ES2553829T3 - Compuestos para el tratamiento de la adicción - Google Patents

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Juan A. GUERRERO
Yafan Lu
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (la):**Fórmula** en la que: R1 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21), -C(O)R22 o -SO2R23; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo o halo; cada uno de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 y R13 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, -OP(O)(OR20)(OR21), -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21), alquilo opcionalmente sustituido, alquileno opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, acilo, acilamino, -O-(alquilo C1 a C6)-O-(alquilo C1 a C6), ciano, halo,-SO2NR24R25; o -NR24R25; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+, hidrógeno, alquilo C1-6; o R20 y R21 pueden combinarse para representar un único catión divalente de Zn2+, Ca2+ o Mg2+. cada uno de R22 y R23 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o -NR24R25; y cada uno de R24 y R25 se elige independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-6 o cuando se combinan junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo; o una sal, un éster, un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos para el tratamiento de la adiccion Campo
La presente divulgacion se refiere a nuevos inhibidores de la deshidrogenasa de aldehido mitocondrial humana (ALDH-2) y a su uso en el tratamiento de mamiferos por su dependencia a drogas de adiccion, tales como una adiccion a los agentes productores de dopamina como la cocaina, los opiaceos, las anfetaminas, la nicotina y el alcohol. La divulgacion se refiere adicionalmente a metodos para el uso de dichos compuestos, y a composiciones farmaceuticas que los contienen.
Antecedentes
Hoy en dia la dependencia de drogas de adiccion provoca unos importantes problemas de salud en todo el mundo. Por ejemplo, el abuso del alcohol y la dependencia del alcohol pueden provocar enfermedades hepaticas, pancreaticas y renales, enfermedades cardiacas, incluyendo cardiomiopatia dilatada, polineuropatia, hemorragia interna, degeneration cerebral, envenenamiento por alcohol, aumento en la incidencia de muchos tipos de cancer, insomnio, depresion, ansiedad e incluso suicidio. Un consumo intenso de alcohol por parte de una madre embarazada tambien puede dar lugar al sindrome de alcoholismo fetal, que es una afeccion incurable. Ademas, el abuso del alcohol y la dependencia del alcohol son los factores mas importantes que contribuyen a las lesiones en la cabeza, los accidentes con vehiculos a motor, la violencia y las agresiones y otros problemas neurologicos y medicos.
El National Institute on Drug Abuse estima que la adiccion a la nicotina mata aproximadamente a 500.000 americanos cada ano. Este total representa aproximadamente 1 de cada 6 de todas las muertes de EE.UU. provocadas por cualquier causa, y es mas del total de las muertes provocadas por el uso de alcohol, de cocaina, de heroina, por suicidio, por accidentes de automovil, por fuego y por SIDA combinadas. El consumo de cigarrillos es el metodo mas popular de uso de la nicotina, pero tambien existen productos de tabaco sin humo tales como el tabaco de esnifar y de mascar.
La adiccion a la nicotina esta relacionada con estados patologicos tales como leucemia, cataratas, y neumonia; es la causa de aproximadamente un tercio de todas las muertes por cancer, siendo el mas importante el cancer de pulmon. Ademas del cancer, el consumo de cigarrillos tambien provoca enfermedades pulmonares tales como bronquitis y enfisema; exacerba los sintomas del asma, y es la causa de enfermedades pulmonares obstructivas cronicas en general. Tambien es bien conocido que el consumo de cigarrillos aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares, incluyendo ictus, infarto de miocardio, enfermedad vascular, aneurisma, y similares.
Otro importante problema de salud es causado por el abuso de la cocaina. Los efectos fisicos del uso de la cocaina incluyen vasoconstriction, dilatation de las pupilas y aumento de la temperatura, de la frecuencia cardiaca y de la presion arterial. Un consumidor de cocaina puede experimentar urgencias agudas cardiovasculares o cerebrovasculares, tales como un infarto de miocardio o una ictus, que potencialmente pueden dar como resultado una muerte subita. Otras complicaciones asociadas con el uso de cocaina incluyen alteraciones en el ritmo cardiaco, dolor pectoral e insuficiencia respiratoria, convulsiones, cefaleas y complicaciones gastrointestinales tales como dolor abdominal y nauseas. Debido a que la cocaina tiende a reducir el apetito, muchos consumidores cronicos pueden estar malnutridos. El consumo repetido de cocaina puede dar lugar a un estado de creciente irritabilidad, inquietud y paranoia. Esto puede dar como resultado un periodo de psicosis paranoide completa, en el que el usuario pierde el contacto con la realidad y experimenta alucinaciones auditivas. Ademas, es bien conocido que el abuso conjunto de nicotina, cocaina y alcohol es habitual. Se ha averiguado que la combination de cocaina y alcohol ejerce una mayor toxicidad cardiovascular en los seres humanos que cualquiera de las drogas sola.
Historicamente, el tratamiento de la dependencia quimica ha implicado ampliamente intentos de persuadir a los pacientes para que interrumpan voluntariamente el consumo de la sustancia (terapia conductual). Sin embargo, la cocaina, la morfina, las anfetaminas, la nicotina y el alcohol, y otros tipos de agentes productores de dopamina, son sustancias muy adictivas, y la dependencia de dichas drogas puede ser dificil de romper y es significativamente mas lesiva que la dependencia de la mayoria de las demas sustancias adictivas. En particular, la dependencia del alcohol, de la cocaina y de la heroina son normalmente trastornos de recaida cronica.
Se ha tenido un cierto exito moderado al proporcionar tratamientos eficaces para la adiccion al tabaco mediante el uso de la terapia de sustitucion con nicotina, tal como el chicle de nicotina o el parche transdermico de nicotina. Ademas, se han probado los farmacos antidepresivos y antihipertensores con un exito moderado. Tambien se han realizado intentos para tratar la adiccion al tabaco persuadiendo a los pacientes para que interrumpieran voluntariamente el consumo de tabaco (terapia conductual), pero este metodo no ha demostrado tener mucho exito. Por consiguiente, es claramente deseable encontrar un tratamiento para la adiccion al tabaco que reduzca o prevenga el ansia por la nicotina que no implique una terapia de sustitucion con nicotina o el uso de farmacos antidepresivos y antihipertensores.
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Por consiguiente, ha habido mucho interes en la comunidad cientifica para intentar encontrar sustancias que pudieran ser empleadas para mejorar la dependencia de los agentes aditivos. Algunos compuestos que se han empleado previamente para el tratamiento del abuso del alcohol incluyen disulfiram (Antabuse™), cianamida, naltrexona; y acamprosato.
imagen1
N-------
n=c-nh2
HiC
Cianamida
Daidzeina
Uisuliiram
ho3s
Naltrexona
Acamprosato
La naltrexona, un clasico antagonista opiaceo, parece actuar reduciendo el ansia por el alcohol en los pacientes con abstinencia. Sin embargo el farmaco es hepatotoxico y provoca efectos secundarios que a menudo requieren intervencion medica. Se cree que el acamprosato, otro farmaco aprobado, actua modulando los sistemas glutamatergicos. Solo tiene una eficacia moderada y graves efectos secundarios que incluyen diarrea, reacciones alergicas, arritmias cardlacas y presion sangulnea baja o alta. El disulfiram, un inhibidor de la deshidrogenasa de aldehldo, actua interfiriendo en la via metabolica del alcohol. Normalmente el alcohol es metabolizado a acetaldehldo, que a su vez es eliminado mediante una oxidacion a acido acetico por la enzima deshidrogenasa de aldehldo. El disulfiram inhibe la enzima deshidrogenasa de aldehldo impidiendo as! la oxidacion del acetaldehldo generado por el alcohol a acido acetico. Sin embargo, el consumo de alcohol durante el tratamiento con disulfiram, da lugar a la acumulacion de acetaldehldo, induciendo unos efectos secundarios desagradables. Debido a que el disulfiram no reduce el ansia por el alcohol, el exito del farmaco depende en gran medida de la motivacion del paciente, dado que los pacientes que quieran beber pueden simplemente interrumpir el tratamiento con el farmaco. Ademas, recientemente se ha propuesto que el disulfiram puede usarse para el tratamiento de la dependencia de la cocalna (por ejemplo, vease Bonet et al., Journal of Substance Abuse Treatment, 26 (2004), 225-232).
Recientemente se ha demostrado que una isoflavona conocida como daidzeina y los derivados relacionados estructuralmente de la misma son eficaces en la supresion de la ingesta de etanol. La daidzeina es el principal componente activo obtenido a partir de extractos de Radix puerariae, una medicina tradicional china que suprime la ingesta de etanol en hamsteres dorados de Siria. Vease Keung, W. M. y Vallee, B. L. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 90, 10008-10012 y Keung, W. M., Klyosov, A. A., y Vallee, B. L. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 94, 1675-1679, y las Patentes de EE.UU. U. 5.624.910 y 6.121.010. Las Patentes de EE.UU. 5.624.910 y 6.121.010 divulgan derivados de eter isoflavona de la daidzeina, que demostraron ser eficaces en el tratamiento de la dependencia del etanol.
Con respecto a su mecanismo de accion, se demostro que la daidzeina y sus derivados eran potentes y selectivos inhibidores de la deshidrogenasa de aldehldo mitocondrial (ALDH-2), que es una enzima implicada en la principal via enzimatica responsable del metabolismo del etanol en los seres humanos. Parece preferible que los analogos de la daidzeina inhiban selectivamente la ALDH-2 con respecto a la via de la monoaminooxidasa (MAO), ya que los analogos de la daidzeina que inhiben tanto la ALDH-2 como la MAO muestran una menor actividad antidipsotropica. Como alternativa, el documento WO 2008/014497 divulgo nuevos derivados de isoflavona que son inhibidores selectivos de la ALDH-2 con pocos efectos sobre la via de la MAO, y por lo tanto, son utiles para el tratamiento de la dependencia del alcohol.
En vista de los descubrimientos indicados anteriormente, ha aparecido una demanda de clases adicionales de compuestos que sean seguros y eficaces para el tratamiento de la dependencia del alcohol, pero que sean estructuralmente distintos del disulfiram, de la cianamida, de la naltrexona; del acamprosato, de la daidzeina, y de los analogos de los mismos. Idealmente, dichas clases adicionales de compuestos tambien seran utiles para el tratamiento de otros agentes adictivos tales como la cocalna, la herolna y la nicotina, y en particular, para mejorar la tendencia de los consumidores a recaer.
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Sumario
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que los compuestos de Formula (I) como se describe a continuacion, aunque no estan estructuralmente relacionados con los compuestos conocidos para el tratamiento de los agentes adictivos, son no obstante eficaces para el tratamiento de la dependencia del alcohol segun se determina a partir de estudios con modelos tambien descritos en el presente documento. Ademas, los compuestos de Formula (I) son eficaces en el tratamiento de otros agentes adictivos tales como la cocalna, la herolna y la nicotina. En particular, los compuestos de Formula (I) mejoran la tendencia de los consumidores a recaer. En ciertos aspectos, los compuestos de Formula (I) inhiben selectivamente la ALDH-2 con respecto a la via de la monoaminooxidasa (MAO).
imagen2
en la que:
R1 es hidrogeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21);
R2 es hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo o halo;
cada uno de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 y R13 es independientemente hidrogeno, hidroxilo, - OP(O)(OR20)(OR21), -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21), alquilo opcionalmente sustituido, alquileno opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, acilo, acilamino, -O-(alquilo C1 a C6)-O-(alquilo C1 a C6), ciano, halo, -SO2NR24R25; o -NR24R25;
R7 es hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+, hidrogeno, alquilo C1-6; o R20 y R21 pueden combinarse para representar un unico cation divalente de Zn2+, Ca2+ o Mg2+.
cada uno de R22 y R23 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o -NR24R25; y
cada uno de R24 y R25 se elige independientemente de entre hidrogeno o alquilo C1-6 o cuando se combinan junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo; o
una sal, un ester, un estereoisomero individual, una mezcla de estereoisomeros o un tautomero de los mismos farmaceuticamente aceptable.
Se proporciona un compuesto de Formula (Ia):
imagen3
en la que:
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R1 es hidrogeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21), -C(O)R22, o -SO2R23;
R2 es hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo o halo;
cada uno de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 y R13 es independientemente hidrogeno, hidroxilo, -
OP(O)(OR20)(OR21), -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21), alquilo opcionalmente sustituido, alquileno opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, acilo, acilamino, -O-(alquilo C1 hasta C6-)-O-(alquilo C1 hasta C6), ciano, halo, -SO2NR24R25; o -NR24R25;
R7 es hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+, hidrogeno, alquilo C1-6; o R20 y R21 pueden
combinarse para representar un unico cation divalente de Zn2+, Ca2+ o Mg2+.
cada uno de R22 y R23 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o -NR24R25; y
cada uno de R24 y R25 se elige independientemente de entre hidrogeno o alquilo C1-6 o cuando se combinan junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo; o
una sal, un ester, un estereoisomero individual, una mezcla de estereoisomeros o un tautomero de los mismos farmaceuticamente aceptable.
imagen4
R1 es hidrogeno, alquilo C1-6, -CH2OR22, -CH2OP(O)(OR20)(OR21);
R2 es hidrogeno, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-C6 o halo;
cada uno de R3, R4, R5, R6, R9 R10, R11, R12 y R13 es independientemente hidrogeno, halo, alquilo C1-C6,
hidroxilo, o -CH2OR22;
R7 es hidrogeno o alquilo C1-6;
cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+, hidrogeno o alquilo C1-6;
cada R22 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo; o
una sal, un estereoisomero individual, una mezcla de estereoisomeros o un tautomero de los mismos farmaceuticamente aceptable.
Tambien se proporciona un compuesto de formula II
en la que:
imagen5
R1 es hidrogeno, -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21) o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
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R2 es hidrogeno, halo, alquilo inferior Ci-6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada uno de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 y R13 es independientemente hidrogeno, hidroxilo, - OP(O)(OR20)(OR21), -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21), aminocarbonilo, acilo, acilamino, -O-(alquilo C1 hasta C6)-O-(alquilo C1 hasta C6), ciano, halo,-SO2NR24R25, -NR24R25, alquilo opcionalmente sustituido, alquileno opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R7 es hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+, hidrogeno, alquilo C1-6; o R20 y R21 pueden
combinarse para representar un unico cation divalente de Zn2+, Ca2+ o Mg2+.
cada uno de R22 y R23 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o -NR24R25; y
cada uno de R24 y R25 se elige independientemente de entre hidrogeno o alquilo C1-6 o cuando se combinan junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo; o
una sal, un ester, un estereoisomero individual, una mezcla de estereoisomeros o un tautomero de los mismos farmaceuticamente aceptable.
En ciertos aspectos, la divulgacion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la divulgacion (por ejemplo, de un compuesto de Formula (I) o de una sal, un ester, un estereoisomero, un solvato o un hidrato del mismo farmaceuticamente aceptable y al menos un portador farmaceuticamente aceptable).
En ciertos aspectos, se proporcionan los compuestos de Formula (I) para su uso en el tratamiento de la adiccion a un agente productor de dopamina. El metodo comprende la administracion a un mamlfero en necesidad del mismo de una dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I). Dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de la dependencia de la cocalna, de los opiaceos, de las anfetaminas, de la nicotina y del alcohol.
Algunos compuestos de Formula (I), (la), (Ib) o (II) incluyen, pero no se limitan a:
2.6- dicloro-4-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (1);
2.6- dicloro-N-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil]-benzamida (2);
2-cloro-3-fluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (3);
2-cloro-6-metil-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (4);
2.6- dimetil-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (5);
2.6- dicloro-N-[4-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil]-benzamida (6);
2-cloro-3,6-difluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (7);
2.6- dicloro-N-(3-metil-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (8);
2.6- dicloro-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (9);
2.6- difluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (10); 2-cloro-6-fluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (11);
2.6- dicloro-N-(2-fluoro-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (12);
2.6- dicloro-N-(4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (13); y mono-(4-{4-[(2,6-dicloro- benzoilamino)-metil]-fenil)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil) ester del acido fosforico (14); o una sal, un ester, un estereoisomero individual, una mezcla de estereoisomeros o un tautomero de los mismos farmaceuticamente aceptable.
En el presente documento se describen formas de realizacion adicionales.
Descripcion detallada
Antes de que se escriban las presentes composiciones y metodos, debe entenderse que la divulgacion no esta limitada a los compuestos, las composiciones, las metodologlas, los protocolos, las llneas celulares, los ensayos y los reactivos descritos en particular, ya que estos pueden variar. Tambien debe entenderse que la terminologla usada en el presente documento pretende describir formas de realizacion en particular, y no debe entenderse que limita en modo alguno el ambito segun se establece en las reivindicaciones anexas.
Descripcion detallada de las figuras
La Figura 1 muestra una reduccion significativa (p < 0,05 frente a vehlculo) en la autoadministracion de alcohol basada en palancas de presion.
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La Figura 3 muestra una inhibition significativa de la rehabituacion a la senal de cocalna en ratas con un compuesto de la invention administrado por via oral en comparacion con el vehlculo.
La Figura 4 muestra una inhibicion significativa de la rehabituacion a la senal de cocalna en ratas con un compuesto de la invencion administrado por via oral en comparacion con el vehlculo.
La Figura 5 muestra una autoadministracion significativamente reducida de nicotina en ratas con un compuesto de la invencion administrado por via oral en comparacion con el vehlculo.
La Figura 6 muestra una autoadministracion significativamente reducida de nicotina en ratas con un compuesto de la invencion administrado por via oral en comparacion con el vehlculo.
La Figura 7 muestra una autoadministracion significativamente reducida de nicotina en ratas con la administration cronica de dosis orales de un compuesto de la invencion en comparacion con el vehlculo.
Definiciones y parametros generales
Segun se usa en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras y frases pretenden tener generalmente los significados que se establecen a continuation, excepto en el grado en el que el contexto en el que se usan lo indique de otro modo.
El termino "alquilo" se refiere a un monorradical de cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada que tiene entre 1 y 20 atomos de carbono. Este termino esta ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t- butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
El termino "alquilo sustituido" se refiere a:
1) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, (normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados de entre el grupo que consiste en alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -SO2-alquilo SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. Salvo que esten restringidos de otro modo por la definition, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2; o
2) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que esta interrumpido por 1-10 atomos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 atomos) elegidos independientemente de entre oxlgeno, azufre y NRa, en el que Ra se elige de entre hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2; o
3) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se ha definido anteriormente y que tambien esta interrumpido por 1-10 atomos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 atomos) como se ha definido anteriormente.
El termino "alquilo inferior" se refiere a un monorradical de cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Este termino esta ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, y similares.
El termino "alquilo inferior sustituido" se refiere a un alquilo inferior como se ha definido anteriormente que tiene entre 1 y 5 sustituyentes (normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes), segun se ha definido para el alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente que esta interrumpido por 1, 2, 3, 4 o 5 atomos segun se ha definido para el alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se ha definido anteriormente y que tambien esta interrumpido por 1, 2, 3, 4 o 5 atomos como se ha definido anteriormente.
El termino "alquileno" se refiere a un dirradical de cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada, que tiene normalmente entre 1 y 20 atomos de carbono (por ejemplo, entre 1 y 10 atomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 hasta 6 atomos de carbono). Este termino esta ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (- CH2CH2-), los isomeros del propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-), y similares.
