DE1620602A1 - Verfahren zur Herstellung von cis- und trans-1,4-Dialkyl-L-und -D-prolinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von cis- und trans-1,4-Dialkyl-L-und -D-prolinen

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DE1620602A1
DE1620602A1 DE1965U0011802 DEU0011802A DE1620602A1 DE 1620602 A1 DE1620602 A1 DE 1620602A1 DE 1965U0011802 DE1965U0011802 DE 1965U0011802 DE U0011802 A DEU0011802 A DE U0011802A DE 1620602 A1 DE1620602 A1 DE 1620602A1
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Magerlein Barney John
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Description

Dr. Walter Beil
Alfred Hoeppener Dr. Hans Joachim Wolff Dr. Hans Chr. Beil
Rcchttanwälte
Frankfurt a. M.-Höchst
Adeionstraße 58 - TeL 3126 49
Unsere Nr. 11 66k
Dr. Expl.
10. Juni 1965
The Upjohn Company Kalamazoo, Michigan, V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von Gis- und trans-l,4-Dlalkyl-L- und D - pralinen
Diese Erfindung betrifft eis- und trans-l,4-Dialkyl-L- und D-proline und deren Amine, Ester und quaternäre
Ammoniumsalze, sowie deren Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Produkte und ihr Herstellungsverfahren werden anschaulich (für die eis- l,4-.Dialkyl-L-prolin~Reihe) durch die nachfolgende Reihenfolge von Formeln erläutert ι
R
Wittig Reagent
ÖOOH
(D
■f- Fi
COOH ^"
g.
ψο* an
33 anä.
CH2
COOE
BAD ORIGINAL
In diesen Formeln bedeutet R eine schützende Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe, die durch V/asserstof !'behandlung entfernt werden kann, und R1 ist Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, die 1 bis einschließlich 11 Kohlenstoffatome enthält; R0 und R-. sind Wasserstoff oder Alkjlgruppen, die bis zu einschließlich 12 Kohlenstoffatome enthalten.
Die schützenden Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen R, die durch VJasserstof!'behandlung entfernbar sind, umschliessen besonders Benzyloxycarbonylgruppen der Formel
CH2OC-
in welcher X Wasserstoff, Nitro-, Metoxy-, Chlor- oder Bromgruppen bedeutet. Beispiele für solche Reste sind die Carbobenzoxy-, p-Nitrocarbobenzoxy-, p-Brom- und p-Chlorcarbobenzoxy-Gruppej ebenso Phenyloxycarbanyl-Gruppen der Formel
0
X,
in welcher X1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie die Phenyloxyearbonyl-, p-tolyloxycarbonyl-, p-A'thylphenyloxycarbonyl- und Al|cloxy c ar bony !gruppe und dergleichen.
Darüber hinaus können andere Substituenten, die keine Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen sind, als schützende Gruppen verwandt und durch kafealytiäehe Wasserstoffbehandlung entfernt werden, z.B. die iriphenylinethyl-, B#nzyl- und p-Nitrotoenzyl-Gruppe.
Das etffindiingsgemKße Verfahren besteht darin, daß man ein i-Hyöroca3f^srl<^year*DonFl-4-ketoproIin (I) (Kohlenwasser» e.toff03i2rcer'Boi*:;l«-4-k:e^oproli.n) mit, slnem Wittig__Reagenz, gewiSmilieh @±n&:- klkylla&r&viphenylpho&phQvan /Wittig u.a, Be?op 8f# i34S C2.95*).ΐ T=?ipp^it, ^iiarterly Reviews, XVII, ^i-j* ''·, S-s 4d6 ;u-?5v)7 "unter 311aang des entsprechenden :;- ': ^■üO-ii^-i-ECohlaj-^Ä^«.-^-..-- ^vxj^a^^mrylprollns (II) •""".: -■ [-^tί das f*?öl£i: ('%l\ 1?-. aeg-i-^v-=:?-- ei^es Flatimkatalysators
TlX »csllt dää ais-L-prolinisomere dar)
BAD ORIGINAL
hydriert; die Verbindung III in Gegenwart eines katalysators zu dem entsprechenden 4-Alkylprolin (IV) hydriert; die Verbindung IV mit einer der vorstehend definierten Curbonylverbindungen R^COR, behandelt und in Gegenwart eines Paladiumkatalysators zu dem entsprechenden 1,4-Dialky!prolin (V) hydriert.
Das 4-Alkyliden-l-Kohlenwasserstoffoxycarbony!prolin (II) kann auch in Gegenwart eines Paladiumkatalysators direkt zu den 4-Alkylprolin der Formel IV hydriert werden»
die Hydrierung von II in Gegenwart eines Platin katalysators liefert genügende Mengen sowohl des eis- als auch des transisomeren der Struktur III. Die Hydrierung von II in Gegenwart von Paladium führt jedoch hauptsächlich zu dem cis-lsomeren und nur zu Spuren des trans-isomeren. Nach beiden Methoden können die Endprodukte in reiner Form dadurch erhalten werden, daß man die entstandenen 1,4-Dialkylproline (V) in ihre Amide umwandelt, die Amide chromatographisch auftrennt und die getrennten Amide zu den reinen Prolinen hydrolysiert (Einzelheiten in den Beispielen).
