法，将邻硝基苯酚(5g，35.9mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入1，4-二溴丁烷(3.9g，18mmol)、氢氧化钠(2.2g，53.9mmol)，回流反应24h，薄层色谱跟踪反应完全，趁热过滤，滤液搅拌下倒入水(300ml)中，室温静置2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得10-a(5.8g，黄色固体)，产率：49％。
MS m/z(ESI)：333.3[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ8.33-8.18(m，2H)，7.86-7.64(m，4H)，6.91-6.77(m，2H)，4.17-4.04(m，4H)，1.97-1.80(m，4H)。
第二步
采用公知的方法，将10-a(5g，15mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入10％湿基钯炭(0.5g)，通入氢气，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，过滤，滤液减压浓缩至约一半体积，搅拌下倒入水(250ml)中，静置2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得10-b(3.8g，黄色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：273.3[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.86-6.74(m，6H)，6.74-6.66(m，2H)，4.39(s，4H)，4.17-4.05(m，4H)，1.97-1.83(m，4H)。
第三步
采用公知的方法，氮气保护下，将10-b(3.5g，12.9mmol)溶于乙腈(35ml)中，加入溴乙酸乙酯(8.6g，51.4mmol)、无水碘化钠(0.3g，2mmol)、三乙胺(6.5g，64.5mmol)，回流反应20h，薄层色谱跟踪反应完全，过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯溶解，以饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干得10-c(4.9g，黄色固体)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：617.7[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.88-6.76(m，4H)，6.76-6.64(m，4H)，4.57(s，4H)，4.21-4.06(m，12H)，4.03(s，4H)，1.96-1.82(m，4H)，1.21(t，12H)。
第四步
采用公知的方法，将10-c(4.5g，7.3mmol)溶于乙醇(50ml)中，室温下滴加40％氢氧化钾溶液，调节pH≈11，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，减压浓缩至干，加入水(100ml)溶解，室温下调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得10-d(2.9g，类白色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：505.5[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.88-6.64(m，8H)，4.36(s，4H)，4.17-4.04(m，4H)，3.92(s，4H)，1.95-1.82(m，4H)。
第五步
采用公知的方法，将10-d(2.5g，5mmol)溶于醋酐(25ml)中，加入吡啶(1g，12.7mmol)，90℃反应2h，薄层色谱跟踪反应完全，降至室温，加入乙醚(50ml)，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥得10-e(2.1g，黄色固体)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：469.5[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.81(d，4H)，6.75-6.63(m，4H)，4.40(s，8H)，4.15-4.05(m，4H)，1.94-1.84(m，4H)。
第六步
采用公知的方法，将10-e(1g，2.1mmol)溶于n-辛基-单氧乙烯(10ml)，120℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，冷却至室温，加入乙醚(100ml)，静置1h，过滤，滤饼干燥得10(669mg，类白色固体)，产率：39％。
MS m/z(ESI)：818.0[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ6.86-6.74(m，4H)，6.74-6.62(m，4H)，4.98(s，2H)，4.56(s，2H)，4.36(s，2H)，4.23-4.14(m，4H)，4.14-4.03(m，6H)，3.66-3.57(m，4H)，3.38-3.28(m，4H)，1.93-1.83(m，4H)，1.62-1.40(m，8H)，1.37-1.18(m，17H)，0.96-0.81(m，6H)。
实施例11化合物11的制备
第一步
采用公知的方法，将3-羟基-4-硝基嘧啶(5g，35.7mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入1，2-二溴乙烷(3.4g，17.8mmol)、氢氧化钠(2.1g，53.6mmol)，回流反应24h，薄层色谱跟踪反应完全，趁热过滤，滤液搅拌下倒入水(300ml)中，室温静置2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得11-a(5.7g，黄色固体)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：307.2[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ8.55(s，2H)，7.93(q，4H)，4.50(s，4H)。
