PT2726460E

PT2726460E - Compostos para o tratamento de adicção

Info

Publication number: PT2726460E
Application number: PT127353944T
Authority: PT
Inventors: Chandrasekar Venkataramani; Michael Graupe; Carina E Cannizzaro; Juan A Guerrero; Yafan Lu; Robert G Strickley; Jeff Zablocki
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2011-07-01
Filing date: 2012-06-29
Publication date: 2015-12-07
Also published as: JP2014520809A; US9000015B2; AU2012279332A1; TW201307288A; EP2726460A1; MD20140009A2; CN103635460A; CN103635460B; TWI567061B; NZ618537A; US20130203704A1; EA025573B1; AP2013007282A0; DK2993170T3; CR20130659A; IL230657B; US20150250805A1; MX337611B; MA35404B1; UA109199C2

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE ADICÇÃO

CAMPO A presente descrição refere-se a novos inibidores de aldeído desidrogenase mitocondrial humana (ALDH-2) e a sua utilização no tratamento de mamíferos para a sua dependência de drogas de adicção, tais como a dependência de agentes que produzem dopamina, como a cocaína, opiatos, anfetaminas, nicotina, e álcool. A revelação refere-se ainda a métodos para a utilização de tais compostos, e a composições farmacêuticas que os contêm.

ANTECEDENTES

Atualmente, a dependência de drogas de vício provoca grandes problemas de saúde no mundo inteiro. Por exemplo, Por exemplo, o abuso do álcool e a dependência do álcool pode causar doença hepática, pancreática e renal, doença cardíaca, incluindo cardiomiopatia dilatada, polineuropatia, hemorragia interna, deterioração do cérebro, intoxicação por álcool, incidência aumentada de muitos tipos de cancro, insónia, depressão, ansiedade, e até mesmo o suicídio. 0 consumo abusivo de álcool por uma mãe grávida também pode levar à síndrome alcoólica fetal, que é uma doença incurável. Adicionalmente, abuso de álcool e a dependência de álcool são os principais fatores que contribuem para lesões na cabeça, acidentes de trânsito, violência e assaltos, e outros problemas médicos e neurológicos. A adicção à nicotina é estimada pelo Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas que mate cerca de 500.000 americanos a cada ano. Este total representa cerca de 1 em 6 de todas as mortes nos EUA causados por qualquer meio, e é mais do que o total de mortes causadas pela utilização de álcool, cocaína, heroína, suicídio, acidentes de carro, fogo e SIDA combinados. O tabaquismo é o método mais popular de usar nicotina, mas também existem produtos de tabaco sem fumaça, como rapé e tabaco de mascar. A adicção à nicotina está ligada a estados patológicos, tais como a leucemia, catarata, e pneumonia; é a causa de cerca de um terço de todas as mortes por cancro, o principal dos quais é o cancro de pulmão. Além do cancro, o tabaquismo também provoca doenças pulmonares, tais como bronquite e enfisema; agrava os sintomas da asma, e é a causa de doenças pulmonares obstrutivas crónicas em geral. É também bem conhecido que o tabaquismo aumenta o risco de doenças cardiovasculares, incluindo acidente vascular cerebral, ataque cardíaco, doença vascular, aneurisma, e semelhantes.

Outro problema de saúde importante é causado por abuso de cocaína. Os efeitos físicos do uso da cocaína incluem obstrução dos vasos sanguíneos, pupilas dilatadas e aumento da temperatura, frequência cardíaca, e pressão arterial. Um utilizador de cocaína pode experimentar emergências cardiovasculares ou cerebrovasculares agudas, tais como um ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral, potencialmente resultando em morte súbita. Outras complicações associadas ao uso de cocaína incluem distúrbios no ritmo cardíaco, dor no peito e insuficiência respiratória, convulsões, dores de cabeça, e complicações gastrointestinais tais como dor abdominal e náuseas. Como a cocaína tem uma tendência a diminuir o apetite, muitos utilizadores crónicos podem tornar-se desnutridos. A utilização repetida de cocaína pode levar a um estado de crescente irritabilidade, inquietação, e paranoia. Isto pode resultar num período de psicose paranoide franca, no qual o utilizador perde o contato com a realidade e experimenta alucinações auditivas. Além disso, é bem sabido que o abuso simultâneo de nicotina, cocaína e álcool é comum. Verificou-se que a combinação de álcool e de cocaína exerce mais toxicidade cardiovascular em seres humanos do que qualquer um dos fármacos sozinhos.

Historicamente, o tratamento da dependência química em grande parte envolveu tentativas para convencer os pacientes a interromper o uso da substância voluntariamente (terapêutica comportamental). No entanto, a cocaína, morfina, anfetaminas, nicotina, e álcool, e outros tipos de agentes produtores de dopamina são substâncias altamente viciantes, e dependência de drogas tais pode ser mais difícil de quebrar e é significativamente mais prejudicial do que a dependência da maioria das outras substâncias adictivas. Em particular, a dependência do álcool, cocaína, e heroina são tipicamente distúrbios crónicos com recaídas.

Tem havido algum sucesso moderado no fornecimento de tratamentos eficazes para a dependência de tabaco pela utilização de terapêutica de substituição da nicotina, tais como a goma de nicotina ou o penso transdérmico de nicotina. Adicionalmente, antidepressivos e anti-hipertensivos foram tentados, com sucesso modesto. Tentativas têm sido feitas também para tratar a dependência do tabaco por persuadir pacientes a interromper a utilização de tabaco voluntariamente (terapêutica comportamental), mas este método não tem provado ser muito bem-sucedido. Consequentemente, é claramente desejável encontrar um tratamento para a dependência de tabaco que reduz ou impede o desejo de nicotina que não envolve a terapêutica de substituição de nicotina ou a utilização de medicamentos anti-hipertensivos e antidepressivos.

Consequentemente, tem havido muito interesse na comunidade científica na tentativa de encontrar substâncias que poderiam ser empregues para melhorar a dependência de agentes viciantes. Os compostos que foram anteriormente utilizados para o tratamento de abuso de álcool incluem o dissulfiram (Antabuse™), cianamida, naltrexona; e acamprosato.

A naltrexona, um antagonista de opiato clássico, parece agir reduzindo o desejo de álcool em pacientes abstinentes. 0 fármaco, no entanto, é hepatotóxico e provoca efeitos secundários que muitas vezes requerem intervenção médica. 0 acamprosato, um outro fármaco aprovado, pensa-se que age modulando sistemas glutamatérgicos. Ele só tem eficácia moderada e efeitos secundários graves que incluem diarreia, reações alérgicas, batimentos cardíacos irregulares e pressão arterial baixa ou alta. 0 dissulfiram, um inibidor da aldeído desidrogenase, age interferindo com a via metabólica de álcool. Normalmente, o álcool é metabolizado em acetaldeído, que por sua vez é eliminado por oxidação a ácido acético pela enzima aldeído desidrogenase. 0 disulfiram inibe a aldeído-desidrogenase e, assim, impede a oxidação do acetaldeído gerado por álcool para o ácido acético. 0 consumo de álcool durante o tratamento com dissulfiram, no entanto, leva à acumulação de acetaldeído, induzindo efeitos colaterais desagradáveis. Porque o disulfiram não reduz desejo por álcool, o sucesso com o fármaco depende de um alto nível de motivação do paciente já que os pacientes que desejam beber podem simplesmente parar tomar o fármaco. Adicionalmente, tem sido proposto recentemente que o disulfiram pode ser utilizado para o tratamento de dependência de cocaína (por exemplo, veja-se Bonet et al. , Journal of Substance Abuse Treatment, 26 (2004), 225-232) .

Recentemente foi mostrado que uma isoflavona conhecida como daidzeina e derivados estruturalmente afins da mesma são eficazes na supressão da ingestão de etanol. A daidzeina é o principal componente activo obtido a partir de extratos de Radix puerariae, uma medicação tradicional chinesa que suprime a ingestão de etanol em hamsters dourados sírios. Veja-se Keung, W. M. e Vallee, B. L. (1993) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90, 10008-10012 e Keung, W. M., Klyosov, A. A., e Vallee, B. L. (1997) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94, 1675-1679, e Patentes U.S. N.° 5.624.910 e 6.121.010. As Patentes U.S. N.° 5.624.910 e 6.121.010 revelaram derivados de éter isoflavona de daidzeina, que foram mostrados que são ser eficaz no tratamento da dependência de etanol.

Mecanisticamente, a daidzeina e seus derivados revelaram-se inibidores potentes e seletivos da aldeído desidrogenase mitocondrial humana (ALDH-2), que é uma enzima envolvida na principal via enzimática responsável pelo metabolismo do etanol em seres humanos. Parece preferível que os análogos de daidzeina inibam a ALDH-2 seletivamente em relação à via de monoamina-oxidase (MAO), porque os análogos de daidzeina que inibem tanto a ALDH-2 com MAO exibiram atividade menos antidipsotrópica. Alternativamente, o documento WO 2008/014497 revelou novos derivados de isoflavonas que são inibidores seletivos de ALDH- 2 com pouco efeito sobre a via da MAO e assim, são úteis para o tratamento da dependência do álcool.

Em vista das descobertas acima indicadas, uma demanda surgiu para classes adicionais de compostos que sejam seguros e eficazes para o tratamento da dependência do álcool, mas que sejam estruturalmente distintos do dissulfiram, cianamida, naltrexona; acamprosato, daidzeina, e análogos dos mesmos. Idealmente, essas classes adicionais de compostos serão também úteis para o tratamento de outros agentes que causam dependência tais como cocaína, heroína, e nicotina, e em particular, melhorar a tendência de recaída de abusadores.

SUMÁRIO

Surpreendentemente, foi agora descoberto que os compostos de Fórmula (I), como descritos abaixo, embora estruturalmente não relacionados com compostos conhecidos para o tratamento de agentes aditivos, são, no entanto, eficazes para o tratamento da dependência do álcool, tal como determinado a partir dos estudos de modelos também descritos no presente documento. Além disso, os compostos de Fórmula (I) são eficazes no tratamento de outros agentes que causam dependência tais como cocaína, heroína, e nicotina. Em particular, os compostos de Fórmula (I) melhoram a tendência de recaída de abusadores. Em certos aspetos, os compostos de Fórmula (I) inibem a ALDH-2 seletivamente em relação à via de monoamina-oxidase (MAO).

Consequentemente, em certos aspetos, são fornecidos compostos de Fórmula (I): em que:

R1 é hidrogénio, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -CH2OH, -CH2OP (0) (OR20) (OR21) ; R2 é hidrogénio, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo, ou halo, cada um de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 e R13 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, -0P (0) (OR20) (OR21) , -CH20H, -CH20P (0) (OR20) (OR21) , alquilo opcionalmente substituído, alquileno opcionalmente substituído, alquinilo opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, aminocarbonilo, acilo, acilamino, -0- (Ci aC6-alquilo)-0-(Ci a C6-alquilo), ciano, halo, -S02NR24R25; ou -NR24R25; R7 é hidrogénio ou Ci-6 alquilo opcionalmente substituído; cada um de R20 e R21 é independentemente Na+, Li + , K+, hidrogénio, Ci-6alquilo; ou R20 e R21 podem ser combinados para representar um único catião divalente Zn2+, Ca2+, or Mg2+. cada um de R e R e mdependentemente alquilo opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou -NR24R25; e cada um de R24 e R25 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio ou Ci-6 alquilo ou quando combinado juntamente com a azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, estereoisómero simples, mistura de estereoisómeros, ou tautómero dos mesmos. É fornecido um composto de fórmula (Ia):

em que: R1 é hidrogénio, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -CH20H, -CH20P (0) (OR20) (OR21) , -C(0)R22, ou -S02R23; R2 é hidrogénio, 02-6 alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo, ou halo, cada um de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 e R13 e independentemente hidrogénio, hidroxilo, -0P (0) (OR20) (OR21) , -CH20H, -CH20P (0) (OR20) (OR21) , alquilo opcionalmente substituído, alquileno opcionalmente substituído, alquinilo opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, aminocarbonilo, acilo, acilamino, -0- (Ci aC6-alquilo)-0-(Ci a C6-alquilo), ciano, halo, -S02NR24R25; ou -NR24R25; R7 é hidrogénio ou Ci-6 alquilo opcionalmente substituído; cada um de R20 e R21 é independentemente Na+, Li + , K+, hidrogénio, Ci-6alquilo; ou R20 e R21 podem ser combinados para representar um único catião divalente Zn2+, Ca2+, or Mg2+. cada um de R e R e mdependentemente alquilo opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou -NR24R25; e cada um de R24 e R25 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio ou Ci-6 alquilo ou quando combinado juntamente com a azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, estereoisómero simples, mistura de estereoisómeros, ou tautómero dos mesmos. Também é fornecido um composto de fórmula (Ib)

em que: R1 é hidrogénio, C^alquilo, -CH2OR22, -CH20P (0) (OR20) (OR21); R2 é hidrogénio, ciano, Ci-6alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ou halo, cada um de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 e R13 e independentemente hidrogénio, halo, Ci-C6alquilo, hidroxilo, ou -CH2OR22; R7 é hidrogénio ou Ci-6 alquilo; cada um de R20 e R21 é independentemente Na+, Li + , K+, hidrogénio, ou Ci-6 alquilo; cada R22 é independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, fenilo ou benzilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero simples, mistura de estereoisómeros, ou tautómero dos mesmos.

Também é fornecido um composto de fórmula II

em que: R1 é hidrogénio, -CH2OH, -CH2OP (0) (OR20) (OR21) , ou Ci_6 alquilo opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio, halo, Ci-6 alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído, ou cicloalquilo opcionalmente substituído; cada um de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 e R13 e independentemente hidrogénio, hidroxilo, -0P (0) (OR20) (OR21) , -CH20H, -CH20P (0) (OR20) (OR21) , aminocarbonilo, acilo, acilamino, -0- (C2 aC6-alquilo)-0- (C2 a C6-alquilo), ciano, halo, -S02NR24R25, -NR24R25, alquilo opcionalmente substituído, alquileno opcionalmente substituído, alquinilo opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído, ou heterociclilo opcionalmente substituído; R7 é hidrogénio ou C1-6 alquilo opcionalmente substituído; cada um de R20 e R21 é independentemente Na+, Li + , K+, hidrogénio, Ci-6alquilo; ou R20 e R21 podem ser combinados para representar um único catião divalente Zn2+, Ca2+, or Mg2+. cada um de R e R e mdependentemente alquilo opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou -NR24R25; e cada um de R24 e R25 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio ou Ci-6 alquilo ou quando combinado juntamente com a azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, estereoisómero simples, mistura de estereoisómeros, ou tautómero dos mesmos. Em certos aspetos, a invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, estereoisómero, solvato, hidrato do mesmo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável).

Em certos aspetos, são proporcionados compostos de Fórmula (I) para utilização no tratamento da dependência de um agente de produção de dopamina. 0 método compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma dose terapeut icamente eficaz de um composto de fórmula (I) , Tais doenças incluem, mas não estão limitadas a, o tratamento de dependência de cocaína, opiatos, anfetaminas, nicotina, e álcool.

Os compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (II) incluem, mas não são limitados a: 2, 6- dicloro-4-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzil)benzamida (1); 2, 6- dicloro-N-[4-(2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)-benzil]-ben zamida (2); 2-cloro-3-fluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida (3); 2-cloro-6-metil-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzi 1)benzamida (4); 2, 6- dimetil-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benzil)benzam ida (5); 2, 6- dicloro-N-[4-(6-metil-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)-ben zil]-benzamida (6); 2-cloro-3,6-difluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzil)benzamida (7); 2, 6- dicloro-N-(3-metil-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzi 1)benzamida) (8); 2, 6- dicloro-N-(4-(1-fluoro-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida (9); 2, 6- difluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benzil)benza mida (10); 2-cloro-6-fluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida (11); 2, 6- dicloro-N-(2-fluoro-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida (12); 2, 6- dicloro-N-(4-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida (13); e éster mono-(4 —{4 —[(2,6-dicloro-benzoilamino)-metil]-fenil}-2-ox o-2H-piridin-l-ilmetilico) do ácido fosfórico (14); ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, estereoisómero simples, mistura de estereoisómeros, ou tautómero dos mesmos.

Formas de realização adicionais são descritas no presente documento.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Antes das presentes composições e métodos serem descritos, é para ser entendido que a revelação não está limitada aos particulares compostos, composições, metodologias, protocolos, linhas celulares, ensaios, e reagentes descritos, já que podem variar. Também deve ser entendido que a terminologia utilizada no presente documento é destinada a descrever formas de realização particulares, e não pretende de maneira nenhuma limitar o âmbito como indicado nas reivindicações anexas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FIGURAS A Figura 1 mostra uma redução significativa (p <0,05 comparativamente ao veiculo) em auto-administração de álcool com base em pressões da alavanca. A Figura 2 é uma representação gráfica do desenho do estudo substituição por condicionamento de cocaína. A Figura 3 mostra uma inibição significativa da restabelecimento de condicionamento de cocaína em ratos administrados oralmente com um composto da presente invenção em comparação com veículo. A Figura 4 mostra uma inibição significativa da restabelecimento de condicionamento de cocaína em ratos administrados oralmente com um composto da presente invenção em comparação com veículo. A Figura 5 mostra uma auto-administração significativamente reduzida de nicotina em ratos administrados oralmente com um composto da presente invenção em comparação com veículo. A Figura 6 mostra uma auto-administração significativamente reduzida de nicotina em ratos administrados oralmente com um composto da presente invenção em comparação com veículo. A Figura 7 mostra uma auto-administração significativamente reduzida de nicotina em ratos administrados cronicamente com doses orais de um composto da presente invenção em comparação com veículo.