Die Struktur V stellt ein cis-l,4-Dialkyl-L-prolin dar. Die anderen Stereo-Isomeren haben die folgende Formel:
00OH
(VI)
trans-l,4-Dialkyl-L-prolin
0OH
(VII)
cis-1,4-Dialkyl-D-prolin
(viii)
trans-l,4-Dialkyl-D-prolin
R2 und R, die vorstehend angegebene Bedeutung
in'welchen R haben.
Jede der erflndungsgemässen Λ-Aminosäuren kann in drei Formen existieren: als Atnion, als Kation und als Zwitterion, Z.B. hat das neue ois-l,4-Dialkyl-L-prolin (V) am isoelektri schen Punkt die Zwitterionenform und die Konfiguration Vz;
909887/1701
BAD ORIGINAL
in saurer Lösung wird es in die kationische Form Vc umge-. wandelt, und in alkalischer Lösung in die anionische Form 'Vat
(Vc)
die vorstehende
in diesen Formeln haben R1, R2 » und
Bedeutung*
Die "Erfindung betrifft weiter die Herstellung von Estern, Alkalimetallsalzen, quaternärem Ammoniumsalzen und Amiden der neuen Verbindung cis-4-gropyl-L-hygrinsäure (V)J(R1 =0gH5j R2=S^eH), die Verwendung dieser neuen els-4-Propyl-L-hygrinsäure zur FHerstellung eines neuen Antibiotikums ÄllpliriGomycin, die Herstellung verschiedener anderer eis- und trahs-4-Alkyl-L-hygrinsäuren, deren Zwischenprodukte und dergl. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln V, VI, VII und VIII sind wertvolle Verbindungen zur Herstellung eines neuen synthetischen Antibiotikums, wie es z.B. an der Herstellung des höschtwirksamen neuen Antibiotikums Allolinöomycin aus cis-4-Propyl-L-hygrinsäure und MefehylMolincosamihidi/erläutert wird« Die Bster und Amine der Sturen V, VI, VII und VIII sind wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung von quaternären Ammoniismealzen, welche wirksame antimikroblelle Mittel sind und ausserdem wegen ihrerE|ektroleitfShigkeit und Benetzungskraft in elektroeardiographisehe Gelees verwendet werden können« 2.B. werden <juaterÄ*e Alkylhälogenid-ÄiniBoniumsalze vtn öis-1,4-Dialkyl-i»*prol3.nestern und -amiden der Formel
0OR,
(IX)
&09887/17t1
BAD ORIGINAL
in welcher R1, R2 und R^ die vorstehende Bedeufcimg haben, R^ein Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen in der AXkyi-. gruppe, oder ein Aminorest, Ji^ ein Alkylrest mit 1 bis ein-•schließlich 2o Kohlenstoffatomen und RaI Jod oder Brom bedeuten, durch Behandeln des ausgewählten Amids oderEsters (wie in den Beispielen hergestellt) mit einem Alkylhalogenid erhalten, wie Methyljodid, Äthyljodidi Eutyl3odid, Hexyl-Jodid, Octyljodid, Deoyljodid, DodeGylJödid,
-■_---■■"■■* ■-.
j odid, Hexadeeyl^odid, Octadeoirljödid^ bromid, Äthylbromid, Butylbi?©mi.
DodeGylbromid, OotadeGylbrOBild>
wobei das entsprechende S&äiMs oder Brornid der Ii4-Diälkylprolinamide und 1 -s ^-Diallcylprölinester gebildet wij»d. _.
Eine geeignete Zusammensetzung: für die irerweridung als elektrokrardiographisohen Gelee kann unter Verwendung " ". der vorstehenden Salze wie folgt hersesteilt werdeKi
■-_■■■■■- Glyzerin Teile
Stärke .■>:'
qüaternäEes Ammoniunisaiz .10
Wasser 60
lOÖ
Der Gelee wird hergestellt, indem man die Starke mit Glyzerin und Wasser mischt und dann das ausgewählte quaternäre halogenid-Ammoniumsalz des Äraids oder Esters eines 1^ alkylprplinjzusetzt* ' ·
Die vorstehend angefÜhrtea guaternireii AiHmoniumsalzei die eine ausgeprägte antibakfcerieHe Wir-ksamkeife"habe"!**/stüü, ausserdem Vbrauühbar zura Hsiiiigsn von in. der Balfteriolo:gi© oder. Medizin- verwendeten JnS'trumentenj, sowie voiS-FöSl)Sö[©ns: Winden und Decken in Labora^^pien-« in v/elchen Bakteriea-V·,. V stamme aufbewahrt weröerieV -V
Die neuartigeil. :l,4-0'ialkylpro:liiie:- sinä als .solch©: aueli; -V-als Puffes iioö.,sSui?-ebindeiide Mittel«'-; ; _ ."-" ,. ;V- " -
1620832
Die neuen 1,4-Dialky!proline bilden beständige Protonate (Säureanlagerungssalze) bei der Behandlung mit geeigneten Säuren, z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Chlor-, Perchlor-, Tttiozyan-, Pluokiesel-, Sallzyl-, Glycol-, Wein-, Malein-, Malon-, Phenylessig-, Milch-, Methansulf on-, Gycloeii**1"" sulfonsäure und dergl.
