CN108033964A - 一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和应用 - Google Patents

一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯(化合物1)及其合成和应用。本发明还提供制备中间体。本发明提供的化合物1具有明显的静脉麻醉活性,静脉麻醉活性等同于阳性对照药瑞马唑仑对甲苯磺酸盐或者瑞马唑仑苯磺酸盐。此外化合物1在小鼠模型实验中可以明显降低，甚至克服了瑞马唑仑苯磺酸盐或者瑞马唑仑对甲苯磺酸盐作为在研药物在临床前动物实验中常见的四肢抖动，昂头，角弓反张等副作用，因此可在制备静脉麻醉药物中的应用。化合物1的结构通式如下：

Description

一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和 应用
技术领域
本发明属医药化工领域，涉及一种新的吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和在制备静脉麻醉药物中的应用。
背景技术
雷米马唑仑是一种新型的超短效全身镇静麻醉药，是一种水溶性BZ类衍生物，它对大脑皮质、边缘系统、中脑以及脑干脊髓中的BZ类受体具有很高的亲和力，能快速而短暂地作用于γ-氨基丁酸A(GABAA)受体的4个亚型，但雷米马唑仑对该受体α1亚型的亲和力更强，可促进GABA与受体的结合，Cl-通道开放频率增加，更多Cl-内流，导致神经细胞超极化，从而产生神经抑制效应。然后，经研究发现瑞马唑仑苯磺酸盐或者瑞马唑仑对甲苯磺酸盐作为在研药物在临床前动物实验中常见有四肢抖动，昂头，角弓反张等副作用，因此期望研发出一种更加安全的，新型超短效镇静麻醉药，用于以下临床治疗方案中的静脉给药：操作镇静，全身麻醉和ICU镇静。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物1，具有如下结构通式：
其中R代表短碳链的各种烷基，三氟甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴等；
R1代表短碳链的各种烷基，三氟甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴等；
R2代表氮在2，3或者4位置的吡啶环；
R3代表短碳链的各种烷基；
HX代表任何可接受的药用无机酸和有机酸，优选对甲苯磺酸。
本发明的另一个目的是提供一种2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶4，可作为合成1的中间体，具有如下结构通式：
其中R、R1、R2、R3如上所述。
一种2-(L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶盐6，具有如下结构通式：
其中R、R1、R2、R3、HX如上所述。
一种3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯7，具有如下结构通式：
其中R、R1、R2、R3如上所述。
一种(R)-N-(3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯基)氨基-2-丙醇9，具有如下结构通式：
其中R、R1、R2、R3如上所述。
一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯10，具有如下结构通式：
其中R、R1、R2、R3如上所述。
本发明的再一个目的是提供一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物1的制备方法，通过以下步骤实现：
起始原料采用3，4位上各种取代基的邻氨基苯甲酰吡啶2与Boc-L-谷氨酸-5酯3在DCC存在下生成2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶4；在酸5的作用下脱除Boc保护基得到2-(L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶盐6；在碳酸氢钠存在下发生分子内缩合得到3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯7；继而与(R)-1-氨基-2-丙醇8反应生成(R)-N-(3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯基)氨基-2-丙醇9；与DMP发生氧化闭环反应得到吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯10；经与酸5发生成盐反应获得目标产物吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯盐化合物1。
反应式如下：
其中R、R1、R2、R3、HX如上所述；DMP代表戴斯－马丁氧化剂Dess-MartinPeriodinane。
所述的化合物2、化合物3与DCC反应的当量比为1：0.9～1.1：1～1.5。
所述的化合物6与碳酸氢钠反应的当量比为1:10～20。
所述的化合物7与8反应的当量比为1:2～3。
所述的化合物9与DMP反应的当量比为1:3～6，反应温度在30-60℃之间。
所述步骤中化合物10与酸5反应的当量比为1:1-2，优选为1:1。
HX优选对甲苯磺酸。
本发明的第四个目的是提供所述的吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物1在制备静脉麻醉药物中的应用。
按上述反应合成的一系列目标产物1,4,6,7,9和10均为新化合物,其结构经1HNMR和
ESI-MS表征。经动物模型试验研究，结果表明:化合物1有明显的静脉麻醉活性,其中1的静脉麻醉活性等同于阳性对照药瑞马唑仑对甲苯磺酸盐或者瑞马唑仑苯磺酸盐。
此外还惊喜的发现化合物1在小鼠模型实验中可以明显降低，甚至克服了瑞马唑仑苯磺酸盐或者瑞马唑仑对甲苯磺酸盐作为在研药物在临床前动物实验中常见的四肢抖动，昂头，角弓反张等副作用，因此可能具有进一步开发成临床药物的意义。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但不是用其以任何方式来对本发明进行限制。
实施例1
-40℃下，向含有31.2ml(78.1mmol，4.0eq)正丁基锂(2.5M)和50ml无水乙醚的250ml三口瓶中加入2-溴吡啶8.2ml(85.9mmol，4.4eq)，然后反应液在-40℃下搅拌1小时；逐滴加入2-氨基-5-氟-4-甲基苯甲酸3.3g(19.53mmol，1.0eq)的40ml无水四氢呋喃溶液，升温至0℃，反应3小时，TLC跟踪反应进展；反应完全，将反应液倒入200ml冰水中，乙酸乙酯(100ml)提取，无水硫酸钠(50g)干燥，过滤，滤液减压浓缩(‐0.08MPa，40℃)得到油状物，残留物过柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:20to 1：6)得到3.59g黄色固体化合物1‐A，收率80％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.33(CH3,s,3H)、6.96(CH,d,H)、7.58(CH,m,H)、7.82(CH,m,H)、7.94(CH,m,H)、8.10(CH,m,H)、8.75(CH,m,H)ppm。MS:m/z:231.09(M+1)。
