KR20230035589A - 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물 및 이의 합성과 응용 - Google Patents

피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물 및 이의 합성과 응용 Download PDF

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항저우 아다메르크 팜랩스 아이엔씨
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Abstract

본 발명은 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트(화합물1) 및 이의 합성 및 응용을 개시한다. 본 발명은 제조 중간체를 더 제공한다. 본 발명에 의해 제공된 화합물1은 현저한 정맥 마취 활성을 가지고, 정맥 마취 활성은 양성 대조약 레미마졸람p-톨루엔술폰산염 또는 레미마졸람 벤젠술폰산염과 동등하다. 이 외에, 화합물1은 마우스 모델 실험에서 현저히 감소되고, 심지어 레미마졸람 벤젠술폰산염 또는 레미마졸람p-톨루엔술폰산염은 연구 중 약물로서 임상전 동물 실험에서 흔히 보이는 사지 떨림, 머리 들기, 각궁 반장 등 부작용을 극복할 수 있으므로, 정맥 마취 약물의 제조에서 응용될 수 있다. 화합물1의 일반 구조식은 하기와 같고, 각 그룹 및 치환기의 정의는 명세서에 기재된 바와 같다.
Figure pat00040

Description

피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물 및 이의 합성과 응용{PYRIDYL IMIDAZOBENZODIAZEPINE PROPIONATE COMPOUND AND SYNTHESIS AND USE THEREOF}
본 발명은 의약 화공 분야에 속한 것으로, 새로운 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물 및 이의 합성과 정맥 마취 약물 제조에서의 응용에 관련한 것이다.
레미마졸람(Remimazolam)은 약효가 매우 짧은 수용성 BZ계 유도체인 신형 전신 진정 마취약으로서, 이는 대뇌피질, 변연계, 중뇌 및 뇌간 척수 중의 BZ계 수용체에 대해 매우 높은 친화력을 가지고, γ-아미노 부티르산 A(GABAA) 수용체의 4가지 아형에 대해 빠르고 짧게 작용할 수 있지만, 레미마졸람은 상기 수용체 α1 아형에 대한 친화력이 더욱 강하여, GABA와 수용체의 결합, Cl-채널의 개방 주파수 증가, 더욱 많은 Cl-내류(internal flow) 증가, 신경세포의 과분극 초래를 추진할 수 있으며, 따라서, 신경 억제 효과가 발생한다. 그리고, 연구에 따르면, 레미마졸람 벤젠술폰산염(Remimazolam benzene sulfonate) 또는 레미마졸람 p-톨루엔술폰산염(Remimazolam p-toluenesulfonate)이 연구 중 약물로서 임상전 동물 실험에서 흔히 보이는 사지 떨림, 머리 들기, 각궁 반장 등 부작용이 있으므로, 수술 진정, 전신 마취 및 ICU 진정과 같은 임상 치료 수단에서 정맥 투여를 위한 보다 안전하고 약효가 매우 짧은 신형 진정 마취약이 개발되기를 기대한다.
본 발명은 하기와 같은 일반 구조식을 가지는 새로운 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물 1을 제공하고,
Figure pat00001
R은 짧은 탄소 사슬의 여러가지 알킬기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬 등을 의미하며;
R1은 짧은 탄소 사슬의 여러가지 알킬기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬 등을 의미하고;
R2는 2, 3 또는 4 위치에 질소가 있는 피리딘 고리를 의미하며;
R3은 짧은 탄소 사슬의 여러가지 알킬기를 의미하고;
HX는 임의의 허용 가능한 약용 무기산 및 유기산을 의미하며, 바람직하게는, p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic)을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, R은 할로겐, 니트로기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R1은 할로겐, 니트로기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 짧은 탄소 사슬의 여러가지 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 또는 유사한 그룹과 같은 C1-C6 알킬기이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 할로겐화 C1-C6 알킬기는 하나 또는 복수의(예를 들면, 2개 또는 3개) 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기이다.
다른 바람직한 예에서, 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 할로겐화 C1-C6 알킬기는 플루오르화된 C1-C6 알킬기이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 할로겐화 C1-C6 알킬기는 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 C1-C6 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 또는 유사한 그룹과 같은 1-6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 포함하는 알콕시기이다.
다른 바람직한 예에서, R2는 2, 3 또는 4 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이다.
다른 바람직한 예에서, R3은 C1-C6 알킬기이다.
다른 바람직한 예에서, HX는 무기산, 유기산 및 아미노산으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 산이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
다른 바람직한 예에서, 상기 유기산은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 피크린산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 나프탈렌술폰산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
다른 바람직한 예에서, 상기 유기산은 p-톨루엔술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 선택되고, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 아미노산은 시트룰린, 오르니틴, 아르기닌, 라이신, 프롤린, 페닐알라닌, 아스파르트산 및 글루타민산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
다른 바람직한 예에서, 상기 아미노산은 라세미, D 배열, L 배열로부터 선택되는 배열을 가진다.
다른 바람직한 예에서, R은 할로겐, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C8 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기 및 할로겐화 C1-C6 알콕시기로부터 선택되고;
R1은 할로겐, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C8 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알콕시기로부터 선택되며;
R2는 2, 3 또는 4 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이고;
R3은 C1-C6 알킬기이며;
HX는 무기산, 유기산 및 아미노산으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 산이다.
다른 바람직한 예에서, R 및 R1은 상이하다.
다른 바람직한 예에서, R은 F이고; R1은 C1-C6 알킬기이며; R2는 2 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이고;
R3은 C1-C6 알킬기이며;
HX는 무기산, 유기산 및 아미노산으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 산이다.
다른 바람직한 예에서, R은 C1-C6 알킬기이고; R1은 F이며; R2는 3 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이고;
R3은 C1-C6 알킬기이며;
HX는 무기산, 유기산 및 아미노산으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 산이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물1은 하기의 군으로부터 선택된다.
Figure pat00002
본 발명은 화합물 1을 합성하는 중간체로서 하기와 같은 일반 구조식을 갖는 2-(Boc-L-글루타메이트-5에스테르아실)아미노-3,4-이치환 벤조일피리딘4를 더 제공하고,
Figure pat00003
R, R1, R2 및 R3은 상기와 같다.
본 발명은 하기와 같은 일반 구조식을 갖는 2-(L-글루타메이트-5에스테르아실)아미노-3,4-이치환 벤조일피리딘염6을 더 제공하고,
일반식:
Figure pat00004
R, R1, R2, R3 및 HX는 상기와 같다.
본 발명은 하기와 같은 일반 구조식을 갖는 3,4-이치환 벤조디아제핀 프로피오네이트7을 더 제공하고,
Figure pat00005
R, R1, R2 및 R3은 상기와 같다.