In den Rahmen dieser Erfindung fällt auch die Bildung verschiedener Metallsalze, z.B. solcher, diebei Behandlung der 1,4-Dialky!proline mit einem Alkalimetallhydroxyd oder einem Erdalkalimetallhydroxyd erhalten werden. Wird z.B. cis-4-Propyl-L-hygriBsäure mit einem Äquivalent eines Metallhydroxyds behandelt, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydtföxyd, Calziumhydroxyd oder dergl., dann wird das entsprechende Natrium-, Kalium-, Calziums^lz der cis-4-Propyl-L-hygrinsäure erhalten.
In gleicher Weise werden Amminsalze von 1,4-Dialkylprolinen durch Ersatz der anorganischen Base durch eine Stickstoffbase, wie einem Alkylamin erhalten. Vorteilhafter« weise wird die Neutralisation in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Amylacetat und dergleichen vorgenommen. Quaternäre Ammoniumhydroxyde können zur Herstellung der entsprechenden Tetraglkylemmoniumsalze von 1,4-Dialkylprolinen verwendet werden; so ergibt Tefcraesethylammoniumhydroxyd das Tetramethylammoniumsalz von 1,4-Dialkylprolinen. - ■■ ·.
Die vorstehend offenbarten Säureanlagerungssalze und Metall· und Aminsalze sind brauchbar zur Aufbereitung der
Die neuen !.,^-Dialkylproline können durch Umsetzung mtt- einem &lky!halogenid, z.B· einem Alky!chlorid, -Bromid oder -Jodiö leicht in ein qyaternäres Ammoniumslaz umgewandelt werden * Andere quateriiäre Ammoniumsalze können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man das Meth-
Ithjööiö eine# i,4-Dialkylprolins mit Silberod'eäg» Silber oar bonat-zu de® entsprechenden quaternär en
unssetzt und. das letztere mit einer beliebigen
809887/1781 bad
Säure, wie Salpetersäure* Phosphorsäure, Paratoluölsulfonsäure und dergl. behandelt.
Die Pluokieselsäuresalze der l,ty-Dialky!proline sind besonders brauchbar als Mottenschutzmittel gemäß USA-Patentian 1 915 251*- und 2 075 359· .
Die neuen 1,4-Dialkylproiine können ausöerdem zu !,^-Dialkyl-S-Pyrroliäinylpenicillinen durch Kondensation der Proline mit 6-Aminopenicillansäijre umgewandelt werden* wi© es in Beispiel 9 a gezeigt wird. Biese neuen Penicilline besitzen eine grössere Beständigkeit, insbesondere gegen Säuren und gegen Penicillinase ,und sind daher wirksamer als Penicillin.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein l-Kohlenwasserstöffoxycarbonyl-4^Ketoprolill, z.B*
- ■ ■ ^
^-Keto-l-Kohlenwasserstof foxycarbonyl*L*prolin -(I)- wie früher beschrieben, allmählich einem.frisch zubereiteten Wittig-Reagenz zugesetzt. Die· hier verwendeten Wittig-Reagentien können allgemein durch die folgenden
(X)
dargestellt werden, in welcher R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit mindestens 1 bis einschließlich 11 Kohlenstoff atomen bedeutet.- Diese Viittig-.Reagenfcien werden durch Umsetzung eines Alkyltriphenylphosphoniurahalogenids mit einer Base, wie Natriumäinid oder Kalium- oder liat^iuin^ydrii oder dem Natrifc- oder Kaliunune.taliat von Dimethylsulphoxyd und dergl. hergestellt. Die Base erzeugt durch Abspaltung von Halogenwasserstoff atts dem Alkyltriphenyiphosphonitimhalogenid das Alkylidentripheny3.phosph<?an der Struktur X. (Die Herstellung von Phosphoranen wird eingehend von Quart» Rev. XVXt* Kr«:*, S, 4o6 pJ96$)) beschrieben* Öie Umsetzung wird im ällgefiii&inen in einem örgetnischen iiÖSungs mittel, wie Benzol, Φ^ΙλιοΙ* Ither, MmethylsulpJlöxyd, . Tetiahydröfuran oder dergleichen^bei Temperaturen zwischen
"'" 909887/1701
10° und fler Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches , durchgerührt. Das erhaltene Produkt, ein 4-Alkyllden-1-Kohlenwasserstoffoxycarbönyl-L-prolin, wird aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise gewonnen, im allgemeinen durch Extraktion aus wässrigen Lösungen des Reaktionsgemisches. Das Rohprodukt kann in gewonter Weise ' gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisieren, Chromatographieren oder Bildung und Umkristallisieren von leicht erhältlichen Derivaten, wie den Aminsalzen der Aminosäure, z.B. dem Dicyclohexylaminsalz und dergl., und Freisetzen der Aminosäuren aus diesen Verbindungen.