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El termino "alquileno inferior" se refiere a un dirradical de cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada, que tiene normalmente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono.
El termino "alquileno sustituido" se refiere a:
(1) un grupo alquileno como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2; o
(2) un grupo alquileno como se ha definido anteriormente que esta interrumpido por 1-10 grupos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos) elegidos independientemente de entre -O-, -S-, sulfonilo, -C(O)-, -C(O)O-,-C(O)N-, y -NRa, en el que Ra se elige entre hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; o
(3) un grupo alquileno como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se ha definido anteriormente y que tambien esta interrumpido por 1-10 grupos como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH2-), los isomeros del 2-carboxipropileno (-CH2C- H(CO2H)CH2-), etoxietilo (- CH2CH2O-CH2CH2-), etilmetilaminoetilo (-CH2CH2-N(CHa)-CH2CH2-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi) etano (-CH2CH2O- CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-), y similares.
El termino "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquileno, en el que arilo y alquileno estan definidos en el presente documento. "Aralquilo opcionalmente sustituido " se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo estan ejemplificados por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil) propilo, y similares.
El termino "aralquiloxi" se refiere al grupo -O-aralquilo. "Aralquiloxi opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo aralquilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo estan ejemplificados por benciloxi, feniletiloxi, y similares.
El termino "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido o R es un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son como se definen en el presente documento. Algunos alcoxi grupos tlpicos son alquil-O- e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc- butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares.
El termino "alcoxi inferior" se refiere al grupo R-O- en el que R es alquilo inferior opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente. Este termino esta ejemplificado por grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, t- butoxi, n-hexiloxi, y similares.
El termino "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es segun se ha definido para alcoxi.
El termino "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado que tiene normalmente entre 2 y 20 atomos de carbono (mas normalmente entre 2 y 10 atomos de carbono, por ejemplo, entre 2 y 6 atomos de carbono) y que tiene entre 1 y 6 dobles enlaces carbono-carbono, por ejemplo, 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono. Algunos grupos alquenilo tlpicos incluyen etenilo (o vinilo, es decir, -CH=CH2), 1-propileno (o alilo, -CH2CH=CH2), isopropileno (-C(cHs)=CH2), biciclo[2.2.1]hepteno, y similares. En el caso en el que el alquenilo este unido a un nitrogeno, el doble enlace no puede estar en alfa con respecto al nitrogeno.
El termino "alquenilo inferior" se refiere a un alquenilo como se ha definido anteriormente que tiene entre 2 y 6 atomos de carbono.
El termino "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo,
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heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo,-SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2- heteroarilo. Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2.
El termino "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, que tiene normalmente entre 2 y 20 atomos de carbono (mas normalmente entre 2 y 10 atomos de carbono, por ejemplo, entre 2 y 6 atomos de carbono) y que tiene entre 1 y 6 triples enlaces carbono-carbono por ejemplo, 1, 2 o 3 triples enlaces carbono-carbono. Algunos grupos alquinilo tlpicos incluyen etinilo (-C=CH), propargilo (o propinilo, -CECCH3), y similares. En el caso en el que el alquinilo este unido a un nitrogeno, el triple enlace no puede estar en alfa con respecto al nitrogeno.
El termino "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo,-SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2- heteroarilo. Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2.
El termino "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR en el que cada R es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o en el que ambos grupos R estan unidos para formar un grupo heteroclclico (por ejemplo, morfolino). Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y - S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2.
El termino "ester" o "carboxiester" se refiere al grupo -C(O)OR, en el que R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, que pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2.
El termino "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R en el que cada R es independientemente hidrogeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2.
El termino "aciloxi" se refiere a los grupos -OC(O)-alquilo, -OC(O)-cicloalquilo, -OC(O)-arilo, -OC(O)-heteroarilo y - OC(O)-heterociclilo. Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2.
El termino "arilo" se refiere a un grupo carboclclico aromatico de entre 6 y 20 atomos de carbono que tiene un unico anillo (por ejemplo, fenilo) o multiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o multiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo, fluorenilo y antrilo). Algunos arilos tlpicos incluyen fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo, y similares.
Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion del sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO- arilo,-SO-heteroarilo,-SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2.
El termino "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha definido anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como tambien se ha definido anteriormente. El termino "ariltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es como se ha definido para arilo.
El termino "amino" se refiere al grupo -NH2.
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El termino "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condicion de que ambos grupos R no sean hidrogeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y - S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2.
El termino "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, en los que alquilo y cicloalquilo son como se definen en el presente documento, y pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2.
El termino "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo clclicos de entre 3 y 20 atomos de carbono que tienen un unico anillo clclico o multiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras anulares individuales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras anulares multiples tales como adamantanilo, y biciclo[2.2.1]heptano, o grupos alquilo clclicos con los que se ha condensado un grupo arilo, por ejemplo, indano, y similares.
El termino "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquilo clclicos de entre 3 y 20 atomos de carbono que tienen un unico anillo clclico o multiples anillos condensados y que tienen al menos un doble enlace y preferentemente entre 1 y 2 dobles enlaces.
Los terminos "cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido" se refieren a grupos cicloalquilo o cicloalquenilo que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo,-SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2- heteroarilo. El termino "cicloalquilo sustituido" tambien incluye grupos cicloalquilo en los que uno o mas de los atomos de carbono del anillo del grupo cicloalquilo es un grupo carbonilo (es decir, un atomo de oxlgeno es oxo para el anillo). Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2.
El termino "halogeno" o "halo" se refiere a fluor, bromo, cloro y yodo.
El termino "acilo" representa un grupo -C(O)R, en el que R es hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El termino "alcoxicarbonilamino" se refiere a un grupo -NHC(O)OR en el que R es alquilo opcionalmente sustituido.
El termino "alquilamina" se refiere a R-NH2 en el que R es alquilo opcionalmente sustituido.
El termino "dialquilamina" se refiere a R-NHR en el que cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
El termino "trialquilamina" se refiere a NR3 en el que R cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
El termino "azido" se refiere a un grupo
© © N-N=N
El termino "hidroxilo" o "hidroxilo" se refiere a un grupo -OH. El termino "ariltio" se refiere al grupo -S-arilo.
El termino "heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterociclilo. El termino "alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo.
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El termino "aminosulfonilo" se refiere al grupo -SO2NRR, en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo.
El termino "aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NRcC(O)NRR, en el que Rc es hidrogeno o alquilo y cada R se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2- heteroarilo.
El termino "heterociclooxi" se refiere al grupo -O-heterociclilo.
El termino "alcoxiamino" se refiere al grupo -NHOR en el que R es alquilo opcionalmente sustituido.
El termino "hidroxiamino" se refiere al grupo -NHOH.
El termino "heteroarilo" se refiere a un grupo que comprende uno o multiples anillos que comprenden entre 1 y 15 atomos de carbono y entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxlgeno, nitrogeno y azufre en al menos un anillo. El termino "heteroarilo" es generico para los terminos "heteroarilo aromatico" y "heteroarilo parcialmente saturado". El termino "heteroarilo aromatico" se refiere a un heteroarilo en el que al menos un anillo es aromatico. Algunos ejemplos de heteroarilos aromaticos incluyen pirrol, tiofeno, piridina, quinolina, pteridina. El termino "heteroarilo parcialmente saturado" se refiere a un heteroarilo que tiene una estructura equivalente a un heteroarilo aromatico subyacente que ha tenido uno o mas dobles enlaces en un anillo aromatico del heteroarilo saturado aromatico subyacente. Algunos ejemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluyen dihidropirrol, dihidropiridina, cromano y similares.
Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion del sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes (normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (un ester de alquilo), ariltio, heteroarilo, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un unico anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o multiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Algunos ejemplos de heterociclilos y heteroarilos nitrogenados incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares, as! como compuestos de heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrogeno.
El termino "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-O-.
El termino "heterociclilo," "heterociclo" o "heteroclclico" se refiere a un grupo monorradical saturado que tiene un unico anillo o multiples anillos condensados, que tiene entre 1 y 40 atomos de carbono y entre 1 y 10 heteroatomos, preferentemente entre 1 y 4 heteroatomos, seleccionados de entre nitrogeno, azufre, fosforo y/u oxlgeno en el anillo.
Salvo que esten restringidos de otro modo por la definicion del sustituyente heteroclclico, dichos grupos heteroclclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes (normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO- alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo,-SO2-alquilo SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. Salvo que esten restringidos de otro
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modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2. Algunos heteroclclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, y similares.
El termino "tiol" se refiere al grupo -SH.
El termino "alquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El termino "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos como tambien se ha definido anteriormente.
El termino "sulfoxido" se refiere a un grupo -S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfoxido sustituido" se refiere a un grupo -S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, segun se define en el presente documento.
El termino "sulfona" se refiere a un grupo -S(O)2R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(O)2, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, segun se define en el presente documento.
El termino "ceto" u "oxo" se refiere a un grupo -C(O)-.
El termino "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-.
El termino "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse o no, y que la description incluye los casos en los que dicho evento o circunstancias se produce, y los casos en los que no.
Un grupo "sustituido" incluye las formas de realization en las que un sustituyente monorradical esta unido a un unico atomo del grupo sustituido (por ejemplo, formando una ramification), y tambien incluye las formas de realizacion en las que el sustituyente puede ser un grupo de puente dirradical unido a dos atomos adyacentes del grupo sustituido, formando as! un anillo condensado en el grupo sustituido.
Cuando un grupo dado (fraction) se describe en el presente documento como unido a un segundo grupo, y el sitio de union no esta expllcito, el grupo dado puede estar unido en cualquier sitio disponible del grupo dado en cualquier sitio disponible del segundo grupo. Por ejemplo, un "fenilo sustituido con un alquilo inferior", en el que los sitios de union no estan expllcitos, puede tener cualquier sitio disponible del grupo alquilo inferior unido a cualquier sitio disponible del grupo fenilo. A este respecto, un "sitio disponible" es un sitio del grupo en el que un hidrogeno del grupo puede estar sustituido con un sustituyente.
Un compuesto de una Formula dada (por ejemplo, el "compuesto de Formula (I)") pretende incluir los compuestos de esta divulgation, y las sales farmaceuticamente aceptables, los esteres farmaceuticamente aceptables, los hidratos y los polimorfos de dichos compuestos. Ademas, los compuestos de la divulgacion pueden poseer uno o mas centros asimetricos, y pueden ser producidos en forma de una mezcla racemica o en forma de enantiomeros o de diastereoisomeros individuales. El numero de estereoisomeros presentes en cualquier compuesto dado de una Formula dada depende del numero de centros asimetricos presentes (existen 2n estereoisomeros posibles cuando n es el numero de centros asimetricos). Los estereoisomeros individuales pueden obtenerse mediante la resolution de una mezcla racemica o no racemica de un intermedio en alguna etapa apropiada de la slntesis, o mediante la resolucion del compuesto mediante un medio convencional. Los estereoisomeros individuales (incluyendo los enantiomeros y los diastereoisomeros individuales), as! como las mezclas racemicas y no racemicas de estereoisomeros, estan englobados en el ambito de la presente invention, todos los cuales pretenden estar representados por las estructuras de esta memoria descriptiva, salvo que especlficamente se indique de otro modo.
Los "isomeros" son compuestos diferentes que tienen la misma formula molecular. Algunos isomeros incluyen los estereoisomeros, los enantiomeros y los diastereomeros.
Los "estereoisomeros" son isomeros que unicamente difieren en la forma en la que los atomos estan dispuestos en el espacio.
Los "enantiomeros" son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino "(±)" se usa para designar una mezcla racemica cuando sea apropiado.
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Los "diastereoisomeros" son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares entre si.
La estereoqulmica absoluta esta indicada de acuerdo con el sistema R S de Cahn Ingold Prelog. Cuando el compuesto es un enantiomero puro, la estereoqulmica de cada carbono quiral puede estar indicada mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta es desconocida se indican como (+) o (-) dependiendo de la direccion (dextro o levorrotatoria) en la que rotan el plano de la luz polarizada a la longitud de onda de la llnea D del sodio.
Algunos de los compuestos existen en forma de isomeros tautomeros. Los isomeros tautomeros estan en equilibrio entre si. Por ejemplo, los compuestos que contienen una amida pueden existir en equilibrio con tautomeros acidos imldicos. Independientemente de que tautomero se muestre, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre los tautomeros, el experto habitual en la tecnica entiende que los compuestos comprenden tautomeros acidos tanto de amida como imldicos. Por tanto, se entiende que los compuestos que contienen una amida incluyen sus tautomeros acidos imldicos. De forma analoga, se entiende que los compuestos que contienen un acido imldico incluyen tautomeros acidos de amida. A continuacion se muestran algunos ejemplos no limitantes de tautomeros que comprenden una amida y de tautomeros que comprenden un acido imldico:
r!_^nh _
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El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para efectuar el tratamiento, segun se define a continuacion, cuando es administrada a un mamlfero en necesidad de dicho tratamiento. La cantidad terapeuticamente eficaz variara dependiendo del sujeto y de la afeccion patologica que se va a tratar, del peso y de la edad del sujeto, de la gravedad de la afeccion patologica, de la via de administration y similares, que pueden ser facilmente determinados por el experto habitual en la tecnica.
El termino "polimorfo" se refiere a las diferentes estructuras cristalinas de un compuesto cristalino. Los diferentes polimorfos pueden ser el resultado de diferencias en el empaquetamiento cristalino (polimorfismo de empaquetamiento) o de diferencias en el empaquetamiento entre diferentes conformeros de la misma molecula (polimorfismo conformacional).
El termino "solvato" se refiere a un complejo formado por la combination de un compuesto de Formula (I) y un disolvente.
El termino "hidrato" se refiere al complejo formado por la combinacion de un compuesto de Formula (I) y agua.
El termino "profarmaco" se refiere a un compuesto que incluye grupos qulmicos que, in vivo, pueden ser convertidos y/o pueden ser escindidos del resto de la molecula para proporcionar el farmaco activo, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un metabolito biologicamente activo del mismo.
Cualquier formula o estructura proporcionada en el presente documento, incluyendo los compuestos de Formula (I), tambien pretende representar las formas no marcadas as! como las formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotopicamente tienen las estructuras representadas por las formulas proporcionadas en el presente documento excepto porque uno o mas atomos se reemplazan por un atomo que tiene una masa atomica o un numero masico seleccionado. Algunos ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invention incluyen isotopos de hidrogeno, de carbono, de nitrogeno, de oxlgeno, de fosforo, de fluor y de cloro, tales como, pero no se limitan a, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15 N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Se incorporan varios compuestos de la presente invencion marcados isotopicamente, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotopicamente pueden ser utiles en estudios metabolicos, en estudios de cineticas de reaction, en tecnicas de detection o de imagen, tales como tomografla de emision de positrones (PET) o tomografla computerizada de emision de monofotonica (SPECT), incluyendo ensayos de distribution tisular del farmaco o del sustrato, o en el tratamiento radioactivo de pacientes.
Los compuestos terapeuticos de la invencion marcados o sustituidos con deuterio pueden tener unas propiedades DMPK (metabolismo y farmacocinetica del farmaco) mejoradas, con respecto a la distribucion, el metabolismo y la excretion (ADME). La sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o una reduction en las necesidades de dosis. Un compuesto marcado con 18F puede ser util para estudios mediante PET o SPECT. Los compuestos marcados isotopicamente de esta invencion pueden prepararse generalmente mediante la realization de los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuacion, mediante la sustitucion de un reactivo marcado isotopicamente facilmente
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disponible con un reactivo marcado no isotopicamente. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente con deuterio (es decir, 2H o D), puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o una reduction en las necesidades de dosis o una mejora en el Indice terapeutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se contempla como un sustituyente en el compuesto de la Formula (I).
La concentration de dicho isotopo mas pesado, especlficamente de deuterio, puede estar definida por un factor de enriquecimiento isotopico. En los compuestos de esta invention se entiende que cualquier atomo que no este especlficamente indicado como un isotopo en particular representa cualquier isotopo estable de ese atomo. A menos que se indique de otro modo, cuando una position se indica especlficamente como "H" o "hidrogeno", se entiende que la posicion tiene hidrogeno en su composition de abundancia isotopica natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta invencion, se entiende que cualquier atomo especlficamente indicado como deuterio (D) representa deuterio.
El termino "tratamiento" o "tratar" significa cualquier administration de un compuesto de la invencion a un mamlfero que tiene una enfermedad o que es susceptible de padecer una enfermedad, con unos fines que incluyen:
(i) la prevention de la enfermedad, es decir, causar que los slntomas cllnicos de la enfermedad no se
desarrollen;
(ii) la inhibition de la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de los slntomas cllnicos; y/o
(iii) el alivio de la enfermedad, es decir, causar la regresion de los slntomas cllnicos.
En muchos casos, los compuestos de esta divulgation son capaces de formar sales acidas y/o basicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o de grupos similares a los mismos.
El termino "agentes productores de dopamina" segun se usa en el presente documento incluye nicotina, alcohol, anfetaminas, otros farmacos y alimentos adictivos, especialmente alimentos azucarados. Por lo tanto, las enfermedades relacionadas con los agentes productores de dopamina incluyen la adiccion al alcohol, a la cocalna, a la marihuana, a la nicotina, a los alimentos y las secuelas de las mismas, por ejemplo, la obesidad.
El termino "sal farmaceuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a las sales que conservan la eficacia y las propiedades biologicas del compuesto dado, y que no son biologicamente ni de otro modo indeseables. Las sales de adicion basica farmaceuticamente aceptables pueden ser preparadas a partir de bases inorganicas y organicas. Las sales derivadas de bases inorganicas incluyen, unicamente a modo de ejemplo, sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio. Las sales derivadas de bases organicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas sustituidas, aminas di(alquil sustituidas), aminas tri(alquil sustituidas), alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas sustituidas, aminas di(alquenil sustituidas), aminas tri(alquenil disustituidas), cicloalquil aminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquil aminas sustituidas, cicloalquil aminas disustituidas, cicloalquil aminas trisustituidas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, cicloalquenil aminas sustituidas, cicloalquenil aminas disustituidas, cicloalquenil aminas trisustituidas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heteroclclicas, aminas diheteroclclicas, aminas triheteroclclicas, di y triaminas mixtas en las que al menos dos de los sustituyentes de la amina son diferentes y se seleccionan de entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heteroclclico, y similares. Tambien estan incluidas las aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto con el nitrogeno del amino, forman un grupo heteroclclico o heteroarilo.
Algunos ejemplos especlficos de aminas adecuadas incluyen, unicamente a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(isopropil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafelna, procalna, hidrabamina, colina, betalna, etilenodiamina, glucosamina, N- alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
Las sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables pueden ser preparadas a partir de acidos inorganicos y organicos. Las sales derivadas de acidos inorganicos incluyen acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico, y similares. Las sales derivadas de acidos organicos incluyen acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido malico, acido malonico, acido succlnico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metansulfonico, acido etansulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicllico, y similares.
Segun se usa en el presente documento, un "portador farmaceuticamente aceptable" o un "excipiente farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y retardantes de la absorcion y similares. El uso de dichos medios y agentes en sustancias farmaceuticamente activas es bien conocido en la tecnica. Excepto cuando
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cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas. En las composiciones tambien pueden incorporarse principios activos complementarios.