Definições e Parâmetros Gerais

Conforme é utilizado na presente memória descritiva, as seguintes palavras e frases são geralmente destinadas a ter os significados como indicados a seguir, exceto que na extensão desse contexto em que são utilizadas indique de outro modo. 0 termo "alquilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto monorradical ramificado ou não ramificado saturado tendo desde 1 até 20 átomos de carbono. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t- butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, e semelhantes. O termo "alquilo substituído" refere-se a: 1) um grupo alquilo como definido anteriormente, tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes) selecionados a partir do grupo que consiste em alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo S02-arilo e-S02-heteroarilo. Amenos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2; ou 2) um grupo alquilo como definido anteriormente que é interrompido por 1-10 átomos (por exemplo, 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos) independentemente escolhidos a partir de oxigénio, enxofre e NRa, onde Ra é escolhido a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo. Todos os substituintes podem ser opcionalmente substituídos adicionalmente por alquilo, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, ou -S(0)nR, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2; ou 3) um grupo alquilo como definido anteriormente que tem tanto 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes como definidos anteriormente e é também interrompido por 1-10 átomos (por exemplo, 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos) como definido anteriormente. 0 termo "alquilo de cadeia curta" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto monorradical ramificado ou não ramificado saturado tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, e semelhantes. O termo "alquilo de cadeia curta substituído" refere-se a alquilo de cadeia curta como definido anteriormente tendo 1 a 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 subst ituintes) , como definido para alquilo substituído, ou um grupo alquilo de cadeia curta como definido anteriormente que é interrompido por 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos como definido para alquilo substituído, ou um alquilo de cadeia curta grupo como definido anteriormente que tem tanto 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes como definidos anteriormente e é também interrompido por 1,2, 3, 4, ou 5 átomos como definido anteriormente. O termo "alquileno" refere-se a um dirradical de uma cadeia de hidrocarboneto ramificado ou não ramificado saturado, tipicamente, tendo desde 1 até 20 átomos de carbono (por exemplo, 1-10 átomos de carbono, ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono). Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-) , os isómeros de propileno (por exemplo, -CH2CH2CH2- e - CH (CH3) CH2-) , e semelhantes. O termo "alquileno de cadeia curta" refere-se a um dirradical de uma cadeia de hidrocarboneto ramificado ou não ramificado saturado, tipicamente tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. 0 termo "alquileno substituído" refere-se a: (1) um grupo alquileno como definido anteriormente tendo 1, 2, 3, 4, ou 5 subst ituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes) selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SCq-alquilo, S02-arilo e -S02-heteroariio. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os subst ituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nFb onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2; ou (2) um grupo alquileno como definido anteriormente que é interrompido por 1-10 grupos (por exemplo, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos) independentemente escolhidos a partir de -O-, -S-, sulfonilo, —C (O) —, —C (O) O—, -C(0)N-, e -NRa, onde Ra é escolhido a partir de hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; ou (3) um grupo alquileno como definido anteriormente que tem tanto 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes como definidos anteriormente e é também interrompido por 1-10 grupos como definidos anteriormente. exemplos de alquilenos substituídos são clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH2) CH2-) , metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH2-) , isómeros de 2-carboxipropileno (-CH2C- H (C02H) CH2-) , etoxietilo (-CH2CH2O-CH2CH2-) , etilmetilaminoetilo (-CH2CH2-N (CH3) -CH2CH2-) , 1-etoxi- 2-(2-etoxi-etoxi) etano (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) , e semelhantes. 0 termo "aralquil" refere-se a um grupo arilo ligado covalentemente a um grupo alquileno, onde arilo e alquileno são definidos no presente documento. "Aralquil opcionalmente substituído" refere-se a um grupo arilo opcionalmente substituído ligado covalentemente a um grupo alquileno opcionalmente substituído. tais grupos aralquilo são exemplificados por benzilo, feniletilo, 3-(4-metoxi-fenil)propilo, e semelhantes. 0 termo "aralquiloxi" refere-se ao grupo -O-aralquilo. "Aralquiloxiopcionalmente substituído" refere-se a um grupo aralquilo opcionalmente substituído ligado covalentemente a um grupo alquileno opcionalmente substituído. tais grupos aralquilo são exemplificados por benziloxi, feniletiloxi, e semelhantes. 0 termo "alcoxi" refere-se ao grupo R-0-, onde R é alquilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo opcionalmente substituído, ou R é um grupo -Y-Z, em que Y é alquileno opcionalmente substituído e Z é alquenilo opcionalmente substituído, alquinilo opcionalmente substituído; ou cicloalquenilo opcionalmente substituído, onde alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo e cicloalquenilo são como definidos no presente documento. Tipicamente os grupos alcoxi são alquil-O- e incluem, por meio de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi, e semelhantes. 0 termo "alcoxi de cadeia curta" refere-se ao grupo R-0- em que R é alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído como definido anteriormente. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, t- butoxi, n-hexiloxi, e semelhantes. 0 termo "alquiltio" refere-se ao grupo R-S-, onde R é como definido para alcoxi. 0 termo "alquenilo" refere-se a um monorradical de um grupo hidrocarboneto ramificado ou não ramificado insaturado tipicamente tendo desde 2 até 20 átomos de carbono (mais tipicamente desde 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 6 átomos de carbono) e tendo desde 1 até 6 duplas ligações carbono-carbono, por exemplo, 1, 2, ou 3 duplas ligações carbono-carbono. Grupos alquenilo típicos incluem etenilo (ou vinilo, isto é, -CH=CH2) , 1-propileno (ou alilo, -CH2CH=CH2) , isopropileno (-C (CH3) =CH2) , biciclo [2.2.1 ] hepteno, e semelhantes. No caso em que alquenilo é ligado a azoto, a ligação dupla não pode ser alfa ao azoto. O termo "alquenilo de cadeia curta" refere-se a alquenilo como definido anteriormente tendo desde 2 até 6 átomos de carbono. O termo "alquenilo substituído" refere-se a um grupo alquenilo como definido anteriormente tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo,-S02-alquilo, S02-arilo e -S02-heteroarilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "alquinilo" refere-se a um monorradical de um hidrocarboneto insaturado, tipicamente tendo desde 2 até 20 átomos de carbono (mais tipicamente 2 a 10 átomos de carbono) por exemplo, de 2 a 6 átomos de carbono) e tendo desde 1 até 6 triplas ligações carbono-carbono, por exemplo, 1, 2, ou 3 triplas ligações carbono-carbono. Grupos alquinilo típicos incluem etinilo (-C=CH), propargilo (ou propinilo, -C^CCH3) , e semelhantes. No caso em que alquinilo é ligado a azoto, a tripla ligação não pode ser alfa ao azoto. O termo "alquinilo substituído" refere-se a um grupo alquinilo como definido anteriormente tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo,-S02-alquilo, S02-arilo e -S02-heteroarilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "aminocarbonilo" refere-se ao grupo -C(0)NRR onde cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo ou onde ambos os grupos R são unidos para formar um grupo heterocíclico (por exemplo,, morfolino) . A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "éster" ou "carboxiéster" refere-se ao grupo -C(O)OR, onde R é alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, que pode ser opcionalmente substituído adicionalmente por alquilo, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, ou -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "acilamino" refere-se ao grupo -NRC(0)R onde cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo. Todos os substituintes podem ser opcionalmente substituídos adicionalmente por alquilo, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, ou -S(O)nR, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . O termo "aciloxi" refere-se aos grupos -OC(O)-alquilo, -OC (O)-cicloalquilo, -OC (O)-arilo, -OC(O)-heteroarilo, e -OC(O)-heterociclilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os subst ituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "arilo" refere-se a um grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono tendo um anel individual (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis (por exemplo,, bifenilo), ou múltiplos anéis condensados (fundidos) (por exemplo, naftilo, fluorenilo, e antrilo). Arilos típicos incluem fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo, e semelhantes. A menos que seja de outro modo restrito pela definição para o substituinte arilo, tais grupos arilo podem opcionalmente ser substituídos com 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes) , selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo,-S02-alquilo, S02-arilo e -S02-heteroarilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR/· onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "ariloxi" refere-se ao grupo aril-O- em que o grupo arilo é como definido anteriormente, e inclui grupos arilo opcionalmente substituído como também definidos anteriormente. O termo "ariltio" refere-se ao grupo R-S-, onde R é como definido para arilo. O termo "amino" refere-se ao grupo -NH2. O termo "amino substituído" refere-se ao grupo -NRR onde cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo contanto que ambos os grupos R não sejam hidrogénio, ou um grupo -Y-Z, em que Y é alquileno opcionalmente substituído e Z é alquenilo, cicloalquenilo, ou alcinilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR/· onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "carboxialquilo" refere-se aos grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, onde alquilo e cicloalquilo são como definidos no presente documento, e podem ser opcionalmente substituídos adicionalmente por alquilo, alcenilo, alquinilo, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, ou -S (O) nR, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "cicloalquilo" refere-se a grupos alquilo cíclico de desde 3 até 20 átomos de carbono tendo um anel cíclico individual ou anéis condensados múltiplos. Tais grupos cicloalquilo incluem, por meio de exemplo, estruturas de anel individual tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ciclooctilo, e semelhantes, ou estruturas de anéis múltiplos tais como adamantanilo, e biciclo[2.2.1]heptano, ou grupos alquilo cíclico aos qual é fundido um grupo arilo, por exemplo, indano, e semelhantes. O termo "cicloalquenil" refere-se a grupos alquilo cíclico de desde 3 até 20 átomos de carbono tendo um anel cíclico individual ou múltiplos anéis condensados e tendo pelo menos uma dupla ligação e em preferentemente desde 1 até 2 duplas ligações.

Os termos "cicloalquil substituído" e " cicloalquenil substituído" referem-se a grupos cicloalquilo ou cicloalquenilo tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo,-S02-alquilo, S02-arilo e -S02-heteroarilo. 0 termo "cicloalquil substituído" também inclui grupos cicloalquilo em que um ou mais dos átomos de carbono de anel do grupo cicloalquilo é um grupo carbonilo (isto é, um átomo de oxigénio é oxo ao anel) . A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 subst ituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nRr onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . O termo "halogéneo" ou "halo" refere-se a flúor, bromo cloro, e iodo. O termo "acilo" denota um grupo -C(0)R, em que R é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, O termo "alcoxicarbonilamino" refere-se ao grupo -NHC(0)OR em que R é alquilo opcionalmente substituído. 0 termo "alquil amina" refere-se a R-NH2 em que R é alquilo opcionalmente substituído. 0 termo "dialquil amina" refere-se a R-NHR em que cada R é independentemente um alquilo opcionalmente substituído. 0 termo "trialquil amina" refere-se a NR3 em que cada R é independentemente um alquilo opcionalmente substituído. 0 termo "azido" refere-se a um grupo © 0 —N-N=N. 0 termo "hidroxilo" ou "hidroxil" refere-se a um grupo -OH. 0 termo "ariltio" refere-se ao grupo -S-arilo. 0 termo "heterocicliltio" refere-se ao grupo -S-heterociclilo. 0 termo "alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquilo. 0 termo "aminosulfonil" refere-se ao grupo -S02NRR, em que cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo e -S02-heteroarilo. 0 termo "aminocarbonilamino" refere-se ao grupo -NRcC(0)NRR, em que cada Rc é hidrogénio ou alquilo e cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo e -S02-heteroarilo. 0 termo "heterociclooxi" refere-se ao grupo -O-heterociclilo. 0 termo "alcoxiamino" refere-se ao grupo -NHOR em que R é alquilo opcionalmente substituído. 0 termo "hidroxiamino" refere-se ao grupo -NHOH. 0 termo "heteroaril" refere-se a um grupo que compreende anéis individuais ou múltiplos que compreendem de 1 a 15 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigénio, azoto, e enxofre dentro de pelo menos um anel. 0 termo "heteroaril" é genérico aos termos "heteroarilo aromático" e "heteroarilo parcialmente saturado". 0 termo "heteroarilo aromático" refere-se a um heteroarilo em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de heteroarilos aromáticos incluem pirrol, tiofeno, piridina, quinolina, pteridina. 0 termo "heteroarilo parcialmente saturado" refere-se a um heteroarilo tendo uma estrutura equivalente a um heteroarilo aromático subjacente que tinha uma ou mais duplas ligações num anel aromático do heteroarilo aromático saturado subjacente, exemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluem dihidropirrol, dihidropiridina, cromano, e semelhantes. A menos que seja de outro modo restrito pela definição para o substituinte heteroarilo, tais grupos heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes (tipicamente 1, ou 3 substituintes) selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (um éster alquilico), ariltio, heteroarilo heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo e -S02-heteroarilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR/· onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. Tais grupos heteroarilo podem ter um anel individual (por exemplo, piridilo ou furilo) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, indolizinilo, benzotiazol, ou benzotienil) . Exemplos de heterociclilos e heteroarilos de azoto incluem, mas não são limitadas a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, e semelhantes bem como N-alcoxi-azoto contendo compostos heteroarilo. O termo "heteroariloxi" refere-se ao grupo heteroaril-O-. O termo "heterociclilo," "heterociclo", ou "heterocíclico" refere-se a um grupo monorradical saturado tendo um anel individual ou múltiplos anéis condensados, tendo desde 1 até 40 átomos de carbono e desde 1 até 10 heteroátomos, preferentemente 1 a 4 heteroátomos, selecionados a partir de azoto, enxofre fósforo, e/ou oxigénio dentro do anel. A menos que seja de outro modo restrito pela definição para o substituinte heterocíclico, tais grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes (tipicamente 1, ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -S02-alquilo S02-arilo e -S02-heteroarilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . Heterocíclicos preferidos incluem tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, e semelhantes. O termo "tiol" refere-se ao grupo -SH. O termo "alquiltio substituído" refere-se ao grupo alquilo -S-substituído. O termo "heteroariltiol" refere-se ao grupo -S-heteroarilo em que o grupo heteroarilo é como definido anteriormente incluindo grupos heteroarilo opcionalmente substituídos como também definidos anteriormente. O termo "sulfóxido" refere-se ao grupo -S(0)R, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo. "Sulfóxido substituído" refere-se a um grupo -S(0)R, em que R é alquilo substituído, arilo substituído, ou heteroarilo substituído, como definido no presente documento. O termo "sulfona" refere-se a um grupo -S (O)2R, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo. "Sulfona substituído" refere-se a um grupo -S(0)2, em que R é alquilo substituído, arilo substituído, ou heteroarilo substituído, como definido no presente documento. O termo "ceto" ou "oxo" refere-se a um grupo -C(O)-. O termo "tiocarbonilo" refere-se a um grupo -C(S)-. O termo "carboxi" refere-se aum grupo -C(0)-0H. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrito subsequentemente pode ou pode não ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o dito evento ou circunstância ocorre e casos em que não.

Um grupo "substituído" inclui formas de realização em que um substituinte monorradical é ligado a um átomo individual do grupo substituído (por exemplo, formando uma ramificação), e também inclui formas de realização em que o substituinte pode ser um grupo de ponte dirradical ligado a dois átomos adjacentes do grupo substituído, deste modo formando um anel fundido no grupo substituído.

Onde um dado grupo (fração) é descrito no presente documento como sendo ligado a um segundo grupo e o local de união não é explícito, o dado grupo pode ser unido em qualquer local disponível do dado grupo a qualquer local disponível do segundo grupo. Por exemplo, um "fenil substituído com alquilo de cadeia curta", onde os locais de união não são explícitos, pode ter qualquer local disponível do grupo alquilo de cadeia curta unido a qualquer local disponível do grupo fenilo. A este respeito, um "local disponível" é um local do grupo em que um hidrogénio do grupo pode ser substituído com um substituinte.

Um composto de uma dada Fórmula (por exemplo, o "composto de Fórmula (I)") destina-se a abranger os compostos da invenção, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e polimorfos de tais compostos. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos, e podem ser produzidos como uma mistura racémica ou como enantiómeros individuais ou diaestereoisómeros. 0 número de estereoisómeros presentes em qualquer dado composto de uma dada fórmula depende do número de centros assimétricos presente (existem 2n estereoisómeros possíveis onde n é o número de centros assimétricos) . Os estereoisómeros individuais podem ser obtidos pela resolução de uma mistura racémica ou não racémica de um intermediário em algum estágio apropriado da síntese, ou pela resolução do composto por meios convencionais. Os estereoisómeros individuais (incluindo enantiómeros individuais e diaestereoisómeros) bem como misturas racémicas ou não racémicas de estereoisómeros são abrangidos dentro do âmbito da presente invenção, a totalidade dos quais são destinados a ser representados pelas estruturas desta memória a menos que seja especificamente indicado de outro modo. "Isómeros" são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. Isómeros incluem estereoisómeros, enantiómeros, e diastereómeros. "Estereoisómeros" são isómeros que diferem somente na forma em que os átomos estão dispostos no espaço. "Enantiómeros" são um par de estereoisómeros que são imagens de espelho não sobreponíveis uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiómeros é uma mistura "racémica" . 0 termo " (±)" é utilizado para designar uma mistura recémica onde for apropriado. "Diaestereoisómeros" são estereoisómeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens de espelho uns dos outros. A estereoquimica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn Ingold Prelog R S. Quando o composto é um enantiómero puro a estereoquimica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida são designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro-ou levógiro) que giram o plano da luz polarizada no comprimento de onda da linha do sódio D.

Alguns dos compostos existem como isómeros tautoméricos . Os isómeros tautoméricos estão em equilíbrio entre si. Por exemplo, compostos contendo amida podem existir em equilíbrio com tautómeros de ácido imídico. Independentemente de qual tautómero é mostrado, e independentemente da natureza do equilíbrio entre os tautómeros, os compostos são entendidos por um perito na especialidade que compreendem tanto amida como tautómeros de ácido imídico. Como tal, os compostos contendo amida são entendidos que incluem seus de tautómeros de ácido imídico. Igualmente, os compostos contendo ácido imídico são entendidos que incluem seus de tautómeros de amida. Exemplos não limitativos de tautómeros compreendendo ácido imídico e compreendendo amida são mostrados a seguir:

0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade que é suficiente para efetuar o tratamento, como definido a seguir, quando é adiministrado a um mamífero em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do indivíduo e condição patológica a ser tratado, o peso e a idade do indivíduo, a gravidade da condição patológica, a maneira de administração e semelhantes, que podem facilmente ser determinados por um perito na especialidade. 0 termo "polimorfo" refere-se a diferentes estruturas cristalinas de um composto cristalino. Os diferentes polimorfos podem resultar de diferenças em empacotamento de cristal (polimorfismo de empacotamento) ou diferenças em empacotamento entre diferentes confôrmeros da mesma molécula (polimorfismo conformacional). 0 termo "solvato" refere-se a um complexo formado pela combinação de um composto de fórmula (I) e um solvente. 0 termo "hidrato" refere-se ao complexo formado pela combinação de um composto de fórmula (I) e água. 0 termo "pró-fármaco" refere-se a um composto que inclui grupos químicos que, in vivo, pode ser convertido e/ou pode ser separado por divisão do restante da molécula para fornecer o fármaco ativo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um metabolito biologicamente ativo do mesmo.

Qualquer fórmula ou estrutura dada no presente documento, incluindo compostos de Fórmula (I), é também destinada a representar formas não marcadas bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas no presente documento exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo um massa atómica ou número de massa selecionado.

Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, podem ser exemplificados azoto, oxigénio, fósforo, flúor, e cloro, tal como, mas não limitados a, 2H (deutério, D) , 3H (trítio) , 41c 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36C1, e 125I. Vários compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 13C, e 14C são incorporados. Tais compostos isotopicamente marcados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos de reação cinética, técnicas de deteção ou obtenção de imagens, tal como tomografia de emissão de positrão (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fotão individual (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou substrato em tecido, ou em tratamento radioativo de pacientes.

Compostos terapêuticos substituídos ou marcados com deutério da invenção podem ter propriedades de DMPK (metabolismo de fármaco e farmacocinética) melhoradas, com relação à distribuição, metabolismo, e excreção (ADME). A substituição com isótopos mais pesados tal como deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, semi-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagens reduzidas. Um composto marcado com 18F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente marcados desta invenção podem geralmente ser preparados por levar a cabo os procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos a seguir pela substituição de um reagente isotopicamente marcado facilmente disponível para um reagente não isotopicamente marcados . Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, semi-vida, in vivo, aumentada ou necessidades de dosagens reduzidas ou uma melhoria no índice terapêutico. É entendido que deutério neste contexto é considerado como um substituinte no composto da fórmula (I). A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos desta invenção qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular significa que representa qualquer isótopo estável desse átomo. A menos que seja indicado de outro modo, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogénio", a posição é entendido que têm hidrogénio na sua composição isotópica de abundância natural. Consequentemente, nos compostos desta invenção qualquer átomo especificamente designado como um deutério (D) significa que representa deutério. 0 termo "tratamento" ou "tratar" significa qualquer administração de um composto da invenção a um mamífero que tenha uma doença ou susceptível a uma doença para fins incluindo: (i) prevenir a doença, ou seja, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam; (ii) inibir a doença, ou seja, deter o desenvolvimento dos sintomas clínicos; e/ou (iii) aliviar a doença, isto é, provocar a regressão dos sintomas clínicos.