본 발명은 하기와 같은 일반 구조식을 갖는 (R)-N-(3,4-이치환 벤조디아제핀 프로피오네이트)아미노-2-프로판올9를 더 제공하고,
Figure pat00006
R, R1, R2 및 R3은 상기와 같다.
본 발명은 하기와 같은 일반 구조식을 갖는 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물10을 더 제공하고,
Figure pat00007
R은 짧은 탄소 사슬의 여러가지 알킬기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬으로부터 선택되며;
R1은 짧은 탄소 사슬의 여러가지 알킬기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 니트로기, 불소, 염소, 브롬으로부터 선택되고;
R2는 2, 3 또는 4 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이며;
R3은 짧은 탄소 사슬의 여러가지 알킬기이다.
다른 바람직한 예에서, R은 할로겐, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C8 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알콕시기로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R1은 할로겐, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C8 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알콕시기로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 짧은 탄소 사슬의 여러가지 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 또는 유사한 그룹과 같은 C1-C6 알킬기이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 할로겐화 C1-C6 알킬기는 하나 또는 복수의(예를 들면, 2개 또는 3개) 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기이다.
다른 바람직한 예에서, 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 할로겐화 C1-C6 알킬기는 플루오르화된 C1-C6 알킬기이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 할로겐화 C1-C6 알킬기는 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 C1-C6 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 또는 유사한 그룹과 같은 1-6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 포함하는 알콕시기이다.
다른 바람직한 예에서, R2는 2, 3 또는 4 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이다.
다른 바람직한 예에서, R3은 C1-C6 알킬기이다.
다른 바람직한 예에서, R은 할로겐, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C8 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알콕시기로부터 선택되고;
R1은 할로겐, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C8 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알콕시기로부터 선택되며;
R2는 2, 3 또는 4 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이고;
R3은 C1-C6 알킬기이다.
다른 바람직한 예에서, R 및 R1은 상이하다.
다른 바람직한 예에서, R은 F이고; R1은 C1-C6 알킬기이며; R2는 2 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이고;
R3은 C1-C6 알킬기이다.
다른 바람직한 예에서, R은 C1-C6 알킬기이고; R1은 F이며; R2는 3 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이고;
R3은 C1-C6 알킬기이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물10은 하기의 군으로부터 선택된다.
Figure pat00008
본 발명은 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물1의 제조 방법을 제공하고, 하기와 같은 단계를 통해 구현되며,
출발 원료는 3 및 4 위치에서 여러가지 치환기를 갖는 O-아미노벤조일 피리딘2 및 Boc-L-글루타메이트-5에스테르3을 사용하여 DCC 존재 하에서 2-(Boc-L-글루타메이트-5에스테르아실)아미노-3,4-이치환 벤조일피리딘4를 생성하고; 산 5의 작용 하에서 Boc 보호기를 제거하여 2-(L-글루타메이트-5에스테르아실)아미노-3,4-이치환 벤조일피리딘염6을 얻으며, 탄산수소나트륨 존재 하에서 분자 내 축합을 발생하여 3,4-이치환 벤조디아제핀 프로피오네이트7를 얻고; 이어서, (S)-1-아미노-2-프로판올8과 반응하여 (R)-N-(3,4-이치환 벤조디아제핀 프로피오네이트)아미노-2-프로판올9를 생성하며, DMP와 산화 환화 반응을 발생하여 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트10을 얻고, 산 5와 염화 반응을 발생하여 목표 산물인 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 염 화합물1을 얻는다.
반응식은 하기와 같고,
Figure pat00009
R, R1, R2, R3 및 HX는 상기와 같으며; DMP는 Dess-Martin 산화제(Dess-Martin Periodinane)를 의미한다.
상기 화합물2, 화합물3 및 DCC의 반응 당량비는 1:0.9~1.1:1~1.5이다.
상기 화합물6 및 탄산수소나트륨의 반응 당량비는 1:10~20이다.
상기 화합물7 및 화합물8의 반응 당량비는 1:2~3이다.
상기 화합물9 및 DMP의 반응 당량비는 1:3~6이고, 반응 온도는 30-60℃ 사이이다.
상기 단계에서 화합물10 및 산 5의 반응 당량비는 1:1-2이고, 바람직하게는 1:1이다.
HX는 바람직하게는 p-톨루엔술폰산이다.
본 발명은 약물 조성물을 제공하고, 상기 약물 조성물은,
1) 마취 유효량의 하나 또는 복수의 상기 화합물1 및/또는 화합물10; 및
2) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 정맥 마취 약물의 제조에 사용되는 상기 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물1의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 마취 유효량의 상기 화합물1 및/또는 화합물10을 마취될 피시험자에게 투여하는 것을 포함하는 마취 방법을 더 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 마취 방법은 수술 진정, 전신 마취 및 ICU진정으로부터 선택되는 치료 수단에 사용된다.
상기 반응에 따라 합성된 일련의 목표 산물인 화합물1, 화합물4, 화합물6, 화합물7, 화합물9 및 화합물10은 모두 새 화합물이고, 이의 구조는 1H NMR 및 ESI-MS에 의해 해석되었다. 동물 모델 시험 연구를 거쳐, 화합물1은 현저한 정맥 마취 활성이 있고, 그중 화합물1의 정맥 마취 활성은 양성 대조약 레미마졸람p-톨루엔술폰산염 또는 레미마졸람 벤젠술폰산염과 동등하다는 결과를 나타내었다.
이 외에, 화합물1은 마우스 모델 실험을 통해 임상전 동물 실험에서 연구 중 약물로서 레미마졸람 벤젠술폰산염 또는 레미마졸람p-톨루엔술폰산염의 흔히 보이는 사지 떨림, 머리 들기 및 각궁 반장 등 부작용을 현저히 감소시키거나 심지어 극복하였고, 따라서, 임상 약물로 더 개발할 수 있는 의미를 가질 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술적 특징 및 이하(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명되는 기술적 특징은 서로 조합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 편폭의 제한으로 인해 여기서 일일이 서술하지 않는다.
도 1은 실시예 27에서 화합물1-2의 1 회 투여가 마우스의 자율적 활동의 총 거리에 미치는 영향이다.
도 2는 실시예 27에서 화합물1-2의 1 회 투여가 마우스의 자율적 활동의 활동 횟수에 미치는 영향이다.
도 3은 실시예 27에서 화합물1-2의 1 회 투여가 마우스의 자율적 활동의 휴식 시간에 미치는 영향이다.
도 4는 실시예 27에서 화합물1-2의 수차례 투여가 마우스의 자율적 활동의 총 거리에 미치는 영향이다.
도 5는 실시예 27에서 화합물1-2의 수차례 투여가 마우스의 자율적 활동의 휴식 시간에 미치는 영향이다.
도 6은 실시예 27에서 화합물1-2의 수차례 투여가 마우스의 자율적 활동의 활동 횟수에 미치는 영향이다.
