ES2656716T3 - Derivados de N-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil]-benzamida como inhibidores ALDH-2 para el tratamiento de la adicción - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula II:**Fórmula** en la que: R1 es hidrógeno, -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21) o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 inferior opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada uno de R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12 y R13 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, -OP(O)(OR20)(OR21), -CH2OH, -CH2OP(O)(OR20)(OR21), aminocarbonilo, acilo, acilamino, -O-(alquilo C1 a C6)-O- (alquilo C1 a C6), ciano, halo, -SO2NR24R25, -NR24R25, alquilo opcionalmente sustituido, alquileno opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cada uno de R20 y R21 es independientemente Na+, Li+, K+, hidrógeno, alquilo C1-6; o R20 y R21 pueden combinarse para representar un único catión divalente de Zn2+, Ca2+ o Mg2+. cada uno de R24 y R25 se elige independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-6 o cuando se combinan junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo; o una sal, un éster, un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Description
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El término "alquilo sustituido" se refiere a:
1) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, (normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados de entre el grupo que consiste en alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -SO2-alquilo SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. Salvo que estén restringidos de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2; o
2) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que está interrumpido por 1 -10 átomos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos) elegidos independientemente de entre oxígeno, azufre y NRa, en el que Ra se elige de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2; o
3) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se ha definido anteriormente y que también está interrumpido por 1 -10 átomos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos) como se ha definido anteriormente.
El término "alquilo inferior" se refiere a un monorradical de cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, y similares.
El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a un alquilo inferior como se ha definido anteriormente que tiene entre 1 y 5 sustituyentes (normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes), según se ha definido para el alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente que está interrumpido por 1, 2, 3, 4 o 5 átomos según se ha definido para el alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se ha definido anteriormente y que también está interrumpido por 1, 2, 3, 4 o 5 átomos como se ha definido anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un dirradical de cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada, que tiene normalmente entre 1 y 20 átomos de carbono (por ejemplo, entre 1 y 10 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 hasta 6 átomos de carbono). Este término está ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros del propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2-y -CH(CH3)CH2-), y similares.
El término "alquileno inferior" se refiere a un dirradical de cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada, que tiene normalmente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
El término "alquileno sustituido" se refiere a:
- (1)
- un grupo alquileno como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (normalmente 1, 2
- o 3 sustituyentes) seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. Salvo que estén restringidos de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2; o
- (2)
- un grupo alquileno como se ha definido anteriormente que está interrumpido por 1 -10 grupos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos) elegidos independientemente de entre -O-, -S-, sulfonilo, -C(O)-, -C(O)O-,-C(O)N-, y -NRa, en el que Ra se elige entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; o
- (3)
- un grupo alquileno como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se ha definido anteriormente y que también está interrumpido por 1 -10 grupos como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH2-), los isómeros del 2-carboxipropileno (-CH2C-H(CO2H)CH2-), etoxietilo (CH2CH2O-CH2CH2-), etilmetilaminoetilo (-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi) etano (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-), y similares.
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heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo,-SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2heteroarilo. El término "cicloalquilo sustituido" también incluye grupos cicloalquilo en los que uno o más de los átomos de carbono del anillo del grupo cicloalquilo es un grupo carbonilo (es decir, un átomo de oxígeno es oxo para el anillo). Salvo que estén restringidos de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro y yodo.
El término "acilo" representa un grupo -C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "alcoxicarbonilamino" se refiere a un grupo -NHC(O)OR en el que R es alquilo opcionalmente sustituido.
El término "alquilamina" se refiere a R-NH2 en el que R es alquilo opcionalmente sustituido.
El término "dialquilamina" se refiere a R-NHR en el que cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
El término "trialquilamina" se refiere a NR3 en el que R cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
El término "azido" se refiere a un grupo
El término "hidroxilo" o "hidroxilo" se refiere a un grupo -OH.
El término "ariltio" se refiere al grupo -S-arilo.
El término "heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterociclilo.
El término "alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo.
El término "aminosulfonilo" se refiere al grupo -SO2NRR, en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Salvo que estén restringidos de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo.
El término "aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NRcC(O)NRR, en el que Rc es hidrógeno o alquilo y cada R se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Salvo que estén restringidos de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2heteroarilo.
El término "heterociclooxi" se refiere al grupo -O-heterociclilo.
El término "alcoxiamino" se refiere al grupo -NHOR en el que R es alquilo opcionalmente sustituido.