Em muitos casos, os compostos desta invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxilo ou grupos semelhantes aos mesmos. 0 termo "agentes que produzem dopamina", conforme é utilizado no presente documento inclui nicotina, álcool, anfetaminas, outras drogas de adicção e alimentos, especialmente alimentos açucarados. Assim, doenças relacionadas com agentes que produzem dopamina incluem adicção ao álcool, cocaína, marijuana, nicotina, alimentos e sequelas dos mesmos, por exemplo, obesidade. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" de um dado composto refere-se a sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas do dado composto, e os quais não são indesejáveis biologicamente ou de outro modo. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, por meio de exemplo somente, sódio, potássio, litio, amónio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitadas a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, tais como alquil aminas, dialquilaminas, trialquil aminas, alquilaminas substituídas, di(alquil substituído) aminas, tri(alquil substituído) aminas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas substituídas, di(alquenil substituído) aminas, tri(alquenil substituído) aminas, cicloalquil aminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquil aminas substituídas, cicloalquil amina dissubstituída, cicloalquil aminas trissubstituídas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, cicloalquenilaminas substituídas, cicloalquenil amina dissubstituída, cicloalquenil aminas trissubstituídas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas di-heterocíclicas, aminas tri-heterocíclicas, di- e tri-aminas mistas onde pelo menos dois dos substituintes na amina são diferentes e são selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alquenilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocíclico, e semelhantes. Também são incluídas aminas onde os dois ou três substituintes, juntamente com o azoto amino, formam um grupo heterocíclico ou heteroarilo.

Exemplos específicos de aminas adequadas incluem, por meio de exemplo somente, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso-propil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, e semelhantes.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes. Sais derivados de ácidos orgânicos incluem ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, e semelhantes.

Conforme é utilizado no presente documento, "veículo f armaceut icamente aceitável" ou "excipiente f armaceuticamente aceitável" inclui todo e qualquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antifúngicos e antibacterianos, agentes de retardo de absorção e isotónicos e semelhantes. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente activas é bem conhecida na especialidade. Excepto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, a sua utilização nas composições terapêuticas é contemplada. Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições.

Onde um dado grupo (fração) é descrito no presente documento como sendo ligado a um segundo grupo e o local de união não é explícito, o dado grupo pode ser unido em qualquer local disponível do dado grupo a qualquer local disponível do segundo grupo. Por exemplo, um "fenil substituído com alquilo de cadeia curta", onde os locais de união não são explícitos, pode ter qualquer local disponível do grupo alquilo de cadeia curta unido a qualquer local disponível do grupo fenilo. A este respeito, um "local disponível" é um local do grupo em que um hidrogénio do grupo pode ser substituído com um substituinte. É entendido que na totalidade grupos substituídos definidos anteriormente, polímeros que chegam a pelos substituintes definidores com substituintes adicionais a si mesmos (por exemplo, arilo substituído tendo um arilo substituído grupo como um substituinte que é por si substituído com um grupo arilo substituído , etc.) não são destinados a inclusão no presente documento. Também não são incluídos números infinitos de substituintes, tanto se os substituintes são iguais ou diferentes. Em tais casos, o número máximo de tais substituintes é três. Cada uma das definições anteriores é então restrita por uma limitação que, por exemplo, grupos arilo substituídos são limitados a -aril substituído-(aril substituído)-arilo substituído.

Compostos de Fórmula (I)

Nomenclatura: A nomeação e numeração dos compostos é ilustrada com um composto representativo de Fórmula (2): nomeadamente,

2,6- dicloro-N-[4-(2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)-benzil]-benza mida.

Consequentemente, em certos aspetos, são fornecidos compostos de Fórmula (I):

em que: R1 é hidrogénio, -CH2OH, -CH2OP (0) (OR20) (OR21) , ou Ci-6 alquilo opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio, -CN, halo, C2-6 alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído, ou cicloalquilo; cada um de R3, R4, R5, R5, R9, R10, R11, R12 e R13 e independentemente hidrogénio, hidroxilo, aminocarbonilo, acilo, acilamino, -0-(Ci aC6-alquilo)-0-(C2 a C6-alquilo), ciano, halo, -S02NR24R25, -NR24R25, alquilo opcionalmente substituído, alquileno opcionalmente substituído, alquinilo opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído, ou heterociclilo opcionalmente substituído; em que os ditos alquilo opcionalmente substituído, alquileno, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes) independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -N02, fenilo, heterociclilo, heteroarilo Ci_5alquilo, cicloalquilo, -N (R24) (R25) , -C (0) -R24, -C (0) -OR24, -c (0)-N (R24) (R25) , -CN e -O-R24; R7 é hidrogénio ou C2-6 alquilo opcionalmente substituído; cada um de R20 e R21 é independentemente Na+, Li + , K+, hidrogénio, ou Ci-6 alquilo; ou R20 e R21 podem ser combinados para representar um catião divalente simples Zn2+, Ca2+, ou Mg2 +; on o q χ cada um de R e R e mdependentemente alquilo opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou -NR24R25; e cada um de R24 e R25 é independentemente hidrogénio ou Ci-6 alquilo ou quando combinado juntamente com a azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou tautómero dos mesmos.

Em determinadas formas de realização, R1 é hidrogénio. Em determinadas formas de realização, R1 é Ci-6 alquilo. Em determinadas formas de realização, R1 é metilo. Em determinadas formas de realização, R1 é -CH2OP (0) (OR20) (OR21) ; e cada um de R20 e R21 é independentemente Na+, Li + , K+, hidrogénio. Em determinadas formas de realização, pelo menos um de R1, R9, R10, R11, R12, R13 não é hidrogénio. Em outras formas de realização, pelo menos dois de R1, R9, R10, R11, R12, R13 não é hidrogénio.

Em determinadas formas de realização, R2 é hidrogénio. Em determinadas formas de realização, R2 é Ci-6 alquilo. Em determinadas formas de realização, R2 é metilo. Em determinadas formas de realização, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, e n-hexilo. Em determinadas formas de realização, R2 é halo. Em determinadas formas de realização, R2 é flúor. Em determinadas formas de realização, R2 é cloro. Em determinadas formas de realização, R2 é bromo. Em determinadas formas de realização, R2 é iodo.

Em determinadas formas de realização, cada um de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 e R13 e independentemente hidrogénio, hidroxilo, -0P (0) (OR20) (OR21) , -CH20H, -CH20P (0) (OR20) (OR21) ,

Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C3-8 cicloalquilo opcionalmente substituído, C1-6 alcoxi opcionalmente substituído, -0-(Ci aC6-alquilo)-0-(Ci a C6-alquilo) , -C(0)NH2, ciano, ou halo. Em determinadas formas de realização, cada um de R3, R4, R5, e R6 é independentemente hidrogénio, Ci-6alquilo, ou halo. Em determinadas formas de realização, um de R3, R4, R5, ou R6 é C1-6 alquilo ou halo. Em determinadas formas de realização, um de R3, R4, R5, ou R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, e n-hexilo. Em determinadas formas de realização, um de R3, R4, R5, ou R6 é metilo. Em determinadas formas de realização, um de R3, R4, R5, ou R6 é flúor. Em determinadas formas de realização, um de R3, R4, R5, ou R6 é cloro. Em determinadas formas de realização, um de R3, R4, R5, ou R6 é flúor. Em determinadas formas de realização, um de R3, R4, R5, ou R6 é iodo.

Em determinadas formas de realização, R7 é hidrogénio. Em determinadas formas de realização, R7 é Ci-6 alquilo. Em determinadas formas de realização, R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, e n-hexilo. Em determinadas formas de realização, R7 é metilo.

Em determinadas formas de realização, pelo menos um de R9 e R13 não é hidrogénio. Em determinadas formas de realização, pelo menos um de R9 e R13 é halo ou Ci-6 alquilo. Em determinadas formas de realização, pelo menos um de R9 e R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, e n-hexilo. Em determinadas formas de realização, pelo menos um de R9 e R13 é independentemente cloro, flúor, ou metilo. Em determinadas formas de realização, pelo menos um de R9 e R13 é bromo. Em determinadas formas de realização, pelo menos um de R9 e R13 é iodo. Em determinadas formas de realização, R9 e R13 são independentemente halo ou C1-6 alquilo. Em determinadas formas de realização, R9 e R13 são independentemente cloro, flúor, ou metilo. Em determinadas formas de realização, R9 e R13 são cloro, Em determinadas formas de realização, R9 e R13 são metilo,

Em determinadas formas de realização, cada um de R10 e R12 é independentemente hidrogénio, halo, ou Ci_6 alquilo. Em determinadas formas de realização, cada um de R10 e R12 é independentemente etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, e n-hexilo. Em determinadas formas de realização, cada um de R10 e R12 é independentemente hidrogénio, cloro, flúor, ou metilo. Em determinadas formas de realização, cada um de R10 e R12 é independentemente bromo. Em determinadas formas de realização, cada um de R10 e R12 é independentemente iodo. Em determinadas formas de realização, cada um de R10 e R12 é independentemente flúor. Em determinadas formas de realização, cada um de R10 e R12 é independentemente cloro. Em determinadas formas de realização, R10 e R12 são hidrogénio.

Em determinadas formas de realização, R11 é hidrogénio. Em determinadas formas de realização, R11 é -0-(Ci a C6-alguilo)-0-(Ci a C6-alguilo) . Em determinadas formas de realização, R11 é -OCH2CH2OCH3. Em determinadas formas de realização, R11 é independentemente etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, e n-hexilo. Em determinadas formas de realização, R11 é halo. Em determinadas formas de realização, R11 é flúor. Em determinadas formas de realização, R11 é cloro. Em determinadas formas de realização, R11 é bromo. Em determinadas formas de realização, R11 é iodo.

Em determinadas formas de

realização, é selecionado a partir do grupo que consiste em:

Em certas formas de realização, R1 é hidrogénio, metilo, ou -CH2OP (0) (OR20) (OR21) ; R2 é hidrogénio, metilo, ou flúor; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogénio ou metilo; cada um de R5 e R5 é independentemente hidrogénio ou flúor; R7 é hidrogénio; R9 é hidrogénio, cloro, flúor, ou metilo; R10 é hidrogénio ou flúor; R11 é hidrogénio ou -OCH2CH2OCH3; R12 é hidrogénio ou flúor; R13 é hidrogénio, cloro, flúor, ou metilo; e cada um de R20 e R21 é independentemente Na+, Li + , K+, ou hidrogénio.

Em certas formas de realização, a estrutura é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, estereoisómero simples, mistura de estereoisómeros, ou tautómero dos mesmos.

Em certas formas de realização, a estrutura é:

Em determinadas formas de realização, o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: 2, 6- dicloro-4-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzil)benzamida (1); 2, 6- dicloro-N-[4-(2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)-benzil]-ben zamida (2); 2-cloro-3-fluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida (3); 2-cloro-6-metil-N- (4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzi 1)benzamida (4); 2, 6- dimetil-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benzil)benzam ida (5); 2, 6- dicloro-N-[4-(6-metil-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)-ben zil]-benzamida (6); 2-cloro-3,6-difluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzil)benzamida (7); 2, 6- dicloro-N-(3-metil-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzi 1)benzamida) (8); 2, 6- dicloro-N-(4-(1-fluoro-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida (9); 2, 6- difluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benzil)benza mida (10); 2-cloro-6-fluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida (11); 2, 6- dicloro-N-(2-fluoro-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida (12); 2, 6- dicloro-N-(4-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida (13); e e éster mono- (4 —{4 —[(2,6-dicloro-benzoilamino)-metil]-fenil}-2-ox o-2H-piridin-l-ilmet1lico) do ácido fosfórico (14); ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, estereoisómero simples, mistura de estereoisómeros, ou tautómero dos mesmos. Síntese dos Compostos de Fórmula (I)

Preparação do composto: Os compostos podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando, por exemplo, os seguintes métodos gerais e procedimentos. Será apreciado que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares dos reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições de processo podem também ser utilizadas a menos que seja de outro modo indicado. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes particulares ou solventes utilizados, porém tais condições podem ser determinadas por um perito na especialidade por meio de procedimentos de otimização de rotina.

Adicionalmente, como será evidente para aqueles peritos na especialidade, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais sofrem reações indesejadas. 0 termo "grupo de proteção" ou "PG", conforme é utilizado no presente documento, significa que uma fração funcional particular, por exemplo, 0, S, ou N, é temporariamente bloqueada de modo que uma reação pode ser levada a cabo seletivamente em outro local reativo num composto multifuncional. "Grupos de proteção" ou "PGs", conforme é utilizado no presente documento, são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhe em Protective Groups in Organic Synthesis, Quarta Ed., Greene, T.W. e Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2007. O termo "grupo de proteção" ou "PG", abrange um "grupo de proteção amino adequado" que é bem conhecido na técnica e inclui aqueles descritos em detalhe em Greene et al. Exemplos não limitativos de grupos de proteção amino adequados incluem carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de t-butil (BOC), e carbamato de benzilo (Cbz). 0 termo "grupo de proteção" ou "PG", abrange ainda um "grupo de proteção de ácido carboxilico adequado" e "grupo de proteção de ácido fosfórico adequado" que é bem conhecido na técnica e inclui aqueles descritos em detalhe em Greene et al. Exemplos não limitativos de grupos de proteção de ácido carboxilico adequados e grupos de proteção de ácido fosfórico adequados incluem ainda, mas não estão limitados a, grupos de proteção de sililo, alquilo, alcenilo, arilo, e arilalquilo. 0 termo "grupo de proteção" ou "PG", abrange ainda um "grupo de proteção hidroxilo adequado" que é bem conhecido na técnica e inclui aqueles descritos em detalhe em Greene et al. Exemplos não limitativos de grupos de proteção hidroxilo adequados incluem metilo, t-butilo, metoxilmetilo (MOM), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), e semelhantes. 0 termo "grupo abandonante" ou "LG", conforme é utilizado no presente documento, é bem conhecido entre os peritos na especialidade como um substituinte lábil de um composto que é facilmente deslocado do composto. Grupos abandonantes, conforme é utilizado no presente documento, são descritos em March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, e Sons, 5a Edição, 2001) , e abrange o grupo qe consiste num halo; ORG; SRG; 0 (CO) Rg; S (CO) Rg; 0(S02)Rg; OP (0) ORgORh; ou N2 + ; em que cada RG e Rh é, independentemente, hidrogénio, um Ci_i0 alquilo substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado, cíclico ou acíclico; um Ci-i0 haloalquilo substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado, cíclico ou acíclico; um arilo substituído ou não substituído; ou um haloarilo substituído ou não substituído. Em determinadas formas de realização, cada LG é, independentemente, um cloro; bromo; iodo;

em que cada X2 é, independentemente, 0 ou S. 0 termo "agente de acoplamento de péptido" refere-se a reagentes utilizados nos métodos de acoplamento de péptido que são bem conhecidos pelos peritos na especialidade conforme descrito em M. Bodansky, et al., "The Practice of Peptide Synthesis, Reactivity and Structure, Concepts in Organic Chemistry," Volume 21, Segunda Edição Revisada, Springer-Verlag, Nova Iorque, N.Y. (1994. Os "agentes de acoplamento de péptido", conforme é utilizado no presente documento, que são úteis no método incluem, mas não são limitados a aqueles revelados em Bodansky, et al., tal como hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N-tetrametilurónio (HATU), O-benzotriazol -Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-urónio-hexafluoro-fosfato (HBTU), diciclohexil carbodiimida (DCC), diisopropil carbodiimida (DIC) . DCC/1-hidroxi benzotriazol, DCC/N-hidroxisuccinimida, cloridrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida EDC.HC1, l-isobutoxicarbonil-2-isobutoxi-l,2-dihidro quinona (IIDQ), carbonildiimidizol, N-etil-5-fenilisoxazolio-3'-sulfonato (Reagente de Woodward Κ), hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-hidroxi-tris(dimetiamino)fosfónio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfónio (PyBOP), e semelhantes. 0 termo "reação de Suzuki" conforme é utilizado no presente documento, é bem conhecido entre aqueles peritos na especialidade e refere-se a um acoplamento CC de dois reagentes em que um reaqente é uma fração de ácido borónico ou éster borónico, conforme descrito por N. Miyaura e A. Suzuki; Chem. Rev.; 1995, 95, 2457-2483; e A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168. Tipicamente, a reação de Suzuki pode ser levada a cabo na presença de um catalisador de paládio tal como acetato de paládio (II), tetrakis (trifenilfosfino)paládio (0), paládio sobre carvão ativado ou dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II), num solvente aprótico polar (por exemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetoxietona ou tetrahidrofurano) ou um solvente prótico polar (por exemplo, n-propanol, iso-propanol) ou uma mistura destes solventes com água. O volume de solvente utilizado será desde aproximadamente 3 até 30 vezes a quantidade de ácido borónico ou éster borónico utilizado. Vantajosamente, o catalisador de paládio pode conter um ligando selecionado a partir de: um trifenilfosfino, um tri-o-tolilfosfino, um tri-m-tolilfosfino ou um um tri-p-tolilfosfino. Os catalisadores particularmente preferidos são acetato de paládio (II), paládio sobre carbono que tornam possível a obtenção de cinéticas de reacção particularmente rápidas. Acetato de paládio (N) pode ser vantajosamente usado em combinação com um ligando do tipo 2-(diciclo hexilfosfino)bifenilo (J. P. Wolfe et ai., J. Am. Chem. Soc., 1999,121, 9550-9561). A reação é geralmente levada a cabo na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou na presença de uma amina terciária tal como trietilamina ou diisopropiletilamina. Em determinadas formas de realização a base inorgânica pode ser carbonato de potássio ou hidróxido de potássio. A reação de Suzuki é realizada de preferência sob uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de árgon ou azoto. A mistura de reação é vantajosamente aquecida a uma temperatura no intervalo desde 60 °C até 110 °C, durante de 2 minutos até 24 horas. A extinção com um meio ácido, por exemplo, em presença de HC1, é com frequência levada a cabo. Um perito na especialidade será capaz de modificar estas condições, em em particular através da aplicação das variantes da reacção de Suzuki, que são descritos na literatura. O termo "fração de éster borónico cíclico" refere-se a frações de reagentes compreendendo boro utilizados em reações de Suzuki tal como éster 4.4.5.5- tetrametil-1,3,2-dioxaborónico, éster 4.4.5.5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborónico, éster pinacolato dioxaborónico, éster catecol dioxaborónico, éster neopentil glicolato dioxaborónico, éster hexileno glicolato dioxaborónico, éster [ ( + )-pinonediolato] dioxaborónico, éster [(-)-pinonediolato] dioxaborónico, éster dietil-d-tartrato glicolato dioxaborónico, éster dietil-l-tartrato glicolato dioxaborónico, éster diisopropil-d-tartrato glicolato dioxaborónico, éster diisopropil-l-tartrato glicolato dioxaborónico, éster N,N,Ν',Ν'-tetrametil-d-tartaramida glicolato dioxaborónico, ou éster N,N,Ν',Ν'-tetrametil-l-tartaramida glicolato dioxaborónico,

Adicionalmente, os compostos podem conter um ou mais centros quirais. Consequentemente, se for desejado, tais compostos pode ser preparados ou isolados como estereoisómeros puros, isto é, como enantiómeros individuais ou diastereómeros, ou como misturas enriquecidas de estereoisómeros. A totalidade de tais estereoisómeros (e misturas enriquecidas) são incluídas dentro do âmbito, a menos que seja de outro modo indicado. Estereoisómeros puros (ou misturas enriquecidas) pode ser preparados utilizando, por exemplo, materiais de partida opticamente ativos ou reagentes estereosseletivos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, misturas racémicas de tais compostos podem ser Separadas utilizando, por exemplo, cromatografia de coluna quiral, agentes de resolução quiral, e semelhantes.