Das so erhaltene 4-Alkyliden-l-Kohlenwasserstöffoxycarbonylprolin wird dann in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z%B. Paladium ©der Platin, welches gewöhnlich auf einem Träger niedergeschlagen ist, hydriert. Wird ein Paladium- auf - Kohle-Katalysator verwendet, dann ist das Endprodukt fast ausschließlieh ein cis-4-Alky!prolin (III). Wird Platin, insbesondere auf einem Anionenaustauscherharz wie Dowex-1 niedergeschlagenes Platin verwendet, dann wird ein Gemisch der eis- und trans-Epimeren des 1-Kohlenwasserstoffoxycarbonyl-4-Alkylprolins erhalten. Dieses letztere Produkt wird in Gegenwart eines Paladlumkatalysators weiter zu einem Gemisch von eis- und trans-4-Alkylprolinen hydriert*
Gewöhnlich wird das Reaktiönsgemisch nicht weiter gereinigt, sondern unmittelbar mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R2-O-R-, wie vorstehend definiert, und mit Wasserstoff und zusätzlichem Paladium~auf-Kohle-Katalysator zu dem entsprechenden 1,4-Dialky!prolin umgesetzt* Das 1,4-Dialkylprolin wird aus dem von der Hydrierung und Destillation des Lösungsmittels stammenden Reaktionsgemisch« durch Filtrieren isoliert. Zur Reinigung kann das Material als die freie Aminosäure auskristallisiert werden, oder es kann als das Hydrochlorid oder Hydrobromid der Aminosäure aus*, kristallisiert werden oder es kann, wie es in einem der Beispiele gezeigt wird, in das Afflidgemisch umgewandelt werden, die Amide können durch Ghromatographieren abgetrennt
909887/1761 ^ 0B1G,NAL
und durch Behandeln mit einer Mineralsäure In das ent- -sprechende Mineralsäuresalz der eis- oder trans-4-Alkyl- .· L-hygrinsäurehydroaysiert werden, aus welchetn die freie Säure durch Behandeln des -.Salzes- mit einer Base* wie 7 Silberoxyd oder SiIbercarbonat erhalten wird, wie in den Beispielen gezeigt wird.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren und die Produkte dieser Erfindung, sollen Jedoch keine Begrenzung darstellen *
Beispiel ι : . . ■■..-.;;
^-Methylen-l-Garbobenzoxy-L-proilin ,
Natriumamid wurde In der gewohten Weise aus 1,29 g (;)6 mmol) Natrium in 170 ml flüssigem Ammoniak hergeöteilt. 20 g (56 mmol) Methyltriptxenylphosphoniümbromid wurden zugesetzt, das Gemisch wurde bei "Raumtemperatur (24 -; 26Qq) 1 Stunde gerührt, und der Ammoniak wurde verdampft.
Dem Rückstand wurden 150"-"jrfml eines Gemisches aus gleichen Teilen Äther und Tetrahydrofuran zugesetzt. Das ö'emlsch wurde unter Rückfluß 9 - 7 Min. erwärmt, auf 260C abgekühlt und 2,63 g (10 mmol) 4 -Keto-l-carbobenzoxy-L-prolin 4patchett u.a., J. Am. Chem. Soc, 79, ,l85v( 1957|7 in 20 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt. Naöh Wärmen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß während -2,5 Stunden wurde das Gemisch abgekühlt, mit Äther verdünnt, sowie mitwässriger Natriumbicarbonatlösung, und filtriert; der Äther wurde verworfen. Das Piltrat wurde angesäuert,- mit -Äther extrahiert, und die Extrakte wurden eingedampft, wobei 2,2 g rohes '^-Methylen-l-Garbobenzoxy-L-prolin erhalten wurden.
Das rohe Produkt wurde in Äther gelöst, , und 1,8 ml Dioyclohexylamin wurden zugesetzt; 3,25 g (7^*4 ^-Ausbeute) an ^—Methylen-l-carbobenzöxy-Ii-prolIn-dlcyGlohexylaminsalz kristallisierten schnell aus, Die Kristalle schmölzen nacli dem Trocknen bei 154 ~ 1580C; optische Drehung /5^+0,56° (e = ■ Ö.795j- Chloroform) . ■--. :
BEISPIEL 2 Gls-4-Methyl-L-prolin
Eine Suspension von 20,9 g ^-Methylen-l-carbobenzoxy-L-prolin-dicyclohexylaminsalz in 3O8 ml 5^-iger wässriger Natriumhydroxydlösung und 308 ml Äther wurde geschüttelt,
on bis sich der ganze Peststoff gelöst hatte. Die Schicht wurden getrennt, und jede wurde mit frischen Lösungsmittel gewaschen. Die wässrigen Lösungen wurden vereinigt, mit verdünnter Säure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 4-Methylen-l-carbobenzojBy-L-prolinf Ausbeute 12,1 g (97,5 %)· Diese Säure wurde in oO ml Methanol gelöst und über 2 g eines 10#-igen PaÜadium-auf-Kohle-Katalysators unter^O kg Wasserstoffdruck 2,5 Stunden hydriert. Filtrieren und Verdampfen des Reaktionsgemisches ergab cd>6-4-Methyl-L-prolin, welches aus Methanol-Äther auskristallisiert wurde; es schmolz bei 231 - 2330C.
Umkristallisieren aus Acetonitril ergab reines cis-4-Methyl-L-prolin mit einem Schmelzpunkt von 238 - 24o°C.
Analyse: berechnet für C^H11NO2:
• C, 55-79; H, 8.59* N, 10.85.
gefunden: C, 55-39; H, 8.^2y N, 10,78.