El término "hidroxiamino" se refiere al grupo -NHOH.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo que comprende uno o múltiples anillos que comprenden entre 1 y 15 átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre en al menos un anillo. El término "heteroarilo" es genérico para los términos "heteroarilo aromático" y "heteroarilo parcialmente saturado". El término "heteroarilo aromático" se refiere a un heteroarilo en el que al menos un anillo es aromático. Algunos ejemplos de heteroarilos aromáticos incluyen pirrol, tiofeno, piridina, quinolina, pteridina. El término
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"heteroarilo parcialmente saturado" se refiere a un heteroarilo que tiene una estructura equivalente a un heteroarilo aromático subyacente que ha tenido uno o más dobles enlaces en un anillo aromático del heteroarilo saturado aromático subyacente. Algunos ejemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluyen dihidropirrol, dihidropiridina, cromano y similares.
Salvo que estén restringidos de otro modo por la definición del sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes (normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (un éster de alquilo), ariltio, heteroarilo, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. Salvo que estén restringidos de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1
o 2. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Algunos ejemplos de heterociclilos y heteroarilos nitrogenados incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares, así como compuestos de heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-O-.
El término "heterociclilo," "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo monorradical saturado que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados, que tiene entre 1 y 40 átomos de carbono y entre 1 y 10 heteroátomos, preferentemente entre 1 y 4 heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno en el anillo.
Salvo que estén restringidos de otro modo por la definición del sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes (normalmente 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SOalquilo, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. Salvo que estén restringidos de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2. Algunos heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, y similares.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
El término "alquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos como también se ha definido anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, según se define en el presente documento.
El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(O)2R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(O)2R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, según se define en el presente documento.
El término "ceto" u "oxo" se refiere a un grupo -C(O)-.
El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-.
El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse o no, y que la descripción incluye los casos en los que dicho evento o circunstancias se produce, y los casos en los que no.
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la marihuana, a la nicotina, a los alimentos y las secuelas de las mismas, por ejemplo, la obesidad.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a las sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas del compuesto dado, y que no son biológicamente ni de otro modo indeseables. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, únicamente a modo de ejemplo, sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas sustituidas, aminas di(alquil sustituidas), aminas tri(alquil sustituidas), alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas sustituidas, aminas di(alquenil sustituidas), aminas tri(alquenil disustituidas), cicloalquil aminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquil aminas sustituidas, cicloalquil aminas disustituidas, cicloalquil aminas trisustituidas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, cicloalquenil aminas sustituidas, cicloalquenil aminas disustituidas, cicloalquenil aminas trisustituidas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di y triaminas mixtas en las que al menos dos de los sustituyentes de la amina son diferentes y se seleccionan de entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y similares. También están incluidas las aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno del amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.
Algunos ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, únicamente a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(isopropil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, Nalquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares.
Según se usa en el presente documento, un "portador farmacéuticamente aceptable" o un "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. El uso de dichos medios y agentes en sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto cuando cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. En las composiciones también pueden incorporarse principios activos complementarios.
Cuando un grupo dado (fracción) se describe en el presente documento como unido a un segundo grupo, y el sitio de unión no está explícito, el grupo dado puede estar unido en cualquier sitio disponible del grupo dado a cualquier sitio disponible del segundo grupo. Por ejemplo, un "fenilo sustituido con un alquilo inferior", en el que los sitios de unión no están explícitos, puede tener cualquier sitio disponible del grupo alquilo inferior unido a cualquier sitio disponible del grupo fenilo. A este respecto, un "sitio disponible" es un sitio del grupo en el que un hidrógeno del grupo puede estar sustituido con un sustituyente.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llega mediante la definición de los sustituyentes con sustituyentes adicionales en sí mismos (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que está a su vez sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no pretenden estar incluidos en el presente documento. Tampoco están incluidos los infinitos números de sustituyentes, tanto si los sustituyentes son iguales como si son diferentes. En dichos casos, el número máximo de dichos sustituyentes es de tres. Cada una de las definiciones anteriores está restringida por tanto a la limitación de que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos se limitan a -arilo sustituido -(arilo sustituido) -arilo sustituido.