본 발명자는 장기적이고 집중적인 연구를 거쳐, 화합물의 구조를 조정함으로써 안전성이 높고, 효과가 빠르며 및/또는 회복이 빠른 마취용 화합물을 예상치 못하게 제조하였다. 구체적으로, 기존의 R 및 R1 위치에서 단일 치환된 레미마졸람(또는 이의 p-톨루엔술폰산염 또는 벤젠술폰산염)에 비해, 본 발명자는 R 및 R1 위치에서 이중 치환하여 마취 안전성이 더욱 높고 종합 성능이 더욱 우수한 마취용 화합물을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 나아가, R 및 R1 위치에서 이중 치환 중 하나의 치환기에 Br을 사용한 화합물에 비해, F를 치환기 중 하나로 사용하는 화합물이 더욱 우수한 생체 침투성 및 더욱 우수한 표적 기관 선택성을 가지며 기본적으로 독성이 없다. 나아가, R은 F이고, R1은 C1-C6 알킬기이며 R2는 2 위치에 질소가 있는 피리딘(예를 들어, 화합물1-2)일 경우, 상기 화합물은 매우 우수한 종합 마취 성능을 갖는다. 이를 바탕으로 본 발명자는 본 발명을 완성하였다.
용어
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 사용된 용어는 당업자에게 알려진 일반적인 의미를 갖는다.
본 발명에서, 용어 "할로겐”은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본 발명에서, "C1-C6 알킬기”는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기, tert-아밀 또는 유사한 그룹과 같은 1-6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 포함하는 알킬기를 지칭한다.
본 발명에서, 용어 "C3-C8 시클로알킬기”는 고리에 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬기를 지칭하고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로 펜틸기, 시클로 헥실기, 시클로 헵틸기, 시클로 옥틸기 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 용어 "할로겐화”는 할로겐에 의해 치환된 것을 지칭한다.
본 발명에서, 용어 "C1-C6 알콕시기”는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 지칭하고, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 및 부톡시기 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는 C1-C4 알콕시기이다.
본 발명에서, 용어 "치환”은 특정 그룹의 하나 또는 복수의 수소 원자가 특정한 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다. 특정 치환기는 상기에서 상응하게 설명된 치환기, 또는 각 실시예에서 나타나는 치환기이다. 달리 설명하지 않는 한, 어느 치환된 그룹은 임의의 치환 가능한 위치에서 특정 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있고, 상기 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 당업자는 본 발명에서 기대되는 치환기의 조합은 안정적이거나 화학적으로 구현 가능한 조합임을 이해해야 할 것이다. 상기 치환기는, 예를 들어 할로겐, 히드록실기, 카르복실기(-COOH), C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, 3- 내지 12원 헤테로시클릴기, 아릴기, 헤테로아릴기, C1-C8 알데하이드기, C2-C10 아실기, C2-C10에스테르기, 아미노기, C1-C6 알콕시기, C1-C10 술포닐기 등이지만, 이에 제한되지는 않는다.
화합물1
본 발명은 하기와 같은 일반 구조식을 갖는 새로운 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물1을 제공하고,
Figure pat00010
여기서, R, R1, R2, R3 및 HX는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물1에서 R, R1, R2, R3 및 HX 중 어느 하나는 본 발명에서 설명되는 구체적인 화합물에 대응되는 그룹이다.
화합물10
본 발명은 하기와 같은 일반 구조식을 갖는 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물10을 제공하고,
Figure pat00011
여기서, R, R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
제조 방법
이하, 본 발명의 화합물1 또는 화합물10의 제조 방법을 보다 구체적으로 설명하지만, 이러한 구체적인 방법은 본 발명에 대해 어떠한 제한도 구성되지 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 본 명세서에 설명되거나 당업계에 공지된 여러가지 합성 방법을 조합하여 편리하게 제조할 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술 분야의 기술자에 의해 용이하게 진행될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물의 제조 공정의 흐름은 하기와 같고, 달리 설명하지 않는 한, 사용되는 모든 원료 및 시약은 모두 상업적 경로를 통해 구입할 수 있다.
Figure pat00012
여기서, R, R1, R2, R3 및 HX는 상기에서 정의된 바와 같다.
약물 조성물 및 투여 방법
본 발명은 약물 조성물을 더 제공하고, 상기 약물 조성물은,
1) 마취 유효량의 하나 또는 복수의 상기 화합물1 및/또는 화합물10; 및
2) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 "마취 유효량”은 심각한 부작용이 발생하지 않으면서 마취 효과를 실현하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 "마취 유효량”은 체중이 60 kg인 사람에 대해 0.1-500 mg이고, 바람직하게는 0.5-300 mg이며, 보다 바람직하게는 1-200 mg이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 "약학적으로 허용 가능한 담체”는 주사용 물, 식물성 오일(예를 들어, 참기름, 콩기름 등), 염화나트륨, 글리세린, 포도당, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜을 포함하는 물질을 지칭하지만, 이에 제한되지는 않으며, 필요에 따라 적당한 양의 부형제, 완충제, 습윤제 또는 유화제를 더 첨가할 수 있다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약물 조성물의 제형은 주사액 및 동결 건조 분말 주사를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약물 조성물의 투여 방법은 정맥 주사, 정맥 점적, 피하 주사, 복강내 주사, 근육 주사, 경피 투여를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약물 조성물은,
3) 마취 유효량의 제2 화합물을 더 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 제2 화합물은 화합물1 또는 화합물10과 상이하고, 기존의 마취용 화합물일 수 있다.
다른 바람직한 예에서, 상기 제2 화합물은 프로포폴, 펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 덱스메데토미딘, 에토미데이트, 모르핀, 데조신, 펜타조신, 옥시코돈, 로피바카인, 리도카인, 세보플루란, 이소플루란을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
기존의 기술에 비해, 본 발명은 하기와 같은 주요 장점이 있다.
(1) 상기 화합물1 및/또는 화합물10은 현저한 정맥 마취 활성이 있고;
(2) 상기 화합물1 및/또는 화합물10은 임상전 동물 실험에서 사지 떨림, 머리 들기 및 각궁 반장 등 부작용이 현저하게 감소되거나 기본적으로 나타나지 않았으며;
(3) 상기 화합물1 및/또는 화합물10은 안전성이 높고, 효과가 빠르며 및/또는 회복이 빠른 특징을 구비하고, 즉, 매우 우수한 종합 성능을 구비하며;
(4) 상기 화합물1 및/또는 화합물10은 약물의 순응성을 향상시키는데, 이는 화합물 1-2를 수차례 투여한 후, 마우스의 자율적 활동 횟수 및 휴식 시간 회복 상황이 모두 프로포폴보다 우수하다는 점에서 반영된다.