第二步
采用公知的方法，将11-a(5g，16.3mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入10％湿基钯炭(0.5g)，通入氢气，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，过滤，滤液减压浓缩至约一半体积，搅拌下倒入水(250ml)中，静置2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得11-b(3.8g，黄色固体)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：247.3[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ8.14(s，2H)，7.92(d，2H)，7.00(d，2H)，4.50(s，4H)。
第三步
采用公知的方法，氮气保护下，将11-b溶于乙腈(35ml)中，加入溴乙酸乙酯(9.5g，56.8mmol)、无水碘化钠(0.3g，2mmol)、三乙胺(7.2g，71mmol)，回流反应20h，薄层色谱跟踪反应完全，过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯溶解，以饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干得11-c(5g，黄色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：591.6[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ8.13(s，2H)，7.91(d，2H)，6.99(d，2H)，4.84(s，4H)，4.49(s，4H)，4.15(dd，12H)，1.21(t，12H)。
第四步
采用公知的方法，将11-c(4.5g，7.6mmol)溶于乙醇(50ml)中，室温下滴加40％氢氧化钾溶液，调节pH≈11，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，减压浓缩至干，加入水(100ml)溶解，室温下调节pH≈3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得11-d(2.8g，类白色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：479.4[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ8.14(s，2H)，7.92(d，2H)，7.00(d，2H)，4.69(s，4H)，4.50(s，4H)，4.03(s，4H)。
第五步
采用公知的方法，将11-d(2.5g，5.2mmol)溶于醋酐(25ml)中，加入吡啶(1g，12.7mmol)，90℃反应2h，薄层色谱跟踪反应完全，降至室温，加入乙醚(50ml)，室温搅拌1h，过滤，滤饼干燥得11-e(2.1g，黄色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：443.4[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ8.09(d，2H)，7.90-7.83(m，2H)，6.95(d，2H)，4.47(s，4H)，4.35(s，8H)。
第六步
采用公知的方法，将11-e(1g，2.3mmol)溶于n-辛基-单氧乙烯(10ml)，120℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，冷却至室温，加入乙醚(100ml)，静置1h，过滤，滤饼干燥得11(679.4mg，类白色固体)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：791.9[M+1]
1H-NMR(400MHz，Chloroform)δ8.14(s，2H)，7.92(d，2H)，7.00(d，2H)，4.89(s，2H)，4.76(s，2H)，4.50(s，4H)，4.25-4.15(m，6H)，3.82(s，2H)，3.63(t，4H)，3.38-3.28(m，4H)，1.63-1.39(m，8H)，1.38-1.16(m，16H)，0.96-0.80(m，6H)。
试验例：在大鼠局灶性缺血再灌注模型中的保护作用
试验目的：研究本发明化合物对局灶性缺血再灌注模型大鼠的影响。
试验动物：Wistar大鼠，体重为180～220g，96只，雌雄各半。
试验组别：所有动物随机分为6组，每组16只，组别分别为实施例1化合物组、实施例5化合物组、实施例10化合物组、阳性(DP-B99化合物)组、模型组和假手术组。
表1试验分组及剂量
试验方法：所有组别均按照表1给药途径及剂量，连续给药7天，假手术组及模型对照组均给予等体积的生理盐水；第7天末次给药后1小时用插线法制备局灶性脑缺血再灌注模型，先以10％水合氯醛(0.3～0.4ml/100g)进行腹腔麻醉。大鼠取仰卧固定，备皮，络合碘消毒，颈区正中切口，钝性分离右侧颈部肌肉，分离结扎颈总动脉、颈外动脉及其分支，只有假手术对照组仅分离出血管；在颈总动脉分叉处剪一切口，用直径为0.2mm的尼龙线，烧灼头端使其直径为0.25mm，经小口插入颈内动脉(18±1)mm，栓线外端留出约15mm长，缝合肌肉和皮肤，缺血120分钟后，将线抽至颈内动脉起始部进行再灌注。
试验检测指标：
1、行为学评分
于再灌注后24h观察动物行为障碍的程度。采取双盲法进行评分，将评分标准定为：无神经功能缺失症状，活动正常为0分；不能完全伸展对侧前爪者1分；爬行时出现向对侧转圈者2分；行走时身体向对侧倒者3分；不能行走，意识丧失者4分。
2、TTC染色和脑梗死体积测定