Nomenclatura: la nomenclatura y la numeración de los compuestos se ilustra con un compuesto representativo (2):
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Esquema II
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con la secuencia de síntesis mostrada en el
5 Esquema II a partir del derivado de ácido aminometilarilborónico apropiado (c) y al menos un equivalente, y preferentemente un ligero exceso (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares), del reactivo (b) en las condiciones de reacción habituales. Las condiciones de reacción habituales pueden comprender el uso de una base adecuada, o en algunos casos en los que el LG es hidroxilo, al menos un equivalente, y preferentemente un ligero exceso molar (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares), de un reactivo de acoplamiento de péptidos
10 según se describe en el presente documento. Después se acoplan el derivado del ácido arilborónico resultante (d) y la piridina sustituida (e) en las condiciones de reacción de Suzuki habituales (por ejemplo, equivalentes molares de
(d) y (e) en DMF seca en una atmósfera de argón, a temperaturas elevadas, con aproximadamente un 5 -10 % molar de catalizador de paladio y un exceso molar de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, según se describe en el presente documento) seguido, si fuera necesario, por una secuencia de desprotección en las
15 condiciones de reacción habituales (por ejemplo, THF, CH2Cl2 o similares, un exceso molar de un ácido tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, o similares, según se describe en el presente documento) para producir las piridin-2(1H)-onas (g).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser preparados según se muestra en la secuencia de síntesis del Esquema 20 III.
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Esquema III
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con la secuencia de síntesis mostrada en el
5 Esquema III mediante el acoplamiento de un derivado de un ácido arilborónico, (h) y una piridina sustituida, (e), en las condiciones de reacción de Suzuki habituales (por ejemplo, equivalentes molares de (h) y (e) en DMF seca, en una atmósfera de argón a temperaturas elevadas, con aproximadamente un 5 -10 % molar de catalizador de paladio y un exceso molar de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, según se describe en el presente documento) para producir la amina protegida (i). La desprotección de (i) en las condiciones convencionales (por
10 ejemplo, THF, CH2Cl2 o similares, un exceso molar de un ácido tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, o similares, según se describe en el presente documento) produce la amina primaria (j), que se combina con al menos un equivalente molar, y preferentemente con un ligero exceso (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares) de un derivado de acilo (b) en las condiciones de reacción habituales para producir las piridin2(1H)-onas (g). Las condiciones de reacción habituales pueden comprender el uso de una base adecuada, o en
15 algunos casos en los que el LG es hidroxilo, al menos un equivalente, y preferentemente un ligero exceso molar (por ejemplo, de entre 1,2 y 1,5 equivalentes molares), de un reactivo de acoplamiento de péptidos según se describe en el presente documento.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse según se muestra en la secuencia de síntesis del Esquema IV. 20
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Ejemplo 1 (DE REFERENCIA)
Preparación de 2,6-dicloro-9-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida (1) de acuerdo con la ruta de síntesis del Esquema I:
Esquema VII
10 Etapa 1 -Preparación de 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzaldehído:
Se añadieron 2,6-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (0,5 g, 2,62 mmol), 1-bromo-2-metoxietona (0,3 ml), yoduro de sodio (0,4 g, 0,4 mmol) y carbonato de potasio (0,9 g, 6,55 mmol) en DMF (5 ml) y se calentaron a 100 ºC durante 1 h con agitación. Cuando la reacción había finalizado, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo tres veces
15 con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El sólido resultante se purificó mediante una cromatografía en fase normal (hexanos:EtOAc, 3:1) para proporcionar el 2,6-dicloro-4-(2metoxietoxi) benzaldehído.
Etapa 2 -Preparación del ácido 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzoico:
20 Se enfrió 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzaldehído (0,5 g, 2,0 mmol) en acetona (20 ml) en un baño de hielo y después se añadió lentamente permanganato de potasio (0,47 g, 3,0 mmol) en agua (5 ml) con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetona. La fase orgánica se evaporó y después se
25 redisolvió en EtOAc para ser extraída con una solución acuosa de HCl 1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto ácido 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzoico.
Etapa 3 -Preparación de N-(4-bromobencilo)-2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzamida:
30 Se combinaron ácido 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi) benzoico (0,1 g, 0,23 mmol), clorhidrato de (4-bromofenil) metanamina (0,1 g, 0,27 mmol), hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio (HATU) (0,17 g, 0,27 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 0,7 mmol) en DMF (3 ml) y después se agitaron a la temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se
35 lavó con agua y dos veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El sólido resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Ejemplo 17 (DE REFERENCIA)
Ensayos de la ALDH2
5 Las mezclas de reacción estándar de la ALDH2 contenían formaldehído 150 µM, NAD+ 2,5 mM, MgCl2 10 mM y ALDH2 recombinante humana 10 nM en tampón Hepes 50 mM, a pH 7,4, Tween 20 al 0,01 % en un volumen final de 50 µl mediante el uso de placas de 384 pocillos. Después de 60 min de preincubación del compuesto con ALDH2 y formaldehído, la reacción se inició mediante la adición de NAD+ y la mezcla de reacción se dejó proceder durante 90 minutos. La actividad de la enzima se determinó mediante la monitorización de la formación de NADH mediante
10 el uso de un lector Perkin-Elmer Envision con unas longitudes de onda de excitación y de emisión establecidas a 340 y a 460 nm, respectivamente.