实施例2
称取化合物1‐A(2.64g，11.5mmol，1.0eq)和Boc-L-谷氨酸-5-甲酯(3.3g，12.6mmol，1.1eq)于100ml三口瓶中，加入30ml无水二氯甲烷，搅拌溶解，冷却至0℃；逐滴加入含有二环己基亚胺(2.37g，11.5mmol，1.0eq)的10ml无水二氯甲烷溶液，加完后升温至室温下反应过夜，TLC跟踪反应进展；反应完全，过滤，滤饼用二氯甲烷(2*10ml)洗，合并滤液，过柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:20to 1：3)得到5.17g黄色稠状液体化合物1‐B，收率95％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ1.42(3CH3,s,9H)、2.28(CH2,m,2H)、2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.60(CH,t,H)、7.81(CH,d,H)、7.82(CH,m,H)、7.83(CH,m,H)、7.94(CH,m,H)、8.10(CH,m,H)、8.75(CH,m,H)ppm。MS:m/z:474.20(M+1)。
实施例3
室温下，化合物1‐B(5.6g，11.8mmol，1.0eq)溶于含有l0ml甲醇的100ml反应瓶中，连续缓慢加入(17ml，47.4mmol，4.0eq)自制的盐酸二氧六环(2.8M)，室温下反应3小时，原料转化完全，反应液(化合物1‐C)直接用于下步反应。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、2.76(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.58(CH,m,H)、7.81(CH,d,H)、7.82(CH,m,H)、7.83(CH,m,H)、7.94(CH,m,H)、8.10(CH,m,H)、8.31(CH,m,H)、8.75(CH,m,H)ppm。MS:m/z:410.13(M+1)。
实施例4
室温下，称取碳酸氢钠(13.9g，165.2mmol，14.0eq)于100ml反应瓶中，加入乙腈37ml(甲醇：二氧六环：乙腈＝3：4：10)，快速搅拌下分4份加入化合物1‐C反应液(11.8mmol，1.0eq)，室温下反应3小时，转化完全；加硅藻土(5.0g)滤液减压浓缩(‐0.08MPa，45℃)得到浅灰白色固体，残留固体过柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:10to 2：1)得到3.51g白色固体化合物1‐D，两步收率83.8％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、2.38(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.14(CH,m,H)、7.40(CH,d,H)、7.74(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)、8.83(CH,m,H)ppm。MS:m/z:356.13(M+1)。
实施例5
称取原料化合物1‐D(3.5g，9.86mmol，1.0eq)于100ml三口瓶中，加入40ml无水四氢呋喃，搅拌溶解，降温至-18℃，氩气保护；量取二异丙基氨基锂(4.9ml，9.86mmol，1.0eq)连续缓慢加入反应液中，控温在-10℃到-5℃之间，然后在0℃下反应0.5h；称取二-吗啉代磷酰氯(5.0g，19.72mmol，2.0eq)在5分钟内分份连续缓慢加入反应液中，该混合物在-5℃到0℃之间反应1小时；称取(R)-1-氨基-2-丙醇(1.8g，24.06mmol，2.44eq)于50ml单口瓶中，加入7ml无水四氢呋喃，震荡均匀后连续缓慢加入反应液中，维持温度在-2℃到4℃之间，耗时约40分钟；滴加完毕，升温至室温下反应过夜；将反应液倒入冰水中淬灭，乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩(‐0.08MPa，42℃)，残留物过柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:10to纯乙酸乙酯)得到3.05g橙黄色油状物化合物1‐E，收率75％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ1.05(CH3,d,3H)、2.29(CH2,m,2H)、2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、3.11(CH,m,H)、3.61(CH3,s,3H)、3.69；3.44(CH2,m,2H)、7.05(CH,d,H)、7.74(CH,m,H)、7.75(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:413.19(M+1)。
实施例6
称取化合物1‐E(1.5g，3.64mmol，1.0eq)溶于14ml丁酮中，温热至30℃，分4次加入戴斯-马丁氧化剂(5.41g，12.74mmol，3.5eq)，然后升温至45℃，TLC跟踪反应进展，直至原料转化完全；用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应液，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩(‐0.08MPa，45℃)，残留物过柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:10to纯乙酸乙酯)得到1.12g棕黄色固体化合物1‐F，收率78.7％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32(CH2,m,2H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H)、7.69(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H)、7.75(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.83(CH,m,H)、7.89(2CH,m,2H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:393.16(M+1)。
实施例7