Cuando un grupo dado (fraccion) se describe en el presente documento como unido a un segundo grupo, y el sitio de union no esta expllcito, el grupo dado puede estar unido en cualquier sitio disponible del grupo dado a cualquier sitio disponible del segundo grupo. Por ejemplo, un "fenilo sustituido con un alquilo inferior", en el que los sitios de union no estan expllcitos, puede tener cualquier sitio disponible del grupo alquilo inferior unido a cualquier sitio disponible del grupo fenilo. A este respecto, un "sitio disponible" es un sitio del grupo en el que un hidrogeno del grupo puede estar sustituido con un sustituyente.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los pollmeros a los que se llega mediante la definicion de los sustituyentes con sustituyentes adicionales en si mismos (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que esta a su vez sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no pretenden estar incluidos en el presente documento. Tampoco estan incluidos los infinitos numeros de sustituyentes, tanto si los sustituyentes son iguales como si son diferentes. En dichos casos, el numero maximo de dichos sustituyentes es de tres. Cada una de las definiciones anteriores esta restringida por tanto a la limitacion de que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos se limitan a-arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
Compuestos de Formula (I)
Nomenclatura: la nomenclatura y la numeracion de los compuestos se ilustra con un compuesto representative (2):
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a saber: 2,6-dicloro-N-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil] -benzamida.
Por consiguiente, en ciertos aspectos, se proporcionan compuestos de Formula (I):
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Formula (la)
en la que:
R1 es hidrogeno, -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21) o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
R2 es hidrogeno, -CN, halo, alquilo inferior C1-6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo; cada uno de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 y R13 es independientemente hidrogeno, hidroxilo, aminocarbonilo, acilo, acilamino, -O- (alquilo C1 hasta C6)-O-(alquilo C1 hasta C6), ciano, halo, -SO2NR24R25, -NR24R25, alquilo opcionalmente sustituido, alquileno opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
en los que dicho alquilo, alquileno, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido estan opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, -N(R24)(R25), -C(O)-R24, -C(O)-OR24, -C(O)-N(R24)(R25), -CN y -O-R24;
R7 es hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+, hidrogeno o alquilo C1-6; o R20 y R21 pueden
combinarse para representar un unico cation divalente de Zn2+, Ca2+ o Mg2+;
cada uno de R22 y R23 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido,
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cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o -NR24R25; y
cada uno de R24 y R25 es independientemente hidrogeno o alquilo Ci-6 o cuando se combinan junto con el
nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo; o
una sal, un ester o un tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas formas de realizacion, R1 es hidrogeno. En ciertas formas de realizacion, R1 es alquilo Ci-6 En ciertas formas de realizacion, R1 es metilo. En ciertas formas de realizacion, R1 es -CH2OP(O)(OR20)(OR21); y cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+ o hidrogeno. En ciertas formas de realizacion, al menos uno de R1, R9, R10, R11, R12, R13 no es hidrogeno. En otras formas de realizacion, al menos dos de R1, R9, R10, R11, R12, R13 no son hidrogeno.
En ciertas formas de realizacion, R2 es hidrogeno. En ciertas formas de realizacion, R2 es alquilo Cm En ciertas formas de realizacion, R2 es metilo. En ciertas formas de realizacion, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y n-hexilo. En ciertas formas de realizacion, R2 es halo. En ciertas formas de realizacion, R2 es fluor. En ciertas formas de realizacion, R2 es cloro. En ciertas formas de realizacion, R2 es bromo. En ciertas formas de realizacion, R2 es yodo.
En ciertas formas de realizacion, cada uno de R3, R4, R5, R6 R9, R10, R11, R12 y R13 es independientemente
hidrogeno, hidroxilo, -OP(O)(OR20)(OR21), -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, -O-(alquilo C1 hasta C6)-O-(alquilo C1 hasta C6), -C(O)NH2, ciano o halo. En ciertas formas de realizacion, cada uno de R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 o halo. En ciertas formas de realizacion, uno de R3, R4, R5 o R6 es alquilo C1-6 o halo. En ciertas formas de realizacion, uno de R3, R4, R5 o R6 se selecciona de entre el grupo que consiste en etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y n-hexilo. En ciertas formas de realizacion, uno de R3, R4, R5 o R6 es metilo. En ciertas formas de realizacion, uno de R3, R4, R5 o R6 es fluor. En ciertas formas de realizacion, uno de R3, R4, R5 o R6 es cloro. En ciertas formas de realizacion, uno de R3, R4, R5 o R6 es fluor. En ciertas formas de realizacion, uno de R3, R4, R5 o R6 es yodo.
En ciertas formas de realizacion, R7 es hidrogeno. En ciertas formas de realizacion, R7 es alquilo Cm En ciertas formas de realizacion, R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y n-hexilo. En ciertas formas de realizacion, R7 es metilo.
En ciertas formas de realizacion, al menos uno de R9 y R13 no es hidrogeno. En ciertas formas de realizacion, al menos uno de R9 y R13 es halo o alquilo C1-6. En ciertas formas de realizacion, al menos uno de R9 y R13 se selecciona de entre el grupo que consiste en etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y n-hexilo. En ciertas formas de realizacion, al menos uno de R9 y R13 es independientemente cloro, fluor o metilo. En ciertas formas de realizacion, al menos uno de R9 y R13 es bromo. En ciertas formas de realizacion, al menos uno de R9 y R13 es yodo. En ciertas formas de realizacion, R9 y R13 son independientemente halo o alquilo C1-6. En ciertas formas de realizacion, R9 y R13 son independientemente cloro, fluor o metilo. En ciertas formas de realizacion, R9 y R13 son cloro. En ciertas formas de realizacion, R9 y R13 son metilo.
En ciertas formas de realizacion, cada uno de R10 y R12 es independientemente hidrogeno, halo o alquilo Cm En ciertas formas de realizacion, cada uno de R10 y R12 es independientemente etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y n-hexilo. En ciertas formas de realizacion, cada uno de R10 y R12 es independientemente hidrogeno, cloro, fluor o metilo. En ciertas formas de realizacion, cada uno de R10 y R12 es independientemente bromo. En ciertas formas de realizacion, cada uno de R10 y R12 es independientemente yodo. En ciertas formas de realizacion, cada uno de R10 y R12 es independientemente fluor. En ciertas formas de realizacion, cada uno de R10 y R12 es independientemente cloro. En ciertas formas de realizacion, R10 y R12 son hidrogeno.
En ciertas formas de realizacion, R11 es hidrogeno. En ciertas formas de realizacion, R11 es -O-(alquilo C1 hasta C6)- O -(alquilo C1 hasta C6). En ciertas formas de realizacion, R11 es -OCH2CH2OCH3. En ciertas formas de realizacion, R11 es independientemente etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y n-hexilo. En ciertas formas de realizacion, R11 es halo. En ciertas formas de realizacion, R11 es fluor. En ciertas formas de realizacion, R11 es cloro. En ciertas formas de realizacion, R11 es bromo. En ciertas formas de realizacion, R11 es yodo.
En ciertas formas de realizacion,
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se selecciona de entre el grupo que consiste en:
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En ciertas formas de realizacion, R1 es hidrogeno, metilo o -CH2OP(O)(OR20)(OR21); R2 es hidrogeno, metilo o fluor; cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrogeno o metilo; cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrogeno o fluor; R7 es hidrogeno; R9 es hidrogeno, cloro, fluor o metilo; R10 es hidrogeno o fluor; R11 es hidrogeno o -OCH2CH2OCH3; R12 es hidrogeno o fluor; R13 es hidrogeno, cloro, fluor o metilo; y cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+ o hidrogeno.
En ciertas formas de realizacion, la estructura es:
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o una sal, un ester, un estereoisomero individual, una mezcla de estereoisomeros o un tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
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o una sal, un ester, un estereoisomero individual, una mezcla de estereoisomeros o un tautomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
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En ciertas formas de realizacion, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
2.6- dicloro-4-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il) bencil) benzamida (1);
2.6- dicloro-N-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil]-benzamida (2);
2-cloro-3-fluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (3);
2-cloro-6-metil-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (4);
2.6- dimetil-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (5);
2.6- dicloro-N-[4-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil]-benzamida (6);
2-cloro-3,6-difluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (7);
2.6- dicloro-N-(3-metil-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (8);
2.6- dicloro-W-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (9);
2.6- difluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (10); 2-cloro-6-fluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (11);
2.6- dicloro-N-(2-fluoro-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (12);
2.6- dicloro-N-(4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (13); y
mono-(4-{4-[(2,6-dicloro-benzoilamino)-metil]-fenil)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil) ester del acido fosforico (14); o una sal, un ester, un estereoisomero individual, una mezcla de estereoisomeros o un tautomero de los mismos farmaceuticamente aceptable.
Sintesis de los Compuestos de Formula (I)
Preparation del compuesto: los compuestos pueden ser preparados a partir de materiales de partida facilmente disponibles mediante el uso de, por ejemplo, los siguientes metodos y procedimientos generales. Se apreciara que cuando se proporcionan unas condiciones para el proceso tlpicas o preferidas (es decir, las temperaturas de reaccion, los tiempos, las proporciones molares de los reactivos, los disolventes, las presiones, etc.), tambien pueden usarse otras condiciones en los procesos, a menos que se indique de otro modo. Las condiciones de reaccion optimas pueden variar segun los reactivos o disolventes usados en particular, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por el experto en la tecnica mediante procedimientos de optimizacion rutinarios
Ademas, como apreciaran los expertos en la tecnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para impedir que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. Se entiende que el termino "grupo protector" o "PG", como se usa en el presente documento, significa que una fraccion funcional en particular, por ejemplo, O, S o N, que esta temporalmente bloqueada de forma que la reaccion puede llevarse a cabo selectivamente en otro sitio reactivo de un compuesto multifuncional. Los "grupos protectores" o "PG" segun se usan en el presente documento, son bien conocidos en la tecnica e incluyen aquellos descritos con detalle en Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Ed., Greene, T. W. y Wuts, P. G., Eds., John Wiley & Sons, Nueva York: 2007.
El termino "grupo protector" o "PG" engloba un "grupo protector de amino adecuado" que es bien conocido en la tecnica e incluye aquellos descritos con detalle en Greene et al. Algunos ejemplos no limitantes de grupos protectores de amino adecuados incluyen carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de t-butilo (BOC) y carbamato de bencilo (Cbz).
El termino "grupo protector" o "PG" engloba adicionalmente un "grupo protector de un grupo acido carboxllico adecuado" y un "grupo protector de un grupo acido fosforico adecuado" que es bien conocido en la tecnica e incluye aquellos descritos con detalle en Greene et al. Algunos ejemplos no limitantes grupos protectores de acido carboxllico adecuados y de grupos protectores de acido fosforico adecuados adicionales incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores de sililo, alquilo, alquenilo, arilo y arilalquilo.
El termino "grupo protector" o "PG" engloba adicionalmente un "grupo protector de hidroxilo adecuado" que es bien conocido en la tecnica e incluye aquellos descritos con detalle en Greene et al. Algunos ejemplos no limitantes de grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen metilo, t-butilo, metoxilmetilo (MOM), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), y similares.
El termino "grupo saliente" o "LG", como se usa en el presente documento, es bien conocido entre los expertos en la tecnica como un sustituyente labil de un compuesto que es facilmente desplazado desde el compuesto. Algunos grupos salientes, como se usan en la presente memoria, se describen en March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 5a Edicion, 2001), y engloban el grupo que consiste en un halo; ORG; SRG; O(CO)RG; S(CO)RG; O(SO2)Rg; OP(O)ORgORh; o N2+; en los que cada RG y RH es, independientemente, hidrogeno, un alquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, clclico o aclclico, un haloalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, clclico o aclclico; un arilo sustituido o no sustituido; o un haloarilo sustituido o no sustituido. En ciertas formas de realizacion, cada LG es, independientemente, un cloro; un bromo; un yodo;
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en las que cada X2 es, independientemente, O o S.
El termino "agente de acoplamiento de peptidos" se refiere a los reactivos usados en los metodos de acoplamiento de peptidos que son bien conocidos por los expertos en la tecnica segun se describe en M. Bodansky, et al., "The Practice of Peptide Synthesis, Reactivity and Structure, Concepts in Organic Chemistry," Volumen 21, Segunda Edicion Revisada, Springer-Verlag, Nueva York, N. Y. (1994. Los "agentes de acoplamiento de peptidos", segun se usan en el presente documento, que son utiles en el metodo incluyen, pero no se limitan a, los divulgados en Bodansky, et al., tales como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-W,W,W,W-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-W,W,W,W’-tetrametiluronio (HBTU), diciclohexil carbodiimida (DCC), diisopropil carbodiimida (DIC). DCC/1-hidroxi benzotriazol, DCC/N-hidroxisuccinimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-
dimetillaminopropil) carbodiimida EDC-HCl, 1-isobutoxicarbonil-2-isobutoxi-1,2-dihidroquinona (IIDQ), carbonildiimidizol, N-etil-5-fenilisoxazolium-3'-sulfonato (reactivo K de Woodward), hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-hidroxi-tris(dimetiamin) fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio (PyBOP), y similares.
El termino "reaccion de Suzuki", como se usa en el presente documento, es bien conocido entre los expertos en la tecnica y se refiere a un acoplamiento CC de dos reactivos en el que un reactivo es acido boronico o una fraccion de ester boronico, segun describen N. Miyaura y A. Suzuki; Chem. Rev.; 1995, 95, 2457-2483; y A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168. Normalmente, la reaccion de Suzuki puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0), paladio sobre carbono activado o dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II), en un disolvente aprotico polar (por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetoxietona o tetrahidrofurano) o en un disolvente protico polar (por ejemplo, n- propanol, isopropanol) o en una mezcla de estos disolventes con agua. El volumen de disolvente usado sera de aproximadamente entre 3 y 30 veces la cantidad de acido boronico o de ester boronico usada. Ventajosamente, el catalizador de paladio puede contener un ligando seleccionado de entre: una trifenilfosfina, una tri-o-tolilfosfina, una tri-m-tolilfosfina o una tri-p-tolilfosfina. Los catalizadores particularmente preferidos son acetato de paladio (II) y paladio sobre carbono, que hacen posible la obtencion de una cinetica de reaccion particularmente rapida. El acetato de paladio (N) puede usarse ventajosamente junto con un ligando de tipo 2-(diciclohexilfosfino) bifenilo (J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc., 1999. 121, 9550-9561). La reaccion se lleva a cabo generalmente en presencia de una base inorganica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio, o en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina. En ciertas formas de realizacion, la base inorganica puede ser carbonato de potasio o hidroxido de potasio. La reaccion de Suzuki se lleva a cabo preferentemente en una atmosfera inerte, por ejemplo, bajo una atmosfera de argon o de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calienta ventajosamente a una temperatura en el intervalo de entre 60 °C y 110 °C, durante entre 2 minutos y 24 horas. A menudo se lleva a cabo una inactivacion con un medio acido, por ejemplo, en presencia de HCl. El experto en la tecnica sera capaz de modificar estas condiciones, en particular, mediante la aplicacion de las variantes de la reaccion de Suzuki que se describen en la bibliografla.
El termino "fraccion de ester boronico clclico" se refiere a porciones de reactivos que comprenden boro usados en las reacciones de Suzuki tales como ester 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboronico, ester 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaboronico, ester pinacolato dioxaboronico, ester catecol dioxaboronico, ester neopentil glicolato dioxaboronico, ester hexilen glicolato dioxaboronico, ester [(+)-pinonadiolato] dioxaboronico, ester [(-)-pinonadiolato] dioxaboronico, ester dietil-d-tartrato glicolato dioxaboronico, ester dietil-1-tartrato glicolato dioxaboronico, ester diisopropil-d-tartrato
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glicolato dioxaboronico, ester diisopropil-1 -tartrato-glicolato dioxaboronico, ester N,N,N',N-tetrametil-d-tartaramida- glicolato dioxaboronico o ester N,N,N',N'- tetrametil-1-tartaramida glicolato dioxaboronico.
Adicionalmente, los compuestos pueden contener uno o mas centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos pueden ser preparados o aislados en forma de estereoisomeros puros, es decir, en forma de enantiomeros o de diastereomeros individuales, o en forma de mezclas enriquecidas en un estereoisomero. Todos esos estereoisomeros (y las mezclas enriquecidas) estan incluidos en el ambito, a menos que se indique de otro modo. Los estereoisomeros puros (o las mezclas enriquecidas) pueden ser preparados mediante el uso, por ejemplo, de materiales de partida opticamente activos o de reactivos estereoselectivos bien conocidos en la tecnica. Como alternativa, las mezclas racemicas de dichos compuestos pueden ser separadas mediante el uso, por ejemplo, de una cromatografla en columna quiral, de agentes de resolucion quirales, y similares.
Los materiales de partida para las siguientes reacciones son generalmente compuestos conocidos o pueden ser preparados mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida estan disponibles en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.). Otros pueden ser preparados mediante procedimientos, o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia habituales tales como Reagents for Organic Synthesis de Fieser y Fieser, Volumenes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Chemistry of Carbon Compounds de Rodd, Volumenes 1-5, y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry de March, (John Wiley and Sons, 5a Edicion, 2001) y Comprehensive Organic Transformations de Larock (VCH Publishers Inc., 1989).
Los terminos "disolvente", "disolvente organico inerte" o "disolvente inerte" significan un disolvente inerte en las condiciones de la reaccion que se describe junto con los mismos [incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometona), eter de dietilo, metanol, piridina y similares]. Salvo que se indique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones son disolventes organicos inertes.
El termino "c. s." significa la adicion de una cantidad suficiente para conseguir una funcion establecida, por ejemplo, para llevar una solucion al volumen deseado (es decir, al 100 %).
Estrategias sinteticas
Los compuestos de Formula (I) en los que los sustituyentes R1 hasta R27, X1, Y1, Z1 y Z2 son como se definen en el presente documento. LG es un grupo saliente (por ejemplo, halo, hidroxilo, alcoxi, OSO2CF3, N2+, etc.); PG es un grupo protector (por ejemplo, t-butilo, carbamato de t-butilo (BOC), etc.); y Z2 es (OH)2, (OMe)2, F3' o (ORH)(ORJ), en los que ORH y ORJ pueden combinarse con boro para formar una fraccion de ester arilboronico clclico o una fraccion de ester alquilboronico clclico segun se describe en el presente documento (por ejemplo, ester 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaboronico, ester catecol dioxaboronico, etc.); en la que R17 es una fraccion alquileno opcionalmente sustituida de entre 1 y 6 atomos de carbono.
En una realizacion, los compuestos de Formula (I) pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintetica mostrada en el Esquema I.