Ensayos de la MAO-A y de la MAO-B
15 Los ensayos de la MAO incluían el sustrato luminógeno de la MAO, tampones de reacción, la detección de la Luciferina y el tampón de reconstitución con esterasa. Las mezclas de reacción estándar de MAO incluían MAO-A (2 µg) o MAO-B (10 µg) contenidas en microsomas, sustrato 160 µM para la MAO-A o sustrato 16 µM para la MAO-B, tampón de MAO-A (tampón Hepes 100 mM, a pH 7,5, glicerol al 5 %) o tampón de MAO-B (Hepes 100 mM, a pH 7,5, glicerol al 5 %, dimetilsulfóxido al 10 %) en un volumen final de 30 µl. Después de 20 minutos de preincubación
20 de la enzima con los compuestos, la reacción se inició mediante la adición de los sustratos enzimáticos, y la reacción se dejó proceder durante 60 minutos. Después se añadió el reactivo de detección de Luciferina reconstituido (30 µl) para detener simultáneamente la reacción de la MAO y convertir el derivado del éster de metilo en luciferina y producir luz. La cantidad de luz producida es directamente proporcional a la actividad de la MAO. Las mezclas se incubaron adicionalmente durante 20 minutos y la actividad de la enzima se determinó mediante el uso
25 de un lector Perkin-Elmer Envision.
Nota: la CI50 se refiere a la concentración de un compuesto que inhibe una reacción en un 50 %. En el caso de una inhibición competitiva, CI50 = 2 Ki cuando el sustrato está presente a la concentración Km, según la relación:
Los datos representativos de varios compuestos se presentan a continuación en la Tabla 1.
- TABLA 1 -INHIBICIÓN DE LA ALDH-2 Y DE LA MAO
- NÚMERO
- COMPUESTO CI50 de la HALDH2 NM CI50 de la HMAO-A µM CI50 de la HMAO-B µM
- 1
- 2,6-dicloro-4-(2-metoxietoxi)-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il) bencil) benzamida 63 > 130 > 130
- 2
- 2,6-dicloro-N-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil]-benzamida 102 > 130 > 130
- 3
- 2-cloro-3-fluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 215 > 130 > 130
- 4
- 2-cloro-6-metil-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 23 > 130 > 130
- 5
- 2,6-dimetil-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 166 > 130 > 130
- 6
- 2,6-dicloro-N-[4-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-bencil]benzamida 1113 > 130 > 130
- 7
- 2-cloro-3,6-difluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 464 > 130 > 130
- 8
- 2,6-dicloro-N-(3-metil-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 480 > 130 > 130
- 9
- 2,6-dicloro-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 2.093 > 130 > 130
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- 2,6-difluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 890 > 130 > 130
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- 2-cloro-6-fluoro-N-(4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 379 > 130 > 130
- 12
- 2,6-dicloro-N-(2-fluoro-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 304 > 130 > 130
- 13
- 2,6-dicloro-N-(4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)bencil) benzamida 25 > 130 > 130
40 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Los datos anteriores sugieren que estos compuestos inhiben generalmente la enzima ALDH2 con una CI50 de menos de 1 µM.
Ejemplo 18 (DE REFERENCIA)
Reducción de la dependencia del alcohol
Animales: las razas de ratas con preferencia por el alcohol son alojadas individualmente en jaulas de malla de cable de acero inoxidable (26’ 34’20 cm) a una temperatura constante de 21 ± 1 ºC y en un ciclo de inversión de 12 horas de luz -12 horas de oscuridad (oscuridad entre 10:00 -22:00). Estas ratas consumen significativamente más alcohol que sus respectivas razas de control: las ratas criadas selectivamente sin preferencia por el alcohol (NP), las ratas con un bajo consumo de alcohol (LAD) y las ratas Wistar. Las ratas FH y P derivan de las ratas Wistar. Se proporcionan agua y alimentos (Agway Prolab Rat/Mouse/Hamster 3000 formula, Agway, Syracuse, EE. UU.) ad lib.