BEISPIEL 3 Cis-4-Methyl-L-Hygrinsäure und ihr Dicyclohexylaminsalz
6 ml Formalin und 1 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator (10'-Ji" Palladium) wurden dem in Beispiel 2 erhaltenen Hydrier ungsgemisch zugesetzt, und die Hydrierung wurde 2 Stunden fortgesetzt* Danach wurde das Gemisch zur Entfernung des Kftfatalysators filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand von 7,4 g, hauptsächlich cis-4-Methyl-L-hygrinsäure, kristallisierte nicht. Er wurde in Methanol und Äther gelöst, Sit Chlorwasserstoff gesättigt waren. Es fiel kristallines cis-4-Methyi"l>hygrinsäure-Hydroehlorid aus, wäLches durch Filtrieren gewonnen und getrocknet wurde. Das getrocknete Material hatte einen Schmelzpunkt von 2o6 - 215°c, und nach mehreren Umkristallisierungen aus Methanol und Äther wurde cis-4-Methyl-L-HygPinsäure .HCL, Schmelzpunkt 213-216° erhalten.
■"909887/1711
Analyse; berechnet für C^Hj^ÖlNQgi
, / , C, 46,80; H, 7.85; N, 7,80. . gefunden: C, 47·54;.H, 7,8l; N, 8,00,
BEISPIEL· 4 A-Carbäthoxymethylen-l-carbobenzoxy-L-prolin
Eine Lösung von 1,5 g ^-Keto-lJarbobenzoxy-L-prolin und 4,2 g Carbäthoxymethylen#triphenylphosphQran in 100 ml Benzol wurde unter Rückfluß 4 Stunden erwärmt.Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, 2 mal mifc wässriger NatriumbicarbonatlSsung extrahiert, die Extrakte wurden; vereinigt und mit 4 η Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte „Gemisch wurde dreimal mit Äther extrahiert und die Extrakte wurden vereinigtymit Wasser gewaschen danach mit wässrigem Natriumbisulf it, mit Wasser, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 0,65 g an 4-Oarbäthoxymethylen-l-carbobenzoxy-Ij-prolin als Öl erhalten wurden.
Das öl wurde in Äther gelöst, und 0,55 om- Dicyclo-. hexylamin wurden zugesetzt. Eine kleine Menge Hexan wurde zugegeben, die Seitenwände des Behälters wurden abgeschabt, daß Gemisch wurde 4 Stunden auf 0 - 5°C abgekühlt, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen. Die Kristalle, 0,87 g, wurden 2 mal aus Acetonitril umkristallisiert, wobei das reine Dicyclohexylaminsalz d^s 4*Garb-&thoxymethylen-l-Carbobenzoxy-L-prolins mit einem Schmelzpunkt von 158 - IuO0C erhalten wurde.
Analyse: berechnet für C2QH^2N2Og*
G, 67,68j H, 8,24j N, 5^44. ■ gefundenj C, 68,0Oy H, 8,29j N, 5,45.
BEISPIEL 5 4-Propyliden-l-carbobenzoxy-L-prolin und dessen Dicyclohexylaminsalz
3,8 g Natriumhydrid wurden mit 75 ml Dirnethylsulfoxyd auf eine Temperatur von 70 - 750C erwärmt, Us die Umsetzung vollkommen war. Nach Abkühlen auf 20°C wurden. 30,8 g Propyltriphenylphosphöniumbromid zugesetzt und die erhaltene rote Lösung ^O Min. zur Vervollständigung der Umsetzung gerührt. ,
909 8 87/ 1 711
- Ld. -
Eine Lösung-von 5,2 g 4-Keto~l-Carbobenzoxy-L-prolin in 15~ ml Dimethylstilfoxyd wurde über einen Zeitraum von 15 Min. zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 20 Min. bei 26°C und danach 4 Stunden bei 700C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, 100 ml 5#-iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser wurden zugesetzt, und es wurde filtriert. Das Filtrat wurde 2 mal mit 150 ml . Portionen Ätlfer gewaschen, und der Äther wurde nach Extraktion mit Bicarbonat verworfen. Die Bioarbonatlösungen wurden vereinigt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 4 η Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wurde > mal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden 3 mal mit je 50 ml gesättigter wässriger Natriambisulfidlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Viasserfreiem Natriumsulfat getrocknet» Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 5,7 g eines festen Rückstandes aus 4-Propyliden-l-Carbobenzoxy-L-prolin.