观察行为学后将实验动物立即断头处死取脑，制备2mm厚的冠状切片，立即将切片置于TTC磷酸缓冲液中避光，37℃恒温孵育30min，不显色部分为脑梗死组织。甲醛固定24h后用数码相机拍照，应用HPIAS-1000病理图文分析系统测量脑梗死面积，由公式V＝∑(A1+A2)t/2算出梗死面积。其中t为切边厚度，A1和A2分别表示切块嘴、尾侧梗死面积。
试验统计：
测定数值用均数±标准差
表示。多组样本均数间比较先用方差分析，再用q检验，所有数据用SPSS10.0统计软件进行分析，显著性差异水平P＜0.05。
试验结果：
表2大鼠再灌注后24h行为评分结果
| 组别 | 剂量 | 行为评分 |
| 假手术组 | -- | 0.2±0.1 |
| 模型组 | -- | 2.3±0.4 |
| 实施例1化合物组 | 0.3mg/kg | 1.5±0.3* |
| 实施例5化合物组 | 0.3mg/kg | 1.3±0.4* |
| 实施例10化合物组 | 0.3mg/kg | 1.4±0.3* |
| 阳性组 | 0.3mg/kg | 1.6±0.4* |
注：和模型组比较，*P＜0.05
表3大鼠再灌注后24h脑梗死体积结果
| 组别 | 剂量 | 脑梗死体积(mm3) |
| 假手术组 | -- | 15±2 |
| 模型组 | -- | 200±32 |
| 实施例1化合物组 | 0.3mg/kg | 162±34* |
| 实施例5化合物组 | 0.3mg/kg | 130±35* |
| 实施例10化合物组 | 0.3mg/kg | 143±30* |
| 阳性组 | 0.3mg/kg | 168±33* |
注：和模型组比较，*P＜0.05
根据上述结果表明本发明化合物无论从行为评分还是脑梗死面积均显示出的较好的神经保护作用，对于本领域的普通技术而言明显的是在不偏离本发明的精神或者范围，可对本发明化合物、组合物以及方法进行的多种修饰和变化。因此，对本发明目标化合物的修饰和变化均在权利要求和其等同的范围内。
Claims (7)
1.一种由通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2独立选自正庚烷基、正辛烷基、正辛烷基氧乙基、十八烷基氧乙基或正辛烷基氧乙基；
R3选自甲基或氢原子；
X选自碳原子或氮原子；
n＝0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的盐为式I化合物与选自下列的碱形成的盐：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂或碳酸锂。
7.根据权利要求1～6所述的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备神经保护剂药物中的用途。
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| CN2012101060142A Pending CN103373957A (zh) | 2012-04-12 | 2012-04-12 | 一种具有神经细胞保护作用的螯合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103373957A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999016741A2 (en) * | 1997-09-28 | 1999-04-08 | D-Pharm Limited | Lipophilic diesters of chelating agents |
| WO2004028443A2 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | D-Pharm Ltd. | Lipophilic diesters of chelating agent for inhibition of enzyme activity |
| CN102030670A (zh) * | 2010-11-29 | 2011-04-27 | 江苏万邦生化医药股份有限公司 | DP-b99的合成方法 |
| CN102079715A (zh) * | 2009-11-26 | 2011-06-01 | 赵海静 | 一种二元酯酸的赖氨酸盐化合物,其制备方法和药物应用 |
-
2012
- 2012-04-12 CN CN2012101060142A patent/CN103373957A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999016741A2 (en) * | 1997-09-28 | 1999-04-08 | D-Pharm Limited | Lipophilic diesters of chelating agents |
| WO2004028443A2 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | D-Pharm Ltd. | Lipophilic diesters of chelating agent for inhibition of enzyme activity |
| CN102079715A (zh) * | 2009-11-26 | 2011-06-01 | 赵海静 | 一种二元酯酸的赖氨酸盐化合物,其制备方法和药物应用 |
| CN102030670A (zh) * | 2010-11-29 | 2011-04-27 | 江苏万邦生化医药股份有限公司 | DP-b99的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SUSANNE PETRI，等: "The lipophilic metal chelators DP-109 and DP-460 are neuroprotective in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis", 《JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY》 * |
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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