Establecimiento de la situación inicial: siguiendo el método habitual (Murphy et al., 1988; Rezvani y Grady, 1994; Rezvani et al., 1995), a las ratas con preferencia por el alcohol se les proporciona acceso de 1 día a agua en un tubo Richter seguido de 3 días de acceso libre a una solución de etanol al 10 % (v/v) administrada como la única fuente de líquido. A continuación, a las ratas se les ofrece la elección entre alcohol y agua durante el resto del estudio. Todos los experimentos implican 24 horas de acceso libre a alimentos, agua y alcohol en un paradigma de elección de dos frascos.
Protocolo experimental: después del establecimiento de una situación inicial estable para la ingesta de alcohol y de agua, los animales se mantienen con un acceso continuo a alcohol y a agua a través de un paradigma de elección de dos frascos durante aproximadamente 2 meses. Después las ratas recibieron una única inyección i.p. del vehículo salino o de un compuesto de ensayo a las 09:30 am. Las ingestas de alcohol y de agua se miden 6 y 24 horas después de la inyección. La ingesta de alimentos se mide 24 horas después de la inyección.
Administración sistémica crónica: se lleva a cabo un experimento crónico con ratas adultas P macho. Después del establecimiento de unas situaciones iniciales estables para la ingesta de alcohol y de agua, y siguiendo un diseño cruzado, se administra el fármaco de prueba o el vehículo i.p. una vez al día durante 10 días consecutivos. Las ingestas de alcohol y de agua se miden 6 y 24 horas después del tratamiento, mientras que la ingesta de alimentos se mide 24 horas después del tratamiento. Cada rata recibe ambos tratamientos, y se impone un periodo de desintoxicación de 3 días entre los tratamientos.
Análisis estadístico: los resultados se expresan como la media ± el error estándar de la media (EEM). La ingesta de alcohol (g/kg) se calcula multiplicando el volumen de alcohol consumido por un 10 % y 0,7893 (densidad del etanol)/peso corporal del animal en kg. La preferencia por el alcohol, expresada en forma de porcentaje, se calcula como sigue: (volumen de alcohol consumido en ml/ingesta total de líquidos en ml) x 100 (Rezvani et al., 1990; Rezvani y Grady, 1994). Las diferencias estadísticas entre los diferentes grupos se determinan mediante el uso del análisis de la varianza, seguido de una prueba de la t protegida de Newman-Keuls.
Autoadministración de alcohol en la rata
Las ratas macho con preferencia por el alcohol (iP) fueron entrenadas para que se autoadministraran diariamente (de lunes a viernes) alcohol (10 % v/v) con condicionamientos operantes. Se usó una proporción fija de 3 (FR3), en la que las ratas tenían que presionar una palanca 3 veces para conseguir una gota de alcohol durante sesiones de 20 min (Cowen et al, 2005a; Cowen et al., 2005b; Lawrence et al., 2006). La disponibilidad del alcohol estaba condicionada por la presencia de una señal olfativa (2 gotas de esencia de vainilla, colocada sobre el lecho de la cámara operante directamente bajo la palanca activa), más un estímulo luminoso de 1 s cuando se obtenía la FR3. En cada sesión se registraron las respuestas totales al alcohol y al agua. Después de la adquisición del comportamiento de presionar la palanca y una autoadministración estable de alcohol, a las ratas se les administró por vía oral el vehículo o el compuesto del Ejemplo 5 (5, 10 y 30 mg-eq/kg) 1 h antes de cada sesión en un orden compensado. Cada rata recibió todas las dosis de fármaco y de vehículo una vez por semana en un orden asignado aleatoriamente. El Compuesto del Ejemplo 5 a 10 y a 30 mg-eq/kg disminuyó significativamente el número de presiones de la palanca para conseguir alcohol (Figura 1).
Ejemplo 19 (DE REFERENCIA)
Reducción de la dependencia y de la recaída en el consumo de cocaína
Se usa cocaína intravenosa (0,35 mg/kg/iny) en un modelo de autoadministración y de rehabituación operante en ratas. En este modelo, las ratas adictas a la cocaína presionaban repetidamente una palanca para obtener una dosis intravenosa (iv) de cocaína. Cuando se retira la cocaína, las ratas dejan de presionar la palanca. Sin embargo, las
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