EsquemaI
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Los compuestos de Formula (I) pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintetica mostrada en el Esquema I a partir de los reactivos (a) y (b) que estan disponibles en el mercado o se preparan mediante medios bien conocidos en la tecnica. En general, los reactivos (a) y al menos un equivalente molar, y preferentemente un ligero exceso (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares) de (b), segun se muestra en el Esquema I, se combinan en las condiciones de reaccion habituales en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida (DMF), a una temperatura de aproximadamente 25 °C hasta que se completa la reaccion, generalmente durante aproximadamente 16 horas. Las condiciones de reaccion habituales pueden comprender el uso de un exceso molar de una base
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adecuada, tal como hidroxido de sodio o de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina (NMM) o piridina, o en algunos casos en los que el LG es hidroxilo, puede usarse un reactivo de acoplamiento de peptidos, tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N’-tetrametiluronio (HATU). Cuando la reaccion se ha completado sustancialmente, el producto se somete, si fuera necesario, a una secuencia de desproteccion en las condiciones de reaccion habituales (por ejemplo, THF, CH2O2 o similares, un exceso molar de un acido tal como acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, o similares, segun se describe en el presente documento) para producir el aislado mediante un medio convencional.
Algunos metodos alternativos para la preparacion de los compuestos de Formula (I) se muestran a continuacion en las secuencias sinteticas de los Esquemas II-V. Por ejemplo, en una forma de realizacion adicional, los compuestos de Formula (I) pueden ser preparados segun se muestra en la secuencia sintetica del Esquema II.
Esquema II
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Los compuestos de Formula (I) pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintetica mostrada en el Esquema II a partir del derivado de acido aminometilarilboronico apropiado (c) y al menos un equivalente, y preferentemente un ligero exceso (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares), del reactivo (b) en las condiciones de reaccion habituales. Las condiciones de reaccion habituales pueden comprender el uso de una base adecuada, o en algunos casos en los que el LG es hidroxilo, al menos un equivalente, y preferentemente un ligero exceso molar (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares), de un reactivo de acoplamiento de peptidos segun se describe en el presente documento. Despues se acoplan el derivado del acido arilboronico resultante (d) y la piridina sustituida (e) en las condiciones de reaccion de Suzuki habituales (por ejemplo, equivalentes molares de (d) y (e) en DMF seca en una atmosfera de argon, a temperaturas elevadas, con aproximadamente un 5-10 % molar de catalizador de paladio y un exceso molar de una base inorganica tal como carbonato de potasio, segun se describe en el presente documento) seguido, si fuera necesario, por una secuencia de desproteccion en las condiciones de reaccion habituales (por ejemplo, THF, CH2O2 o similares, un exceso molar de un acido tal como acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, o similares, segun se describe en el presente documento) para producir las piridin-2(1H)-onas (g).
En otra forma de realizacion, los compuestos de Formula (I) pueden ser preparados segun se muestra en la secuencia sintetica del Esquema III.
Esquema III
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Los compuestos de Formula (I) pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintetica mostrada en el Esquema 5 III mediante el acoplamiento de un derivado de un acido arilboronico, (h) y una piridina sustituida, (e), en las condiciones de reaccion de Suzuki habituales (por ejemplo, equivalentes molares de (h) y (e) en DMF seca, en una atmosfera de argon a temperaturas elevadas, con aproximadamente un 5-10 % molar de catalizador de paladio y un exceso molar de una base inorganica tal como carbonato de potasio, segun se describe en el presente documento) para producir la amina protegida (i). La desproteccion de (i) en las condiciones convencionales (por ejemplo, THF, 10 CH2Cl2 o similares, un exceso molar de un acido tal como acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, o
similares, segun se describe en el presente documento) produce la amina primaria (j), que se combina con al menos un equivalente molar, y preferentemente con un ligero exceso (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares) de un derivado de acilo (b) en las condiciones de reaccion habituales para producir las piridin-2(1H)-onas (g). Las condiciones de reaccion habituales pueden comprender el uso de una base adecuada, o en algunos casos en los 15 que el LG es hidroxilo, al menos un equivalente, y preferentemente un ligero exceso molar (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares), de un reactivo de acoplamiento de peptidos segun se describe en el presente documento.
En otra forma de realization mas, los compuestos de Formula (I) pueden prepararse segun se muestra en la 20 secuencia sintetica del Esquema IV.
Esquema IV
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Los compuestos de Formula (I) pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintetica mostrada en el Esquema IV haciendo reaccionar la amina (k) con al menos un equivalente, y preferentemente con un ligero exceso (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares), de un derivado de acilo (b) en las condiciones de reaccion habituales para producir la amida (1). Las condiciones de reaccion habituales pueden comprender el uso de una base adecuada, o en algunos casos en los que el LG es hidroxilo, al menos un equivalente, y preferentemente un ligero exceso molar (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares), de un reactivo de acoplamiento de peptidos segun se describe en el presente documento. Despues, la amida (1) es acoplada con el derivado del acido piridilboronico (m) y en las condiciones de Suzuki habituales (por ejemplo, equivalentes molares de (1) y (m) en DMF seca en una atmosfera de argon a temperaturas elevadas, con aproximadamente un 5-10 % molar de catalizador de paladio y un exceso molar de una base inorganica tal como carbonato de potasio, segun se describe en el presente documento) para producir el derivado de piridina sustituida (f) que se convierte en las piridin-2(1H)- onas (g) despues de la desproteccion (por ejemplo, THF, CH2O2, o similares, un exceso molar de un acido tal como acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, o similares, segun se describe en el presente documento).
En ciertas formas de realizacion, los derivados ester de fosfato de Formula (I) pueden prepararse segun se muestra a continuacion en la secuencia sintetica del Esquema V.
Esquema V
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Por ejemplo, los derivados ester de fosfato (r) pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintetica del Esquema V mediante la alquilacion de una piridin-2(1H)-ona (g) con al menos un equivalente, y preferentemente con un ligero exceso (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares) de un conector (n), en el que R27 es una fraccion alquileno opcionalmente sustituida de entre 1 y 6 atomos de carbono, y al menos un equivalente, y preferentemente un ligero exceso (por ejemplo, de entre 1,2 y 2 equivalentes molares) de una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina (NMM) o piridina en las condiciones de reaccion habituales, para producir el derivado de piridin-2(1H)-ona alquilado (o) que puede usarse posteriormente para O-alquilar un exceso molar (por ejemplo, de entre 1,2 y 5 equivalentes molares) de un diester de fosfato (p) para producir el correspondiente triester de fosfato (q). La desproteccion del triester de fosfato (q) en las condiciones convencionales (por ejemplo, CH3CN / H2O o similares, un exceso molar de un acido tal como acido acetico o similares con calentamiento, segun se describe en el presente documento) produce el ester de fosfato (r).
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Los compuestos de Formula (II) pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintetica mostrada en el Esquema A a partir de los reactivos (1) y (2) que estan disponibles en el mercado o que se preparan mediante medios bien conocidos en la tecnica. En general, los reactivos (1) y al menos un equivalente molar, y preferentemente un ligero
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exceso (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares) de (2), segun se muestra en el Esquema A, se combinan en las condiciones de reaccion habituales en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida (DMF), a una temperatura de aproximadamente 25 °C hasta que se completa la reaccion, generalmente durante aproximadamente 16 horas. Las condiciones de reaccion habituales pueden comprender el uso de un exceso molar de una base adecuada, tal como hidroxido de sodio, de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, N metilmorfolina (NMM) o piridina, o en algunos casos en los que el LG es hidroxilo, puede usarse un reactivo de acoplamiento de peptidos, tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU). Cuando la reaccion se ha completado sustancialmente, el producto se somete, si fuera necesario, a una secuencia de desproteccion en las condiciones de reaccion habituales (por ejemplo, THF, CH2Cl2 o similares, un exceso molar de un acido tal como acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, o similares, segun se describe en el presente documento) para
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Los compuestos de Formula (II) tambien pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintetica mostrada en el Esquema B a partir de un reactivo disponible comercialmente (1) o se preparan mediante medios bien conocidos en la tecnica. La Formula 3 puede prepararse a partir del reactivo 1 a traves de una hidrogenacion. En general, los reactivos (1) se hidrogenan mediante el uso de catalizadores de paladio tales como Pd / C, Pd(OH)2 en disolventes tales como etanol o mediante una hidrogenacion por transferencia. La Formula 3 se acopla entonces al reactivo disponible comercialmente 2 mediante un medio bien conocido en la tecnica. En general, los reactivos (1) y al menos un equivalente molar, y preferentemente un ligero exceso (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares) de (2), segun se muestra en el Esquema A, se combinan en las condiciones de reaccion habituales en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida (DMF), a una temperatura de aproximadamente 25 °C hasta que se completa la reaccion, generalmente en aproximadamente 16 horas. Las condiciones de reaccion habituales pueden comprender el uso de un exceso molar de una base adecuada tal como hidroxido de sodio o de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, N metilmorfolina (NMM) o piridina, o en algunos casos en los que el LG es hidroxilo, puede usarse un reactivo de acoplamiento de peptidos, tal como hexafluorofosfato de O (7 azabenzotriazol-1-ilo) N,N,N',N' tetrametiluronio (HATU). Cuando la reaccion se ha completado sustancialmente, el producto se somete, si fuera necesario, a una secuencia de desproteccion en las condiciones de reaccion habituales (por ejemplo, THF, CH2Cl2 o similares, un exceso molar de un acido tal como acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, o similares,
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Los compuestos de Formula (II) pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintetica mostrada en el Esquema C mediante el acoplamiento de un derivado de un acido arilboronico, (h), y una piridina sustituida, (e), en las condiciones de reaccion de Suzuki habituales (por ejemplo, equivalentes molares de (h) y (e) en DMF seca, en una atmosfera de argon a temperaturas elevadas, con aproximadamente un 5-10 % molar de catalizador de paladio y un exceso molar de una base inorganica tal como carbonato de potasio, segun se describe en el presente documento, para producir un derivado de piridina sustituida (f) que se convierte en las piridin-2(1H)-onas (g) despues de una desproteccion (por ejemplo, THF, CH2O2 o similares, un exceso molar de un acido tal como acido acetico, acido
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formico, acido trifluoroacetico, o similares, segun se describe en el presente documento). El reactivo piridin-2(1H)- ona (g) puede ser hidrogenado mediante el uso de un catalizador de paladio tal como Pd / C, Pd(OH)2, en un disolvente tal como etanol o mediante una hidrogenacion por transferencia, para producir la piperidona (h) que puede ser convertida en la amina (i) que a su vez puede ser convertida en la Formula II.
reparacion de los Compuestos de formula II
Composiciones farmaceuticas
En ciertos aspectos, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) y al menos un portador farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de Formula (I) se administran habitualmente en forma de composiciones farmaceuticas. Por lo tanto, se proporcionan composiciones farmaceuticas que contienen, como principio activo, uno o mas de los compuestos de Formula (I), o una sal o un ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, y uno o mas excipientes, vehlculos, incluyendo diluyentes solidos inertes y agentes de relleno, diluyentes, incluyendo soluciones acuosas esteriles y diversos disolventes organicos, potenciadores de la penetracion, solubilizantes y coadyuvantes farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de Formula (I) pueden ser administrados solos o junto con otros agentes terapeuticos. Dichas composiciones se preparan de una forma bien conocida en la tecnica farmaceutica (vease, por ejemplo, Pharmaceutical Sciences de Remington, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17a Ed. (1985) y Modern Phamaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.).
Metodos de uso
En ciertos aspectos, se proporcionan compuestos de Formula (I) para su uso en el tratamiento de la adiccion a un agente productor de dopamina. El uso comprende una dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I). Dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de la dependencia de la cocalna, de los opiaceos, de las anfetaminas, de la nicotina y del alcohol. En ciertas formas de realizacion, los compuestos de Formula (I) son generalmente eficaces en el tratamiento de afecciones que responden a la administracion de inhibidores de la ALDH-2. Sin desear cenirnos a ninguna teorla, se cree que los compuestos descritos en el presente documento son eficaces en el tratamiento de la adiccion como consecuencia de su capacidad para normalizar los niveles aumentados de dopamina asociados a diversos comportamientos adictivos. Vease, N. D. Volkow et al., Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications, Mol. Psychiatry 9 (2004), pags. 557-569; y B. J. Everitt y M. E. Wolf, Psychomotor stimulant addiction: a neural systems perspective, J. Neurosci. 22 (2002), pags. 3312-3320. Se ha demostrado que el comportamiento adictivo incluye la adiccion a alimentos, particularmente a alimentos azucarados. Por ejemplo, en el manuscrito "Evidence for sugar addiction: Behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake" (Hoebel et. Al. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20-39.), los autores escribieron "Lo que demuestra este analisis es que las ratas con un acceso intermitente alimentos y a una solucion azucarada pueden mostrar tanto un abanico de comportamientos como cambios paralelos en el cerebro que son caracterlsticos de las ratas que se autoadministran voluntariamente farmacos adictivos. En conjunto, esto es una prueba de que el azucar puede ser adictivo".
Dado este mecanismo de accion propuesto, los compuestos de Formula (I) son utiles, por ejemplo, en el tratamiento de comportamientos adictivos y compulsivos y de las afecciones neurologicas relacionadas con un aumento en los niveles de dopamina segun se ha descrito, por ejemplo, en la solicitud de patente de EE.UU. publicada 20100113483. Dichos comportamientos y afecciones incluyen, pero no se limitan a, ludopatla, comer en exceso y compras compulsivas, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), esquizofrenia, trastorno por hiperactividad y deficit de atencion, ansiedad y similares. En ciertas formas de realizacion, tambien se ha demostrado que los compuestos descritos en el presente documento son eficaces en el tratamiento de los trastornos de alimentacion compulsiva y en la obesidad.
Otro aspecto se refiere a compuestos para su uso en metodos para modular (por ejemplo, para reducir) el consumo de alcohol, la dependencia del alcohol y/o el abuso del alcohol con fines terapeuticos. Por consiguiente, en una forma de realizacion ejemplar, el uso en un metodo de modulacion implica poner en contacto la ALDH-2 con un compuesto que inhibe la ALDH-2. En otra forma de realizacion ejemplar mas, el uso en un metodo de modulacion implica el uso de un compuesto que aumenta la concentracion de un aldehldo (por ejemplo, de 5-HIAL y/o de DOPAL) formado durante el catabolismo de un neurotransmisor (por ejemplo, de la 5-HT / serotonina y/o de la DA / dopamina). Preferentemente, el compuesto no inhibe la MAO, o inhibe la MAO unicamente en un pequeno grado.
Otra forma de realizacion implica compuestos para su uso en un metodo de modulacion del consumo de alcohol para el tratamiento del abuso o de la dependencia del alcohol que incluye el uso de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto que inhibe la ALDH-2 y/o que aumenta la concentracion de un aldehldo (por ejemplo, de 5- HIAL y/o de DOPAL) formado durante el catabolismo de un neurotransmisor (por ejemplo, de la 5-HT y/o de la DA).
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En ciertas formas de realizacion, se proporciona un metodo para modular el consumo de alcohol en un mamlfero que comprende la administracion de un compuesto de Formula (I), o de una composicion farmaceutica del mismo, en una cantidad eficaz para aumentar la concentracion de un aldehldo formado durante el catabolismo de un neurotransmisor. En ciertas formas de realizacion, el neurotransmisor es serotonina o dopamina. En ciertas formas de realizacion, el aldehldo es 5-hidroxiindolacetaldehldo o 3,4-dihidroxifenilacetaldehldo. En ciertas formas de realizacion, el compuesto no inhibe la monoaminooxidasa.
Ensayos
El ensayo de actividad se lleva a cabo segun se describe en estas patentes y en las solicitudes de patente mencionadas anteriormente, y en los siguientes Ejemplos, y mediante metodos evidentes para los expertos en la tecnica. Por ejemplo, segun se describe en "The Mitochondrial Monoamine Oxidase-Aldehyde Dehidrogenase Pathway: A Potential Site of Action of Daidzein", J. Med. Chem. 2000, 43, 4169-4179. En general, los compuestos de Formula (I) se ensayan para determinar sus efectos sobre la MAO y la ALDH-2, usando independientemente la membrana y el lisado de una preparacion mitocondrial purificada por gradiente de densidad como las fuentes de las respectivas enzimas. Los resultados se expresan en valores de la CI50.
La monitorizacion de la influencia de un compuesto de Formula (I) sobre la modulacion del consumo, la dependencia y/o el abuso del alcohol en un paciente puede ser determinada mediante un ensayo de cribado segun se describe en el presente documento y segun se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente de EE.UU. publicada 20040068003. En dicho ensayo, puede usarse la disminucion en el consumo de alcohol para medir la eficacia de los compuestos de Formula (I).
Por ejemplo, y no como limitacion, la actividad de la ALDH-2 esta disminuida en las celulas tratadas con un compuesto de Formula (I) que inhibe la ALDH-2, y como consecuencia desvla parte del flujo metabolico de la 5-HT de la via oxidativa, que da lugar a la formacion del acido 5-hidroxiindolacetico (5-HIAA), hacia la via reductora, dando lugar adicionalmente a la formacion de 5-hidroxitriptofol (5-HTOL). Por tanto, para estudiar el efecto de un compuesto de Formula (I) sobre la dependencia y/o el abuso del alcohol, por ejemplo, en un ensayo cllnico, pueden recogerse muestras de orina y determinarse los niveles de 5-HIAA y de 5-HTOl en las muestras. Una disminucion en los niveles de 5-HIAA y un aumento en los niveles de 5-HTOL indicaran una inhibicion de la actividad de la ALDH-2. De esta forma, la proporcion [5-HTOL] / [5-HIAA] en orina puede servir como un marcador, indicativo de la respuesta fisiologica de las celulas al compuesto. Por consiguiente, este estado de respuesta puede ser determinado antes y en diversos puntos durante el tratamiento del individuo con el compuesto.
Un metodo para la monitorizacion de la eficacia del tratamiento de un sujeto con un compuesto de Formula (I) incluye las etapas de (i) obtener de un sujeto unas muestras de orina previas a la administracion antes y despues de la desintoxicacion del alcohol pero antes de la administracion del compuesto de Formula (I); (ii) determinar las proporciones [5-HTOL] / [5-HIAa] en las muestras antes de la administracion; (iii) obtener del sujeto uno o mas muestras despues de la administracion; (iv) determinar la proporcion [5-HTOL] / [5-HIAA] en las muestras despues de la administracion; (v) comparar las proporciones [5-HTOL] / [5-HIAA] en las muestras antes de la administracion con la muestra o muestras despues de la administracion; y (vi) alterar la administracion del compuesto de Formula (I) al sujeto consecuentemente. De acuerdo con esto, la inactivacion de la ALDH-2 y/o un aumento en la proporcion [5-HTOL] / [5-HIAA] en orina puede usarse como un indicador de la eficacia del compuesto de Formula (I), incluso en ausencia de una respuesta fenotlpica observable.
Administracion
Los compuestos de Formula (I) se administran habitualmente en forma de composiciones farmaceuticas. Por lo tanto, en el presente documento se proporcionan composiciones farmaceuticas que contienen, como principio activo, uno o mas de los compuestos de Formula (I), o una sal o un ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, y uno o mas excipientes, vehlculos, incluyendo diluyentes solidos inertes y agentes de relleno, diluyentes, incluyendo soluciones acuosas esteriles y diversos disolventes organicos, potenciadores de la penetracion, solubilizantes y coadyuvantes farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de Formula I puede ser administrados solos o junto con otros agentes terapeuticos. Dichas composiciones se preparan de una forma bien conocida en la tecnica farmaceutica (vease, por ejemplo, Pharmaceutical Sciences de Remington, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17a Ed. (1985) y "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.).