Os materiais de partida para as seguintes reações são geralmente compostos conhecidos ou podem ser preparados por meio de procedimentos conhecidos ou modificações óbvias dos mesmos. Por exemplo, muitos dos materiais de partida estão disponíveis de fornecedores comerciais tal como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA), Bachem (Torrance, Califórnia, EUA), Emka- Chemce ou Sigma (St. Louis, Missouri, EUA) . Outros podem ser preparados por meio de procedimentos, ou modificações óbvias dos mesmos, descritos em textos de referência padrão tal como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, e Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, e suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, e Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, e Sons, 5a Edição, 2001), e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).

Os termos "solvente", "solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significam um solvente inerte sob as condições da reação a ser descrita juntamente com os mesmos (incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetraidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), dietil éter, metanol, piridina e semelhantes]. A menos que seja especificado o contrário, os solventes usados nas reações descritas no presente documento são solventes orgânicos inertes. O termo "q.s." significa adicionar uma quantidade suficiente para conseguir uma função indicada, por exemplo, trazer uma solução ao volume desejado (isto é, 100 %).

Estratégias sintéticas

Os compostos de Fórmula (I) em que os substituintes R1 a R27, X1, Y1, Z1 e Z2 são conforme definidos no presente documento. LG é um grupo abandonante (por exemplo, halo, hidroxilo, alcoxi, OSO2CF3, N2+, etc.); PG é um grupo de proteção (por exemplo, t-butilo, carbamato de t-butil (BOC), etc.); e Z2 é (OH) 2, (OMe)2, F3~, ou (0Rh) (0RJ) , em que 0RH e 0RJ podem combinar-se com boro para formar uma fração éster arilborónico cíclico ou fração éster alquilborónico cíclico , tal conforme é descrito no presente documento (por exemplo, éster 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborónico, éster catecol dioxaborónico, etc.); em que R17 é uma fração alquileno opcionalmente substituído de 1-6 átomos de carbono.

Numa forma de realização, os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com a sequência sintética mostrada no Esquema I.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com a sequência de síntese mostrada no Esquema I, a partir dos reagentes (a) e (b) que estão comercialmente disponíveis ou são preparados por meios bem conhecidos na técnica. Em geral, os reagentes (a) e pelo menos um equivalente molar, e preferentemente um ligeiro excesso (por exemplo, de 1,2 a 1,5 equivalentes molares) de (b), conforme é mostrado no esquema I, são combinados, sob condições de reação padrão num solvente inerte, tal como dimetilformamida (DMF), a uma temperatura de cerca de 25 °C até a reação estar completa, geralmente cerca de 16 horas. As condições de reacção padrão podem compreender a utilização de um excesso molar de uma base adequada, tal como hidróxido de sódio ou potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina (NMM), ou piridina, ou em alguns casos em que LG é hidroxilo, um reagente de acoplamento de péptido, tal como hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N-tetrametilurónio (HATU), pode ser utilizado. Quando a reação está substancialmente completa, o produto é submetido, se for necessário, a uma sequência de desproteção sob condições de reacção normais (por exemplo, THF, CH2CI2, ou semelhantes, um excesso molar de um ácido tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ou semelhante conforme é descrito no presente documento) para produzir isolado por meios convencionais.

Os métodos alternativos para a preparação de compostos de Fórmula (I) são apresentados abaixo nas sequências sintéticas dos Esquemas II-V. Por exemplo, numa forma de realização adicional, os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados como é mostrado na sequência sintética do Esquema II.

Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com a sequência de síntese mostrada no Esquema II a partir do derivado apropriado ácido aminometiarilborónico (C) e pelo menos um equivalente, e preferentemente um ligeiro excesso (por exemplo, de 1,2 a 1,5 equivalentes molares), de reagente (b) sob condições de reação padrão. As condições de reacção padrão podem compreender a utilização de uma base adequada, ou em alguns casos em que LG é hidroxilo, pelo menos um equivalente, e preferentemente um ligeiro excesso molar (por exemplo, de 1,2 a 1,5 equivalentes molares), de um reagente de acoplamento de péptido conforme descrito no presente documento. 0 derivado do ácido arilborónico resultante (d) e piridina substituída (e) são, em seguida, acoplados sob condições padrão de reação de Suzuki (por exemplo, equivalentes molares de (d) e (e) , em DMF anidro, sob uma atmosfera de árgon, a temperaturas elevadas, com cerca de 5- 10% molar de catalisador de paládio e um excesso molar de base inorgânica tal como carbonato de potássio, conforme descrito no presente documento) seguido, se for necessário, por uma sequência de desproteção sob condições de reação normais (por exemplo, THF, CH2C12, ou semelhantes, um excesso molar de um ácido tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ou semelhante conforme descrito no presente documento) para produzir as piridin-2(1H)-onas (g).

Em outra forma de realização, os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados como é mostrado na sequência sintética do Esquema III.

Os compostos de Fórmula (I) pode ser preparado de acordo com a sequência de síntese mostrada no Esquema III pelo acoplamento de um derivado do ácido arilborónico, (h), e uma piridina substituída, (e), sob condições padrão de reação de Suzuki (por exemplo, equivalentes molares de (h) e (e) , em DMF seco, sob atmosfera de árgon, a temperaturas elevadas, com cerca de 5- 10% molar de catalisador de paládio e um excesso molar de base inorgânica tal como carbonato de potássio, conforme descrito no presente documento) para produzir a amina protegida (i) . A desproteção de (i) sob condições padrão (por exemplo, THF, CH2C12, ou semelhantes, um excesso molar de um ácido tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ou semelhante conforme descrito no presente documento) produz a amina primária (j), que é combinada com pelo menos um equivalente molar, e preferentemente um ligeiro excesso (por exemplo, de 1,2 a 1,5 equivalentes molares) , do derivado de acilo (b) sob condições de reação padrão para produzir as piridin-2(1H)-onas (g) . As condições de reacção padrão podem compreender a utilização de uma base adequada, ou em alguns casos em que LG é hidroxilo, pelo menos um equivalente, e preferentemente um ligeiro excesso molar (por exemplo, de 1,2 a 1,5 equivalentes molares), de um reagente de acoplamento de péptido conforme descrito no presente documento.

Ainda em outra forma de realização, os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados como é mostrado na sequência sintética do Esquema IV.

Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com a sequência de síntese mostrada no Esquema IV fazendo reagir a amina (k) com pelo menos um equivalente, e preferentemente um ligeiro excesso (por exemplo, de 1,2 a 1,5 equivalentes molares), do derivado de acilo (b) sob condições de reação padrão para produzir as amida (1). As condições de reacção padrão podem compreender a utilização de uma base adequada, ou em alguns casos em que LG é hidroxilo, pelo menos um equivalente, e preferentemente um ligeiro excesso molar (por exemplo, de 1,2 a 1,5 equivalentes molares) , de um reagente de acoplamento de péptido conforme descrito no presente documento. A amida (1) é então acoplada com derivado de ácido piridilborónico (m) e sob condições de Suzuki padrão (por exemplo, equivalentes molares de (1) e (m), em DMF seco, sob uma atmosfera de árgon a temperaturas elevadas, com cerca de 5- 10% molar de catalisador de paládio e um excesso molar de base inorgânica tal como carbonato de potássio, conforme é descrito no presente documento) para produzir o derivado de piridina substituída (f) que é convertida às piridin-2(1H)-onas (g) seguido de desproteção (por exemplo, THF, CH2C12, ou semelhantes, um excesso molar de um ácido tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ou semelhantes conforme descrito no presente documento).

Em determinadas formas de realização, derivados de éster de fosfato de Fórmula (I) podem ser preparados como é mostrado abaixo na sequência sintética do Esquema V.

Por exemplo, derivados de éster de fosfato (r) podem ser preparados de acordo com a sequência de síntese do Esquema V pela alquilação de uma piridin-2 (1H) -ona (g) com pelo menos um equivalente, e preferentemente um ligeiro excesso (por exemplo, de 1,2 a 1,5 equivalentes molares) de ligante (n) , em que R27 é uma fração alquileno opcionalmente substituído de 1-6 átomos de carbono, e pelo menos um equivalente, e preferentemente um ligeiro excesso (por exemplo, de 1,2 a 2 equivalentes molares) de uma base adequada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina (NMM), ou piridina sob condições de reação padrão para produzir o derivado de piridin-2(1H)-ona alquilada (o) que pode subsequentemente ser utilizada para O-alquilar um excesso molar (por exemplo, de 1,2 a 5 equivalentes molares) de diéster de fosfato (p) para produzir o correspondente triéster de fosfato (q) . A desproteção do triéster de fosfato (q) sob condições padrão (por exemplo, CH3CN/H20 ou semelhantes, um excesso molar de um ácido tal como ácido acético ou semelhantes, com aquecimento, conforme descrito no presente documento) produz o éster de fosfato (r).

Esquema A

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com a sequência de síntese mostrada no Esquema A, a partir dos reagentes (1) e (2) que estão comercialmente disponíveis ou são preparados por meios bem conhecidos na técnica. Em geral, os reagentes (1) e pelo menos um equivalente molar, e preferentemente um ligeiro excesso (por exemplo, de 1,2 a 1,5 equivalentes molares) de (2), conforme é mostrado no esquema A, são combinados, sob condições de reação padrão num solvente inerte, tal como dimetilformamida (DMF), a uma temperatura de cerca de 25 °C até a reacção estar completa, geralmente cerca de 16 horas. As condições de reacção padrão podem compreender a utilização de um excesso molar de uma base adequada, tais como hodróxido de sódio, de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, N metilmorfolina (NMM), ou piridina, ou em alguns casos em que LG é hidroxilo, um reagente de acoplamento de péptido, tal como hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N-tetrametilurónio (HATU), pode ser utilizado. Quando a reação está substancialmente completa, o produto é submetido, se for necessário, a uma sequência de desproteção sob condições de reacção normais (por exemplo, THF, CH2C12, ou semelhantes, um excesso molar de um ácido tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ou semelhante conforme é descrito no presente documento) para produzir isolado por meios convencionais.

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com a sequência de síntese mostrada no Esquema B, a partir do reaqente comercialmente disponível (1) ou é preparado por meios bem conhecidos na técnica. A Fórmula 3 pode ser preparada a partir do reagente 1 via hidrogenação. Em geral os reagentes (1) são hidrogenados utilizando catalisador de paládio tal como Pd/C, Pd(OH)2 em solvente tal como etanol ou por meio de hidrogenação por transferência. A Fórmula 3 é então acoplada com o reagente comercialmente disponível 2 por meios bem conhecidos na técnica. Em geral, os reagentes (1) e pelo menos um equivalente molar, e preferentemente um ligeiro excesso (por exemplo, de 1,2 a 1,5 equivalentes molares) de (2) , conforme é mostrado no esquema A, são combinados, sob condições de reação padrão num solvente inerte, tal como dimetilformamida (DMF) , a uma temperatura de cerca de 25 °C até a reacção estar completa, geralmente em cerca de 16 horas. As condições de reacção padrão podem compreender a utilização de um excesso molar de uma base adequada, tais como hidróxido de potássio ou sódio, trietilamina, diisopropiletilamina, N metilmorfolina (NMM), ou piridina ou em alguns casos em que LG é hidroxilo, um reagente de acoplamento de péptido, tal como hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N-tetrametilurónio (HATU), pode ser utilizado. Quando a reação está substancialmente completa, o produto é submetido, se for necessário, a uma sequência de desproteção sob condições de reacção normais (por exemplo, THF, CH2C12, ou semelhantes um excesso molar de um ácido tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ou semelhante conforme é descrito no presente documento) para produzir isolado por meios convencionais.

Os compostos de Fórmula (II) podem ser preparados de acordo com a sequência de sintese mostrada no Esquema C pelo acoplamento de um derivado do ácido arilborónico, (h), e uma piridina substituída, (e), sob condições padrão de reação de Suzuki (por exemplo, equivalentes molares de (h) e (e) , em DMF seco, sob atmosfera de árgon, a temperaturas elevadas, com cerca de 5- 10% molar de catalisador de paládio e um excesso molar de base inorgânica tal como carbonato de potássio, conforme é descrito no presente documento) para produzir o derivado de piridina substituída (f) que é convertida às piridin-2(1H)-onas (g) seguido de desproteção (por exemplo, THF, CH2C12, ou semelhantes, um excesso molar de um ácido tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ou semelhantes conforme descrito no presente documento) . O reagente piridin-2(1H)-ona (g) pode ser hidrogenado usando catalisador de paládio tal como Pd/C, Pd (OH)2, em solvente tal como etanol ou por meio de hidrogenação por transferência para produzir a piperidona (h) que pode ser convertida à amina (i) que por sua vez pode ser convertida à fórmula II.

Preparação dos Compostos de Fórmula II Composições Farmacêuticas

Em certos aspetos, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da Fórmula (I) são normalmente administrados na forma de composições farmacêuticas. Portanto, são fornacidas composições que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos de Fórmula (I), ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um ou mais excipientes, veículos, incluindo diluentes e cargas sólidas inertes, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, potenciadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados isolados ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Tais composições são preparadas numa maneira bem conhecida na especialidade farmacêutica (veja-se, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadélfia, PA 17a Ed. (1985) e Modern Phamaceutics, Mareei Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.). Métodos de Utilização

Em certos aspetos, os compostos de Fórmula (I) para utilização no tratamento da dependência de um agente de produção de dopamina são fornecidos. A utilização compreende uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) . Tais doenças incluem, mas não estão limitadas a, o tratamento de dependência de cocaína, opiatos, anfetaminas, nicotina, e álcool. Em determinadas formas de realização, os compostos de Fórmula I são geralmente eficazes no tratamento de condições que respondem à administração de inibidores da ALDH-2. Sem desejar estar ligado pela teoria, acredita-se que os compostos descritos no presente sejam eficazes no tratamento da adicção, como consequência da sua capacidade para normalizar os níveis aumentados de dopamina associados a vários comportamentos de dependência. Veja-se, N.D. Volkow et al., Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications, Mol. Psychiatry 9 (2004), pp. 557-569; e B.J.

Everitt e M.E. Wolf, Psychomotor stimulant addiction: a neural systems perspective, J. Neurosci. 22 (2002), pp. 3312-3320. 0 comportamento adictivo tem sido demonstrado que incluem a dependência de alimentos particularmente alimentos açucarados. Por exemplo, no manuscrito "Evidence for sugar addiction: Behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake" (Hoebel et. A1. Neurosci Biobehav Rev. 2008 ; 32(1): 20-39.), os autores escreveram "Ο que esta revisão demonstra é que ratos com acesso intermitente à alimentação e uma solução de açúcar pode mostrar tanto uma constelação de comportamentos como mudanças cerebrais paralelos que são característicos de ratos que voluntariamente auto-administram drogas que causam dependência. No total, esta é uma prova de que o açúcar pode ser viciante".

Tendo em conta este mecanismo de ação proposto, os compostos de Fórmula (I) são úteis, por exemplo, o tratamento de comportamentos viciantes e compulsivos e condições neurológicas associadas ao aumento dos níveis de dopamina conforme descrito, por exemplo, No pedido de patente publicado US 20100113483. Tais comportamentos e condições patológicas incluem, mas não estão limitadas a, jogo compulsivo, comer em excesso, e comprar, distúrbio obsessivo compulsivo (OCD), esquizofrenia, distúrbio de hiperatividade e défice de atenção, ansiedade e semelhantes. Em determinadas formas de realização, os compostos descritos no presente documento também têm demonstrado ser eficazes no tratamento de distúrbios alimentares compulsivos e obesidade.

Utro aspeto refere-se a compostos para utilização em métodos de modulação (por exemplo, reduzir) o consumo de álcool, dependência de álcool e/ou abuso de álcool para fins terapêuticos. Consequentemente, numa forma de realização exemplar, a utilização de um método de modulação envolve o contacto da ALDH-2 com um composto que inibe a ALDH-2 . Em ainda uma outra forma de realização exemplar, a utilização de um método de modulação envolve a utilização de um composto que aumenta a concentração de um aldeído (por exemplo, 5-HIAL e/ou DOPAL) formado durante o catabolismo de um neurotransmissor (por exemplo, 5-HT/serotonina e/ou DA/dopamina). Preferentemente, o composto não inibe a MAO, ou inibe a MAO só a um pequeno grau.

Uma outra forma de realização envolve a compostos para utilização num método de modulação de consumo de álcool para o tratamento de abuso ou dependência do álcool que inclui a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe a ALDH-2, e/ou aumenta a concentração de um aldeído (por exemplo, 5-HIAL e/ou DOPAL) formado durante o catabolismo de um neurotransmissor (por exemplo, 5-HT e/ou DA) .

Em determinadas formas de realização, é proporcionado um método de modular o consumo de álcool num mamífero compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo, numa quantidade eficaz para aumentar a concentração de um aldeído formado durante o catabolismo de um neurotransmissor. Em determinadas formas de realização, o neurotransmissor é serotonina ou dopamina. Em determinadas formas de realização, o aldeído é 5-hidroxiindoleacetaldeído ou 3,4-dihidroxifenilacetaldeído. Em determinadas formas de realização, o composto não inibe a monoamina oxidase.

Testagem A testagem da atividade é levada a cabo conforme descrito naquelas patentes e pedidos de patente referenciados acima, e nos exemplos abaixo, e através de métodos aparentes para um perito na especialidade. Por exemplo, conforme descrito em "The Mitochondrial Monoamine Oxidase-Aldehyde Dehydrogenase Pathway: A Potential Site of Action of Daidzein", J. Med. Chem. 2000,43, 4169-4179. Em geral, os compostos de Fórmula (I) são ensaiados para determinar os seus efeitos sobre a MAO e ALDH-2 usando, independentemente, a membrana e lisado de uma preparação de mitocôndria purificadas por gradiente de densidade como as respetivas fontes de enzimas. Os resultados são expressos em valores de IC50. A monitorização da influência de um composto de Fórmula (I) na modulação do consumo dependência e/ou abuso de álcool de um paciente pode ser determinada por um ensaio de rastreio como descrito no presente documento e tal como descrito, por exemplo, no pedido de patente publicado US 20040068003. Em tal ensaio, diminuiu o consumo de álcool pode ser usado para medir a eficácia dos compostos de Fórmula (I).

Por exemplo, e não por meio de limitação, a atividade de ALDH-2 é reduzida nas células tratadas com um composto de Fórmula (I), que inibe a ALDH-2 e, como consequência desvia parte do fluxo metabólico de 5-HT da via oxidativa oxidante, o que leva à formação do ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA), para a via redutora, adicionalmente levando à formação de 5-Hidroxitriptofol (5-HTOL). Assim, para estudar o efeito de um composto de Fórmula (I) sobre a dependência e/ou abuso do álcool, por exemplo, num ensaio clínico, as amostras de urina podem ser colhidas e os níveis de 5-HIAA e 5-HTOL nas amostras podem ser determinados. A diminuição dos níveis de 5-HIAA e aumento dos níveis de 5-HTOL indicará a inibição da actividade ALDH- 2. Desta maneira, a razão de [5-HTOL]/[5-HIAA] na urina pode servir como um marcador, indicativo da resposta fisiológica das células ao composto. Consequentemente, este estado de resposta pode ser determinado antes, e em vários pontos durante o tratamento do indivíduo com o composto.