向含有化合物1‐F(0.25g，0.64mmol，1.0eq)的反应瓶中加入80mL无水乙醚，搅拌溶解，冷却至0℃，氩气保护；逐滴加入含有苯磺酸(0.1g，0.64mmol，1.0eq)的1.5ml无水乙酸乙酯，反应1小时，完全析出固体，TLC检测反应完全；过滤，滤饼真空干(‐0.09MPa，20℃)得到0.31g类白色固体化合物1-1，收率88.9％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H)、7.69(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H)、7.75(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.83(CH,m,H)、7.89(2CH,m,2H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:551.17(M+1)。
实施例8
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用对甲苯磺酸为原料得到化合物1-2，收率87％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H)、7.47(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H)、7.75(3CH,m,3H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:565.18(M+1)。
实施例9
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用盐酸为原料得到化合物1-3，收率92％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H)、7.74(CH,m,H)、7.75(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:429.14(M+1)。
实施例10
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用3-溴吡啶、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-4，收率85.3％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H)、7.47(2CH,m,2H)、7.58(CH,m,H)、7.75(3CH,m,3H)、8.30(CH,m,H)、8.75(CH,m,H)、9.07(CH,m,H)ppm。MS:m/z:565.18(M+1)。
实施例11
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用4-溴吡啶、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-5，收率86％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H)、7.47(2CH,m,2H)、7.75(3CH,m,3H)、7.98(2CH,m,2H)、8.64(2CH,m,2H)ppm。MS:m/z:565.18(M+1)。
实施例12
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用2-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-6，收率84.5％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.24(CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.47(2CH,m,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.86(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:625.10(M+1)。
实施例13
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用2-氨基-5-硝基-4-甲基苯甲酸、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-7，收率83％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.34(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.47(2CH,m,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.61(CH,m,H)、7.74(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.47(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:592.18(M+1)。
实施例14
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用2-氨基-5-三氟甲基-4-甲基苯甲酸、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-8，收率84.7％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.29(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.28(CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.47(2CH,m,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.00(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:615.18(M+1)。
实施例15
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-9，收率82.9％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.15(CH3,s,3H)、2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、3.72(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.31(CH,d,H)、7.35(2CH,d,2H)、7.47(2CH,d,2H)、7.74(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:577.20(M+1)。
实施例16