Los compuestos de Formula (I) pueden ser administrados en dosis individuales o multiples mediante cualquiera de los modos de administracion aceptados de agentes que tienen unas utilidades similares, incluyendo la via rectal, bucal, intranasal y transdermica, mediante una inyeccion intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutanea, por via oral, por via topica, en forma de un inhalador o a traves de un dispositivo impregnado o recubierto tal como una endoprotesis vascular, por ejemplo, un pollmero cillndrico insertado en una arteria.
Una via de administracion es la parental, particularmente mediante inyeccion. Las formas en las que las nuevas composiciones pueden ser incorporadas para su administracion mediante inyeccion incluyen suspensiones acuosas
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u oleosas, o emulsiones, con aceite de sesamo, aceite de malz, aceite de semilla de algodon o aceite de cacahuete, as! como en forma de elixires, manitol, dextrosa o una solucion acuosa esteril, y vehlculos farmaceuticos similares. Las soluciones acuosas en suero salino tambien se usan convencionalmente para inyeccion. Tambien puede emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol llquido, y similares (y las mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partlcula requerido en el caso de una dispersion, y mediante el uso de tensioactivos. La protection frente a la action de microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, timerosal, y similares.
Las soluciones inyectables esteriles se preparan mediante la incorporation del compuesto de Formula (I) en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con otros diversos ingredientes segun se han enumerado anteriormente, segun se requiera, seguido de una esterilizacion por filtration. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporacion de los diversos principios activos estabilizados en un vehlculo esteril que contiene el medio de dispersion basico y los demas ingredientes requeridos de entre los enumerados anteriormente. En el caso de polvos esteriles para la preparation de soluciones inyectables esteriles, algunos metodos conocidos de preparacion incluyen tecnicas de secado a vaclo y de liofilizacion, que producen un polvo del principio activo mas cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solucion previamente filtrada esteril de los mismos.
La administration oral es otra via de administration de los compuestos de Formula (I). La administration puede ser a traves de una capsula o de comprimidos con recubrimiento enterico, o similares. En la elaboration de las composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un compuesto de Formula (I), el principio activo se diluye habitualmente con un excipiente y/o se incluye en un portador que puede estar en forma de una capsula, un sobrecillo, un papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material solido, semisolido o llquido (como anteriormente), que actua como vehlculo, portador o medio para el principio activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, plldoras, polvos, tabletas, sobrecillos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un solido o en un medio llquido), unguentos que contienen, por ejemplo, hasta el 10 % en peso del compuesto activo, capsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables esteriles y polvos envasados esteriles.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa, polivinilpirrolidona, celulosa, agua esteril, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como benzoato de metilo y de propilhidroxilo; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes.
Las composiciones pueden formularse de forma que se proporcione una liberation rapida, sostenida o retardada del principio activo despues de su administracion al paciente mediante el empleo de los procedimientos conocidos en la tecnica. Los sistemas de administracion de farmacos de liberacion controlada para su administracion oral incluyen formulaciones de sistemas de bombas osmoticas y de sistemas de disolucion que contienen depositos recubiertos con un pollmero o matrices de farmaco-pollmero. Algunos ejemplos de sistemas de liberacion controlada se proporcionan en las Patentes de EE.UU. N° 3.845.770; 4.326.525; 4.902514; y 5.616.345. Otra formulation para su uso en los metodos emplea dispositivos de administracion transdermica ("parches"). Dichos parches transdermicos pueden usarse para proporcionar una infusion continua o discontinua de los compuestos en unas cantidades controladas. La elaboracion y el uso de los parches transdermicos para la administracion de agentes farmaceuticos es bien conocida en la tecnica. Veanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. N°. 5.023.252, 4.992.445 y 5.001,139. Dichos parches pueden elaborarse para la administracion continua, pulsatil o a demanda de los agentes farmaceuticos.
Las composiciones se formulan preferentemente en una forma de dosificacion unitaria. El termino "formas de dosificacion unitarias" se refiere a unidades flsicamente individuales adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamlferos, que contiene cada una, una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceutico adecuado (por ejemplo, un comprimido, una capsula o una ampolla). Los compuestos de Formula (I) son eficaces en un amplio intervalo de dosificacion y generalmente se administran en una cantidad farmaceuticamente eficaz. Preferentemente, para su administracion por via oral, cada unidad de dosificacion contiene desde aproximadamente 10 mg hasta 1 g de un compuesto de Formula (I), mas preferentemente desde 10 hasta 700 mg, y para su administracion por via parenteral, preferentemente desde 10 hasta 700 mg de un compuesto de Formula (I), mas preferentemente aproximadamente 50-300 mg. Los reglmenes de dosificacion preferidos pueden incluir tambien la administracion de aproximadamente 100-300 mg dos veces al dla a un paciente en necesidad del mismo. No obstante, se entendera que la cantidad del compuesto de Formula (I) que se va a administrar realmente sera determinada por el medico, a la luz de las circunstancias pertinentes del paciente, incluyendo la afeccion que se va a tratar, la via de administracion elegida, el compuesto real que se administra y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los slntomas del paciente, y similares.
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Para la preparacion de composiciones solidas tales como comprimidos, se mezcla el principio activo principal con un excipiente farmaceutico para formar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, se entiende que el principio activo esta dispersado uniformemente por toda la composicion, de forma que la composicion puede subdividirse facilmente en formas de dosificacion unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, plldoras y capsulas.
Los comprimidos o las plldoras pueden estar recubiertos o combinados de otro modo para proporcionar una forma de dosificacion que aporte la ventaja de una accion prolongada, o para proteger frente a las condiciones acidas del estomago. Por ejemplo, el comprimido o la plldora puede comprender un componente de dosis interno y uno de dosis externo, estando el ultimo en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica que sirve para resistir la disgregacion en el estomago y permite que el componente interno pase intacto hasta el duodeno o para que tenga una liberacion retardada. Pueden usarse diversos materiales para dichas capas o recubrimientos entericos, incluyendo dichos materiales diversos acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales tales como shellac, alcohol cetllico y acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalacion o insuflacion incluyen soluciones y suspensiones en disolventes organicos acuosos farmaceuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones llquidas o solidas pueden contener excipientes adecuados farmaceuticamente aceptables segun se ha descrito supra. Preferentemente, las composiciones son administradas por via oral o respiratoria nasal para un efecto local o sistemico. Las composiciones en disolventes preferentemente farmaceuticamente aceptables pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente desde el dispositivo de nebulizacion, o puede unirse del dispositivo de nebulizacion a una mascara facial, o a una maquina de respiracion con una presion positiva intermitente. Las composiciones en solucion, en suspension o en polvos pueden ser administradas, preferentemente por via oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulacion de una forma apropiada.
Los siguientes ejemplos estan incluidos para la demostracion de ciertas formas de realizacion. Los expertos en la tecnica deberlan apreciar que las tecnicas divulgadas en los ejemplos que siguen representan las tecnicas descubiertas por el inventor que funcionan bien en la practica, y por lo tanto se debe considerar que constituyen modos para su practica.
A menos que se indique de otro modo, todas las temperaturas son en grados Celsius (°C). Tambien, en estos ejemplos y en cualquier otra parte, las abreviaturas y acronimos tienen los siguientes significados:
Ejemplos
Abreviatura
°C
5-HIAA
5-HIAL
5-HT
5-HTOL
Significado
Grado Celsius Acido 5-hidroxiindolacetico 5-Hidroxiindolacetaldehldo 5-Hidroxitriptamina (serotonina)
5-Hid roxitri ptofol
Actividades enzimaticas medidas en presencia de un compuesto de ensayo Slndrome de inmunodeficiencia adquirida Deshidrogenasa de aldehldo mitocondrial humana
Actividades enzimaticas medidas en ausencia de un compuesto de ensayo
Butilhidroxianisol
terc-butoxicarbonilo
Hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-hidroxitris(dimetiamino) fosfonio
Carbamato de bencilo
Centlmetro
Doblete
Doblete de dobletes Dopamina
Diciclohexil carbodiimida Diclorometona Diisopropil carbodiimida
Ae
SIDA
ALDH-2
Ao
BHA
BOC
BOP
Cbz
cm
d
dd
DA
DCC
DCM
DIC
DIEA
DMF
DMSO
dt
EDTA equiv / eq EtOAc EtOH FR
g
HATU
HBTU
HPLC
h
Hz
CI50
IIDQ
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iv
J
Kg
L
LAD
LCMS / CL-EM
LG
M
m/z
M+
M + H
M + Na
MAO
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mM
mmol
MOM
MS
NAD
NaPPi
NIH
NMM
RMN
NP
TOC
PG
N,N-Diisopropiletilamina
Dimetilformamida
Dimetilsulfoxido
Doblete de tripletes
Acido etilendiaminotetraacetico
Equivalentes
Acetato de etilo
Etanol
Proporcion fija Gramos
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio
Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-W,W,W,W-tetrametiluronio
Cromatografla llquida de alta resolucion
Horas
Hercio
La mitad de la concentracion inhibidora maxima
1-Isobutoxicarbonil-2-isobutoxi-1,2-dihidroquinona
Intraperitoneal
Intravenosa
Constante de acoplamiento
Kilogramo
Litro
Rata que bebe poco alcohol
Cromatografla llquida-espectrometrla de masas
Grupo saliente
Molar
Proporcion entre masa y carga Pico de masa
Pico de masa mas hidrogeno
Pico de masa mas sodio
Monoaminooxidasa
Metilo
Miligramo
Megahercio
Minuto
Mililitro
Milimolar
Milimol
Metoxilmetilo
Espectrometrla de masas
Dinucleotido de Adenina Nicotinamida
Pirofosfato de sodio
Instituto Nacional de Salud
N-Metilmorfolina
Resonancia magnetica nuclear
Rata que no prefiere el alcohol
Trastorno obsesivo compulsivo
Grupo protector
Ph
Fenilo
PyBOP
Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio
c. s.
Cantidad suficiente para conseguir una funcion establecida
TA / ta / T. A.
Temperatura ambiente
s
Segundo
s
Singlete
SA
Autoadministracion
sc
Subcutaneo
EEM
Error estandar de la media
t
Triplete
TEA
Trietilamina
TES
Trietilsililo
TFA
Acido trifluoroacetico
THF
Tetrahidrofurano
TIPS
Triisopropilsililo
TKK
Tampon de TKK
TLC
Cromatografla en capa fina
TMS
Trimetilsililo
TO
Tiempo de espera
Tris
Tris(hidroximetil) aminometona
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Desplazamiento qulmico
mg
Microgramo
Ml
Microlitro
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Micromolar
Mmol
Micromol
Ejemplo 1
Preparation de 2,6-ditioro-4-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benci!) benzamida (1) de 5 acuerdo con la ruta sintetica del Esquema I:
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Etapa 1-Preparacion de 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzaldehido:
Se anadieron 2,6-dicloro-4-hidroxibenzaldehldo (0,5 g, 2,62 mmol), 1-bromo-2-metoxietona (0,3 ml), yoduro de sodio (0,4 g, 0,4 mmol) y carbonato de potasio (0,9 g, 6,55 mmol) en DMF (5 ml) y se calentaron a 100 °C durante 1 h con agitacion. Cuando la reaccion habla finalizado, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se extrajo tres veces con agua. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a vaclo. El solido resultante se purifico mediante una cromatografla en fase normal (hexanos:EtOAc, 3:1) para proporcionar el 2,6-dicloro-4-(2- metoxietoxi) benzaldehido.
Etapa 2-Preparacion del acido 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzoico:
Se enfrio 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzaldehido (0,5 g, 2,0 mmol) en acetona (20 ml) en un bano de hielo y despues se anadio lentamente permanganato de potasio (0,47 g, 3,0 mmol) en agua (5 ml) con agitacion vigorosa. La mezcla de reaccion se calento lentamente hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 24 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celita y se lavo con acetona. La fase organica se evaporo y despues se redisolvio en EtOAc para ser extraida con una solucion acuosa de HCl 1 N. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a vacio para proporcionar el compuesto acido 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzoico.
Etapa 3-Preparacion de N-(4-bromobencilo)-2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzamida:
Se combinaron acido 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzoico (0,1 g, 0,23 mmol), clorhidrato de (4-bromofenil) metanamina (0,1 g, 0,27 mmol), hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio (HATU) (0,17 g, 0,27 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 0,7 mmol) en DMF (3 ml) y despues se agitaron a la temperatura ambiente hasta que se completo la reaccion. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y dos veces con una solucion saturada de bicarbonato de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a vacio. El solido resultante se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4-Preparacion de 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida:
Se disolvieron N-(4-bromobencil)-2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzamida (0,11 g, 0,25 mmol), 2-terc-butoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina (0,085 g, 0,3 mmol), carbonato de cesio (0,2 1 g, 0,75 mmol), y [1,1' bis(difenilfosfino(ferroceno] dicloropaladio (N) (15 mg, 0,025 mmol) en DMF desgasificada (3 ml) y H2O (1,5 ml). La mezcla de reaccion se desgasifico mediante el burbujeo de nitrogeno a su traves durante 15 min y despues se calento en el microondas a 85 °C durante 20 min. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se extrajo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a vacio. El producto en bruto se suspendio en acetonitrilo caliente y los solidos se eliminaron por filtracion para obtener el compuesto puro N-(4-(2- terc-butoxipiridin-4-il)bencilo)-2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzamida, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Se redisolvio el compuesto N-(4-(2-terc-butoxipiridin-4-il)bencil)-2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzamida en DCM (2 ml) y acido trifluoroacetico (2 ml) y se agito a la temperatura ambiente durante 1 h. Una vez completada la reaccion se concentro a vacio y despues se purifico mediante una cromatografla en fase inversa para proporcionar la 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida.
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MS encontrado para C22H20CI2N2O4 como (M + H)+ 448,32 RMN 1H (400 MHz, dmso-de): RMN 1H (DMSO) 5: 11,58 (s, 1H), 9,10 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,62 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H).
Ejemplo 2
Preparation de 2,6-ditioro-N-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-bentil]-benzamida (2) de acuerdo con la ruta sintetica del Esquema II:
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Se disolvio el clorhidrato del acido 4-(aminometiI) fenilboronico (5 g, 26,7 mmol) en 25 ml de agua. Se anadieron 16 ml una solucion acuosa de KOH al 50 % seguido de cloruro de 2,6-diclorobenzollo (6,7 g, 32 mmol). La mezcla se agito rapidamente a la temperatura ambiente durante una noche. La acidificacion con HCl 1 N proporciono un grosero precipitado de color blanco que se filtro, se lavo con agua y se seco, proporcionando el acido 4-[(2,6-dicloro- benzoilamino)metil] fenilboronico en forma de un polvo de color blanco con un rendimiento cuantitativo.
Etapa 2-Preparacion de N-[4-(2-terc-butoxi-piridin-4-il)-bencil]-2,6-dicloro-benzamida
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Se combinaron acido 4-[(2,6-dicloro-benzoilamino)metil] fenilboronico (5 g, 15,4 mmol), carbonato de potasio (5 g) y [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (0,56 g, 0,77 mmol) en un matraz de fondo redondo. Se disolvio 4- bromo-2-(t-butoxi) piridina (3,55 g, 15,4 mmol) en 20 ml de DMF y se anadio al matraz con agitacion. El matraz se lavo abundantemente con nitrogeno y se anadieron 10 ml de agua. La mezcla de reaccion se agito a 70 °C durante dos horas. Despues de enfriar, la mezcla se vertio en 300 ml de acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera. La
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fase organica se seco con sulfato de magnesio y se evaporo a vaclo. La N-[4-(2-terc-butoxi-piridin-4-il)-bencil]-2,6- dicloro-benzamida en bruto se purifico adicionalmente mediante una cromatografla sobre gel de sllice (eluyente: hexona / acetato de etilo 1:1).
Etapa 3-Preparacion de 2,6-dicloro-N-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-bencil] -benzamida
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Se disolvio N-[4-(2-terc-butoxi-piridin-4-il)-bencil]-2,6-dicloro-benzamida en 30 ml de diclorometona y 12 ml de acido formico al 98 %. La mezcla se agito a 40 °C durante tres horas, tras lo cual los componentes volatiles se evaporaron a vaclo. El residuo se trituro con acetato de etilo, se filtro, se lavo con acetato de etilo y se seco proporcionando la 2,6-dicloro-N-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-bencil]-benzamida (4,34 g, rendimiento del 75,5 % en dos etapas) en forma de un polvo de color blanco. C19H14Cl2N2O2; MS m/z: 373 (MH+) RMN 1H (DMSO- d6): 5 11,56 (s, 1H), 5 9,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5 7,46 (m, 6H), 5 6,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5 6,49 (dd, J = 6,8 Hz, J' = 1,6 Hz, 1H), 5 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H.
Ejemplo 3
A. Preparation de 2-ctoro-3 fluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bentil) benzamida (3) de acuerdo con la ruta sintetica del Esquema III:
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Etapa 1-Preparacion de 4-(4-(aminometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
A una solucion de acido 4-((terc-butoxicarbonilamino)metil) fenilboronico (1 g, 3,98 mmol), carbonato de potasio (1,1 g, 7,96 mmol), 4-bromo-2-(t-butoxi) piridina (1,1 g, 4,78 mmol) en tolueno desgasificado / EtOH / agua (2:1:1) (6 ml) se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (0,14 g, 0,199 mmol). Despues, la mezcla de
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reaccion se calento en el microondas a 75 °C durante 30 min. Despues de enfriar la mezcla, se purifico mediante una cromatografia sobre gel de silice (eluyente: CH2Cl2 / acetato de etilo 95:5) para producir el 4-(2-terc-butoxi piridin- 4-il) bencilcarbamato de terc-butilo (1). MS encontrado para C21H28N2O3 como (M + H)+ 356,8. Al anterior compuesto protegido por Boc (462 mg, 1,3 mmol) en CH2O2 (3 ml), se anadio HCl 4,0 M en dioxano (1,6 ml, 6,5 mmol) y se agito a la ta durante 1 h. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con eter y los solidos resultantes se filtraron y se lavaron con eter y se secaron para dar la 4-(4-(aminometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (2) en forma de la sal de clorhidrato. C12H12N2O 201,0 (M + 1).
Etapa 2-Preparacion de 2-cloro-3-fluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il) bencil) benzamida
A la anterior amina (50 mg, 0,212 mmol), acido 2-cloro-3-fluorobenzoico (48 mg, 0,276 mmol), HATU (121 mg, 0,318 mmol), en DMF (1 ml) se anadio NMM (0,06 ml, 0,53 mmol) y se agito a la ta durante 16 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y acetonitrilo y el solido resultante se filtro y se lavo con eter y se seco para dar la 2- cloro-3-fluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida.
MS encontrado para C19H14CIFN2O2 como (M + H)+ 357,1 RMN 1H (400 MHz, dmso-d6): 5: 11,56 (a, 1H), 9,13 (t, J =
6,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 6,56 (s, 1 H), 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
B. Preparation de compuestos adicionales de Formula (I) de acuerdo con la ruta sintetica del Esquema III:
Preparation de 2-cloro-6-metil-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4 il) bencil) benzamida (4):
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El Compuesto (4) se preparo mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para el Compuesto (3) con los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C20H17ON2O2 como (M + H)+ 353,1 rMn 1H (400 MHz, dmso-d6): 5: 11,54 (a, 1H), 9,04 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30-7,19 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H).