이하, 구체적인 실시예에 결부하여 본 발명을 더 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 것이지 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 명시되지 않은 실험 방법은, 통상적인 조건 또는 제조업체가 건의하는 조건에 따라 수행된다. 달리 언급되지 않는 한, 백분율 및 부수는 중량에 따라 계산된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 용어는 당업자에게 숙지된 것과 동일한 의미를 갖는다. 이 외에, 기재된 내용과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 응용될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 바람직한 실시 방법 및 재료는 단지 예시적인 것이다.
실시예 1
Figure pat00013
-40 ℃에서, 2-브로모피리딘 8.2 ml(85.9 mmol, 4.4 eq)를 n-부틸리튬(2.5 M) 31.2 ml(78.1 mmol, 4.0 eq) 및 무수 에테르 50 ml를 함유한 250 ml 3구 플라스크에 넣은 후, -40 ℃에서 반응액을 1 시간 동안 교반하며; 2-아미노-5-플루오로-4-메틸벤조산 3.3 g(19.53 mmol, 1.0 eq)의 40 ml 무수 테트라히드로푸란 용액을 천천히 적가하고, 0 ℃까지 승온시켜, 3 시간 동안 반응시키며, TLC로 반응 진행 상황을 추적하고; 반응이 완료된 후, 반응액을 200 ml 빙수에 부어 넣고, 에틸아세테이트(100 ml) 추출하며, 무수 황산나트륨(50 g)으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축(-0.08 MPa, 40 ℃)하여 유상물을 얻었고, 잔류물질을 컬럼(에틸아세테이트:석유에테르=1:20 내지 1:6)으로 정제하여 3.59 g의 황색 고체 화합물1-A를 얻었으며, 수율은 80 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.33(CH3, s, 3H), 6.96(CH, d, H), 7.58(CH, m, H), 7.82(CH, m, H), 7.94(CH, m, H), 8.10(CH, m, H), 8.75(CH, m, H)ppm. MS:m/z:231.09(M+1).
실시예 2
Figure pat00014
화합물1-A(2.64 g, 11.5 mmol, 1.0 eq) 및 Boc-L-글루타메이트-5-메틸에스테르(3.3 g, 12.6 mmol, 1.1 eq)를 계량하여 100 ml 3구 플라스크에 넣고, 무수 염화메틸렌 30 ml을 첨가한 후, 교반 용해하며, 0 ℃까지 냉각시키고; 디시클로헥실아민(2.37 g, 11.5 mmol, 1.0 eq)을 함유한 무수 염화메틸렌 용액 10 ml를 천천히 적가하며, 첨가 완료 후 실온까지 승온시켜 하룻밤 반응시키고, TLC로 반응 진행 상황을 추적하며; 반응이 완료된 후, 여과하고, 필터 케이크는 염화메틸렌(2*10 ml)으로 세척하며, 여과액을 합병하여, 컬럼(에틸아세테이트:석유에테르=1:20 내지 1:3)으로 정제하여 5.17 g의 황색 걸쭉한 액체 화합물1-B를 얻었고, 수율은 95 %이다.
상기 화합물의H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ1.42(3CH3, s, 9H), 2.28(CH2, m, 2H), 2.33(CH3, m, 3H), 2.35(CH2, m, 2H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.60(CH, t, H), 7.81(CH, d, H), 7.82(CH, m, H), 7.83(CH, m, H), 7.94(CH, m, H), 8.10(CH, m, H), 8.75(CH, m, H)ppm. MS:m/z:474.20(M+1).
실시예 3
Figure pat00015
실온에서, 화합물1-B(5.6 g, 11.8 mmol, 1.0 eq)를 메탄올 l0 ml를 함유하는 100 ml 반응플라스크에 용해시키고, 자체 제조한 디옥산히드로클로라이드(2.8 M)(17 ml, 47.4 mmol, 4.0 eq)를 연속적으로 천천히 첨가하며, 실온에서 3 시간 동안 반응시키고, 원료 전환이 완료된 후, 반응액(화합물1-C)은 다음 반응에 직접 사용된다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.33(CH3, m, 3H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.76(CH2, m, 2H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.58(CH, m, H), 7.81(CH, d, H), 7.82(CH, m, H), 7.83(CH, m, H), 7.94(CH, m, H), 8.10(CH, m, H), 8.31(CH, m, H), 8.75(CH, m, H)ppm. MS:m/z:410.13(M+1).
실시예 4
Figure pat00016
실온에서, 탄산수소나트륨(13.9 g, 165.2 mmol, 14.0 eq)을 계량하여 100 ml 반응플라스크에 넣고, 아세토니트릴 37 ml(메탄올:디옥산:아세토니트릴=3:4:10)을 첨가하며, 쾌속 교반하에 화합물 1-C 반응액(11.8 mmol, 1.0 eq)을 4번으로 나누어 첨가하여, 실온에서 3 시간 동안 반응시키고, 전환이 완료된 후; 규조토(5.0 g)를 첨가하고 여과액을 감압 농축(-0.08 MPa, 45 ℃)하여 옅은 회백색 고체를 얻었고, 잔류 고체는 컬럼(에틸아세테이트:석유에테르=1:10 내지 2:1)으로 정제하여 3.51 g의 백색 고체 화합물1-D를 얻었으며, 2단계 수율은 83.8 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.33(CH3, m, 3H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.38(CH2, m, 2H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.14(CH, m, H), 7.40(CH, d, H), 7.74(CH, m, H), 7.79(CH, m, H), 7.79(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H), 8.83(CH, m, H)ppm. MS:m/z:356.13(M+1).
실시예 5
Figure pat00017
원료 화합물1-D(3.5 g, 9.86 mmol, 1.0 eq)를 계량하여 100 ml 3구 플라스크에 넣고, 무수 테트라히드로푸란 40 ml를 첨가하여, 교반 용해하며, -18 ℃까지 냉각시키고, 아르곤 가스로 보호하며; 리튬 디이소프로필아미드(LDA, lithium diisopropylamide)(4.9 ml, 9.86 mmol, 1.0 eq)를 계량하여 반응액에 연속적으로 천천히 첨가하고, 온도를 -10 ℃ 내지 -5 ℃ 사이로 제어한 후, 0 ℃ 하에서 0.5 시간 반응시키며; 디모르폴리노포스포릴클로라이드(5.0 g, 19.72 mmol, 2.0 eq)를 계량하여 번으로 나누어 5 분 내에 연속적으로 천천히 반응액에 첨가하고, 상기 혼합물을 -5 ℃ 내지 0 ℃ 사이에서 1 시간 동안 반응시키며; (R)-1-아미노-2-프로판올(1.8 g, 24.06 mmol, 2.44 eq)을 계량하여 50 ml 1구 플라스크에 넣고, 무수 테트라히드로푸란 7 ml를 첨가하며, 균일하게 진탕한 후 반응액에 연속적으로 천천히 첨가하고, 온도는 -2 ℃ 내지 4 ℃ 사이에서 약 40분 동안 유지하며; 적가 완료 후, 실온까지 승온시켜 하룻밤 반응시키고; 반응액을 빙수에 부어 넣어 퀀칭하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축(-0.08 MPa, 42 ℃)하고, 잔류물질을 컬럼(에틸아세테이트:석유에테르=1:10 내지 순 에틸아세테이트)으로 정제하여 3.05 g의 등황색 유상물 화합물1-E를 얻었으며, 수율은 75 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ1.05(CH3, d, 3H), 2.29(CH2, m, 2H), 2.33(CH3, m, 3H), 2.35(CH2, m, 2H), 3.11(CH, m, H), 3.61(CH3, s, 3H), 3.69; 3.44(CH2, m, 2H), 7.05(CH, d, H), 7.74(CH, m, H), 7.75(CH, m, H), 7.79(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H)ppm. MS:m/z:413.19(M+1).