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-10，收率81.4％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、3.85(2CH3,d,6H)、4.32(CH,m,H)、7.09(CH,s,H)、7.31(CH,s,H)、7.40(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:593.20(M+1)。
实施例17
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用2-氨基-4,5-二氟苯甲酸、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-11，收率84.2％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.16(CH,m,H)、7.31(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.78(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:569.16(M+1)。
实施例18
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用2-氨基-4,5-二氯苯甲酸、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-12，收率84.8％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.31(CH,s,H)、7.42(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.74(CH,d,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.85(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:601.10(M+1)。
实施例19
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用2-氨基-4,5-二甲基苯甲酸、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-13，收率86％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.31(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、2.47(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.30(CH,d,H)、7.31(CH,d,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.69(CH,m,H)、7.74(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:561.21(M+1)。
实施例20
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用3-溴吡啶、2-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-14，收率82.5％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.31(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.58(CH,m,H)、7.64(CH,m,H)、7.73(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、8.30(CH,m,H)、8.75(CH,m,H)、9.07(CH,m,H)ppm。MS:m/z:619.16(M+1)。
实施例21
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用4-氟-5-甲氧基苯甲酸、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-15，收率83.6％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、3.83(CH3,s,3H)、4.32(CH,m,H)、7.18(CH,s,H)、7.31(CH,s,H)、7.38(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.74(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:581.18(M+1)。
实施例22
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用3-溴吡啶、Boc-L-谷氨酸-5-乙酯、2-氨基-4-氟-5-甲基苯甲酸、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-16，收率87.3％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ1.07(CH3,s,3H)、2.23(CH3,s,3H)、2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、4.01(CH2,s,2H)、4.32(CH,m,H)、7.13(CH,d,H)、7.31(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.58(CH,t,H)、7.72(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、8.30(CH,m,H)、8.75(CH,m,H)、9.07(CH,m,H)ppm。MS:m/z:579.20(M+1)。
实施例23
参照实施例7化合物1-1的合成方法，采用Boc-L-谷氨酸-5-乙酯、2-氨基-4-甲氧基-5-乙基苯甲酸、对甲苯磺酸为原料得到化合物1-17，收率81.5％。
该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ1.07(CH3,m,3H)、1.12(CH3,m,3H)、2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、2.50(CH2,m,2H)、3.72(CH3,s,3H)、4.01(CH2,m,2H)、4.32(CH,m,H)、7.09(CH,s,H)、7.31(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.74(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.78(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:605.24(M+1)。