Preparation de 2,6-dimetil-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (5):
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El Compuesto (5) se preparo mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para el Compuesto (3) con los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C21H20N2O2 como (M + H)+ 353,1 RMN 1H (400 MHz, dmso- d6): 5: 11,55 (a, 1H), 8,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 4,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 2,18 (s, 6H).
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El Compuesto (6) se prepare mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para el Compuesto (3) con los materiales de partida apropiados. RMN 1H (DMSO) 5: 11,55 (a, 1H), 9,21 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,40 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H). MS: 387 / 389 (MH+).
Ejemplo 4
A. Preparation de 2-cloro-3,6-difluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il) bencil) benzamida (7) de acuerdo con la ruta sintetica del Esquema IV:
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Etapa 1-Preparacion de N-(4-bromobencii)-2-cioro-3,6-difiuorobenzamida:
Se combinaron clorhidrato de (4-bromofenil) metanamina (0,5 g, 2,25 mmol), acido 2-cloro-3,6-difluorobenzoico (0,52 g, 2,7 mmol), hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio (HATU) (1,2 g, 2,7 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (1,17 ml, 6,75 mmol) en DMF (6 ml) y despues se agito a la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo en acetato de etilo y se lavo una vez con agua y dos veces con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a vaclo. El producto en bruto se suspendio en acetonitrilo caliente y despues se filtro para tener el compuesto puro N-(4-bromobencil)-2-cloro-3,6-difluorobenzamida.
Etapa 2-Preparacion de 2-terc-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametii-1,3,2-dioxaboroian-2-ii) piridina:
Se disolvieron 4-bromo-2-terc-butoxipiridina (1,0 g, 4,34 mmol), pinacoldiboro (1,32 g, 5,2 mmol), acetato de potasio (1,28 g, 5,2 mmol) y [1,1' bis(difenilfosfino(ferroceno] dicloropaladio (II) (0,318 g, 0,52 mmol) en DMF desgasificada (8 ml) y H2O (4 ml). Esta mezcla se calento a 85 °C durante 20 min. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc en
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presencia de agua. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a vaclo. Los solidos se purificaron mediante una columna (hexona:EtOAc, 3:1) para producir el compuesto puro 2-terc-butoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina.
Etapa 3-Preparacion de N-(4-(2-terc-butoxipiridin-4-il)bencil)-2-cloro-3,6-difluorobenzamida:
Se disolvieron el compuesto N-(4-bromobencil)-2-cloro-3,6-difluorobenzamida (0,2 g, 0,55 mmol), 2-terc-butoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina (0,17 g, 0,6 mmol), Cs2CO3 (0,54 g, 1,65 mmol), y [1,1' bis(difenilfosfino(ferroceno]dicloro paladio (II) (40 mg, 0,05 mmol) en DMF desgasificada (3 ml) y H2O (1,5 ml). La mezcla de reaccion se desgasifico de nuevo mediante el burbujeo de nitrogeno a su traves durante 15 min y despues se calento en el microondas a 85 °C durante 20 min. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se extrajo dos veces con agua. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a vaclo. El producto en bruto se calento en acetonitrilo y los solidos se filtraron para obtener el compuesto puro N-(4-(2-terc- butoxipiridin-4-il)bencil)-2-cloro-3,6-difluorobenzamida, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
El compuesto N-(4-(2-terc-butoxipiridin-4-il)bencil)-2-cloro-3,6-difluorobenzamida se redisolvio en DCM (2 ml) y acido trifluoroacetico (2 ml) y se agito a la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a vaclo y despues se purifico mediante una cromatografla en fase inversa para proporcionar la 2-cloro-3,6-difluoro-N-(4-(2- oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida.
MS encontrado para C19H13CF2N2O2 como (M + H)+ 377,16 RMN 1H (400 MHz, dmso-d6): RMN 1H (DMSO) 5: 11,65 (s, 1H), 9,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,46-7,37 (m, 4H), 6,61 (s, 1H), 6,55-6,53 (m, 1H), 4,52 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
B. Preparation de compuestos adicionales de Formula (I) de acuerdo con la ruta sintetica del Esquema IV:
Preparation de 2,6-dicloro-N-(3-metil-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il) bencil) benzamida (8):
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Etapa 1-Preparacion de N-(4-bromo-3-metilbencil)-2,6-diclorobenzamida:
Se combinaron 4-bromo-3-metilfenil) metanamina (0,1 g, 0,5 mmol), acido 2,6-diclorobenzoico (0,11 g, 0,6 mmol), hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio (HATU) (0,23 g, 0,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,25 mmol) en DMF (3 ml) y despues se agitaron a la temperatura ambiente hasta que se completo la reaccion. El compuesto se precipito mediante la adicion de agua y de una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Los precipitados se recogieron por filtracion y despues se resuspendieron en acetonitrilo caliente. Cuando la solucion se enfrio, los solidos se recogieron por filtracion para dar el compuesto puro compuesto N-(4-bromo-3-metilbencil)-2,6-diclorobenzamida, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2-Preparacion de 2,6-dicloro-N-(3-metil-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il) bencil) benzamida
Se disolvieron N-(4-bromo-3-metilbencil)-2,6-diclorobenzamida (0,13 g, 0,35 mmol), acido 2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4- ilboronico (0,053 g, 0,39 mmol), carbonato de cesio (0,34 g, 1,05 mmol), [1,1' bis(difenilfosfino(ferroceno] dicloropaladio (II) (25 mg, 0,035 mmol) en DMF desgasificada (3 ml) y H2O (1,5 ml). La mezcla de reaccion se desgasifico de nuevo mediante el burbujeo de nitrogeno a su traves durante 15 min, despues se calento en el microondas a 85 °C durante 20 min. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se extrajo tres veces con agua. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a vaclo. El solido resultante se purifico mediante una cromatografla de fase inversa para proporcionar la 2,6-dicloro-N-(3-metil-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4- il) bencil) benzamida.
MS encontrado para C20H16Cl2N2O2 como (M + H)+ 389,13 RMN 1H (400 MHz, dmso-d6): RMN 1H (DMSO) 5: 11,62 (s, 1H), 9,18 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,51-4,49 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,3 (s, 2H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,15-6,13 (m, 1H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H).
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El Compuesto (9) se prepare mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para el Compuesto (8) con los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C20H16O2N2O2: 387 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 5 9,21 (t, J =
6,0 Hz, 1H), 5 7,74(d, J = 7,2 Hz, 1H), 5 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5 7,46 (m, 5H), 5 6,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5 6,56 (dd, J = 6,8 Hz, J' = 2,0 Hz, 1H), 5 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5 3,43 (s, 3H).
Preparation de 2,6-difluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bentil) benzamida (10):
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El Compuesto (10) se prepare mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para el Compuesto (8) con los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C19H14F2N2O2: 341 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,56 (s, 1H), 5 9,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5 7,51 (m, 1H), 5 7,42 (m, 3H), 5 7,17 (m, 2H), 5 6,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5 6,49 (dd, J = 6,8 Hz, J' = 1,6 Hz, 1H), 5 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
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El Compuesto (11) se prepare mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para el Compuesto (8) con los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C19H14CFN2O2: 357 (MH+); rMn 1H (DMSO-d6): 5 11,56 (s, 1H), 8 9,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5 7,41 (m, 6H), 5 6,59 (s, 1H), 5 6,52 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
Preparation de 2,6-dicloro-N-(2-fluoro-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il) bentil) benzamida (12):
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El Compuesto (12) se prepare mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para el Compuesto (8) con los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C19H13ChFN2O2: 391 (MH+); rMn 1H (DMSO-d6): 5 11,62 (s, 1H), 5 9,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5 7,57 (m, 3H), 5 7,50 (m, 2H), 5 7,43 (m, 2H), 5 6,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5 6,52 (dd, J = 6,8 Hz, J' = 1,6 Hz, 1H), 5 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
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El Compuesto (13) se preparo mediante el uso de un procedimiento similar al descrito para el Compuesto (8) con los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C19H13O2FN2O2: 391 (MH+); rMn 1H (DMSO-d6): 5 11,27 (s, 1H), 5 9,23 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5 7,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5 7,50 (m, 7H), 5 6,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5 4,52 (d, J =
6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 5
Preparation del mono-(4-{4-{(2,6-ditioro-benzoilamino)-metil]-fenil}-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil) ester del acido fosforico (14) de acuerdo con la ruta sintetica del Esquema V:
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Etapa 1-Preparacion de 2,6-dicloro-N-[4-(1-clorometil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil]-benzamida
Se suspendio 2,6-dicloro-N-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-bencil]-benzamida (1,62 g, 4,34 mmol) en 15 ml diclorometona. Se anadio cloroformiato de clorometilo (0,672 g, 5,21 mmol) seguido de 3 ml de DMF. La mezcla se agito a la temperatura ambiente durante cinco horas. Despues de diluir con 200 ml de acetato de etilo, la fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco con sulfato de magnesio y se evaporo a vaclo. La 2,6-dicloro-N-[4-(1-clorometil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-bencil]-benzamida en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
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Etapa 2-Preparacion del di-terc-butil ester 4-{4-[(2,6-dicloro-benzoilamino)-metil]-fenil}-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil ester del acido fosforico
Se disolvio la 2,6-dicloro-N-[4-(1-clorometil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-bencil]-benzamida de la etapa anterior en 50 ml de DMF. Se anadio carbonato de potasio (1 g) seguido de di(t-butil) fosfato de potasio (2 g) y yoduro de tetrabutilamonio (50 mg). La mezcla se agito a 70 °C durante cuatro horas, tras lo cual se vertio en 300 ml de acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco con sulfato de magnesio y se evaporo a vaclo. El producto en bruto se purifico adicionalmente mediante una cromatografla sobre gel de sllice (eluyente: acetato de etilo), proporcionando el di-terc-butil ester 4-{4-[(2,6-dicloro-benzoilamino)-metil]-fenil}-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil ester del acido fosforico en forma de un aceite incoloro que cristalizo lentamente.
Etapa 3-Preparacion del mono-(4-{4-[(2,6-dicloro-benzoilamino)-metil]-fenil}-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil) ester del acido fosforico
El di-terc-butil ester 4-{4-[(2,6-dicloro-benzoilamino)-metil] -fenil}-2-oxo-2H-piridin-1 -il-metil ester del acido fosforico de la etapa anterior se disolvio en 20 ml de acetonitrilo, 20 ml de acido acetico y 20 ml de agua, y se calento a 70 °C durante cuatro horas. Todos los componentes volatiles se evaporaron a vaclo y el residuo se disolvio en 10 ml de DMF. Una lenta adicion de acetonitrilo (~ 60 ml) precipito el producto, que se filtro, se lavo con mas acetonitrilo y se seco, proporcionando el mono-(4-{4 -[(2,6-dicloro-benzoilamino)-metil]-fenil}-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil) ester del acido fosforico (1,17 g, 56 % en tres etapas) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (DMSO) 5: 9,23 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52-7,40 (m, 5H), 6,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 7,2 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 6,4 Hz, 2H). MS: 483 / 485 (MH+).
Ejemplo 6 (de referenda)
2,6-dimetil-N-(4-(2-oxopiperidin-4-il)bencil) benzamida
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A una solucion de 2,6-dimetil-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (vease el compuesto 5 del ejemplo 3 B) en etanol / metanol (5:1), se anadio Pd / C al 10 % y la mezcla se hidrogeno (1 atm) a 23 °C durante 12 horas. El catalizador se filtro a traves de una almohadilla de celita y se lavo con metanol. El filtrado y los lavados se combinaron y el disolvente se concentro despues y se sometio a cromatografla (SiO2, 3-15 % de EtOAc / MeOH) para proporcionar el compuesto del tltulo. MS encontrado para C21H24N2O2 como (M + H)+ 337,1 RMN 1H (400 MHz, dmso-d6): 5: 8,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,52 (s a, 1H), 7,27-7,14 (m, 4H); 7,13-6,99 (m, 3H); 4,40 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 3,23-3,16 (m, 2H); 3003-2,98 (m, 1H); 2,35-2,21 (m 2H); 2,17 (s, 6H); 1,88-1,78 (m, 2H).
Ejemplo 7
Se prepararon capsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/capsula)

Principio activo 30,0

Almidon 305,0

Estearato de magnesio 5,0
Los ingredientes anteriores se mezclan y se introducen en capsulas de gelatina dura.
Ejemplo 8
Se preparo un comprimido de un compuesto de Formula (I) mediante el uso de los siguientes ingredientes:
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Ingrediente
Principio activo Celulosa, microcristalina Dioxido de silicio coloidal Acido estearico
Cantidad (mg/comprimido)
25.0
200.0
10,0
5,0
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos.
Ejemplo 9
Se prepara una formulacion en polvo seco para inhalador que contiene los siguientes componentes:
Ingrediente % en peso
Principio activo 5 Lactosa 95
El principio activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se anade a un dispositivo de inhalacion de polvo seco. Ejemplo 10
Se preparan comprimidos que contienen cada uno 30 mg del principio activo como sigue:
Ingrediente
Principio activo Almidon
Celulosa microcristalina
Polivinilpirrolidona (en forma de una solucion al 10 % en agua esteril)
Carboximetil almidon de sodio
Estearato de magnesio
Talco
Total
Cantidad (mg/comprimido)

30.0 mg

45.0 mg

35.0 mg
4.0 mg 4,5 mg 0,5 mg
1.0 mg 120 mg
El principio activo, el almidon y la celulosa se hacen pasar a traves de un tamiz de EE.UU. de malla N° 20 y se mezclan concienzudamente. La solucion de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que a continuacion se hacen pasar a traves de un tamiz de EE.UU. de malla N° 16. Los granulos as! producidos se secan a entre 50 °C y 60 °C y se hacen pasar a traves de un tamiz de EE.UU. de malla N° 16. El carboximetil almidon de sodio, el magnesio estearato y del talco, que previamente se han hecho pasar a traves de un tamiz de EE.UU. de malla N° 30, se anaden despues a los granulos que, despues de mezclar, se comprimen en una maquina de comprimir para producir comprimidos que pesan cada uno 120 mg.
Ejemplo 11
Los supositorios, que contienen cada uno 25 mg del principio activo, se elaboran como sigue:
Ingrediente Cantidad
Principio activo 25 mg
Gliceridos de acidos grasos saturados hasta 2,000 mg
El principio activo se hace pasar a traves de un tamiz de EE.UU. de malla N° 60 y se suspenden los gliceridos de acidos grasos saturados previamente fundidos mediante el uso de un calentamiento mlnimo si fuera necesario. La mezcla se vierte a continuacion en un molde para supositorios con una capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
Ejemplo 12
Las suspensiones, que contienen cada una 50 mg del principio activo por dosis de 5,0 ml, se elaboran como sigue:
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Ingrediente
Cantidad
Principio activo
50,0 mg
Goma xantica
4,0 mg
Carboximetil celulosa de sodio (11 %) celulosa microcristalina (89 %)
50,0 mg
Sacarosa
1,75 g
Benzoato de sodio
10,0 mg
Sabor y Color
q. v.
Agua purificada hasta
5,0 ml
El principio activo, la sacarosa y las goma xantica se mezclan, se hacen pasar a traves de un tamiz de EE.UU. de malla N° 10, y despues se mezclan con una solucion elaborada previamente de la celulosa microcristalina y la carboximetil celulosa de sodio en agua. Se diluyen el benzoato de sodio, el aroma y el color con un poco de agua y se anaden con agitacion. Despues se anade agua suficiente para producir el volumen requerido.
Ejemplo 13
Una formulacion subcutanea puede prepararse como sigue
Ingrediente Cantidad
Principio activo 5,0 mg
Aceite de malz 1,0 ml
Ejemplo 14
Se prepara una preparacion inyectable que tiene la siguiente composicion:
Ingredientes
Principio activo Manitol, USP Gluconico acido, USP Agua (destilada, esteril) Nitrogeno gaseoso, NF
Cantidad
2,0 mg/ml 50 mg/ml c. s. (pH 5-6) c. s. para 1,0 ml c. s.
Ejemplo 15
Se prepara una preparacion topica que tiene la siguiente composicion:
Ingredientes
Gramos
Principio activo
0,01-1
Span 60
2,0
Tween 60
2,0
Aceite mineral
5,0
Vaselina
0,10
Metilparabeno
0,15
Propilparabeno
0,05
BHA (butilhidroxianisol)
0,01
Agua
c. s. para 100
Todos los ingredientes anteriores excepto el agua se combinan y se calientan a 60 °C con agitacion. Despues se anade una cantidad suficiente de agua a 60 °C con agitacion vigorosa para emulsionar los ingredientes, y despues se anade agua en c. s. para 100 g.
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Ejemplo 16
Composition de liberation sostenida
Ingrediente
Intervalo de peso (%) Intervalo 1 (%) Intervalo 2 (%)
Principio activo
50-95 70-90 75
Celulosa microcristalina (relleno)
1-35 5-15 1 0,6
Copollmeros de acido metacrllico
1-35 5-12,5 10,0
Hidroxido de sodio
0,1-1,0 0,2-0,6 0,4
Hidroxipropil metil celulosa
0,5-5,0 1-3 2,0
Estearato de magnesio
0,5-5,0 1-3 2,0
Las formulaciones de liberation sostenida se preparan como sigue: se mezclan Intimamente el compuesto y el aglutinante dependiente del pH y cualquier excipiente opcional (mezcla en seco). La mezcla mezclada en seco se granula despues en presencia de una solucion acuosa de una base fuerte que es pulverizada sobre el polvo mezclado. El granulado se seca, se tamiza, se mezcla con los lubricantes opcionales (tales como talco o estearato
de magnesio) y se comprime en comprimidos. Algunas soluciones acuosas de bases fuertes son soluciones de hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de sodio o de potasio, preferentemente hidroxido de sodio, en agua (que contienen opcionalmente hasta un 25 % de disolventes miscibles con agua, tales como alcoholes inferiores).
Los comprimidos resultantes pueden ser recubiertos con un agente formador de pellcula opcional, para su identification y con el fin de enmascarar el sabor y para mejorar la facilidad de ingestion. El agente formador de pellcula estara presente normalmente en una cantidad que varla entre el 2 % y el 4 % del peso del comprimido. Los agentes formadores de pellcula adecuados son bien conocidos en la tecnica e incluyen hidroxipropil metil celulosa, copollmeros de metacrilato cationicos (copollmeros de metacrilato de dimetilaminoetilo / metacrilato de metil-butilo- Eudragit® E-Rohm. Pharma) y similares. Estos agentes formadores de pellcula pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y otros ingredientes complementarios.
Los comprimidos tienen preferentemente una dureza suficiente para soportar una compresion de 8 Kp. El tamano del comprimido dependera principalmente de la cantidad de compuesto en el comprimido. Los compuestos incluiran entre 300 y 1.100 mg de base libre del compuesto. Preferentemente, los comprimidos incluiran cantidades de la base libre del compuesto que varlan entre aproximadamente 10-200 mg, 100-300 mg o 400-600 mg.