Um método para monitorizar a eficácia do tratamento de um indivíduo com um composto de Fórmula (I) inclui as etapas de (i) a obtenção de amostras de urina de pré-administração de um indivíduo antes e após a desintoxicação do álcool, mas antes da administração do composto de Fórmula (I) ; (ii) determinação das razões de [5-HTOL]/[5-HIAA] nas amostras de pré-administração; (iii) obtenção de uma ou mais amostras de pós-administração do indivíduo; (iv) determinação das razões de [5-HTOL]/[5-HIAA] nas amostras de pós-administração; (v) comparação das razões de [ 5-HTOL]/[5-HIAA] nas amostras pré-administração com aquelas na amostra ou amostras pós-administração; e (vi) alteração da administração do composto da Fórmula (I) correspondentemente ao indivíduo. De acordo com tal, a inativação de ALDH-2 e/ou um aumento da razão de [5-HTOL]/[5-HIAA] na urina pode ser utilizado como um indicador da eficácia do composto de Fórmula (I), mesmo na ausência de uma resposta fenotípica observável. Administração

Os compostos da Fórmula (I) são normalmente administrados na forma de composições farmacêuticas. Portanto são fornecidos no presente documento composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos de Fórmula (I) , ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um ou mais excipientes, veículos, incluindo diluentes e cargas sólidas inertes, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, potenciadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados isolados ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Tais composições são preparadas numa maneira bem conhecida na especialidade farmacêutica (veja-se, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadélfia, PA 17a Ed. (1985) e "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).

Os compostos da Fórmula (I) podem ser administrados em doses individuais ou múltiplas por qualquer um dos modos aceites de administração de agentes tendo utilidades semelhantes, incluindo via retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, parentericamente, intramuscularmente, subcutânea, oralmente, topicamente, como um inalante, ou através de um dispositivo impregnado ou revestido tal como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido na artéria.

Um modo para a administração é parentérico, particularmente por injeção. As formas em que as novas composições podem ser incorporadas para administração por meio de injeção incluem suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de semente de algodão, ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose, ou uma solução aquosa estéril, e veículos farmacêuticos semelhantes. As soluções aquosas em solução salina são também convencionalmente utilizadas para injeção. Etanol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol liquido, e semelhantes (e misturas adequadas dos mesmos), derivados de ciclodextrina, e óleos vegetais podem também ser utilizados. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através da utilização de um revestimento, tais como lecitina, através da manutenção do tamanho de partícula adequado no caso das dispersões e através da utilização de tensioativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser ocasionada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes.

Soluções estéreis injetáveis são preparadas pela incorporação de um composto de Fórmula (I) na quantidade necessária no solvente apropriado com vários outros ingredientes conforme enumerados acima, conforme for necessário, seguido por esterilização através de filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas através da incorporação dos vários ingredientes ativos esterilizados num veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir daqueles enumerados anteriormente. No caso de pós estéreis para a preparação das soluções injectáveis estéreis, os métodos de preparação conhecidos são técnicas de secagem a vácuo e secagem por congelamento que produz um pó do ingrediente activo acrescido de qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma solução anteriormente filtrada estéril do mesmo. A administração oral é uma outra via para a administração dos compostos de Fórmula (I) . A administração pode ser através de uma cápsula ou comprimidos entéricos revestidos, ou semelhantes farmaceuticamente aceitáveis. Na preparação das composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto de Fórmula (I), o ingrediente ativo é normalmente diluído por um excipiente e/ou envolvido no interior de um veículo que pode estar na forma de um cápsula, saqueta, papel ou outro contentor. Quando o excipiente serve como um diluente, pode ser sólido, semi-sólido, ou líquido (como acima), que age como um veículo, portador ou meio para o ingrediente ativo. Como tal, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10 % em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole ou dura, soluções injetáveis estéreis, e pós empacotados estéreis.

Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água esterilizada, xarope, e metilcelulose. As formulações pode adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tal como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes humectantes; emulsificantes e agentes de suspensão; agentes conservantes tal como benzoatos de metilo e propilhidroxi; agentes edulcorantes; e agentes aromatizantes.

As composições podem ser formuladas de modo a proporcionar libertação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente por meio da utilização de procedimentos conhecidos na especialidade. Sistemas de distribuição de fármaco de libertação controlada para administração oral incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas de dissolução contendo reservatórios revestidos com polímero ou formulações de matriz de polímero e fármaco. Exemplos de sistemas de libertação controlada são dados nos documentos de Patente U.S.N°s 3.845.770; 4.326.525; 4,902514; e 5.616.345. Outra formulação para utilização nos métodos utiliza dispositivos de distribuição transdérmica ("pensos") . Tais emplastros transdérmicos podem ser utilizados para proporcionar infusão continua ou descontinua dos compostos em quantidades controladas. A construção e utilização de sistemas transdérmicos para a distribuição de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Veja-se, por exemplo, Patentes U.S. n° 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139; Tais pensos transdérmicos podem ser construídos para distribuição contínua, pulsátil, ou sob demanda de agentes farmacêuticos.

As composições são preferentemente formuladas numa forma farmacêutica unitária. O termo "formas farmacêuticas unitárias" refere-se a unidades fisicamente diferenciadas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, um comprimido, cápsula, ou ampola). Os compostos de fórmula (I) são eficazes ao longo de um amplo intervalo de dosagem e são geralmente administrados numa quantidade farmaceuticamente eficaz. Preferentemente, para administração oral, cada dosagem unitária contém desde cerca de 10 mg até 1 g de um composto de fórmula (I), mais preferentemente desde 10 até 700 mg, e para administração parentérica, preferentemente desde 10 até 700 mg de um composto de Fórmula (I), mais preferentemente cerca de 50-300 mg. Os regimes de dosagem preferidos podem também incluir a administração de cerca de 100-300 mg duas vezes por dia a um paciente que dele necessite. No entanto, será entendido, que a quantidade do composto de Fórmula (I) realmente administrada será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes do paciente, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, o composto real administrado e sua atividade relativa, da idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e semelhantes.

Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto. Ao referir-se a estas composições de pré-formulação como homogéneas, pretende-se dizer que o ingrediente ativo é disperso uniformemente ao longo de toda a composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas farmacêuticas unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.

Os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proporcionar uma forma farmacêutica que propicia a vantagem de ação prolongada, ou para proteger das condições ácidas do estomago. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um componente de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados através de uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estomago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou que se atrase a sua libertação. Uma variedade de materiais pode ser utilizada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico, e acetato de celulose.

Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos orgânicos, ou misturas dos mesmos, e pós farmaceuticamente aceitáveis,. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes f armaceut icamente aceitáveis adequados como descrito supra. Preferentemente as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistémico. Composições preferivelmente em solventes farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pela utilização de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser unido a uma máscara facial, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão, ou pó podem ser administradas, preferivelmente por via oral ou nasal, a partir de dispositivos que distribuem a formulação numa maneira apropriada.

Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar certas formas de realização. Deve ser apreciado pelo perito na especialidade que as técnicas reveladas nos exemplos que se seguem representam técnicas descobertas pelo inventor para funcionar bem na prática, e assim podem ser consideradas como constituindo modos para a sua prática.

EXEMPLOS A menos que seja indicado de outro modo todas as temperaturas estão em graus Celsius (°C). Além disso, nestes exemplos e em outros lugares, as abreviaturas e acrónimos têm os significados que se seguem:

Abreviatura Significados °C Graus Celcius 5-HIAA Ácido 5-hidroxi-indolacético 5-HIAL 5-Hidroxiindolacetaldeído 5-HT 5-Hidroxitriptamina (serotonina) 5-HTOL 5-Hidroxitriptofol

Ae Atividades enzimáticas medidas na presença de um composto de teste SIDA Sindrome da imunodeficiência adquirida ALDH-2 Aldeído desidrogenase mitocondrial humana

Atividades enzimáticas medidas na ausência de

Ao um composto de teste BHA Hidroxi anisol butilado BOC terc-Butoxicarbonil BOP Hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-hidroxi-tris(dimetiamino)fosfónio Cbz Carbamato de benzilo cm centímetro d dupleto dd Dupleto de dupletos DA Dopamina DCC Diciclohexil carbodiimida DCM Diclorometano DIC Diisopropil carbodiimida DIEA N,N-diisopropiletilamina DMF Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo dt Dupleto de tripletos EDTA ácido etilenodiaminatetraacético equiv/eq Equivalentes

EtOAc Acetato de etilo

EtOH Etanol FR Razão fixada g Gramas hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N-tetrame HATU tilurónio HBTU hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N-tetrametilur bnio HPLC Cromatografia liquida de alto desempenho h Horas

Hz Hertz CI50, A concentração inibitória máxima de 50% IIDQ l-isobutoxicarbonil-2-isobutoxi-l,2-dihidro quinona ip, intraperitoneal, iv. intravenoso J constante de acoplamento

Kg Quilograma L Litro LAD rato com baixo consumo de álcool LCMS/LC-MS cromatografia líquida-espectrometria de massa LG Grupo abandonante M Molar m/z razão de massa para carga M+ pico de massa M+H pico de massa mais hidrogénio M+Na pico de massa mais sódio MAO Monoamina oxidase

Me metilo mg Miligrama MHz Megahertz min minutos ml/mL Mililitro mM Milimolar mmol Milimol MOM Metoximetilo MS espectroscopia de massa NAD Nicotinamida adenina dinucleótido

NaPPi Pirofosfato de sódio NIH National Institute of Health NMM N-metilmorfolina RMN Ressonância magnética nuclear NP rato que não prefere álcool OCD distúrbio obsessivo-compulsivo PG Grupo de proteção

Ph fenilo

Hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfóni PyBOP o quantidade suficiente para conseguir uma qs . função indicada RT/rt/R.T Temperatura ambiente s segundo s Singleto SA Auto-administração sc subcutâneo SEM Erro padrão da média t Tripleto TEA Trietilamina TES trietilsililo TFA ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TIPS Triisopropilsililo

TKK tampão TKK TLC cromatografia de camada fina TMS Trimetilsililo TO tempo limite

Tris tris (hidroximetil)aminometano δ Desvio químico pg Micrograma pL/ pl Microlitro pM Micromolar pmol Micromol

Exemplo 1 A preparação de 2, 6-dicloro-4-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-l, 2-dihidropiridi n-4-il)benzil)benzamida (1) de acordo com a via sintética do Esquema I:

Etapa 1 - A preparação de 2, 6-dicloro~4-(2-metoxietoxi)benzaldeído: 2.6- Dicloro-4-hidroxibenzaldeído (0,5 g, 2,62 mmol), l-bromo-2 -metoxietano (0,3 mL), iodeto de sódio (0,4 g, 0,4 mmol) e carbonato de potássio (0,9 g, 6,55 mmol) foram adicionados em DMF (5 mL) e aquecidos a 100 °C durante 1 h sob agitação. Quando a reação estava completa, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída três vezes com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia de fase normal (hexanos: EtOAc 3:1) para proporcionar 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzaldeído. Etapa 2 - A preparação de ácido 2, 6-dicloro-4-(2-metoxietoxi)benzoico: 2.6- Dicloro-4-(2-metoxietoxi)benzaldeído (0,5g, 2,0 mmol) em acetona (20 mL) foram arrefecidos em banho de gelo e então potássio permanganate (0,47 g, 3,0 mmol) em água (5 mL) foi adicionado lentamente sob agitação vigorosa. A mistura de reação foi aquecida lentamente até temperatura ambiente e feita reagir ao longo de 24 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com acetona. A fase orgânica foi evaporada e então re-dissolvida em EtOAc para ser extraída com solução aquosa de HC1 a 1 N. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o composto ácido 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi)benzoico.

Etapa 3 - A preparação de N-(4-bromobenzil)-2, 6-dicloro-4- (2-metoxietoxi) benzamida: Ácido 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi)benzoico (0,1 g, 0,23 mmol), cloridrato de (4-bromofenil) metanamina (0,1 g, 0,27 mmol), hexafluorofosfato de 2-(ΙΗ-7-azabenzotriazol -1-il)-1,1,3,3-tetrametilo urónio metanaminio (HATU) (0,17 g, 0,27 mmol), e trietilamina (0,15mL, 0,7 mmol) foram combinados em DMF (3 mL) e então agitados a temperatura ambiente até reação ter completado. A mistura de reação foi diluída com acetato de etilo e lavada com água e duas vezes com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O sólido resultante foi usado para a seguinte etapa sem purificação adicional.

Etapa 4 - A preparação de 2, 6-dicloro-4-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-4-il)benzil)benzamida: N-(4-Bromobenzil)-2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi)benzami da (0,11 g, 0,25 mmol), 2-terc-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,085 g, 0,3 mmol), carbonato de césio (0,2 1 g, 0,75 mmol), e [1,1' Bis(difenilo fosfino(ferroceno]dicloropaládio(N) (15 mg, 0,025 mmol) foram dissolvidos em DMF desgaseifiçado (3 mL) e H20 (1,5 mL). A mistura de reação foi desgaseifiçada por meio de borbulhamento de azoto através durante 15 min e então aquecida no micro-ondas a 85 °C durante 20 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi suspenso em acetonitrilo quente e os sólidos retirados por meio de filtração para ter o composto puro N- (4 - (2-terc-butoxipiridin-4-il)benzil)-2,6-dicloro-4- (2-metoxi etoxi) benzamida que foi usado para a seguinte etapa sem purificação adicional. 0 composto N-(4-(2-terc-butoxipiridin-4-il)benzil)-2,6-dicloro-4-(2-me toxi etoxi)benzamida foi re-dissolvido em DCM (2 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) e agitado a temperatura ambiente durante 1 h. Após a reação estar completa foi concentrada em vácuo e então purificada por meio de cromatografia de fase reversa para proporcionar 2,6-dicloro-4-(2 -metox- yetoxi)-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benzil)benzamid a. MS encontrado para C22H20CI2N2O4 como (M+H) + 448,32 ΤΗ RMN (400 MHz, dmso-d6) : 1H-RMN (DMSO) δ: 11,58 (s, 1H) , 9,10 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,4 (s, 1H) , 7,12 (s, 2H) , 6,56 (s, 1H) , 6,48 (d, J=5,2 Hz, 1H) , 4,47 (d, J=6, 0 Hz, 2H) , 4,16 (t, J=4,4 Hz, 2H) , 4,62 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H).

Exemplo 2 A preparação de 2, 6-dicloro-N-[4-(2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)-benzil]-ben zamida (2) de acordo com a via sintética do Esquema II:

Etapa 1 - A preparaçao de ácido 4-[(2, 6-dicloro-benzoilamino)metil]fenilborónico

Cloridrato do ácido 4-(Aminometil)fenilborónico (5 g, 26,7 mmol) foi dissolvido em 25 mL de água. 16 mL de solução de KOH aquosa a 50% foi adicionado seguido por cloreto de 2,6-diclorobenzoilo (6,7 g, 32 mmol). A mistura foi agitada rapidamente a temperatura ambiente durante a noite. A acidificação com HC1 a 1 N deu um precipitado espesso, branco que foi filtrado, lavado com água e seco dando ácido 4-[ (2, 6-dicloro-benzoilamino) metil]fenilborónico como um pó branco em rendimento quantitativo.

Etapa 2 - A preparação de N-[4-(2-terc-butoxi-piridin-4-il)-benzil]-2, 6-dicloro -benzamida

Ácido 4-[ (2,6-Dicloro-benzoilamino)metil]fenilborónico (5 g, 15,4 mmol), carbonato de potássio (5 g), e [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (0,56g, 0,77 mmol) foram combinados num balão de fundo redondo. 4-Bromo-2-(t-butoxi) piridina (3,55g, 15,4 mmol) foi dissolvida em 20 mL de DMF e adicionado ao balão sob agitação. O balão foi esguichado com azoto e 10 mL água foi adicionado. A mistura da reação foi agitada a 70 °C durante duas horas. Após arrefecimento a mistura foi deitada em 300 mL de acetato de etilo e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo. A N-[4-(2-terc-butoxi-piridin -4-il)-benzil]- 2, 6-dicloro-benzamida bruta foi purificada adicionalmente por meio de cromatografia em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo 1:1).

Etapa 3 - A preparação de 2, 6-Dicloro-N- [4 - (2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)-benzi 1] -benzamida

N-[4-(2-terc-Butoxi-piridin-4-il)-benzil]-2,6-dicloro-benzamida foi dissolvida em 30 mL de diclorometano e 12 mL de ácido fórmico a 98%. A mistura foi agitada a 40 °C durante três horas após as quais os componentes voláteis foram evaporados sob vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etilo, filtrado, lavado com acetato de etilo e seco dando 2,6-dicloro-N-[4-(2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)-benzil] -benzamida (4,34 g, 75, 5% de rendimento ao longo de duas etapas) como pó branco. CigH^CigNgOg; MS m/z: 373 (MH+) ΤΗ RMN (DMSO- d6) : δ 11,56 (s, 1H) , δ 9,21 (t, J=5, 6 Hz, 1H) , δ 7,67 (d, J= 8,0 Hz, 2H), δ 7,46 (m, 6H), δ 6,57 (d, J=l,2 Hz, 1H), δ 6,49 (dd, J=6, 8 Hz, J'=l,6 Hz, 1H) , δ 4,50 (d, J=6, 0 Hz, 2H.

Exemplo 3

Um. A preparação de 2-cloro-3 fluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benzil) benzamida (3) de acordo com a via sintética do Esquema III:

Etapa 1 - A preparação de 4-(4 - (aminometil) fenil)piridin-2 (1H) -ona A uma solução de ácido 4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenilborónico (1 g, 3,98 mmol), carbonato de potássio (1,1 g, 7,96 mmol), 4-Bromo-2-(t-butoxi)piridina (1,1 g, 4,78 mmol) em tolueno desgaseificado/EtOH/água (2:1:1) (6 mL) foi adicionado [l,l'-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,14 g, 0,199 mmol). A mistura de reação foi então aquecida no micro-ondas a 75 °C durante 30 min. Após arrefecimento a mistura, foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel (eluente: CH2Cl2/acetato de etilo 95:5) para render 4-(2-terc-butoxipiridin-4-il)benzilcarbamato de terc-butilo (1) . MS encontrado para C2iH28N203 como (M+H) + 356, 8. Ao composto protegido por Boc anterior (462 mg, 1,3 mmol) em CH2C12 (3 mL) , 4, 0 M de HC1 dioxano (1,6 mL, 6,5 mmol) foi adicionado e agitado a rt durante 1 h. A mistura de reação foi então diluída com éter e os sólidos resultantes foram filtrados e lavados com éter e seco para dar 4-(4-(aminometil)fenil)piridin-2(1H) -ona (2) como sal cloridrato. 0ι2Η22Ν20 201,0 (M+l).

Etapa 2 - A preparação de 2-cloro~3-fluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzi 1)benzamida À amina anterior (50 mg, 0,212 mmol), ácido 2-cloro-3-fluorobenzoico (48 mg, 0,276 mmol), HATU (121 mg, 0,318 mmol), em DMF (1 mL) foi adicionado NMM (0,06 mL, 0,53 mmol) e agitado a rt durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e acetonitrilo e o sólido resultante foi filtrado e lavado com éter e seco para dar 2- cloro-3-fluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benzil)b enzamida. MS encontrado para Ci9H14CIFN202 como (M+H) + 357,1 ΤΗ RMN (400 MHz, dmso-d6) : δ: 11,56 (1, 1H) , 9,13 (t, J=6, 0 Hz, 1H) , 7,68 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,32 (d, 3=1,2 Hz, 2H); 6,56 (s, 1 H), 6,50 (d, J=7,2 Hz, 1H); 4,49 (d, J=6,0 Hz, 2H) . B. A preparação de compostos adicionais de Fórmula (I) de acordo com a via sintética do Esquema III: A preparação n de 2-cloro~6-metil-N- (4 - (2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4 il) benzil)benzamida (4):

O composto (4) foi preparado usando um procedimento similar como aquele descrito para o Composto (3) com os materiais de partida apropriados. MS encontrado para C20H17ClN2O2 como (M+H) + 353, 1 TH RMN (400MHz, dmso~d6) : δ: 11,54 (1, 1H) , 9,04 (t, J=6, 0 Hz, 1H) , 7,68 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,30-7,19 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,50 (d, J=7,2 Hz, 1H); 4,49 (d, J=6,0 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H). A preparação de 2, 6-dimetil-N- (4- (2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) benzi 1)benz amida (5) :

0 composto (5) foi preparado usando um procedimento similar como aquele descrito para o composto (3) com os materiais de partida apropriados. MS encontrado para C21H20N2O2 como (M+H) + 353, 1 ΤΗ RMN (400MHz, dmso~d6) : δ: 11,55 (1, 1H) , 8,86 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,16 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,2 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,50 (d, J=7,2 Hz, 1H); 4,47 (d, J=6,0 Hz, 2H); 2,18 (s, 6H) . A preparação de 2, 6-Dicloro-N-[4-(6-metil-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)-b enzil] - benzamida (6):

O composto (6) foi preparado usando um procedimento similar como aquele descrito para o composto (3) com os materiais de partida apropriados. 1H-RMN (DMSO) δ: 11,55 (1, 1H) , 9,21 (t, J=6, 0 Hz, 1H) , 7,65 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,52-7,40 (m, 5H) , 6,38 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 4,50 (d, J=6,0 Hz, 2H) , 2,21 (s, 3H). MS: 387/389 (MH+).