Der Rückstand wurde in 18 ml Acetonitril gelöst und mit 2,8 ml Dicyclohexylamin behandelt. Das kristalline Dicyciohexylaminsalz (5#2 g , 55 J> Ausbeute) schmolz bei 154 - 1570C-.. Nach 3' ümkristallisationen aus Acetonitril wurde eine analytische Probe erhalten, die bei 164 - I66 C schmolz und eine optische Drehung vonyCJ Ώ -8 (0=0.3898 g. ./100 ml., CHCl7) ·
Analyse: berechnet für CVjqHn2N20^;
C, 71,45; H, 9.0Oy N,5,95. gefunden: C, 71,77; H, 9O9J N, 5.1*
BEISPIEL 6 Cis-4-Propyl-L-prolin
δ g (17 mmol) des Dicyelohexylaminsalzes von 4-Propy9 liden-1-carboberizoxy-L-prolins wurden mit überschüssiger 1,5 η Natriumhydroxydlösung und Äther geschüttelt, bis vollständige Lösung eingetreten war. Die Schichten wurden getrennt, und jede wurde gewaschen» Die wässrige alkalische Schicht wurde mit dem Waschwasser der Ä'therschicht vereinigt und mit 4 η Salzsäure angesäuert* Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte wurden vereinigt und ver-
/^ v, 90 9 8 8 7/1 til
BAD OBlGiMAL
■- 13;- »20602
dampft, wobei 4,8 g (97,8 ^) an ^-Propyliäen-l-Carbobenz- . öxy.-L-prolin als Öl zurÜQkblieben, Meses ÖJ. wurde in 2QO ml Methanol über einem gramm 10 ^ Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator 'd Stunden hydriert · Da die DüinscMöhtGhromatögräphie ergab, daJ3 die umsetzung unvollkommen war, wurde die Hydrierung 2 Stunden fortgesetzt, haehdem Θ,5 g frischer Katalysator zugesetzt worden waren. Das Gemisch wurde dann filtriert,--und das Piltrat wurde zu einem Rückstand eingedampft, welcher aus Methanol-Ätherauskristallisiertwurdes Schmelzpunkt etwa 2220C unter Zersetzung. Dieses Produkt bestand aus Gis-4-Propyl-L-proliri mit Spuren von trans-4-Propyl-L-prolin, ' . '
BEISPIEL· 7 ois-^-Propyl-L-Hygrinsäure /
Dem Hydrierungsgemisch einer wie in Beispiel β durchgeführten Hydrierung wurden 5 nil; Formalin zugesetzt »Das Gemisoh wurde 2,5 Stunden bei 20 kg Wasserstoffdruck in Gegenwart weiterer 0,5 g eines 10 ß> Pailadium-aüf-Kohle-Kätal^rsators hydriert. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampt. DerBückstand wurde in Methanol gelöst, durch Behandeln der Methanöllösung mit einer ither-Chlorwass-er stoff lösung in das Hydriichlorid umgewandelt und aus Methanol-Äther auskristallisiert»- wobei 2,82 g(4ft So $>) an eis-A-Propyl-L-hygrinsäure-Hydroehlorid mit einem Schmelzpunkt von 201-206 G erhalten wurden; optische Drehung M^ -60° (c=0.83^, H2O). ·
Analyser berechnet für G^H-^7NO3,-HCl; r
C, 32,04; B, 8.73Mi-, 6,75« ζ, gefunden,; C, 5l>72; H, 3»9ir N* 6,44,
Diese Probe enhielt weniger als k ;ß trans-4-Propyi-L-Hygrinsäure· ; r ' : :
Die Behandlung dieses cis-4-Propyl-L·-Hygrinsäure-Hydrochlorids in wässriger Lösung mit Silberoxyd, Entfernung des gebildeten Silb&rchlorids und überschüssigen Silböroxyds durch Filtrieren, und Eindampfen des Pi!trats führte ^ in der Zwitterionenf orm»
SO0S87/11S1
BEISPIEL 7a l-Ä'thyl-cis-4-Propyl-LVprolin
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 5 ml Acetaldehyd einem Hydrierungsgemisch der in Beispiel ο beschriebenen Art zugesetzt, und die Hydrierung wurde in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohlen-Katalysators fortgesetzt, wobei l-Ä'thyl-cis-4-Propyl-L-prolin erhalten wurde .
BEISPIEL 7b l-Propyl-cis-4-propyäi-L-prolin
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 5 ml Propionaldehyd dem Gemisch einer wie in.Beispiel 6 durchgeführten Hydrierung zugesetzt, und die Hydrierung wurde in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohlekatalysators fortgesetzt, wobei l-Propyl-cis-4-Propyl-L-prolin erhalten wurde.
BEISPIEL 7c l-Butyl-cis-4-propyl-L-proHn
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 5 ml Butyrajxlehyd einem nach Beispiel ί erhaltenen Hydrierungsgemisch zugesetzt, und die-Hydrierung wurde in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators fortgesetzt, wobei l-Butyl-cis-4-propyl-L-prolin erhalten wurde.
BEISPIEL 7d 1-sec.-Butyl-cis-4-propyl-L-prolin
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 5 ml Methyläthylketon einem nach Beispiel 6 erhaltenen Hydrierungsgemisch zugesetzt, und die Hydrierung wurde in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators fortgesetzt, wobei l-Sec.-Butyl-cis-4-propyl-L-prolin erhalten wurde.
BEISPIEL 7e l-(-1-Butylpentyl)-cis-4-propyl-L-prolin
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 5 ml Dibutylketon einem nach Beispiel 6 erhaltenen Hydrierungsgemisch zugesetzt, und die Hydrierung wurde in legenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators fortgesetzt, wobei l-(-l-Butylpentyl)-cis-4-propyl-L-prolin erhalten wurde.