Con objeto de influir en la velocidad de disolucion, se controla el tiempo durante el cual el compuesto que contiene el polvo se mezcla en humedo. Preferentemente, el tiempo total de mezcla del polvo, es decir, el tiempo durante el cual el polvo es expuesto a la solution de hidroxido de sodio, variara entre 1 y 10 minutos, y preferentemente entre 2 y 5 minutos. Despues de la granulation, las partlculas se retiran del granulador y se colocan en un secador de lecho fluido para secarlas a aproximadamente 60 °C.
Ejemplo 17
Ensayos de la ALDH2
Las mezclas de reaction estandar de la ALDH2 contenlan formaldehldo 150 pM, NAD+ 2,5 mM, MgCl2 10 mM y ALDH2 recombinante humana 10 nM en tampon Hepes 50 mM, a pH 7,4, Tween 20 al 0,01 % en un volumen final de 50 pl mediante el uso de placas de 384 pocillos. Despues de 60 min de preincubacion del compuesto con ALDH2 y formaldehldo, la reaccion se inicio mediante la adicion de NAD+ y la mezcla de reaccion se dejo proceder durante 90 minutos. La actividad de la enzima se determino mediante la monitorizacion de la formation de NADH mediante el uso de un lector Perkin-Elmer Envision con unas longitudes de onda de excitation y de emision establecidas a 340 y a 460 nm, respectivamente.
Ensayos de la MAO-A y de la MAO-B
Los ensayos de la MAO inclulan el sustrato luminogeno de la MAO, tampones de reaccion, la detection de la Luciferina y el tampon de reconstitution con esterasa. Las mezclas de reaccion estandar de MAO inclulan MAO-A (2 pg) o mAo-B (10 pg) contenidas en microsomas, sustrato 160 pM para la MAO-A o sustrato 16 pM para la MAO- B, tampon de mAo-A (tampon Hepes 100 mM, a pH 7,5, glicerol al 5 %) o tampon de MAO-B (Hepes 100 mM, a pH 7,5, glicerol al 5 %, dimetilsulfoxido al 10 %) en un volumen final de 30 pl. Despues de 20 minutos de preincubacion de la enzima con los compuestos, la reaccion se inicio mediante la adicion de los sustratos enzimaticos, y la reaccion se dejo proceder durante 60 minutos. Despues se anadio el reactivo de deteccion de Luciferina reconstituido (30 pl) para detener simultaneamente la reaccion de la MAO y convertir el derivado del ester de metilo en luciferina y producir luz. La cantidad de luz producida es directamente proporcional a la actividad de la MAO. Las
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mezclas se incubaron adicionalmente durante 20 minutos y la actividad de la enzima se determino mediante el uso de un lector Perkin-Elmer Envision.
Nota: la CI50 se refiere a la concentracion de un compuesto que inhibe una reaccion en un 50 %. En el caso de una inhibition competitiva, CI50 = 2 Ki cuando el sustrato esta presente a la concentracion Km, segun la relation:
Ki = CI50/ [1 + (concentracion de sustrato / Km)]
Los datos representativos de varios compuestos se presentan a continuation en la Tabla 1.
TABLA 1-INHIBICION DE LA ALDH-2 Y DE LA MAO
NUMERO
COMPUESTO CI50 de la HALDH2 NM CI50 de la HMAO-A pM CI50 de la HMAO-B pM
1
2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il) bencil) benzamida 63 > 130 > 130
2
2,6-dicloro-N-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil]-benzamida 102 > 130 > 130
3
2-cloro-3-fluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)bencil) benzamida 215 > 130 > 130
4
2-cloro-6-metil-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 23 > 130 > 130
5
2,6-dimetil-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 166 > 130 > 130
6
2,6-dicloro-N-[4-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil]- benzamida 1113 > 130 > 130
7
2-cloro-3,6-difluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 464 > 130 > 130
8
2,6-dicloro-N-(3-metil-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 480 > 130 > 130
9
2,6-dicloro-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 2.093 > 130 > 130
10
2,6-difluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 890 > 130 > 130
11
2-cloro-6-fluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)bencil) benzamida 379 > 130 > 130
12
2,6-dicloro-N-(2-fluoro-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 304 > 130 > 130
13
2,6-dicloro-N-(4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 25 > 130 > 130
14
mono-(4-{4-[(2,6-dicloro-benzoilamino)-metil]-fenil}-2-oxo-2H- piridin-1-ilmetil) ester del acido fosforico > 100.00,00 > 129,51 > 130
Los datos anteriores sugieren que los compuestos de la invention inhiben generalmente la enzima ALDH2 con una CI50 de menos de 1 pM.
Ejemplo 18
Reduction de la dependencia del alcohol
Animales: las razas de ratas con preferencia por el alcohol son alojadas individualmente en jaulas de malla de cable de acero inoxidable (26' 34'20 cm) a una temperatura constante de 21 ± 1 °C y en un ciclo de inversion de 12 horas de luz -12 horas de oscuridad (oscuridad entre 10:00-22:00). Estas ratas consumen significativamente mas alcohol que sus respectivas razas de control: las ratas criadas selectivamente sin preferencia por el alcohol (NP), las ratas con un bajo consumo de alcohol (LAD) y las ratas Wistar. Las ratas FH y P derivan de las ratas Wistar. Se proporcionan agua y alimentos (Agway Prolab Rat/Mouse/Hamster 3000 formula, Agway, Syracuse, EE.UU.) ad lib.
Establecimiento de la situation inicial: siguiendo el metodo habitual (Murphy et al., 1988; Rezvani y Grady, 1994; Rezvani et al., 1995), a las ratas con preferencia por el alcohol se les proporciona acceso de 1 dla a agua en un tubo Richter seguido de 3 dlas de acceso libre a una solution de etanol al 10 % (v/v) administrada como la unica fuente de llquido. A continuacion, a las ratas se les ofrece la election entre alcohol y agua durante el resto del estudio. Todos los experimentos implican 24 horas de acceso libre a alimentos, agua y alcohol en un paradigma de eleccion de dos frascos.
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Protocolo experimental: despues del establecimiento de una situacion inicial estable para la ingesta de alcohol y de agua, los animales se mantienen con un acceso continuo a alcohol y a agua a traves de un paradigma de eleccion de dos frascos durante aproximadamente 2 meses. Despues las ratas recibieron una unica inyeccion i.p. del vehlculo salino o de un compuesto de ensayo a las 09:30 am. Las ingestas de alcohol y de agua se miden 6 y 24 horas despues de la inyeccion. La ingesta de alimentos se mide 24 horas despues de la inyeccion.
Administracion sistemica cronica: se lleva a cabo un experimento cronico con ratas adultas P macho. Despues del establecimiento de unas situaciones iniciales estables para la ingesta de alcohol y de agua, y siguiendo un diseno cruzado, se administra el farmaco de prueba o el vehlculo i.p. una vez al dla durante 10 dlas consecutivos. Las ingestas de alcohol y de agua se miden 6 y 24 horas despues del tratamiento, mientras que la ingesta de alimentos se mide 24 horas despues del tratamiento. Cada rata recibe ambos tratamientos, y se impone un periodo de desintoxicacion de 3 dlas entre los tratamientos.
Analisis estadlstico: los resultados se expresan como la media ± el error estandar de la media (EEM). La ingesta de alcohol (g/kg) se calcula multiplicando el volumen de alcohol consumido por un 10 % y 0,7893 (densidad del etanol) / peso corporal del animal en kg. La preferencia por el alcohol, expresada en forma de porcentaje, se calcula como sigue: (volumen de alcohol consumido en ml / ingesta total de llquidos en ml) x 100 (Rezvani et al., 1990; Rezvani y Grady, 1994). Las diferencias estadlsticas entre los diferentes grupos se determinan mediante el uso del analisis de la varianza, seguido de una prueba de la t protegida de Newman-Keuls.
Autoadministracion de alcohol en la rata
Las ratas macho con preferencia por el alcohol (iP) fueron entrenadas para que se autoadministraran diariamente (de lunes a viernes) alcohol (10 % v/v) con condicionamientos operantes. Se uso una proporcion fija de 3 (FR3), en la que las ratas tenlan que presionar una palanca 3 veces para conseguir una gota de alcohol durante sesiones de 20 min (Cowen et al, 2005a; Cowen et al., 2005b; Lawrence et al., 2006). La disponibilidad del alcohol estaba condicionada por la presencia de una senal olfativa (2 gotas de esencia de vainilla, colocada sobre el lecho de la camara operante directamente bajo la palanca activa), mas un estlmulo luminoso de 1 s cuando se obtenla la FR3. En cada sesion se registraron las respuestas totales al alcohol y al agua. Despues de la adquisicion del comportamiento de presionar la palanca y una autoadministracion estable de alcohol, a las ratas se les administro por via oral el vehlculo o el compuesto del Ejemplo 5 (5, 10 y 30 mg-eq/kg) 1 h antes de cada sesion en un orden compensado. Cada rata recibio todas las dosis de farmaco y de vehlculo una vez por semana en un orden asignado aleatoriamente. El Compuesto del Ejemplo 5 a 10 y a 30 mg-eq/kg disminuyo significativamente el numero de presiones de la palanca para conseguir alcohol (Figura 1).
Ejemplo 19
Reduction de la dependencia y de la recafda en el consumo de cocafna
Se usa cocalna intravenosa (0,35 mg/kg/iny) en un modelo de autoadministracion y de rehabituacion operante en ratas. En este modelo, las ratas adictas a la cocalna presionaban repetidamente una palanca para obtener una dosis intravenosa (iv) de cocalna. Cuando se retira la cocalna, las ratas dejan de presionar la palanca. Sin embargo, las ratas vuelven a presionar la palanca para conseguir cocalna (rehabituacion) si se someten a una pequena dosis (10 mg/kg) intraperitoneal (ip) de cocalna que normalmente no tiene ningun efecto en los animales sin tratar. Este es un modelo animal valido de recalda en seres humanos adictos a la cocalna, y ensaya la capacidad de los compuestos de Formula (I) de bloquear el ansia y la recalda en el consumo de cocalna.
Se usan ratas macho Sprague-Dawley con una cateterizacion en la vena yugular. A las ratas se les presenta la eleccion de dos palancas en la camara de ensayo / entrenamiento. La pulsacion de la palanca activada da como resultado la administracion de un refuerzo de cocalna, mientras que la pulsacion de la palanca inactiva no da como resultado un refuerzo. Durante la sesion de entrenamiento inicial 1 con una proporcion fija (FR) de 15 horas (FR1 representa que una pulsacion de la palanca es igual a la administracion de un refuerzo), se adhiere con cinta una pella de comida a la palanca activa para facilitar la pulsacion de la palanca, y cada pulsacion de la palanca activa da como resultado la administracion de una unica pella de alimento de 45 mg (Noyes Lancaster, NH). Al dla siguiente, el refuerzo se cambia a la pulsacion de la palanca FR1 para conseguir cocalna (0,35 mg/kg/inj., administrada en 0,27 s). El refuerzo de cocalna es administrado con un esquema modificado de FR1 de forma que cada infusion de farmaco esta acompanada por la iluminacion de un estlmulo sobre la palanca activa y una pausa de 20 segundos durante la cual se cuentan las pulsaciones de la palanca activa pero que no dan como resultado la administracion del refuerzo. Despues de 20 segundos se apaga el estlmulo luminoso y de nuevo la primera pulsacion de la palanca da como resultado la administracion del el farmaco. La pulsacion de la palanca inactiva no tiene ninguna consecuencia. Las sesiones de entrenamiento diarias de cada grupo duran 2 horas, o hasta que un sujeto consigue 200 infusiones de la droga, lo que se produzca primero. Los sujetos permanecen en un modo de entrenamiento de autoadministracion del farmaco hasta que se cumpla el criterio de adquisicion (las pulsacion medias de la palanca activa variaban en < 10 % durante 3 dlas consecutivos de entrenamiento). Esto tarda normalmente 10-14 dlas.
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Extincion y rehabituacion
Para los experimentos de extincion y de rehabituacion, se requiere que las ratas muestren una respuesta estable (con una variabilidad no mayor del 15 % en 2 sesiones consecutivas) en el esquema de refuerzo FR1. Despues de conseguir estos criterios, comienzan los procedimientos de extincion, de forma que las pulsaciones sobre la palanca ya no dan como resultado la administracion del refuerzo. Cuando el promedio de respuestas a lo largo de tres sesiones de extincion consecutivas estan en el 15 % de la respuesta durante el mantenimiento, se ensaya la rehabituacion de los sujetos. En los animales del experimento con cocalna, la restauracion se ceba con una inyeccion no contingente de cocalna (10 mg/kg ip) inmediatamente antes de la sesion de rehabituacion. Con objeto de aumentar la potencia estadlstica y disminuir por tanto el uso del animal, se inicia un segundo periodo de extincion 3-4 dlas despues del primero, lo que permite comparaciones intrasujetos adicionales. Los experimentos usan un entrenamiento en tres sesiones y un metodo de ensayo en el que los animales son entrenados para que se autoadministren el farmaco. Su comportamiento es despues extinguido y a continuacion se ceba una rehabituacion en diferentes dlas.
Resultados: efecto de los compuestos de Formula (I) sobre la recalda inducida por cocalna
Las inyecciones ip de los compuestos de Formula (I) bloquean de una forma dependiente de la dosis la recalda en el consumo de cocalna. Los animales son entrenados para que se autoadministren cocalna (0,35 mg/kg/iny) hasta que alcanzan una respuesta estable. Despues son entrenados en las mismas camaras pero sin cocalna disponible. Una vez que dejan caer las palancas de pulsacion en respuesta a un nivel mlnimo (extincion), se les administra una dosis de cebado de cocalna (10 mg/kg) y consecuentemente su respuesta de pulsacion de la palanca aumenta significativamente (recalda). Los mismos animales que reciben los compuestos eficaces de Formula (I) antes de la inyeccion de cebado de cocalna no muestran un aumento en sus respuestas de pulsacion de la palanca (no recaen).
Rehabituacion a la senal de cocafna en rata
El entrenamiento de las ratas macho Sprague Dawley (SD) tuvo lugar en 3 etapas individuales. En primer lugar, durante la autoadministracion, los animales fueron entrenados para que pulsen la palanca de la cocalna con la presentacion simultanea de una senal asociada a la administracion del farmaco. Las ratas que alcanzaron los criterios de adiccion fueron incluidas en el estudio. A continuacion, durante la extincion de la senal, el comportamiento dependiente de la senal de la cocalna se extinguio. Finalmente, durante la rehabituacion a la senal de cocalna, se ensayo el efecto de los compuestos sobre la pulsacion de la palanca durante la presentacion de la senal (Fig. 2).
Autoadministracion de cocafna
Las ratas se entrenaron para que se autoadministraran cocalna i.v. (0,35 mg/kg/inyeccion) diariamente (de lunes a viernes) en unas camaras operantes estandar con palancas retractiles (Coulbourn Instruments, PA). Durante la sesion diaria de 2 h, las ratas recibieron una infusion de 0,05 ml de 0,35 mg/kg de cocalna cada vez que se pulsaba la palanca activa. Se encendla una senal luminosa y acustica durante 2 s junto con la activacion de una bomba que administraba la solucion de cocalna. Se requerla que las ratas mantuvieran una velocidad de infusion de > 20+ al dla durante al menos 10 dlas antes de ser trasladadas al entrenamiento de extincion. Las ratas que no alcanzaron este criterio fueron excluidas del estudio.
Extincion de la senal
Durante las sesiones de extincion, las pulsaciones sobre la palanca ya no produclan la infusion de cocalna, y la senal luminosa / auditiva estaba ausente. Las ratas recibieron un maximo de 15 sesiones de extincion. Se considero que las ratas hablan extinguido su comportamiento cuanto durante 2 sesiones consecutivas mostraban un promedio de <15 pulsaciones sobre la palanca activa o un 30 % del numero de respuestas por sesion de las que se produjeron durante las ultimas 2 sesiones de autoadministracion de cocalna, lo primero que se produjera.
Rehabituacion a la senal de cocafna
Al dla siguiente despues de alcanzar los criterios de extincion, las ratas se trataron por via oral con vehlculo (Formulacion 2B: 25 % de PEG400 / 5 % de Vit E TPGS / 1 % de SLS / 69 % de agua con un 0,5 % de Metocel) o con farmaco (el compuesto del Ejemplo 2 o el compuesto del Ejemplo 5) antes de la sesion de rehabituacion a la senal. La rehabituacion a la senal comenzo con una senal auditiva y luminosa. Esta sesion de 2 h era identica a la sesion de autoadministracion (senal luminosa y auditiva presente durante la pulsacion de la palanca activa) excepto porque no se administraba cocalna. El numero de pulsaciones de la palanca activa se comparo con la respuesta a la palanca de extincion. Esto se considera una medida de la rehabituacion. Al dla siguiente, las ratas fueron devueltas a las sesiones de extincion durante al menos 2 o 3 sesiones mas. A continuacion las ratas recibieron una segunda y ultima sesion de rehabituacion con un tratamiento opuesto al recibido en la primera sesion de rehabituacion (tratamiento con vehlculo o con farmaco). Cuando a las ratas pretratadas con vehlculo se les presentan las senales asociadas con la disponibilidad de cocalna, aumenta significativamente el numero de pulsaciones en la palanca. La
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presentacion de luz / senal auditiva desencadena esta respuesta y es interpretada como una medida de la rehabituacion a pesar de que la cocaina ya no esta disponible.
El Compuesto del Ejemplo 2 redujo significativamente la rehabituacion inducida por la senal de cocaina en ratas SD en un 69 %, en un 72 % y en un 86 % a 5, a 10 y a 30 mg/kg, respectivamente, en comparacion con el vehiculo (Figura 3). Un ANOVA revelo un efecto significativo del tratamiento sobre el numero de pulsaciones de la palanca. Se observo un efecto significativo del tratamiento para todas las dosis ensayadas (p < 0,001). Las comparaciones de Fisher post-hoc demostraron que la ratas tratadas con vehiculo antes de la sesion de reaparicion de la senal tenian un aumento significativo en el numero de pulsaciones de la palanca en comparacion con la sesion de extincion (p < 0,05). Despues del tratamiento con el compuesto del Ejemplo 2 (5, 10 o 30 mg/kg) antes de la sesion de rehabituacion a la senal, las ratas disminuyeron significativamente las respuestas de pulsaciones de la palanca en comparacion con el tratamiento con vehiculo (69 % de inhibicion: p < 0,05, 72 % de inhibicion: p < 0,05 y 86 % de inhibicion: p < 0,01, respectivamente). #p < 0,01 en comparacion con la extincion; * p < 0,05 y ** p < 0,01 en comparacion con el vehiculo.
El compuesto profarmaco del Ejemplo 5 era eficaz a 5, a 10 y a 30 mg-eq/kg en la rehabituacion a la senal de cocaina, con una inhibicion del 59 %, del 55 % y del 50 %, respectivamente (Figura 4). A la menor dosis ensayada, 2,5 mg-eq/kg, el efecto no era significativamente diferente del vehiculo.