Exemplo 4

Um. A preparação de 2-cloro-3, 6-difluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzil)benzamida (7) de acordo com a via sintética do Esquema IV:

Etapa 1 - A preparação de N-(4-bromobenzil)-2-cloro-3, 6-difluorobenzamida:

Cloridrato (4-Bromofenil) metanamina (0,5 g, 2,25 mmol), ácido 2-cloro-3,6 -difluorobenzoico (0,52 g, 2,7 mmol), hexafluorofosfato de 2-(ΙΗ-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetra metilo urânio metanaminio (HATU) (l,2g, 2,7 mmol), e N,N-diisopropil-etilamina (1,17 mL, 6,75 mmol) foram combinados em DMF (6 mL) e então agitados a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi diluída em acetato de etilo e lavada uma vez com água e duas vezes com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi suspenso em acetonitrilo quente e então filtrado para ter o composto puro N-(4-bromobenzil)-2-cloro-3,6-difluorobenzamida.

Etapa 2 - A preparação de 2-terc~butoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il ) piridina: 4-Bromo-2-terc-butoxipiridina (1,0 g, 4,34 mmol), pinacoldiboron (1,32 g, 5,2 mmol), acetato de potássio (1,28 g, 5,2 mmol) e [1,1' Bis(difenilfosfino(ferroceno] dicloropaládio (11) (0,318 g, 0,52 mmol) foram dissolvidos em DMF desgaseificado (8 mL) e H20 (4 mL) . Esta mistura foi aquecida a 85 °C durante 20 min. A mistura de reação foi extraída com EtOAc em presença de água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. Os sólidos foram purificados por meio de coluna (hexano: EtOAc, 3:1) para render o composto puro 2-terc-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 -dioxaborolan-2-il)piridina.

Etapa 3 - A preparação de N-(4-(2-terc-butoxipiridin-4-il)benzil)-2-cloro~3, 6 -difluorobenzamida:

Composto N—(4-bromobenzil)—2—cloro—3,6-difluorobenzamida (0,2 g, 0,55 mmol), 2-terc-butoxi-4-(4,4,5,5-te- trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina (0,17g, 0,6mmol), Cs2C03 (0,54 g, 1,65 mmol), e [1,1' Bis(difenilo fosfino (ferroceno]dicloro paládio (II) (40 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em DMF desgaseificado (3 mL) e H20 (1,5 mL). A mistura de reação foi desgaseif içada de novo por meio de borbulhamento de azoto através durante 15 min e então aquecida no micro-ondas a 85 °C durante 20 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída duas vezes com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi aquecido em acetonitrilo e os sólidos foram filtrados para ter o composto puro N-(4-(2-terc-butoxipiridin-4-il)benzil)-2-cloro-3,6-difluor obenzamida que foi usado para a seguinte etapa sem purificação adicional. O composto N-(4-(2-terc-butoxipiridin-4-il)benzil)-2-cloro-3,6-difluor obenzamida foi re-dissolvido em DCM (2 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) e agitado a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e então purificada por meio de cromatografia de fase reversa para proporcionar 2-cloro-3,6-difluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)benzil)benzamida. MS encontrado para C19H13CIF2N2O2 como (M+H) + 377,16 ΤΗ RMN (400 MHz, dmso-d6) : 1H-RMN (DMSO) δ: 11,65 (s, 1H) , 9,36 (t, J=6, 0 Hz, 1H) , 7,69 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,58-7,52 (m, 1H) , 7,46-7,37 (m, 4H), 6,61 (s, 1H), 6,55-6,53 (m, 1H), 4,52 (d, J=5,6 Hz, 2H). B. Ά preparação de compostos adicionais de Fórmula (I) de acordo com a via sintética do Esquema IV: A preparação de 2, 6-dicloro-N- (3-metil-4- (2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzil)benzamida (8):

Etapa 1 - A preparação de N- (4-bromo-3-metilbenzil)-2, 6-diclorobenzamida: Ácido 4-Bromo-3-metilfenil)metanamina (0,1 g, 0,5 mmol), 2,6-diclorobenzoico (0,11 g, 0,6 mmol), hexafluorofosfato de 2-(lH- 7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilo urónio metanaminio (HATU) (0,23 g, 0,6 mmol), e N,N-Diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,25 mmol) foram combinados em DMF (3 mL) e então agitados a temperatura ambiente até a reação ter completado. O composto foi precipitado pela adição de água e solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. Os precipitados foram colhidos por meio de filtração e então re-suspensos em acetonitrilo quente. Quando a solução foi arrefecida os sólidos foram colhidos por meio filtração para ter o composto puro N-(4 -bromo-3-metilbcnzil)-2, 6- diclorobenzamida que foi usado para a seguinte etapa sem purificação adicional.

Etapa 2 - A preparação de 2, 6-dicloro-N- (3-metil-4- (2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benril)benzamida N—(4-Bromo-3-metilbenzi1)-2,6-diclorobenzamida (0,13 g, 0,35 mmol), ácido 2-oxo -1,2-dihidropiridin-4-ilborónico (0,053 g, 0,39 mmol), carbonato de césio (0,34 g, 1,05 mmol), [1,1' Bis(difenilfosfino(ferroceno]dicloropaládio (11) (25 mg, 0,035 mmol) foram dissolvidos em DMF desgaseificado (3 mL) e H20 (1,5 mL) . A mistura de reação foi desgaseificada de novo por meio de borbulhamento de azoto através durante 15 min então aquecida no micro-ondas a 85 °C durante 20 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída três vezes com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa para proporcionar 2, 6- dicloro-N-(3-metil-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzil)benzamida. MS encontrado para C20H16CI2N2O2 como (M+H) + 389, 13 ΤΗ RMN (400MHz, dmso-d6) : 1H-RMN (DMSO) δ: 11,62 (s, 1H) , 9,18 (t, J=6,4 Hz, 1H), 7,51-4,49 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,3 (s, 2H), 7,26 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,15-6,13 (m, 1H), 4,46 (d, J=6,0 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H). A preparação de 2, 6-dicloro-N-(4-(1-meti1-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il) benzil)benzamida (9):

O composto (9) foi preparado usando um procedimento similar como aquele descrito para o composto (8) com os materiais de partida apropriados. MS encontrado para C20H16CI2N2O2: 387 (MH+) ; JH RMN (DMSO-d6) : δ 9,21 (t, J=6,0 Hz, 1H) , δ 7,74 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , δ 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , δ 7,46 (m, 5H) , δ 6,66 (d, J=2,0 Hz, 1H) , δ 6,56 (dd, J=6,8 Hz, J'=2,0 Hz, 1H) , δ 4,50 (d, J=5,6 Hz, 2H) , δ 3,43 (s, 3H) . Ά preparação de 2, 6-difluoro-N- (4 - (2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benzi 1)ben zamida (10) :

O composto (10) foi preparado usando um procedimento similar como aquele descrito para o composto (8) com os materiais de partida apropriados. MS encontrado para C19H14F2N202: 341 (MH+) ; JH RMN (DMSO-d6) : δ 11,56 (s, 1H) , δ 9,29 (t, J=6, 0 Hz, 1H) , δ 7,68 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , δ 7,51 (m, 1H) , δ 7,42 (m, 3H) , δ 7,17 (m, 2H) , δ 6,57 (d, J=l,2 Hz, 1H) , δ 6,49 (dd, J=6,8 Hz, J'=1,6 Hz, 1H), δ 4,50 (d, J=6,0 Hz, 2H). A preparação de 2-cloro~6-fluoro-N-(4-(2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) benzil)benzamida (11):

O composto (11) foi preparado usando um procedimento similar como aquele descrito para o composto (8) com os materiais de partida apropriados. MS encontrado para C19H14CIFN2O2: 357 (MH+) ; ΤΗ RMN (DMSO-d6) : δ 11,56 (s, 1H) , 8 9,29 (t, J=4, 8 Hz, 1H) , δ 7,70 (d, J= 7,6 Hz, 2H) , δ 7,41 (m, 6H) , δ 6,59 (s, 1H) , δ 6,52 (d, J=6,4 Hz, 1H) , δ 4,53 (d, J=5,6 Hz, 2H). A preparação de 2, 6-dicloro-N-(2-fluoro-4-(2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) benzil)benzamida (12):

0 composto (12) foi preparado usando um procedimento similar como aquele descrito para o composto (8) com os materiais de partida apropriados. MS encontrado para C19H13CI2FN2O2: 391 (MH+) ; ΤΗ RMN (DMSO-d6) : δ 11,62 (s, 1H) , δ 9.23 (t, J=5,6 Hz, 1H), δ 7,57 (m, 3H), δ 7,50 (m, 2H), δ 7,43 (m, 2H) , δ 6,63 (d, J=l,2 Hz, 1H) , δ 6,52 (dd, J=6,8 Hz, J'=l,6 Hz, 1H), δ 4,51 (d, J=6,0 Hz, 2H). A preparação de 2, 6-dicloro-N-(4-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) benzil) benzamida (13):

O composto (13) foi preparado usando um procedimento similar como aquele descrito para o composto (8) com os materiais de partida apropriados. MS encontrado para C19H13CI2FN2O2: 391 (MH+) ; ΤΗ RMN (DMSO-d6) : δ 11,27 (s, 1H) , δ 9.23 (t, J=6, 0 Hz, 1H) , δ 7,80 (d, J=4,0 Hz, 1H) , δ 7,50 (m, 7H), δ 6,53 (d, J=6,4 Hz, 1H), δ 4,52 (d, J=6,0 Hz, 2H).

Exemplo 5 A preparação offosfórico ácido mono-(4-{4-{(2, 6-dicloro-benzoilamino)-metil] -fenil}-2-oxo-2H-pirid- em-l-ilmetil) éster (14) de acordo com a via sintética do Esquema V:

Etapa 1 - A preparação de 2, 6-dicloro-N-[4-(l-clorometil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il)-benzil]-benzamida

2,6-Dicloro-N-[4-(2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)-benz il]-benzamida (l,62g, 4,34 mmol) foi suspenso em 15 mL diclorometano. Clorometilcloroformiato (0,672g, 5,21 mmol) foi adicionado seguido por 3 mL DMF. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante cinco horas. Após diluir com 200 mL de acetato de etilo, a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio e salmoura, seca com sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo. A 2,6-dicloro-N-[4-(1-clorometil-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)-benzil]-benzamida bruta foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional.

Etapa 2 - A preparação de éster 4-{4-[ (2, 6-dicloro -benzoilamino)-metil]-fenil}-2-oxo- 2H-piridin-l-ilmetílico do éster di-terc-butilico do ácido fosfórico 2,6-Dicloro-N-[4-(1-clorometil-2-oxo-l,2-dihidro-pirid in-4-il)-benzil] -benzamida da etapa anterior foi dissolvida em 50 mL DMF. Carbonato de potássio (1 g) foi adicionado seguido por potássio di(t-butil)fosfato (2 g) e iodeto tetrabutilamónio (50 mg) . A mistura foi agitada a 70 °C durante quatro horas após as quais foi deitada em 300 mL de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi purificado adicionalmente por meio de cromatografia em sílica gel (eluente: acetato de etilo), dando éster 4-{4-[ (2,6-dicloro-benzoilamino)-metil]-fenil}-2-oxo-2H-pir idin-l-ilmetílico do éster di-terc-butílico do ácido fosfórico como um óleo incolor que lentamente cristalizou.

Etapa 3 - A preparação de éster mono- (4- { 4 - [ (2, 6-dicloro-benzoi lamino) -metil]-fenil}-2-oxo-2H-piridin- 1-ilmetílico) do ácido fosfórico Éster 4—{4—[(2,6-dicloro-benzoilamino)-metil] -fenil}-2-oxo-2H-piridin-l-il- metílico do éster di-terc-butílico do ácido fosfórico da etapa anterior foi dissolvido em 20 mL de acetonitrilo, 20 mL de acético ácido e 20 mL de água, e aquecido a 70 °C durante quatro horas. Todos os componentes voláteis foram evaporados sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 10 mL DMF. A adição lenta de acetonitrilo ( — 60 mL) precipitou o produto que foi filtrado, lavado com mais acetonitrilo e seco, dando éster mono-(4-{4 -[(2,6-dicloro-benzoilamino)-metil]-fenil}-2-oxo-2H-piridin -1-ilmetílico)do ácido fosfórico (1,17 g, 56% ao longo de três etapas) como um pó branco. 1H-RMN (DMSO) δ: 9,23 (t, J=6,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,52-7,40 (m, 5H), 6,72 (d, J=1, 6 Hz, 1H) , 6,65 (dd, J=7,2 Hz, J=l, 6 Hz, 1H) , 5,61 (d, J=9, 6 Hz, 2H), 4,52 (d, J=6,4 Hz, 2H). MS: 483/485 (MH+).

Exemplo 6 (Referência) 2,6-dimetil-N-(4-(2-oxopiperidin-4-il)benzil)benzamida

A uma solução de 2,6-dimetil-N- (4-(2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il)benzil)benz amida (veja-se composto 5 de exemplo 3B) em etanol/metanol (5:1), 10% de Pd/C foi adicionado e a mistura foi hidrogenada (1 atm) a 23 °C durante 12 horas. O catalisador foi filtrado através de almofada de celite e lavado com metanol. O filtrado e as lavagens foram combinados e o solvente foi então concentrado e submetido a cromatografia (Si02, 3-15%

EtOAc/MeOH) para dar o composto do título. MS encontrado para C21H24N2O2 como (M+H) + 337,1 ΤΗ RMN (400MHz, dmso~d6) : δ: 8,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H) ; 7,52 (si, 1H) , 7,27-7,14 (m, 4H) ; 7,13-6,99 (m, 3H) ; 4,40 (d, J = 6,4 Hz, 2H) ; 3,23-3,16 (m, 2H) ; 3003-2, 98 (m, 1H); 2,35-2,21 (m 2H); 2,17 (s, 6H); 1,88-1,78 (m, 2H).

Exemplo 7 Cápsulas de gelatina dura contendo os seguintes ingredientes são preparadas:

Quantidade

Ingrediente (mg/cápsula)

Ingrediente ativo 30,0

Amido 305,0

Estearato de Magnésio 5, 0

Os ingredientes anteriores são misturados e preenchidos nas cápsulas de gelatina dura.

Exemplo 8

Um comprimido de um composto da Fórmula (I) é preparado utilizando os ingredientes abaixo:

Quantidade

Ingrediente (mg/comprimido)

Ingrediente ativo 25,0

Celulose, microcristalina 200,0

Dióxido de silício coloidal 10,0 Ácido esteárico 5,0

Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprimidos.

Exemplo 9

Uma formulação de inalador de pó seco é preparados contendo os seguintes componentes:

Ingrediente % em peso

Ingrediente ativo 5 Lactose 95 O ingrediente ativo é misturado com a lactose e a mistura é adicionada a um utensílio de inalação de pó seco.

Exemplo 10

Comprimidos, cada um contendo 30 mg de ingrediente ativo, são preparados como segue:

Quantidade

Ingrediente (mg/comprimido)

Ingrediente ativo 30,0 mg

Amido 45,0 mg

Celulose Microcristalina 35,0 mg

Polivinilpirrolidona (como solução a 10% em água estéril) 4,0 mg carboximetilo amido de sódio 4,5 mg

Estearato de Magnésio 0,5 mg

Talco 1,0 mg

Total 120 mg O ingrediente ativo, amido, e celulose são passados através de um crivo de malha n° 20 U.S. e misturados meticulosamente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes, que são então são passados através de um crivo de malha n° 16 U.S. Os grânulos produzidos deste modo são secos a 50 °C a 60 °C e são passados através de um crivo de malha n° 16 U.S. O carboximetilo amido de sódio, estearato de magnésio, e talco, previamente passados através de um crivo de malha n° 30 U.S., são então adicionados aos grânulos que, após mistura , são comprimidos numa máquina de comprimidos para render comprimidos cada um pesando 120 mg.

Exemplo 11

Supositórios, cada um contendo 25 mg de ingrediente ativo, são preparados como segue:

Ingrediente Quantidade

Ingrediente ativo 25 mg

Glicéridos de ácido graxo saturado para 2.000 mg O ingrediente ativo é passado através de um crivo de malha n° 60 U.S. e suspenso nos glicéridos de ácido gordo saturado previamente fundidos utilizando o calor mínimo necessário. A mistura é então deitada num molde de supositório de capacidade nominal de 2,0 g e deixado arrefecer.

Exemplo 12

Suspensões cada uma contendo 50 mg de ingrediente ativo por dose de 5,0 mL, são preparadas como segue:

Ingrediente Quantidade

Ingrediente ativo 50,0 mg

Goma xantana 4,0 mg

Carboximetilcelulose de sódio (11%) celulose microcristalina (89%) 50,0 mg

Sacarose 1,75 g

Benzoato de sódio 10,0 mg

Aroma e cor q.v. Água purificada para 5,0 mL; O ingrediente ativo, sacarose e goma xantana são misturados, passados através de um crivo de malha n° 10 U.S. , e então misturados com uma solução preparada previamente da celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio em água. 0 benzoato de sódio, aroma, e cor são diluídos com algo de água e adicionados com agitação. Água suficiente é então adicionada para produzir o volume requerido.

Exemplo 13

Uma formulação subcutânea pode ser preparada como segue: Ingrediente Quantidade

Ingrediente ativo 5,0 mg Óleo de milho 1,0 mL;

Exemplo 14

Uma preparação injetável é preparada tendo a seguinte composição:

Ingredientes Quantidade

Ingrediente ativo 2,0 mg/mL

Manitol, USP 50 mg/mL Ácido glucónico, USP q.s. (pH 5-6) Água (destilada, estéril)q.s. para 1,0 mL Gás azoto, NF q.s.

Exemplo 15

Uma preparação tópica é preparada tendo a seguinte composição:

Ingredientes gramas

Ingrediente ativo 0,01-1

Span 60 2,0

Tween 60 2,0 Óleo mineral 5,0

Petrolato 0,10

Metil parabeno 0,15

Propil parabeno 0,05 BHA (hidroxi anisol butilado) 0,01 Água q.s. para 100

Todos os ingredientes anteriores, exceto a água, são combinados e aquecidos até 60 °C com agitação, uma quantidade suficiente de água a 60 °C é então adicionada com agitação vigorosa para emulsionar os ingredientes, e água então adicionada q.s. 100 g.