실시예 6
Figure pat00018
화합물1-E(1.5 g, 3.64 mmol, 1.0 eq)를 계량하여 14 ml의 부탄온에 용해시키고, 30 ℃까지 가열하며, Dess-Martin 산화제(5.41 g, 12.74 mmol, 3.5 eq)를 4번으로 나누어 첨가한 후, 45 ℃까지 승온하고, TLC로 원료 전환이 완료될 때까지 반응 진행 상황을 추적하며; 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반응액을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축(-0.08 MPa, 45 ℃)하고, 잔류물질을 컬럼(에틸아세테이트:석유에테르=1:10 내지 순 에틸아세테이트)으로 정제하여 1.12 g의 황갈색 고체 화합물1-F를 얻었으며, 수율은 78.7 %이다.
상기 화합물의H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH3, m, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.32(CH2, m, 2H), 7.31(CH, m, H), 7.33(CH, m, H), 7.69(2CH, m, 2H), 7.74(CH, m, H), 7.75(CH, m, H), 7.79(CH, m, H), 7.83(CH, m, H), 7.89(2CH, m, 2H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H)ppm. MS:m/z:393.16(M+1).
실시예 7
Figure pat00019
무수 에테르 80 mL를 화합물1-F(0.25 g, 0.64 mmol, 1.0 eq)를 함유한 반응플라스크에 첨가하고, 교반 용해하며, 0 ℃까지 냉각시키고, 아르곤 가스로 보호하며; 벤젠술폰산(0.1 g, 0.64 mmol, 1.0 eq)을 함유한 무수 에틸아세테이트 1.5 ml를 적가하고, 1 시간 동안 반응시키며, 고체 석출이 완료된 후, TLC로 반응 완료를 검출하고; 여과하며, 필터 케이크를 진공(-0.09 MPa, 20 ℃)에서 건조시켜 0.31 g의 백색류 고체 화합물1-1을 얻었고, 수율은 88.9 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH3, m, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.31(CH, m, H), 7.33(CH, m, H), 7.69(2CH, m, 2H), 7.74(CH, m, H), 7.75(CH, m, H), 7.79(CH, m, H), 7.83(CH, m, H), 7.89(2CH, m, 2H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H)ppm. MS:m/z:551.17(M+1).
실시예 8
Figure pat00020
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-2를 얻었고, 수율은 87 %이다.
*상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH3, m, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, m, 3H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.31(CH, m, H), 7.33(CH, m, H), 7.47(2CH, m, 2H), 7.74(CH, m, H), 7.75(3CH, m, 3H), 7.79(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H)ppm. MS:m/z:565.18(M+1).
실시예 9
Figure pat00021
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 염산을 원료로 사용하여 화합물1-3을 얻었고, 수율은 92 %이다.
상기 화합물의H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH3, m, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.31(CH, m, H), 7.33(CH, m, H), 7.74(CH, m, H), 7.75(CH, m, H), 7.79(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H)ppm. MS:m/z:429.14(M+1).
실시예 10
Figure pat00022
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 3-브로모피리딘 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-4를 얻었고, 수율은 85.3 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH3, m, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, m, 3H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.31(CH, m, H), 7.33(CH, m, H), 7.47(2CH, m, 2H), 7.58(CH, m, H), 7.75(3CH, m, 3H), 8.30(CH, m, H), 8.75(CH, m, H), 9.07(CH, m, H)ppm. MS:m/z:565.18(M+1).
실시예 11
Figure pat00023
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 4-브로모피리딘 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-5를 얻었고, 수율은 86 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH3, m, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, m, 3H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.31(CH, m, H), 7.33(CH, m, H), 7.47(2CH, m, 2H), 7.75(3CH, m, 3H), 7.98(2CH, m, 2H), 8.64(2CH, m, 2H) ppm. MS:m/z:565.18(M+1).
실시예 12
Figure pat00024
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 2-아미노-5-브로모-4-메틸벤조산 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-6을 얻었고, 수율은 84.5 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH3, m, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, m, 3H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.24(CH, m, H), 7.31(CH, m, H), 7.47(2CH, m, 2H), 7.75(2CH, m, 2H), 7.74(CH, m, H), 7.79(CH, m, H), 7.86(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H) ppm. MS:m/z:625.10(M+1).
실시예 13
Figure pat00025
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 2-아미노-5-니트로-4-메틸벤조산 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-7을 얻었고, 수율은 83 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.34(CH3, m, 3H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, m, 3H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.31(CH, m, H), 7.47(2CH, m, 2H), 7.75(2CH, m, 2H), 7.61(CH, m, H), 7.74(CH, m, H), 7.79(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.47(CH, m, H), 8.71(CH, m, H) ppm. MS:m/z:592.18(M+1).
실시예 14
Figure pat00026
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 2-아미노-5-트리플루오로메틸-4-메틸벤조산 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-8을 얻었고, 수율은 84.7 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.29(CH3, m, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, m, 3H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.28(CH, m, H), 7.31(CH, m, H), 7.47(2CH, m, 2H), 7.75(2CH, m, 2H), 7.74(CH, m, H), 7.79(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.00(CH, m, H), 8.71(CH, m, H) ppm.MS:m/z:615.18(M+1).
실시예 15
Figure pat00027
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 2-아미노-5-메톡시-4-메틸벤조산 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-9를 얻었고, 수율은 82.9 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.15(CH3, s, 3H), 2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, m, 3H), 3.61(CH3, s, 3H), 3.72(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.31(CH, d, H), 7.35(2CH, d, 2H), 7.47(2CH, d, 2H), 7.74(CH, m, H), 7.75(2CH, m, 2H), 7.79(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H) ppm. MS:m/z:577.20(M+1).