El Compuesto del Ejemplo 5 redujo la rehabituacion a la cocaina inducida por la senal en ratas SD. Se registro el numero de pulsaciones de la palanca durante la sesion de 2 h de rehabituacion inducida por la senal. Un ANOVA revelo un efecto significativo del tratamiento sobre el numero de pulsaciones de la palanca. Las ratas que habian extinguido la respuesta de pulsacion de la palanca se trataron por via oral con vehiculo y con el compuesto del Ejemplo 5 (2,5, 5, 10 o 30 mg-eq/kg) 1 h antes de la sesion de rehabituacion inducida por la senal. Se observo un efecto significativo del tratamiento para las dosis de 2,5, de 5, de 10 y de 30 mg-eq/kg ensayadas (2,5 mg/kg eq: F (2,28) = 9,39, p < 0,01, n = 15; 5 mg/kg eq: F (2,14) = 11,47, p < 0,01, n = 8; 10 mg/kg eq: F (2, 18) = 13,901, p < 0,001, n = 10; 30 mg/kg eq: F (2,22) = 18.221, p < 0,001, n = 12). Las comparaciones de Fisher post-hoc revelaron que las ratas tratadas con vehiculo antes de la sesion de rehabituacion a la senal mostraron un aumento significativo en el numero de pulsaciones de la palanca en comparacion con la sesion de extincion (p < 0,01). Despues del tratamiento con el compuesto del Ejemplo 5 (5, 10 o 30 mg/kg) antes de la sesion de rehabituacion a la senal, las ratas disminuyeron significativamente las respuestas de pulsacion de la palanca en comparacion con el tratamiento con vehiculo (59 % de inhibicion: p < 0,05, 55 % de inhibicion: p < 0,01 y 50 % de inhibicion: p < 0,01, respectivamente). Las comparaciones de Fisher post-hoc revelaron que la dosis de 2,5 mg/kg eq no era significativamente diferente del vehiculo (30 % de inhibicion, p > 0,05, N.S.). # p < 0,01 en comparacion con la extincion; * p < 0,05 y ** p < 0,01 en comparacion con el vehiculo).
Ejemplo 20
Reduction de la dependencia de la nicotina
Material biologico: se alojan ratas macho derivadas de Wistar (de 250-300 g) en grupos de dos y se mantienen en un entorno de temperatura controlada con un ciclo de 12 horas: 12 horas de luz (encendida a las 0600 h-apagada a las 1800 h), desde su llegada al laboratorio. A los animales se les proporciona acceso libre a alimentos y a agua durante un periodo de acostumbramiento de una semana. Los animales usados en los estudios de investigation son manipulados, alojados y sacrificados de acuerdo con las directrices actuales del NIH relativas al uso y al cuidado de los animales de laboratorio, y todas las normativas y directrices aplicables locales, estatales y federales. Los animales son manipulados diariamente durante varios dias para desensibilizarlos frente al estres de la manipulation antes del ensayo experimental. Los tamanos de muestra (por ejemplo, n = 8) son suficientes para proporcionar unas estimaciones fiables de los efectos farmacologicos.
Tratamientos farmacologicos: las ratas derivadas de Wistar reciben varias dosis de los compuestos de Formula (I) administradas por via intraperitoneal (i.p.), y un compuesto de control positivo, la mecamilamina (1,5 mg/kg, por via subcutanea (s.c.). Los compuestos son administrados 30 minutos antes de las sesiones de SA. Los compuestos de Formula (I) son administrados a 2 ml/kg para la dosis de 7,5 mg/kg (3,75 mg/ml) y de 10 mg/kg (5 mg/ml), y a 3 ml/kg para la dosis de 15 mg/kg (5 mg/ml). El compuesto se disuelve en aceite de maiz (VEH) y se trata con ultrasonidos durante al menos 30 minutos, hasta 2 horas antes de la administration. La mecamilamina se disuelve en solution salina isotonica al 0,09 % y se administra a un volumen de 1 ml/kg.
Aparatos: el entrenamiento con alimentos y la autoadministracion de nicotina tienen lugar en 8 camaras operantes estandar de Coulbourn. Cada camara esta alojada en una caja de atenuacion de sonidos. Las camaras operantes estan equipadas con dos palancas; ubicada 2 cm por encima del suelo, y una senal luminosa ubicada 2 cm por encima de la palanca derecha de la pared trasera de la camara. Para el entrenamiento con alimentos se coloca una tolva de alimentos 2 cm a la izquierda / derecha de cada palanca, en el centro de la pared trasera. Se administran infusiones intravenosas en un volumen de 0,1 ml durante un intervalo de 1 segundo a traves de una bomba de infusion (Razel, CT) instalada fuera de la camara de atenuacion de sonidos.
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Entrenamiento con alimentos: se establece la pulsacion de la palanca segun se demuestra mediante el metodo de Hyytia et al., (1996). Inicialmente las ratas tienen el alimento restringido a 15 gramos al dla (aproximadamente el 85 % de su peso corporal con alimentacion libre). Despues del segundo dla de restriccion alimentaria, las ratas son entrenadas para que respondan por comida en un programa de refuerzo de proporcion fija 1 (FR1) (1 pella de alimento por cada pulsacion de la palanca) con un tiempo de espera de 1 segundo (TO de 1 s) despues de cada refuerzo. Las sesiones de entrenamiento se realizan dos veces al dla, y los periodos de TO se incrementan gradualmente hasta 20 segundos. Una vez las ratas obtienen una situation inicial estacionaria respondiendo al programa de refuerzo de FR1-TO20s, se devuelven a una alimentacion ad libitum antes de su preparation para la cirugla de implantation del cateter yugular intravenoso.
Cirugla: las ratas son anestesiadas con una mezcla de ketamina / xilazina y se insertan unos cateteres yugulares cronicos de silastic en la vena yugular externa y se pasan subcutaneamente hasta un conjunto de polietileno montado en la espalda del animal. El conjunto de cateter consiste en un tubo silasltico de 13 cm de longitud (diametro interno 0,31 mm; diametro externo 0,64 mm), unido a una canula que se dobla en un angulo recto. La canula esta incrustada en una base de cemento dental y anclada con un cuadrado de 2 x 2 cm de malla duradera. El cateter se hace pasar subcutaneamente desde la espalda de las ratas hasta la vena yugular, donde es insertado y asegurado con una sutura de seda no absorbible. Una vez completada con exito la cirugla, a las ratas se les proporcionan 3-5 dlas de recuperation antes de iniciar las sesiones de autoadministracion. Durante el periodo de recuperation las ratas permanecen con acceso a comida ad libitum, y las llneas de cateter se enjuagan diariamente con 30 unidades/ml de solution salina heparinizada que contiene 66 mg/ml de Timentina para impedir la coagulation de la sangre y una infection en los cateteres.
Autoadministracion de nicotina: una vez recuperadas con exito de la cirugla de implantacion del cateter, las ratas son privadas de alimento de nuevo en un 85 % de su peso corporal con alimentacion libre. Una vez que comienzan las sesiones de autoadministracion, los sujetos son entrenados para que se autoadministren nicotina por via IV en sesiones de situacion inicial de 1 hora, 5 dlas por semana, en un programa de refuerzo de FR1-TO-20, hasta que se consigue una respuesta estable. La respuesta estable se define como una variabilidad menor del 20 % a lo largo de 3 sesiones consecutivas. Despues de la adquisicion de una respuesta estable para la nicotina, se ensayan varias dosis de los compuestos de Formula (I) mediante el uso del diseno encuadrado latino intrasujeto. Se permite que las ratas se autoadministren nicotina despues del tratamiento con cada dosis de los compuestos de Formula (I) durante 1 sesion de ensayo, y posteriormente se reajusta el momento inicial para 1-3 dlas antes de la siguiente sonda de dosis durante una sesion de autoadministracion de ensayo. Despues de ensayar el primer compuesto, las ratas reciben el compuesto de control positivo, la mecamilamina (1,5 mg/kg), administrada segun un diseno cruzado.
Durante las sesiones SA, las ratas son lavadas con suero salino antes de cada sesion de ensayo para asegurar la permeabilidad del cateter, y se lavan de nuevo despues de las sesiones de ensayo con 30 unidades/ml de solucion salina heparinizada que contiene 66 mg/ml de Timentina, para impedir la coagulacion de la sangre y una infeccion en los cateteres. Si la permeabilidad del cateter esta cuestionada, segun se demuestra por un cambio inesperado en la velocidad de respuesta, o por una incapacidad para extraer sangre desde el cateter, se infusionan 0,1 ml de un anestesico de corta duration (Brevital). Los animales con los cateteres permeables muestran una perdida rapida del tono muscular en 3 segundos. Las ratas cuyos cateteres ya no son permeables de acuerdo con la prueba de Brevital se eliminan del experimento.
Analisis de los datos: los datos se recogen en llnea a partir de las multiples camaras operantes, y se notifican como el numero medio de pulsaciones de la barra acumulado para la obtencion de nicotina. Los datos son analizados mediante el uso del paquete estadlstico StatView con un ordenador compatible con PC.
Resultados: efecto de los compuestos sobre la autoadministracion de nicotina:
Las dosis crecientes de los compuestos de Formula (I) administradas segun se ha descrito en el protocolo anterior reducen el numero de pulsaciones de la barra (representadas como el numero de infusiones) para obtener la administration de nicotina.
Autoadministracion de nicotina en la rata
Tratamiento agudo
Se entrenaron ratas macho SD para que se autoadministraran nicotina por via i.v. (0,03 mg/kg/iny) diariamente (de lunes a viernes) en camaras operantes estandar con palancas retractiles (MED Associates, Inc) como se ha publicado previamente (Levin et al., 2003; Levin et al., 2007). Durante la sesion diaria de 45 min, las ratas reciblan una infusion de 0,05 ml de 0,03 mg/kg/infusion de nicotina cada vez que se pulsaba la palanca activa. Se encendla una senal luminosa y auditiva durante 0,5 s junto con la activation de una bomba que administraba la solucion de nicotina. Las sesiones diarias se llevaron a cabo durante al menos 10 dlas antes de iniciar el ensayo con el farmaco. Se prepararon soluciones de los compuestos del Ejemplo 2 y del Ejemplo 5 recientes cada dla en la Formulation 2B: 25 % de PEG400 / 5 % de Vit E TPGS / 1 % de SLS / 69 % de agua con un 0,5 % de Metocel) para una administracion por via oral. Se administraron 2 dosis del compuesto del Ejemplo en un diseno cruzado durante 1 h
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hora antes de cada sesion de nicotina. Cada rata recibio todas las dosis de farmaco y de vehlcuio en un orden asignado aleatoriamente. Las administraciones orales del farmaco se llevaron a cabo dos veces por semana. El compuesto del Ejemplo 2 a 10, a 30 y a 60 mg/kg redujo significativamente el numero de infusiones de nicotina en comparacion con el tratamiento con vehlculo (26 %, 28 % y 31 % de inhibicion, respectivamente). Las dosis de 1 y de 5 mg/kg no tuvieron efecto (Figura 5).
El Compuesto del Ejemplo 5 se ensayo en un estudio que usaba 4 grupos independientes. Cada grupo recibio bien vehlculo por via oral o bien 1 de las 3 dosis del compuesto del Ejemplo 5 (5, 10 o 30 mg-eq/kg). Las 2 dosis mas altas del compuesto del Ejemplo 5 (10 y 30 mg-eq/kg) redujeron significativamente el numero de infusiones de nicotina en comparacion con el tratamiento con vehlculo (51 % y 68 % de inhibicion, respectivamente). La dosis de 5 mg/kg fue ineficaz.
Tratamiento cronico
Una vez completado el estudio del tratamiento agudo con el compuesto del Ejemplo 5, se usaron los mismos animales para ensayar el efecto de una administracion oral cronica de 7 dlas del compuesto del Ejemplo 5 en el modelo de autoadministracion de nicotina. Las ratas se trataron por via oral con el compuesto del Ejemplo 5 (5, 10 o 30 mg-eq/kg) o con vehlculo 1 h antes de la sesion de autoadministracion de nicotina durante 7 dlas consecutivos. El compuesto del Ejemplo 5 a 10 y a 30 mg-eq/kg redujo significativamente el numero de infusiones de nicotina en comparacion con el tratamiento con vehlculo durante los 7 dlas de administracion oral cronica (48 % y 62 % de inhibicion, respectivamente). De forma similar al tratamiento agudo, la dosis de 5 mg = eq/kg fue ineficaz (Figura 7). No se produjo el desarrollo de tolerancia al efecto terapeutico durante el transcurso del estudio (datos no mostrados). Los animales de los estudios de autoadministracion de nicotina tenlan que alcanzar unos criterios predefinidos (por ejemplo, raza de la rata, numero mlnimo de infusiones de nicotina, autoadministracion coherente de nicotina en la situacion inicial a lo largo del estudio, cateteres iv permeables, etc.) para que fueran incluidos en el analisis.

Claims (40)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula (la):
    imagen1
    en la que:
    R1 es hidrogeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21), -C(O)R22 o -SO2R23;
    R2 es hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo o halo;
    cada uno de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 y R13 es independientemente hidrogeno, hidroxilo,
    -OP(O)(OR20)(OR21), -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21), alquilo opcionalmente sustituido, alquileno
    opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, acilo, acilamino, -O-(alquilo C1 a C6)-O-(alquilo C1 a C6), ciano, halo,-SO2NR24R25; o -NR24R25;
    R7 es hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
    cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+, hidrogeno, alquilo C1-6; o R20 y R21 pueden
    combinarse para representar un unico cation divalente de Zn2+, Ca2+ o Mg2+.
    cada uno de R22 y R23 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o -NR24R25; y
    cada uno de R24 y R25 se elige independientemente de entre hidrogeno o alquilo C1-6 o cuando se combinan junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo; o
    una sal, un ester, un estereoisomero individual, una mezcla de estereoisomeros o un tautomero de los mismos farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que:
    R1 es hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21);
    R2 es hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo o halo;
    cada uno de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 y R13 es independientemente hidrogeno, hidroxilo,
    -OP(O)(OR20)(OR21), -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21), alquilo opcionalmente sustituido, alquileno
    opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, acilo, acilamino, -O-(alquilo C1 a C6)-O-(alquilo C1 a C6), ciano, halo,-SO2NR24R25; o -NR24R25;
    R7 es hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
    cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+, hidrogeno, alquilo C1-6; o R20 y R21 pueden
    combinarse para representar un unico cation divalente de Zn2+, Ca2+ o Mg2+.
    cada uno de R22 y R23 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o -NR24R25; y
    cada uno de R24 y R25 se elige independientemente de entre hidrogeno o alquilo C1-6 o cuando se combinan junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo; o
    una sal, un ester, un estereoisomero individual, una mezcla de estereoisomeros o un tautomero de los mismos farmaceuticamente aceptables.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que:
    R1 es hidrogeno, alquilo C1-6, -CH2OR22, -CH2OP(O)(OR20)(OR21);
    R2 es hidrogeno, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-C6 o halo;
    cada uno de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 y R13 es independientemente hidrogeno, halo, alquilo C1-C6,
    hidroxilo o -CH2OR22;
    R7 es hidrogeno o alquilo C1-6;
    cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+, hidrogeno o alquilo C1-6;
    cada R22 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo; o una sal, un estereoisomero individual, una mezcla de estereoisomeros o un tautomero de los mismos farmaceuticamente aceptables.
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    50
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R1 es hidrogeno.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R1 es alquilo Ci-6.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R1 es metilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R1 es -CH2OP(O)(OR20)(OR21); y cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+ o hidrogeno.
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R2 es hidrogeno, alquilo C1-6 o halo.
  9. 9. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R2 es metilo, fluor o cloro.
  10. 10. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que cada uno de R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidrogeno,
    alquilo C1-6 o halo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que uno de R3, R4, R5 o R6 es metilo o fluor.
  12. 12. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R7 es hidrogeno o metilo.
  13. 13. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que al menos uno de R9 y R13 no es hidrogeno.
  14. 14. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que al menos uno de R9 y R13 es halo o alquilo C1-6.
  15. 15. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que cada uno de R9 y R13 es independientemente cloro o metilo.
  16. 16. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que cada uno de R10 y R12 es independientemente hidrogeno, cloro, fluor o metilo.
  17. 17. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R10, R11 y R12 son cada uno hidrogeno.
  18. 18. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R11 es O-(alquilo C1 a C6)-O-(alquilo C1 a C6).
  19. 19. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R11 es -OCH2CH2OCH3.
  20. 20. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que:
    R1 es hidrogeno, metilo o -CH2OP(O)(OR20)(OR21);
    R2 es hidrogeno, metilo o fluor;
    cada uno de R3 o R4 es independientemente hidrogeno o metilo; cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrogeno o fluor;
    R7 es hidrogeno;
    R9 es hidrogeno, cloro, fluor o metilo;
    R10 es hidrogeno o fluor;
    R11 es hidrogeno o -OCH2CH2OCH3;
    R12 es hidrogeno o fluor;
    R13 es hidrogeno, cloro, fluor o metilo; y
    cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+ o hidrogeno.
  21. 21. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que la estructura es:
    imagen2
    o una sal o un tautomero farmaceuticamente aceptables del mismo.
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  22. 22. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que la estructura es:
    imagen3
  23. 23. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que la estructura es:
    imagen4
    o una sal, un ester o un tautomero farmaceuticamente aceptables del mismo.
  24. 24. Un compuesto de la reivindicacion 1 seleccionado de entre el grupo que consiste en:
  25. 2.6- dicloro-4-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil)benzamida;
  26. 2.6- dicloro-N-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-ilo)-bencil]-benzamida;
    2-cloro-3-fluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)bencil)benzamida; 2-cloro-6-metil-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil)benzamida;
  27. 2.6- dimetil-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)bencil)benzamida;
  28. 2.6- dicloro-N-[4-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil]-benzamida; 2-cloro-3,6-difluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil)benzamida;
  29. 2.6- dicloro-N-(3-metil-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil)benzamida);
  30. 2.6- dicloro-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-il)bencil)benzamida;
  31. 2.6- difluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil)benzamida;
    2-cloro-6-fluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)bencil)benzamida;
  32. 2.6- dicloro-W-(2-fluoro-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil)benzamida;
  33. 2.6- dicloro-W-(4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil)benzamida; y
    mono-(4-{4-[(2,6-dicloro-benzoilamino)-metil]-fenil}-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)ester del acido fosforico; o
    una sal, un estereoisomero individual, una mezcla de estereoisomeros o un tautomero de los mismos
    farmaceuticamente aceptables.
  34. 25. Una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-24 y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  35. 26. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-24 para su uso en el tratamiento de la dependencia qulmica de un agente productor de dopamina.
  36. 27. El compuesto para el uso de la reivindicacion 26, en el que el agente productor de dopamina se selecciona de entre el grupo que consiste en cocalna, opiaceos, anfetaminas, nicotina y alcohol.
  37. 28. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-24 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la reduction del consumo de alcohol en un mamlfero.
  38. 29. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-24 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la obesidad en un mamlfero.
  39. 30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-24 para su uso en terapia.
  40. 31. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-24 para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la adiccion a los agentes productores de dopamina.
    Figura 1:
    El Compuesto del Ejemplo 5 por via oral redujo significativamente la autoadministracion de alcohol
    Pretratamiento de 1 h por via oral Vehiculo: Formulation 2B - 4 ml/kg
    imagen5
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