Exemplo 16

Composição de libertação sustentada

As formulações de libertação sustentada são preparadas como se segue: composto e ligante dependente de pH e quaisquer excipientes opcionais são intimamente misturados (misturados em seco). A mistura misturada em seco é então granulada na presença de um solução aquosa de uma base forte que é pulverizada nos pós misturados. O granulado é seco, crivado, misturado com lubrificantes opcionais (tal como talco ou estearato de magnésio), e comprimido em comprimidos. Certas soluções aquosas de bases fortes são soluções de hidróxidos de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou potássio, preferentemente hidróxido de sódio, em água (opcionalmente contendo até 25 % de solventes misciveis em água tal como álcoois de cadeia curta).

Os comprimidos resultantes podem ser revestidos com um agente de formação de filme opcional, para identificação, fins de emascaramento do sabor e para melhorar a facilidade de engolir. O agente de formação de filme tipicamente estará presente numa quantidade que varia desde entre 2 % e 4 % do peso do comprimido. Os agentes de formação de filme adequados são bem conhecidos na técnica e incluem hidroxipropil, metilcelulose, copolímeros de metacrilato catiónicos (copolimeros de metacrilato de dimetilaminoetilo / metacrilato de metil-butilo - Eudragit® E - Rohm. Pharma) e semelhantes. Estes agentes de formação de filme podem opcionalmente conter colorantes, plastificantes, e outros ingredientes suplementares.

Os comprimidos comprimidos preferentemente têm uma dureza suficiente para suportar uma compressão de 8 Kp. 0 tamanho do comprimido dependerá principalmente da quantidade de composto no comprimido. Os comprimidos incluirão desde 300 até 1100 mg de base livre de composto. Preferentemente, os comprimidos incluirão quantidades de base livre de composto que variam desde cerca de 10-200 mg, 100-300 mg, ou 400-600 mg.

Com a finalidade de influenciar a taxa de dissolução, o tempo durante o qual o pó contendo o composto é misturado em húmido é controlado. Preferentemente o tempo total de mistura do pó, isto é, o tempo durante o qual o pó é exposto à solução de hidróxido de sódio, variará desde 1 até 10 minutos e preferentemente desde 2 até 5 minutos. Após a granulação, as partículas são removidas do granulador e colocadas num secador de leito fluidizado para secagem a cerca de 60°C.

Exemplo 17 Ensaios de ALDH2

As misturas de reação de ALDH2 padrão continham 150 uM de formaldeído, 2,5 mM de NAD+, 10 mM de MgC12 e 10 nM de ALDH2 humana recombinante em 50 mM de tampão Hepes, pH 7,4, 0,01% de Tween 20 num volume final de 50 ul usando placas de 384 poços. Após 60 min de pré-incubação do composto com ALDH2 e formaldeído, a reação foi iniciada pela adição de NAD+ e a mistura de reação foi deixada prosseguir durante 90 minutos. A atividade da enzima foi determinada por monitorização da formação de NADH usando o leitor Perkin-Elmer Envision com comprimentos de onda de excitação e emissão fixados em 340 e 460 nm, respetivamente.

Ensaios de MAO-A e MAO-B

Os ensaios da MAO incluíam substrato de MAO luminogénico, tampões de reação, Deteção de Luciferina e o tampão de reconstituição com esterase. Misturas de reação de MAO Padrão incluíam MAO-A (2 ug) ou MAO-B (10 ug) contida em microssoma, 160 uM de substrato para a MAO-A ou 16 uM de substrato para a MAO-B, tampão MAO-A (tampão Hepes a 100 mM, pH 7,5, 5% de glicerol) ou tampão de MAO-B (Hepes a 100 mM, pH 7,5, 5% de glicerol, 10% de sulfóxido de dimetilo) num volume final de 30 ul. Após 20 minutos de pré-incubação da enzima com os compostos, a reação foi iniciada por adição de substrato de enzima e a reação foi deixada prosseguir durante 60 minutos. Reagente de Deteção de luciferina reconstituído (30 ul) foi adicionado em seguida, é adicionado para parar simultaneamente a reação de MAO e converter o derivado de éster metílico a luciferina e produzir luz. A quantidade de luz produzida é diretamente proporcional à atividade da MAO. As misturas foram incubadas durante mais 20 minutos e a atividade da enzima foi determinada usando leitor Perkin-Elmer Envision.

Nota: CI50 refere-se à concentração de um composto que inibe uma reação em 50%. No caso de inibição competitiva, IC50 = 2Ki quando o substrato está presente na concentração Km, de acordo com a relação: como para a relação:

Ki = CI50/[1+(concentração de substrato/Km)].

Os dados representativos para diversos compostos estão apresentados no Quadro 1 abaixo.

Os dados acima sugerem que os compostos da invenção geralmente inibem a enzima ALDH2 com uma CI50 de menos de 1 μΜ. Exemplo 18

Redução da dependência do álcool

Animais: As estirpes de ratos que preferem álcool são alojadas individualmente em gaiolas de aço inoxidável de malha de arame (26 '34'20 cm), sob temperatura constante de 21 í 1 0 C e 12 horas de luz invertida 12 horas de luz-12 horas de escuro (10:00-22 : 00 escuro) . Estes ratos consomem significativamente mais álcool do que as respectivas estirpes de controlo: rato de baxo consumo de álcool (LAD), que não prefere álcool seletivamente criado (NP) , e o rato Wistar. Os ratos FH e P são derivados do rato Wistar. Água e alimentos (fórmula Agway Prolab Rat/Mouse/Hamster 3000, Agway, Syracuse, EUA) são fornecidos ad lib.

Estabelecimento da linha de base: Seguindo o método padrão (Murphy et al., 1988; Rezvani e Grady, 1994; Rezvani et al., 1995), aos ratos que preferem álcool é dado acesso 1 vez por dia à água num tubo Richter seguido por 3 dias de acesso livre à solução de etanol a 10% (v/v) dado como única fonte de fluido. Depois disso, os ratos podem escolher entre álcool e água durante o restante do estudo. Todas as experiências envolvem um acesso livre de 24 horas a alimentos, água, e álcool num paradigma de escolha de duas garrafas.

Protocolo experimental: Após o estabelecimento de uma linha de referência estável para as ingestões de álcool e água, os animais são mantidos num acesso continuo ao álcool e água através de um paradigma de escolha de duas garrafas durante cerca de 2 meses. Posteriormente, os ratos recebem uma única injecção IP do veiculo de solução salina, ou um composto de teste a 09:30 am. As ingestões de álcool e água são medidas a 6 e 24 horas após a injeção. A ingestão de alimentos é medida 24 horas após a injeção.

Administração sistémica crónica Uma experiência crónica é conduzida com ratos P machos adultos. Após o estabelecimento de linhas de referência estáveis para as ingestões de álcool e água, e seguindo um desenho de interseção, o veiculo ou fármaco de teste é dado i.p. uma vez por dia durante 10 dias consecutivos. As ingestões de álcool e água são medidas a 6 e 24 horas após o tratamento, enquanto que a ingestão de alimentos é medida 24 horas após o tratamento. Cada rato recebe ambos os tratamentos, e um repouso farmacológico de 3 dias é imposto entre os tratamentos.

Análise estatística: Os resultados são expressos como médias ± erro padrão das médias (SEM). A ingestão de álcool (g/kg) é calculada através da multiplicação do volume de álcool consumido em 10% e 0,7893 (densidade de etanol)/peso corporal do animal em kg. A preferência por álcool, expressa como uma percentagem, é calculada como se segue: (volume de álcool consumido em mL/ingestão total de fluido em mL) x 100 (Rezvani et al., 1990; Rezvani e Grady, 1994) . As diferenças estatísticas entre os diferentes grupos são determinadas utilizando análise de variância, teste t protegido de Newman-Keuls.

Auto-administração de álcool em rato

Ratos machos que preferem álcool (iP) foram treinados para diariamente (segunda a sexta) auto-administrar álcool (10% v/v) sob condições de operação. Uma razão fixa de 3 (FR3) , onde os ratos tinham que pressionar uma alavanca 3 vezes para obter uma gota de álcool durante sessões de 20 min foi usada (Cowen et al, 2005a; Cowen et al., 2005b; Lawrence et al., 2006) . A disponibilidade de álcool foi condicionada pela presença de um condicionamento olfativo (2 gotas de essência de baunilha, colocados sobre a cama da câmara operante directamente sob a alavanca ativa) , além de um estimulo de luz de 1 s quando FR3 foi obtido. Para cada sessão, foram registadas as respostas dadas álcool e água. Após a aquisição de comportamento de pressionar a alavanca e auto-adminitração de álcool estável, os ratos foram administrados por via oral com veiculo ou composto do Exemplo 5 (5, 10 e 30 mg-eq/kg) 1 hora antes de cada sessão de uma ordem contrabalançada. Cada rato recebeu todas as doses de fármaco e veiculo uma vez por semana numa ordem definida aleatoriamente. O composto do Exemplo 5 em 10 e 30 mg-eq/kg diminuiu significativamente o número de pressões da alavanca para o álcool (Figura 1).

Exemplo 19

Redução de dependência de cocaína e recaída

Cocaína por via intravenosa (0,35 mg/kg/inj) é usada num modelo de auto-administração e restabelecimento operante em ratos. Neste modelo, os ratos viciados em cocaína pressionavam repetidamente uma alavanca para obter uma dose intravenosa (IV) de cocaína. Quando a cocaína é removida, os ratos param de pressionar a alavanca. No entanto, os ratos retomam a pressão da alavanca para a cocaína (restabelecimento) quando submetidos a uma pequena dose intraperitoneal (ip) (10 mg/kg) de cocaína que normalmente não tem nenhum efeito em animais naive. Este é um modelo animal válido de recaída em seres humanos viciados em cocaína, e testa a capacidade dos compostos de Fórmula (I) para bloquear o desejo de cocaína e de recaídas.

Ratos Sprague-Dawley machos com cateterização da veia jugular são utilizados. Os ratos são apresentados com uma escolha de duas alavancas na câmara de teste/treinamento. A depressão da alavanca ativa resulta na entrega de um reforço de cocaína, enquanto a depressão da alavanca inativa não resulta em reforço. Durante a primeira razão fixa de 15 horas (FR) 1 sessão de treinamento (FR1 refere-se a uma pressão de alavanca é igual a uma entrega de reforço), um grão de alimento é amarrado à alavanca ativa para facilitar a pressão da alavanca, e cada pressão da alavanca ativa resulta na entrega de um único grão de alimento de 45 mg (Noyes, Lancaster, NH) . No dia seguinte, o reforçador é ligado a alavanca FRl pressionando para a cocaína (0,35 mg/kg/inj, entregue em 0,27 segundos) . O reforço de cocaína é entregue num esquema FRl modificada de tal modo que cada infusão de droga é acompanhada pela iluminação de um estímulo sobre a alavanca ativa e um tempo de espera de 20 segundos durante o qual pressões da alavanca activas são contados mas não resultam na entrega de reforçador. Após 20 segundos, a luz de estimulo está desligada e a primeira pressão da alavanca novamente resulta na entrega de droga. A depressão da alavanca inativa não tem qualquer consequência. Sessões diárias de treinamento para cada grupo tem a duração de 2 horas, ou até que um indivíduo ganha 200 infusões de drogas, o que ocorrer primeiro. Os indivíduos permanecem no modo de treino de auto-administração de drogas até o critério de aquisição ser atendido (prensas médias na alavanca ativa variou em <10% ao longo de 3 dias de treinamento consecutivos) . Isso normalmente leva 10-14 dias.

Extinção e restabelecimento

Para as experiências de extinção e restabelecimento, os ratos são obrigados a exibir resposta estável (variabilidade não superior a 15% em 2 sessões consecutivas) na programação FRl de reforço. Depois de alcançar esses critérios, procedimentos de extinção começam tal que prensas de alavanca não resultam na entrega do reforçador. Quando média de responder em três sessões consecutivas de extinção cai para 15% de resposta durante a manutenção, os indivíduos são testados para a restabelecimento. Em animais que experimentaram cocaína, o restabelecimento é preparado com uma injecção não contingente de cocaína (10 mg/kg ip), imediatamente antes da sessão de restabelecimento. Com a finalidade de aumentar o poder estatístico e, por conseguinte, diminuir o consumo animal, um segundo período de extinção é iniciado 3-4 dias após o primeiro, o que permite comparações adicionais intra-indivíduos. As experiências usam um método de testagem e treinamento entre sessões em que os animais são treinados para auto-administrar drogas. Seu comportamento é então extinto e, em seguida, o restabelecimento e preparado em dias diferentes. Resultados: Efeito dos Compostos de Fórmula (I) em recaída induzida de cocaína

Injeções IP dos compostos de Fórmula (I) bloqueiam a recaída por cocaína em forma dependente da dose. Os animais são treinados para auto-administrar a cocaína (0,35 mg/kg/inj) até atingirem resposta estável. Eles são, então, treinados nas mesmas câmaras mas a cocaína já não está disponível. Uma vez que eles deixam de lado suas prensas de alavanca respondendo a um nível mínimo (extinção), eles são então dados uma dose de preparação de cocaína (10 mg/kg) e, consequentemente, suas respostas de pressões da alavanca aumentam significativamente (recidiva). Estes mesmos animais que receberam os compostos eficazes de Fórmula (I) antes da injeção de preparação de cocaína não demonstram um aumento nas suas respostas de pressões da alavanca (não recaída).

Restabelecimento de condicionamento de cocaina em rato O treinamento de ratos Sprague Dawley (SD) machos teve 3 estágios separados. Em primeiro lugar, durante a auto-administração, os animais foram treinados para pressionar a alavanca para cocaína com a apresentação de condicionamentos associados a entrega de droga. Os ratos que atingiram os critérios para a dependência foram incluídos no estudo. Depois disso, durante a extinção de condicionamento, o comportamento dependente de condicionamento de cocaína foi extinto. Por último, durante o restabelecimento de condicionamento de cocaína, o efeito dos compostos foi testada em pressões da alavanca mediante a apresentação de condicionamento (Fig. 2) . Auto-administração de cocaína

Os ratos foram treinados para auto-administrar iv: cocaína (0,35 mg/kg/injeção) diariamente (de segunda a sexta-feira) em câmaras operantes padrão com alavancas retráteis (Coulbourn Instruments, PA). Durante a sessão de 2 horas diária, os ratos receberam uma infusão de 0, 05 ml de 0,35 mg/kg de cocaína cada vez que a alavanca ativa foi pressionada. Uma luz e tom de condicionamento ligado durante 2 seg juntamente com a ativação de uma bomba que entrega a solução de cocaína. Os ratos foram obrigados a manter uma taxa de infusão de > 20 + por dia durante pelo menos 10 dias antes de ser transferido para a extinção de treinamento. Os ratos que não atingiram este critério foram excluídos do estudo.

Extinção de condicionamento

Durante as sessões de extinção pressões da alavanca deixaram de produzir infusão de cocaína e a apresentação luz e tom de condicionamento era ausente. Os ratos receberam um máximo de 15 sessões de extinção. Os ratos foram considerados como tendo extinguido comportamento quando durante 2 sessões consecutivas eles apresentaram uma média de <15 prensas de alavanca ativa ou 30% do número de respostas por sessão que ocorreram durante as últimas 2 sessões de auto-administração de cocaína, o que viesse primeiro.

Restabelecimento de condicionamento de cocaína

No dia seguinte, depois de atingir os critérios de extinção, os ratos foram tratados oralmente com veículo (Formulação 2B: 25% de PEG400/5% de Vit E TPGS/1% de SLS/69% de água com 0,5% de Methocel) ou droga (composto do Exemplo 2 ou composto do Exemplo 5) antes da sessão de restabelecimento de condicionamento. 0 restabelecimento de condicionamento começou com uma luz de condicionamento e tom. Esta sessão de 2 horas foi idêntica à sessão de auto-administração (luz de condicionamento e de tom presentes e após a pressão da alavanca ativa), exceto que nenhuma cocaína foi entregue. 0 número de prensas de alavanca ativa foi comparado com extinção de resposta de alavanca. Esta é considerada uma medida de restabelecimento. No dia seguinte, os ratos foram devolvidos para as sessões de extinção para mais, pelo menos, 2 ou 3 sessões. Os ratos receberam então uma segunda e última sessão de restabelecimento com um tratamento oposto ao recebido na primeira sessão de restabelecimento (tratamento veículo ou fármaco). Quando os ratos pré-tratados com veículo são apresentados com condicionamentos associados à disponibilidade de cocaína, aumentam de forma significativa o número de pressões da alavanca. A apresentação luz/tom desencadeia essa resposta e é interpretado como uma medida de restabelecimento, embora a cocaína não esteja disponível. 0 composto do Exemplo 2 reduziu significativamente o restabelecimento de cocaína induzido por condicionamento em ratos SD em 69%, 72% e 86% a 5, 10 e 30 mg/kg, respetivamente, quando comparado com o veículo (Figura 3). Uma ANOVA revelou um efeito significativo do tratamento no número de pressões da alavanca. Um efeito significativo de tratamento foi observado para todas as doses testadas (p <0,001). Comparações de Fisher post-hoc mostraram que os ratos tratados com o veículo antes da sessão de restabelecimento de condicionamento tinham um aumento significativo no número de pressões da alavanca quando comparada com a sessão de extinção (p <0,05). Após o tratamento com o composto do Exemplo 2 (5, 10 ou 30 mg/kg) antes da sessão de restabelecimento de condicionamento, os ratos diminuíram significativamente as respostas de pressões da alavanca em comparação com tratamento com veículo (69% de inibição: p <0,05, 72% de inibição: p <0,05 e 86% de inibição: p <0,01, respetivamente) . #p <0, 01 em comparação com extinção; * P <0, 05 e ** p<0,01 em comparação com o veiculo. O composto de pró-fármaco do Exemplo 5 foi eficaz a 5, 10 e 30 mg-eq/kg de restabelecimento de condicionamento de cocaína com 59%, 55% e 50% de inibição, respetivamente (Figura 4) . Na dose mais baixa testada, 2,5 mg-eq/kg, o efeito não foi significativamente diferente do veiculo. O composto do Exemplo 5 reduziu o restabelecimento de cocaína induzido por condicionamento em ratos SD. O número de prensas de alavanca foi registado durante a sessão de restabelecimento induzido por condicionamento de 2 horas. Uma ANOVA revelou um efeito significativo do tratamento no número de pressões da alavanca. Os ratos que tiveram a resposta de pressão de alavanca extinta foram tratados com veículo oral e composto do Exemplo 5 (2,5 5, 10 ou 30 mg-eq / kg) 1 hora antes da sessão de restabelecimento induzido por condicionamento. Um efeito significativo do tratamento foi observado para 2,5, 5, 10 e 30 mg-eq/kg doses testadas (2,5 mg/kg eq: F(2,28)= 9,39, p<0, 01, n=15; 5 mg/kg eq: F (2,14)=11,47, p<0, 01, n =8; 10 mg/kg eq: F(2, 18)=13,901, p<0,001, n =10; 30 mg/kg eq: F(2, 22)=18,221, p<0,001, n =12). Comparações de Fisher post-hoc revelaram que os ratos tratados com o veículo antes da sessão de restabelecimento de condicionamento mostraram um aumento significativo no número de pressões da alavanca quando comparada com a sessão de extinção (p <0,01). Após o tratamento com o composto do Exemplo 5 (5, 10 ou 30 mg/kg) antes da sessão de restabelecimento de condicionamento, ratos diminuíram significativamente as respostas de pressão de alavanca em comparação com o tratamento com veículo (59% de inibição: p<0,05, 55% de inibição: p <0,01 e 50% de inibição: p <0,01, respetivamente). Comparações de fisher post-hoc revelaram que a dose de 2,5 mg/kg eq não foi significativamente diferente do veículo (30% de inibição, p>0,05, N.S.) # p < 0,01 em comparação com extinção; * p<0,05 e ** p < 0,01 em comparação com o veículo).