실시예 16
Figure pat00028
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 2-아미노-4,5-디메톡시벤조산 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-10을 얻었고, 수율은 81.4 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, s, 3H), 3.61(CH3, s, 3H), 3.85(2CH3, d, 6H), 4.32(CH, m, H), 7.09(CH, s, H), 7.31(CH, s, H), 7.40(CH, s, H), 7.47(2CH, d, 2H), 7.75(2CH, m, 2H), 7.79(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H) ppm. MS:m/z:593.20(M+1),
실시예 17
Figure pat00029
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 2-아미노-4, 5-디플루오로벤조산 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-11을 얻었고, 수율은 84.2 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, s, 3H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.16(CH, m, H), 7.31(CH, s, H), 7.47(2CH, d, 2H), 7.75(2CH, m, 2H), 7.78(CH, m, H), 7.79(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H) ppm. MS:m/z:569.16(M+1).
실시예 18
Figure pat00030
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 2-아미노-4,5-디클로로벤조산 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-12를 얻었고, 수율은 84.8 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, s, 3H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.31(CH, s, H), 7.42(CH, s, H), 7.47(2CH, d, 2H), 7.74(CH, d, H), 7.75(2CH, m, 2H), 7.79(CH, m, H), 7.85(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H) ppm. MS:m/z:601.10(M+1).
실시예 19
Figure pat00031
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 2-아미노-4,5-디메틸벤조산 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-13을 얻었고, 수율은 86 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.31(CH3, m, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, s, 3H), 2.47(CH3, s, 3H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.30(CH, d, H), 7.31(CH, d, H), 7.47(2CH, d, 2H), 7.69(CH, m, H), 7.74(CH, m, H), 7.75(2CH, m, 2H), 7.79(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H) ppm. MS:m/z:561.21(M+1).
실시예 20
Figure pat00032
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 3-브로모피리딘, 2-아미노-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-14를 얻었고, 수율은 82.5 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올):δ2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, s, 3H), 3.61(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.31(CH, s, H), 7.47(2CH, d, 2H), 7.58(CH, m, H), 7.64(CH, m, H), 7.73(CH, m, H), 7.75(2CH, m, 2H), 8.30(CH, m, H), 8.75(CH, m, H), 9.07(CH, m, H) ppm。MS:m/z:619.16(M+1)。
실시예 21
Figure pat00033
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 4-플루오로-5-메톡시벤조산 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-15를 얻었고, 수율은 83.6 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, s, 3H), 3.61(CH3, s, 3H), 3.83(CH3, s, 3H), 4.32(CH, m, H), 7.18(CH, s, H), 7.31(CH, s, H), 7.38(CH, s, H), 7.47(2CH, d, 2H), 7.74(CH, m, H), 7.75(2CH, m, 2H), 7.79(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H)ppm, MS:m/z:581.18(M+1),
실시예 22
Figure pat00034
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, 3-브로모피리딘, Boc-L-글루타메이트-5-에틸에스테르, 2-아미노-4-플루오로-5-메틸벤조산 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-16을 얻었고, 수율은 87.3 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ1.07(CH3, s, 3H), 2.23(CH3, s, 3H), 2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, s, 3H), 4.01(CH2, s, 2H), 4.32(CH, m, H), 7.13(CH, d, H), 7.31(CH, s, H), 7.47(2CH, d, 2H), 7.58(CH, t, H), 7.72(CH, m, H), 7.75(2CH, m, 2H), 8.30(CH, m, H), 8.75(CH, m, H), 9.07(CH, m, H)ppm. MS:m/z:579.20(M+1).
실시예 23
Figure pat00035
실시예 7의 화합물1-1의 합성 방법을 참조하여, Boc-L-글루타메이트-5-에틸에스테르, 2-아미노-4-메톡시-5-에틸벤조산 및 p-톨루엔술폰산을 원료로 사용하여 화합물1-17을 얻었고, 수율은 81.5 %이다.
상기 화합물의 H NMR 스펙트럼(중수소화메탄올): δ1.07(CH3, m, 3H), 1.12(CH3, m, 3H), 2.23(CH3, s, 3H), 2.33(CH2, m, 2H), 2.35(CH2, m, 2H), 2.43(CH3, m, 3H), 2.50(CH2, m, 2H), 3.72(CH3, s, 3H), 4.01(CH2, m, 2H), 4.32(CH, m, H), 7.09(CH, s, H), 7.31(CH, s, H), 7.47(2CH, d, 2H), 7.74(CH, m, H), 7.75(2CH, m, 2H), 7.78(CH, m, H), 7.79(CH, m, H), 7.96(CH, m, H), 8.71(CH, m, H)ppm. MS:m/z:605.24(M+1).
약리학적 활성 및 안전성 평가
수술 및 진단 작업 중, 수술의 원활한 실시를 보장하고 작업 완료후 가능한 빨리 마취를 끝내기 위해, 마취 약물의 작용 효과에 대한 양호한 제어가 필요하다. 양호한 정맥 마취 약물은 효과가 빠르고, 회복이 빠르며, 안전성이 높은 요구를 만족시켜야 한다.
실시예 24 약물 유도 마우스 직립반사 소실 실험
ICR 마우스(수컷, 18-25 g)에 꼬리 정맥을 통해 1 회에 동일한 용량(dose)(100 mg/kg)의 시험 약물을 쾌속 주사한 후, 마우스의 직립반사 소실의 잠복기간 및 지속기간을 기록하였다. 그중, 잠복기간은 투여 시작부터 동물 직립반사 소실까지의 시간을 지칭하고, 지속기간은 직립반사 소실부터 회복까지의 시간을 지칭한다. 실험 결과는 하기 표와 같다.
화합물 잠복기간(min) 지속기간(min)
레미마졸람(p-톨루엔술폰산염) 0.73 9.43
레미마졸람(벤젠술폰산염) 0.64 10.61
1-1 0.35 7.00
1-2 0.52 6.02
1-3 0.30 7.20
1-4 0.37 9.32
1-5 0.40 8.21
1-6 0.47 7.98
1-7 0.60 8.39
1-8 0.55 8.60
1-9 0.63 8.77
1-10 0.48 7.86
1-11 0.53 7.28
1-12 0.42 8.35
1-14 0.58 6.30
1-15 0.54 9.02
1-16 0.86 9.35
1-17 0.75 7.24
표 1. 마우스 직립반사 소실 실험 결과표 1에서, 본 발명의 화합물의 마취 작용 효과는 레미마졸람 p-톨루엔술폰산염 또는 레미마졸람 벤젠술폰산염의 마취 작용 효과와 유사하거나 더욱 우수하다는 것을 알 수 있다.또한, 레미마졸람 p-톨루엔술폰산염 또는 레미마졸람 벤젠술폰산염에 비해, 본 발명의 대부분의 화합물은 효과가 더욱 빠르고 회복이 더욱 빠른 장점을 갖는다.
실시예 25 마우스 정맥 투여의 유효용량(effective dose) 및 치사용량 실험
ICR 마우스(수컷, 18~25 g)를 랜덤으로 그룹을 나누어, 꼬리 정맥을 통해 1 회에 상이한 용량의 시험 약물을 쾌속 주사하고, 직립반사 소실을 초래하는 최소 용량(유효용량) 및 동물 사망을 초래하는 용량(치사용량)을 기록하며, 치료 범위(치사용량/유효용량)를 계산하였다.