药理活性及安全性评估
在进行手术和诊断操作期间，需要对麻醉药物的作用效果有良好的控制，从而保证手术的顺利实施，并在操作完成后尽快结束麻醉。良好的静脉麻醉药物应符合快速起效、快速恢复、安全性高的要求。
实施例24药物诱导小鼠翻正反射消失实验
ICR小鼠(雄性，18-25g经尾静脉快速推注单次给予相同剂量(100mg/kg)的受试药物后，记录小鼠翻正反射消失的潜伏期和持续期。其中，潜伏期指给药开始到动物翻正反射消失的时间，持续时间指翻正反射消失至恢复的时间。实验结果见下表。
表1小鼠翻正反射消失实验结果
化合物 潜伏期(min) 持续期(min)
瑞马唑仑(对甲苯磺酸盐) 0.73 9.43
瑞马唑仑(苯磺酸盐) 0.64 10.61
1-1 0.35 7.00
1-2 0.52 6.02
1-3 0.30 7.20
1-4 0.37 9.32
1-5 0.40 8.21
1-6 0.47 7.98
1-7 0.60 8.39
1-8 0.55 8.60
1-9 0.63 8.77
1-10 0.48 7.86
1-11 0.53 7.28
1-12 0.42 8.35
1-13 0.70 11.32
1-14 0.58 6.30
1-15 0.54 9.02
1-16 0.86 9.35
1-17 0.75 7.24
从表1可以看出，本发明的化合物麻醉作用效果与瑞马唑仑对甲苯磺酸盐或者瑞马唑仑苯磺酸盐相当。
实施例25小鼠静脉给药起效剂量和致死剂量实验
将ICR小鼠(雄性，18-25g)随机分组，经尾静脉快速推注单次给予不同剂量的受试药物，记录导致翻正反射消失的最低剂量(起效剂量)和造成动物死亡的剂量(致死剂量)，并计算治疗窗(致死剂量/起效剂量)。
表2不同受试化合物的起效和致死剂量
上表2的数据显示，在小鼠试验中，本发明的化合物安全窗口较大，并且麻醉过程平稳，未观察到四肢抖动、抽搐、角弓反张等不良作用，具有良好的安全性。

Claims (10)

1.一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，所述的化合物的结构通式如下：
其中：
R代表短碳链的各种烷基，三氟甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴；
R1代表短碳链的各种烷基，三氟甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴；
R2代表氮在2，3或者4位置的吡啶环；
R3代表短碳链的各种烷基；
HX代表任何可接受的药用无机酸和有机酸。
2.根据权利要求1所述的一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，所述的化合物1的制备中间体化合物4为2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶:，具有如下结构通式：
其中R、R1、R2、R3如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，所述的化合物1的制备中间体化合物6为2-(L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶盐，具有如下结构通式：
其中R、R1、R2、R3、HX如权利要求1所述。
4.根据权利要求1所述的一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，所述的化合物1的制备中间体化合物7为3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯，具有如下结构通式：
其中R、R1、R2、R3如权利要求1所述。
5.根据权利要求1所述的一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，所述的化合物1的制备中间体9为(R)-N-(3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯基)氨基-2-丙醇，具有如下结构通式：
其中R、R1、R2、R3如权利要求1所述。
6.根据权利要求1所述的一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，所述的化合物1的制备中间体化合物10为吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯，具有如下结构通式：
其中R、R1、R2、R3如权利要求1所述。
7.根据权利要求1所述的一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，通过以下合成步骤实现：
起始原料采用3，4位上各种取代基的邻氨基苯甲酰吡啶2与Boc-L-谷氨酸-5酯3在DCC存在下生成2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶4；在酸5的作用下脱除Boc保护基得到2-(L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶盐6，在碳酸氢钠存在下发生分子内缩合得到3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯7；继而与(R)-1-氨基-2-丙醇8反应生成(R)-N-(3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯基)氨基-2-丙醇9，与DMP发生氧化闭环反应得到吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯10，经与酸5发生成盐反应获得目标产物吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯盐化合物1。
合成反应路线如下：
其中R、R1、R2、R3、HX如权利要求1所述；DMP代表戴斯－马丁氧化剂。
8.根据权利要求7所述的一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤中化合物2、化合物3与DCC反应的当量比为1：0.9～1.1：1～1.5；化合物6与碳酸氢钠反应的当量比为1:10～20；化合物7与化合物8反应的当量比为1:2～3；化合物9与DMP反应的当量比为1:3～6，反应温度在30-60℃之间；化合物10与酸5反应的当量比为1:1-2，HX5选用对甲苯磺酸。
9.根据权利要求7所述的一种新型的吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物1的制备方法，其特征在于，所述步骤中化合物10与酸5反应的当量比选用1:1。
10.根据权利要求1所述的吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物在制备静脉麻醉药物中的应用。
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