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BAD
SEISPIEL ? C 1-0οάβο5>Ί-ο1&-4-ρΓορ3τ1-Ι/«ρΓθ11η
In der in Beispiel 7 beschriebenem Weise wurden 5 ml . Laurylaldehyd einem nach Beispiel 6 erhaltenen Hydrierungsgemisch zugesetzt, und die Hydrierung wurde in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzicohle-K^atalysators fortgesetzt, wobei l-Dodecyl-cis-^-propyl-L·-prolin erhalten wurde. BEISPIEL Tg l-(l-Pentyihexyl)~cis-4~propyl-L-prolin
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 3 ml Dipenty!keton einem nach Beispiel 6 erhaltenen Hydrierungs-' gemisch zugesetzt, und die Hydrierung wurde in Gegenwart eines Palladium-auf^-Holzkohle-Katalysators fortgesetzt, wobei l-(l-Pentylhexyl)-cis-4-propyl-L-prQlin erhalten wurde.
BEISPIEL 7h l-(l-Pentylheptyl)-cis-4-propyl-L-prolin
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 5 ml Pentylhexy!keton einem nach Beispiel β erhaltenen Hydrierungsgemisch zugesetzt, und die Hydrierung wurde in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators fortgesetzt, wobel· l-(l-Pentylheptyl)-cis-4-propyl-L*prolin erhalten wurde.
BEISPIEL 8 /"vllolincomycin-Hydrochlorid
A. Methylthiolincosaminid ■■:"■".
Eine Lösung von k g Lincomycln (üSA-Patent 5 O86 912) in 20 ml Hydracinhydrat (98 - 100 %) wurde 21 Stunden unter Rückfluß erwärmt; das überschüssige -Hydracinhydrat wurde im Vacuum unter Stickstoff bei der Dampfbä&temperatür entfernt, wobei ein Rückstand blieb. Der Rückstand, ein© tTeiige
Fd^r.,-■..."... 90 9 8077 1 761
Kristallmasse, wurde abgekühlt, Acetonitril wurde zugesetzt und das Gemisch wurde gerührt, bis die Kristalle suspensiert waren. Öle Kristalle wurden auf einem Filter gesammelt und mit Acetonitril und Äther gewaschen. Die Ausbeute an weissen, kristallinem Methylthiolinoosaminid nach Trocknen im Vacuum bei Raumtemperatur betrug 2,1 g (84 %). Umkristallisieren erfolgte durch Auflösen des Methylthiolincosaminids in heissem Dimethylformamid und Zusätzen eines gleichen Volumens von Äthylenglycoldimethyläther.
Methylthlolincosaminid hat einen Schmelzpunkt von 225 2280C, eine optische Drehung von/Jjif ^ +2γ6° (c=0.768, Wasser) und einen pKa' -Wert von 7,45*
Analyse: berechnet für C0H1
C, 42,7; H, 7.1)6; N, 5.53; S, 12.66. gefunden: G, 42,6; H, 7,49; N, 5 .75; S,12.38.
B. Allolincomycln-Hydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,47 g (12 jjiml) cis-4-propyl-L-hygrinsäure-Hydrochlorid und 7,6 ml (l6 mmol) Tributylamin in 80 ml destilliertem Acetonitril wurde gerührt, bis sich alle Feststoffe gelöst haben. Die Lösung wurjäe in einem Eisbad abgekühlt, und 1,45 g (12 mmol) Isobutylchloroformat wurden langsam zugegeben* Nach 1 Stunde wurde eine Lösung von 3 g Methylthiolineosaminid (12 mmol) in 60 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde in dem Eisbad und danach 3 Stunden bei260C gerührt. Das Acetonitril wurde unter Vacuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit 20-ml Wasser verdünnt und 2 mal mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wurde Iyophilisiert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, Chloroform wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 2 mal mit Wasser gewaschen. Verdampfen der organischen Schicht und Anlayse des Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie ergab kein Lincomycin, jedoch konnte nach Chromatographieren über Florisil die Anwesenheit des N-isobutyloxyearbonyl-Derivats von Methylthiolyncosaminid nachgewiesen werden.
909887/1761 bad
Die- wässrigen Waschlauge η/ wurden lyofinisiert und bei- : 5U0J im Vacuum getrocknet. Der ifiickstand wurde mehrfach mit Oiiloroförm ausgelaugt, und die GnlS/oformlösunti würde aber 200 5 llorisil, ein-aa synthetischen ilagnesiuinsilicat cxiromatOcirapiixert, wobei iiraktionen von 375 ml !a65^^11116^ und ein aus 4 1 cJfcel Iy solve B-Hexanen mit 20 7a At hy 1-acetat in Vorratsjiikammer A und einer Lösung von 20|& Methanol, vßx'aünnt auf 4 1 mit iälrellysolve B-Hexanen— 20 ja ittnylacetat in Vorratskammer .B bestehendes steigendes üluierunjssystem verwenaet wurae. Die j'raktionen^ weleae aui'cji Dunns chi shtchx^omatogroiJliie Material aus aemliineomycinc-w. ei eil ei^kennen liessen, Iraktionen 11-16 wurden vereinigt uü.* uu ν,öd s Dl eingedampft. Dieses Öl wurde in verdünnter gelöst,, una aas rohe
uer folgenden
■ Gl"
BOH5
wurde mit Adeton ausgefällt. ,Bine dpur von jjincomycin selbst vmrae aucJa/gebildet;. Die Se samt ausbeute war 480 m^'C^VO^ia). ■Sini^e Ümkrxstallislerunden aes rollen allolineomyGinitydrocnlorid lief erten eine analysisciie Probe mit eineia öcimelzpunlct von 14·7-15.ύο0., aie eine Jioiie antibakteriells i'/irksamkeit zeigte.