화합물 유효용량(mg/kg) 치사용량(mg/kg) 치료 범위
레미마졸람(p-톨루엔술폰산염) 60 220 3.6
레미마졸람(벤젠술폰산염) 60 280 4.6
1-1 60 320 5.3
1-2 40 360 9
1-3 60 280 4.67
1-4 80 280 3.5
1-5 60 320 5.3
1-6 100 380 3.8
1-7 40 240 6
1-8 40 260 6.5
1-9 60 260 4.3
1-10 80 300 3.75
1-11 80 320 4
1-12 60 300 5
1-13 80 320 4
1-14 100 360 3.6
1-15 60 320 5.3
1-16 40 280 7
1-17 80 360 4.5
표 2. 상이한 시험 화합물의 유효용량 및 치사용량상기 표 2의 데이터에 의하면, 마우스 시험에서, 본 발명의 화합물의 안전 범위가 현저하게 더 크고, 마취 과정이 평온하며, 사지 떨림, 경련, 각궁 반장 등 부작용이 관찰되지 않아, 안전성이 양호하다는 것을 보여준다.전형적으로, 화합물1-2를 예로 들어 레미마졸람(p-톨루엔술폰산염)에 비교하면, 이의 유효용량은 33.3 ％ 감소되고, 치사용량은 64 ％ 증가되며, 치료 범위는 2.5 배 증가된다.
따라서, 본 발명 효과가 빠르고, 회복이 빠르며, 안전성이 높고, 부작용이 매우 작은 마취용 화합물을 제공한다.
실시예 26 화합물1-2를 수차례(9 회)i.v 투여 후 마우스의 직립반사 소실의 지속 시간에 미치는 영향
실험 방법
각 그룹의 동물에게 해당 그룹별로 해당 약물을 수차례 꼬리 정맥 주사(i.v.)하되, 0.1 ml/마리/회로 연속적으로 9회(매회 투여 그룹 마우스의 직립반사 소실이 회복될 때, 1회 주사) 주사하여, 매회 직립반사 소실의 지속 시간을 기록하고, 데이터는 평균값으로 표시한다.
실험 결과
화합물1-2를 정맥 주사 후, 마우스의 직립반사 소실의 지속 시간은 용량에 의존적이고, 동시에 각 용량 그룹의 마우스는 투여 횟수가 증가함에 따라, 직립반사 소실의 지속 시간은 신속하게 연장되며, 5~6 회 반복 투여 후 안정 상태에 도달한다. 1 회 투여 후, 화합물1-2의 75 mg/kg 용량 그룹은 프로포폴 그룹의 직립반사 소실의 지속기간에 근접하지만(표 3), 6~7 회 투여 후, 75 mg/kg인 화합물1-2의 직립반사 소실 시간은 프로포폴 그룹 마우스의 65-70 %이다. 표 3 및 표 4 참조.
그룹별 용량 직립반사 소실 시간(min)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
블랭크 대조군 N.S 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
프로포폴 20mg/kg 4.0 5.8 10.4 12.1 11.7 15.2 17.6 16.2 17.1
화합물1-2 100mg/kg 8.9 10.8 13.8 15.8 16.2 21.5 20.9 21.2 21.1
75mg/kg 5.3 6.7 8.4 9.1 10.2 11.5 12.1 11.1 11.1
50mg/kg 2.5 4.4 4.8 5.6 5.9 5.2 6.6 6.5 6.6
표 3. 화합물1-2를 수차례(iv) 투여 후 직립반사 소실의 지속기간에 미치는 영향
그룹별 용량 직립반사 소실의 연장 백분비(%)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
블랭크 대조군 N.S 100 100 100 100 100 100 100 100 100
프로포폴 20mg/kg 100 144 259 300 292 378 439 404 426
화합물1-2 100mg/kg 100 121 154 177 181 240 234 238 236
75mg/kg 100 128 159 173 194 219 231 211 211
50mg/kg 100 179 192 227 237 208 268 260 268
표 4. 화합물1-2를 수차례(iv) 투여 후 직립반사 소실의 지속기간에 미치는 영향표 3 및 표 4에서, 프로포폴 및 시험 약물 화합물1-2를 수차례(i.v) 투여하면 모두 마우스의 직립반사 지속 시간을 연장시키고, 프로포폴 및 여러가지 용량인 시험 약물 그룹 마우스의 직립반사 소실의 지속 시간은 모두 연속적으로 6~7회 투여한 후 안정 상태에 도달한다는 것을 알 수 있다. 그러나, 화합물1-2의 각 용량 그룹의 수차례 투여 후의 직립반사 소실 시간의 연장율은 프로포폴보다 현저하게 낮으며, 화합물1-2의 축적 작용은 프로포폴보다 낮다는 것을 설명하고, 화합물1-2의 안전성이 더 높다는 것을 제시한다.실시예 27 화합물1-2를 1 회 및 수차례(10회)i.v 투여 후 마우스의 자율적 활동에 미치는 영향
실험 방법
1 회 투여
각 그룹 동물의 각 마우스에 대해 10 분 동안 자율적 활동 상황을 측정하였다. 그 후, 각 그룹 동물에게 해당 그룹별로 해당 약물을 꼬리 정맥 주사(i.v.)하되, 0.1 ml/10 g 체중으로 1회 투여 후 바로 마우스의 자율적 활동 상황을 측정하고, 기록 시간은 50 분이다. 데이터는 평균값±표준 편차로 표시한다. 그중, 프로포폴의 투여량은 20 mg/kg이다.
수차례 투여
각 그룹의 동물에게 해당 그룹별로 해당 약물을 수차례 꼬리 정맥 주사(i.v.)하되, 0.1 ml/마리/회로 연속적으로 10회(투여 그룹 마우스의 직립반사 소실이 회복될 때마다 1회 주사) 주사한 후, 바로 마우스의 자율적 활동 상황을 측정하고, 기록 시간은 50 분이다. 데이터는 평균값±표준 편차로 표시한다.