Exemplo 20

Redução da dependência do nicotina

Material Biológico: ratos machos Wistar-derivados (250-300 g) são alojados em grupos de dois e mantidos em ambiente com temperatura controlada em ciclo de luz 12 horas: 12 horas (0600h on-1800h off), na chegada no laboratório. Os animais têm acesso livre a alimento e água durante um período de habituação de uma semana ao laboratório. Animais utilizados em estudos de investigação são tratados, alojados, e sacrificados de acordo com as diretrizes do NIH atuais a respeito da utilização e tratamento dos animais de laboratório, e todos, os regulamentos federais estaduais e locais e diretrizes aplicáveis. Animais são tratados diariamente durante vários dias para dessensibilizá-los a lidar com o estresse antes do teste experimental. Os tamanhos das amostras (por exemplo, n = 8) são suficientes para fornecer estimativas confiáveis de efeitos de drogas.

Tratamentos con fármaco: Os ratos Wistar-derivados recebem várias doses dos compostos de Fórmula (I) administrado por via intraperitoneal (ip), e um composto de controlo positivo, a mecamilamina (l,5mg/kg, por via subcutânea (s.c.), Os compostos são administrados 30 minutos antes das sessões SA. Os compostos de Fórmula (I) são administrados em doses de 2 mL/kg para 7,5 mg/kg (3,75 mg/ml) e 10 mg/kg (5 mg/ml) , , e a 3 mL/kg para a dose de 15 mg/kg (5 mg/ml) . O composto é dissolvido em óleo de milho (VEIC) , e sonicado durante pelo menos 30 minutos, até 2 horas antes da administração. A mecamilamina é dissolvida em solução salina isotónica a 0,09 % e administrada a um volume de 1 mL/kg.

Aparelho: O treinamento em alimentos e auto-administração de nicotina ocorre em 8 câmaras operantes padrão Coulbourn. Cada câmara está alojada numa caixa de som atenuado. As câmaras operativas estão equipadas com duas alavancas; montadas 2 cm acima do chão, e uma luz de condicionamento montada 2 cm acima da alavanca direita na parede traseira da câmara. Para o treinamento em alimentos, um comedouro está localizado a 2 cm à esquerda/direita de qualquer alavanca, no meio da parede traseira. As infusões intravenosas são entregues num volume de 0, 1 mL ao longo de um intervalo de 1 segundo através de uma bomba de infusão (Razel, CT) alojado no exterior da câmara de som atenuado.

Treinamento em alimentos: A pressão da alavanca é estabelecida como demonstrado pelo método de Hyytia et al (1996) . Inicialmente, os ratos são restritos a 15 gramas de alimento por dia (cerca de 85% do seu peso corporal isento de alimentação) . Após o segundo dia de restrição alimentar, os ratos são treinados para responder por alimentos sob um esquema de proporção fixa 1 (FR1) de reforço (1 grão de comida para cada pressão da alavanca) com um tempo de espera de 1 segundo (TO-Is) após cada reforço. As sessões de treinamento são dadas duas vezes por dia, e os períodos TO são gradualmente aumentada para 20 segundos. Uma vez que os ratos obter uma linha de referência estável de resposta a um esquema de FRl-TO20s de reforço, eles são retornados para alimentação ad libitum antes da preparação para a cirurgia de implante de cateter jugular intravenosa.

Cirurgia: Os ratos são anestesiados com uma mistura de cetamina/xilazina e cateteres jugulares silásticos crónicos são inseridos na veia jugular externa e passados por via subcutânea a um conjunto de polietileno montado na parte traseira do animal. O conjunto de cateter consiste em um comprimento de 13 cm de tubagem silásticos (diâmetro interno de 0,31 mm; diâmetro externo de 0,64 mm), ligada a uma cânula de guia que é dobrada em ângulo reto. A cânula é encaixada numa base de cimento dental e ancorada com uma malha 2 x 2 cm quadrados durável. O cateter é passado subcutaneamente através dos ratos da parte traseira para a veia jugular, onde é inserido e fixado com uma sutura de seda não absorvível. Após a conclusão da cirurgia bem-sucedida, são dados 3-5 dias para os ratos se recuperares antes das sessões de auto-administração serem iniciados. Durante o período de recuperação, os ratos permanecem com acesso a alimentos ad libitum , e têm as linhas de cateter lavadas diariamente com 30 unidades/mL de solução salina heparinizada contendo 66 mg/mL de Timentin para impedir a coagulação do sangue e infecção nos cateteres.

Auto-administração de nicotina: Após aa recuperação bem-sucedida da cirurgia de implante de cateter, os ratos são de novo privados alimento a 85% do seu peso corporal isento de alimentação. Uma vez que as sessões de auto-administração começam, os indivíduos são treinados para auto-administrar IV nicotina em sessões de linha de referência de 1 hora, 5 dias por semana, sob um esquema FR1-A-20 de reforço até resposta estável ser conseguida. A resposta estável é definida como inferior a 20% da variabilidade entre 3 sessões consecutivas. Depois da aquisição resposta estável para a nicotina, várias doses dos compostos de Fórmula (I) são testadas usando um desenho quadrado latino intra-indivíduos. Os ratos são permitidos auto-administrar a nicotina após tratamento com cada dose dos compostos de Fórmula (I) para uma sessão de teste, "restabelecida a linha de referência" durante 1-3 dias antes da próxima sonda de dose durante um sessões de auto-administração de teste. Seguindo o teste do primeiro composto, os ratos recebem o composto de controlo positivo, a mecamilamina (1,5 mg/kg), administrada de acordo com um desenho de interseção.

Durante as sessões de SA, os ratos são lavados com solução salina antes da sessão de teste para assegurar a permeabilidade do cateter, e de novo lavada depois de sessões de teste com 30 unidades/mL de solução salina heparinizada contendo 66 mg/mL de timentin, para evitara coagulação e infeção nos catéteres. Se a permeabilidade está em questão, como demonstrado por uma mudança inesperada nas taxas de resposta, ou incapacidade de colher sangue do cateter, 0,1 mL de um anestésico de ação curta (Brevital) é infundida. Os animais com catéteres permeáveis apresentam rápida perda de tônus muscular dentro de 3 segundos. Os ratos com cateteres já não permeáveis de acordo com o teste

Brevital são removidos da experiência.

Análise de dados: Os dados são recolhidos em linha a partir de múltiplas câmaras operativas, e relatados como número cumulativo médio de prensas de barras para a nicotina. Os dados são analisados utilizando o pacote estatístico StatView num computador compatível com PC.

Resultados: O efeito dos compostos na Auto-Administração de Nicotina: 0 aumento das doses dos compostos de Fórmula (I) administrados como descrito acima no protocolo de reduzir o número de prensas de barras (representados como o número de infusões) para administração de nicotina.

Auto-administração de nicotina em rato Tratamento agudo

Ratos SD machos foram treinados para auto-administrar nicotina iv (0,03 mg/kg/inj) diariamente (de segunda a sexta-feira) em câmaras operantes padrão com alavancas retráteis (Med Associates, Inc), como publicado anteriormente (Levin et al., 2003; Levin et al. , 2007) . Durante a sessão diária de 45 minutos, os ratos receberam infusão de 0,05 ml de 0,03 mg/kg/infusão de nicotina a cada vez que a alavanca ativa foi pressionada. Uma luz e tom de condicionamento ligado durante 0,5 seg juntamente com a ativação de uma bomba que entrega a solução de nicotina. Sessões diárias foram executadas durante pelo menos 10 dias antes do início do teste de drogas. Soluções dos compostos do Exemplo 2 e do Exemplo 5 foram preparados frescos diariamente na Formulação 2B: 25% de PEG400/5% de Vit E TPGS/1% de SLS/69% de água com 0,5% de Methocel) para a dosagem oral. As doses do composto do Exemplo 2 foram administradas num desenho contrabalançados usados para testar 1 hora antes de cada sessão de nicotina. Cada rato recebeu todas as doses de fármaco e veículo numa ordem definida aleatoriamente. As administrações de fármacos orais foram feitas duas vezes por semana. Composto do Exemplo 2 a 10, 30 e 60 mg/kg reduziu significativamente o número de infusões de nicotina, quando comparada com tratamento com veiculo (26%, 28% e 31% de inibição, respetivamente) . As doses de 1 e 5 mg/kg não tiveram efeito (Figura 5). 0 composto do Exemplo 5 foi testado num estudo com 4 grupos independentes. Cada grupo recebeu veiculo, quer por via oral ou 1 das 3 doses de composto do Exemplo 5 (5, 10 ou 30 mg-eq/kg) . Os 2 doses mais elevadas de composto do Exemplo 5 (10 e 30 mg-eq/kg) reduziram significativamente o número de infusões de nicotina, quando comparada com tratamento com veiculo (51% e 68% de inibição, respetivamente) . A dose de 5 mg/kg foi ineficaz.

Tratamento crónico,

Após a conclusão do estudo de tratamento agudo do composto do Exemplo 5, os mesmos animais foram usados para testar o efeito de 7 dias de administração oral crónica de composto do Exemplo 5 no modelo de auto-administração de nicotina. Os ratos foram tratados oralmente com o composto do Exemplo 5 (5, 10 ou 30 mg-eq/kg) ou veiculo 1 hora antes da sessão de auto-administração de nicotina durante 7 dias consecutivos. O composto do Exemplo 5 em 10 e 30 mg-eq/kg reduziu significativamente o número de infusões de nicotina, quando comparado com tratamento com veiculo durante os 7 dias de administração crónica por via oral (48% e 62% de inibição, respetivamente). Semelhante ao tratamento agudo, a dose de 5 mg=eq/kg foi ineficaz (Figura 7) . Não houve desenvolvimento de tolerância ao efeito terapêutico durante o curso do estudo (dados não mostrados). Animais em estudos auto-administração de nicotina tiveram para alcançar critérios predefinidos (por exemplo, estirpe de rato, número mínimo de infusões de nicotina, linha de referência de auto-administração de nicotina consistente por todo o estudo, catéteres iv permeáveis, etc.) a serem incluídos na análise.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 5624910 A [0010] • US 6121010 A [0010] • WO 2008014497 A [0011] • US 20100113483 A [0154] • US 20040068003 A [0159] • US 3845770 A [0168] • US 4326525 A [0168] • US 4902514 A [0168] • US 5616345 A [0168] • US 5023252 A [0168] • US 4992445 A [0168] • US 5001139 A [0168]

Documentos de não patente citados na descrição • BONET et al. Journal of Substance Abuse Treatment, 2004, vol. 26, 225-232 [0009] • KEUNG, W. M. ; VALLEE, B. L. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1993, vol. 90, 10008-10012 [0010] • KEUNG, W. M. ; KLYOSOV, A. A. ; VALLEE, B. L. Proc. Natl. Acad.

Sei. USA, 1997, vol. 94, 1675-1679 [0010] • Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 2007 [0124] • March's Advanced Organic Chemistry. John Wiley, and Sons, 2001 [0128] [0133] • M. BODANSKY et al. The Practice of Peptide Synthesis, Reactivity and Structure, Concepts in Organic Chemistry.

Springer-Verlag, 1994, vol. 21 [0129] • N. MIYAURA ; A. SUZUKI. Chem. Rev, 1995, vol. 95, 2457-2483 [0130] •A. SUZUKI. J. Organomet. Chem, 1999, vol. 576, 147-168 [0130] • J. P. WOLFE et al. J. Am. Chem. Soc., 1999, vol. 121, 9550-9561 [0130] • Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis. John Wiley, and Sons, 1991, vol. 1-15 [0133] • Rodd's Chemistry of Carbon Compounds. Elsevier Science Publishers, 1989, vol. 1-5 [0133] • Organic Reactions. John Wiley, and Sons, 1991, vol. 1-40 [0133] • Larock's Comprehensive Organic Transformations. VCH Publishers Inc, 1989 [0133] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mace Publishing Co, 1985 [0152] [0162] • Modern Phamaceutics. Marcel Dekker, Inc, [0152] • N.D. VOLKOW et al. Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications. Mol. Psychiatry, 2004, vol. 9, 557-569 [0153] • B.J. EVERITT ; M.E. WOLF. Psychomotor stimulant addiction: a neural systems perspective. J. Neurosci., 2002, vol. 22, 3312-3320 [0153] • HOEBEL. Evidence for sugar addiction: Behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake. Neurosci Biobehav Rev., 2008, vol. 32 (1), 20-39 [0153] • The Mitochondrial Monoamine Oxidase-Aldehyde Dehydrogenase Pathway: A Potential Site of Action of Daidzein. J. Med. Chem., 2000, vol. 43, 4169-4179 [0158] • Modern Pharmaceutics. Marcel Dekker, Inc, [0162]

Lisboa, 23 de Novembro de 2015

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula (Ia): em que:

R1 é hidrogénio, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -CH2OH, -CH2OP (0) (OR20) (OR21) , -C(0)R22, ou -S02R23; R2 é hidrogénio, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo, ou halo, cada um de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 e R13 e independentemente hidrogénio, hidroxilo, -0P (0) (OR20) (OR21) , -CH20H, -CH20P (0) (OR20) (OR21) , alquilo opcionalmente substituído, alquileno opcionalmente substituído, alquinilo opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, aminocarbonilo, acilo, acilamino, -0- (C2 aC6-alquilo)-0-(C2 a C6-alquilo), ciano, halo, -S02NR24R25; ou -NR24R25; R7 é hidrogénio ou C2-6 alquilo opcionalmente substituído; cada um de R20 e R21 é independentemente Na+, Li + , K+, hidrogénio, Ci-6alquilo; ou R20 e R21 podem ser combinados para representar um catião divalente simples Zn2+, Ca2+, ou Mg2+. cada um de R e R e mdependentemente alquilo opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou -NR24R25; e cada um de R24 e R25 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio ou Ci-6 alquilo ou quando combinado juntamente com a azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, estereoisómero simples, mistura de estereoisómeros, ou tautómero dos mesmos. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é hidrogénio, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -CH2OH, -CH2OP (0) (OR20) (OR21) ; R2 é hidrogénio, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo, ou halo, cada um de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 e R13 e independentemente hidrogénio, hidroxilo, -0P (0) (OR20) (OR21) , -CH20H, -CH20P (0) (OR20) (OR21) , alquilo opcionalmente substituído, alquileno opcionalmente substituído, alquinilo opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, aminocarbonilo, acilo, acilamino, -0-(C1 aC5-alquilo)-0-(C1 a C5-alquilo), ciano, halo, -S02NR24R25; ou -NR24R25; R7 é hidrogénio ou C2-6 alquilo opcionalmente substituído; cada um de R20 e R21 é independentemente Na+, Li + , K+, hidrogénio, Ci-6alquilo; ou R20 e R21 podem ser combinados para representar um catião divalente simples Zn2+, Ca2+, ou Mg2+. cada um de R e R e mdependentemente alquilo opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou -NR24R25; e cada um de R24 e R25 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio ou Ci-6 alquilo ou quando combinado juntamente com a azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, estereoisómero simples, mistura de estereoisómeros, ou tautómero dos mesmos. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é hidrogénio, Ci-6alquilo, -CH2OR22, -CH2OP (0) (OR20) (OR21); R2 é hidrogénio, ciano, Ci-6alquilo, C3-C6 cicloalquilo, ou halo, cada um de R3, R4, R5, R6, R1, R10, R11, R12 e R13 e independentemente hidrogénio, halo, Ci-C6alquilo, hidroxilo, ou -CH2OR22; R7 é hidrogénio ou 02-6 alquilo; cada um de R20 e R21 é independentemente Na+, Li + , K+, hidrogénio, ou 02-6 alquilo; cada R e mdependentemente hidrogénio, Οι-Οε alquilo, C3-C6 cicloalquilo, fenilo ou benzilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero simples, mistura de estereoisómeros, ou tautómero dos mesmos. 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é hidrogénio. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é alquilo Ci-5. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é metilo. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é -CH20P (0) (OR20) (OR21) ; e cada um de R20 e R21 é independentemente Na+, Li+, K+, hidrogénio. 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é hidrogénio, Ci-6alquilo, ou halo. 1 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é metilo, flúor ou cloro.
10. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que cada um de R3, R4, R5, e R6 é independentemente hidrogénio, Ci-6alquilo, ou halo.
11. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que um de R3, R4, R5, ou R6 é metilo ou flúor.
12. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que R7 é hidrogénio ou metilo.
13. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que pelo menos um de R9 e R13 não é hidrogénio.
14. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que pelo menos um de R9 e R13 é halo ou Ci_6 alquilo.
15. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que cada um de R9 e R13 é independentemente cloro ou metilo.
16. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que cada um de R10 e R12 é independentemente hidrogénio, cloro, flúor, ou metilo.
17. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que R10, R11 e R12 são cada um hidrogénio.
18. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que R11 é -O- (Ci a C6-alquilo)-O- (Ci a C6-alquilo) .
19. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que R11 é -och2ch2och3 .
20. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que: R1 é hidrogénio, metilo, ou -CH2OP (0) (OR20) (OR21) ; R2 é hidrogénio, metilo, ou flúor; cada um de R3 ou R4 é independentemente hidrogénio ou metilo; cada um de R5 e R6 é independentemente hidrogénio ou flúor; R7 é hidrogénio; R9 é hidrogénio, cloro, flúor, ou metilo; R10 é hidrogénio ou flúor; R11 é hidrogénio ou -OCH2CH2OCH3; R12 é hidrogénio ou flúor; R13 é hidrogénio, cloro, flúor, ou metilo; e cada um de R20 e R21 é independentemente Na+, Li + , K+ ou hidrogénio. 21. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que a estrutura é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou tautómero dos mesmos. 22. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que a estrutura é:

23. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que a estrutura é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou tautómero dos mesmos.
24. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir do grupo que consiste em: 2, 6- dicloro-4-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzil)benzamida; 2, 6- dicloro-N-[4-(2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)-benzil]-ben zamida; 2-cloro-3-fluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida; 2-cloro-6-metil-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benzi 1)benzamida; 2, 6- dimetil-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benzil)benzam ida; 2, 6- dicloro-N-[4-(6-metil-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il)-ben zil]-benzamida; 2-cloro-3,6-difluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il) benzil)benzamida; 2, 6- dicloro-N-(3-metil-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benzi 1)benzamida); 2, 6- dicloro-N-(4-(1-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-il)benzil) benzamida; 2, 6- difluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benzil)benza mida; 2-cloro-6-fluoro-N-(4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida; 2, 6- dicloro-N-(2-fluoro-4-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida; 2, 6- dicloro-N-(4-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)benz il)benzamida; e éster mono-(4 —{4 —[(2,6-dicloro-benzoilamino)-metil]-fenil}-2-ox o-2H-piridin-l-ilmetilico) do ácido fosfórico; ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero simples, mistura de estereoisómeros, ou tautómero dos mesmos.
25. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 24 e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 26. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 24 para utilização no tratamento de dependência química de um agente que produz dopamina. 27. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 26, em que o agente que produz dopamina é selecionado a partir do grupo que consiste em cocaína, opiatos, anfetaminas, nicotina, e álcool. 28. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização na diminuição do consumo de álcool num mamífero. 29. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização no tratamento de obesidade num mamífero.
30. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 24 para utilização em terapêutica.
31. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 24 para utilização no tratamento de doenças relacionadas com a adicção a agentes que produzes dopamina. Lisboa, 23 de Novembro de 2015