실험 결과
1. 화합물1-2의 1 회 투여가 마우스의 자율적 활동에 미치는 영향
투여 전, 각 그룹 마우스의 자율적 활동에는 차이가 없으며, 블랭크 대조군 마우스의 자율적 활동은 탐색 시간이 연장됨에 따라 천천히 감소된다. 1 회 양성 약물인 프로포폴 그룹은 주사 5 분 내의 자율적 활동은 현저히 감소되고, 동시에 해당 그룹 마우스는 투여 5~10 분 후 모두 깨어났으며, 투여 15 분 후 자율적 활동은 기본적으로 회복되었지만, 후속 자율적 활동은 총 거리, 활동 횟수에서 모두 블랭크 대조군보다 낮다. 마우스에게 상이한 용량의 화합물1-2를 1 회 주사한 후 마우스의 자율적 활동을 측정한 결과, 주사 10 분 내에 50 mg/kg~100 mg/kg 용량 그룹 마우스의 자율적 활동의 총 거리는 동일 시간 점의 블랭크 대조군에 비해 현저히 감소되어, 용량 의존성을 나타낸다. 마우스에게 저용량 그룹 화합물1-2(50 mg/kg)를 투여 15 분 후, 자율적 활동은 정상 수준까지 회복되고; 마우스에게 중용량 그룹 화합물1-2(75 mg/kg)를 투여35 분 후, 자율적 활동은 정상 수준까지 회복되며; 고용량 그룹 화합물1-2(100 mg/kg)는 테스트 기간 동안 자율적 활동이 줄곧 블랭크 대조군보다 낮았다. 도 1~3 참조.
2. 화합물1-2의 수차례 투여가 마우스의 자율적 활동에 미치는 영향
테스트 기간에, 블랭크 대조군 마우스의 자율적 활동은 탐색 시간이 연장됨에 따라 천천히 감소된다. 약물을 10 회 연속 주사한 후, 투여 10 분 내, 프로포폴 및 화합물1-2의 각 용량 그룹 마우스의 자율적 활동은 모두 현저히 감소되고, 이는 각 그룹 마우스 활동의 총 거리, 활동 횟수는 현저히 감소되며, 휴식 시간은 현저히 증가되는데서 나타난다. 투여 40~45 분 후, 양성 약물인 프로포폴 그룹의 자율적 활동은 기본적으로 회복되었다(동일 시간의 블랭크 대조군과 근사). 투여 15~20 분 후, 화합물1-2의 50 mg/kg 그룹 마우스의 자율적 활동은 정상 수준까지 회복될 수 있고(동일 시간의 블랭크 대조군과 근사); 투여 40~45 분 후, 화합물1-2의 75 mg/kg 그룹 마우스의 자율적 활동은 정상 수준까지 회복되며(동일 시간의 블랭크 대조군과 근사); 화합물1-2의 100 mg/kg 그룹 마우스의 자율적 활동은 테스트 기간 내(50 분)에 정상 수준까지 회복하지 못했고(동일 시간의 블랭크 대조군과 근사); 구체적인 내용은 도 4~6을 참조한다.
도 1~6에서, 자율적 활동의 총 거리, 활동 횟수 및 휴식 시간에 따라 프로포폴을 1 회 투여 후 자율적 활동의 회복은 시험 약물보다 약간 빠르고, 화합물1-2의 저용량 그룹에 비교적 근접하다는 것을 알 수 있다. 프로포폴을 수차례 투여 후 자율적 활동의 회복은 현저하게 느려지고, 시험 약물의 75 mg/kg 그룹의 회복 속도 및 정도와 맞먹지만, 시험 약물의 75 mg/kg 그룹이 활동 횟수 및 휴식 시간 지표에서 프로포폴의 20 mg/kg 그룹보다 우수하다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각각의 문헌이 별도로 인용된 것처럼 본 발명에 참조된다. 이 외에, 본 발명의 상기 교시 내용을 열독한 후, 당업자는 본 발명을 다양하게 변경 또는 수정할 수 있으며, 이러한 등가 형태도 본 발명의 청구범위에 의해 정의된 범위 내에 속한다는 것을 이해해야 한다.

Claims (10)

  1. 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물1에 있어서,
    상기 화합물1의 일반 구조식은 하기와 같고,
    Figure pat00036

    R은 C1-C6 알킬기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 니트로기, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R1은 C1-C6 알킬기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 니트로기, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 2, 3 또는 4 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이며;
    R3은 C1-C6 알킬기이고;
    HX는 허용 가능한 약용 무기산 및 유기산을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물1.
  2. 제1항에 있어서,
    R 및 R1은 상이한 것을 특징으로 하는 화합물1.
  3. 제1항에 있어서,
    R은 F이고; R1은 C1-C6 알킬기이며; R2는 2 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이며;
    R3은 C1-C6 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물1.
  4. 제1항에 있어서,
    R은 F이고; R1은 C1 알킬기이며; R2는 2 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이며;
    R3은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기 또는 n-헥실기인 것을 특징으로 하는 화합물1.
  5. 제1항에 있어서,
    R은 C1-C6 알킬기이고; R1은 F이며; R2는 3 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이고;
    R3은 C1-C6 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물1.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물1은 하기의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물1:
    Figure pat00037
  7. 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물10에 있어서,
    하기와 같은 일반 구조식을 가지고,
    Figure pat00038

    R은 C1-C6 알킬기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 니트로기, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R1은 C1-C6 알킬기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 니트로기, 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 2, 3 또는 4 위치에 질소가 있는 피리딘 고리이며;
    R3은 C1-C6 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물10.
  8. 제1항에 따른 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물1의 제조 방법에서 있어서,
    하기와 같은 합성 단계를 통해 구현되며:
    출발 원료는 3 및 4 위치에 치환기를 갖는 O-아미노벤조일 피리딘2 및 Boc-L-글루타메이트-5에스테르3을 사용하여 DCC 존재 하에서 2-(Boc-L-글루타메이트-5에스테르아실)아미노-3, 4-이치환 벤조일피리딘4를 생성하고; 산 5의 작용 하에서 Boc 보호기를 제거하여 2-(L-글루타메이트-5에스테르아실)아미노-3,4-이치환 벤조일피리딘염6을 얻으며, 탄산수소나트륨 존재 하에서 분자 내 축합을 발생하여 3,4-이치환 벤조디아제핀 프로피오네이트7를 얻고; 이어서, (R)-1-아미노-2-프로판올8과 반응하여 (R)-N-(3,4-이치환 벤조디아제핀 프로피오네이트)아미노-2-프로판올9를 생성하며, DMP와 산화 환화 반응을 발생하여 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트10을 얻고, 산 5와 염화 반응을 발생하여 목표 산물인 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 염 화합물1을 얻으며;
    합성 반응 경로는 하기와 같은 단계이고,
    Figure pat00039

    R, R1, R2, R3 및 HX는 제1항에 기재된 바와 같고; DMP는 Dess-Martin 산화제인 것을 특징으로 하는 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물1의 제조 방법.
  9. 마취용 약물 조성물에서 있어서,
    상기 약물 조성물은,
    1) 마취 유효량의 하나 또는 복수의 제1항에 따른 화합물1 및/또는 제7항에 따른 화합물10; 및
    2) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 마취용 약물 조성물.
  10. 제1항에 따른 피리딜 이미다조벤조디아제핀 프로피오네이트 화합물1을 포함하는 정맥 마취 약물의 제조용 조성물.
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