Ly.iöciie DrehuQ-tS n. +110° (c, 0,493, rfasser)* Analyse; '- bei-ecnnet £'UE...0<.{33i-i
-——— :—■ Io
gefunden.;
Gy 49.15; H, 7t8"üi if, 6,39,
9098δ7/ί?Ι1
Eine Lösung aus 2 g Allollneomycin in 100 ml Wasser wurde mit 2 g Silbercarbonat behandelt» Das Gemisch wurde dann 3 mal mit. Butanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden unter Vacuum destilliert; der Rückstand wurde in Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit 1 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand kristallisiert und 2 mal aus Äthanol umkristalllsiert, wobei Allolineomtpin zurückblieb.
Mineralsäuresalze und Salze organischer Säuren, insbesondere solche von Kohlenwasserstoff-Carbonsäuren von Allolincomljcin werden durch Umsetzung der stöchiometrisch berechneten Menge einer ausgewählten Säure mit Allolincomijcin hergestellt. Auf diese Weise können Allcblincomijcinsalze mit Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Chlor-, Perchlor-, Phosphor-, Ameisen-, Trichloressig-, Essig-, Propion-, Zitronen-, Weinsäure und anderen Säuren hergestellt werden,
BEISPIEL 9 CiS-4-Propyl-L-hygramid und trans-4-Propyl-L-hygramid
Ein Gemisch aus 3,09 g (15 miol) cis-4-Propyl-L-hygrinsäure, die eine geringe Menge an tran-4-Propyl-L-hygrinsäure enthielt, 9,5 ml Tributylamin, 100 ml Acetonitril und 40 ml Aceton wurde gerührt, bis vollkommene Lösung eingetreten war. Dieser auf 100C abgekühlten Lösung wurden 2,05 ml iÄObut^lchloroformat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde JO Min. im Eisbad gerührt,.worauf 15 ml Ammoniumhydroxyd zugesetzt und das Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt wurden. Das Gemisch wurde unter Vacuum zu einem Rückstand verdampft, welcher mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert wurde. Die Ätherextrakte wurden verworfen. Die angesäuerte wässrige Fraktion wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über Silicagel (500 g) chroma- tographiert, wobei wässriges 8o #-iges Aceton als ElZuierungsmittel verwendet und 15 ml Frajiktionen genommen wurden. Die Fraktionen bestanden aus fast reinem cis-4-Propyl-L-hygratnid, wie durch DünnschichtChromatographie erkannt wurde, und es
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wurden Fraktionen eines Gemisches von mit.trans-4-Fropyl-L-hygramid erhalten» Die letzteren Fraktionen wurden erneut .chromätographiert, um eine kleine Menge an ziemlich reinem" trans-4-Propyl-L-hygramid und eine grössere Menge eines Gemisches von trans-4-Propyl-L-* hygramid.und cis-4-Propyl-L-hysramid zu ergeben. Die Gemische wurden wiederum chromatographiert, und die Fraktionen, welchö. fast reines trans-4-Propyl-L-hygramid enthielten, wurden mit den vorhergehenden Fraktionen vereinigt, welche das fast reine trans-lsomere enthielten. Diese Fraktionen wurden darauf aus Skellysolve B umkristallisiert, wobei 10 mä trans-4-. Propyl-L-hygramid/mit etwa .85^-iger Reinheit, nachgewiesen durch Dünnschichtchromatographie und mit einer optischen Drehung von£fQ ^ -91° (c=0.833, Hr,0) %rhaiten wurden.
Die Fraktionen, die das fast reine cis-4-Propyl-L-hygramid enthielten, Würden aus Äthylacetat-SkellysOlve B umkristallisiert, wobei reines eis-4-Propyl-L-hygramid mit einem Schmelzpunkt von 113ί5— 115,5°O und einer optischen Drehung KJ jp-890 (c=0.84l, HgO) «erhalten wurde.
Analyse: bereohnet für GqH^oNO2:
G, 63.49J H, 10.66j Ν, 16.46. ' gefunden: C, 63.41; H, 10.7&i N, 16,28,
BEISPIEL 9a Kalium-6-(4-cis-Propyl-L·-hygramido) penicillanat
Ein Gemisch von 3,09 g cis-4-Pröpyl-L-hygrinsäure, 9,5 ml Tributylamin, 10Ö ml Acetonitril und 4o ml Aceton wurde, gerührt, bis vollständige Lösung eingetreten war. Dieser auf 0°G abgekühlten Lösung würden 2,05 ml Isobütylchlorofomat zugesetzt» Das Reaktionsgemisch wurde 30 Min. in einem Eisbad gerührt» darauf wurden 3,24 g 6-AminopeMciilanSäure in 50 ml Wasser und 1,7 g Nätriumbicarbonat zugesetzt, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur 2 Std» fortgesetzt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingeengt.
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Der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt; 'die Ätherschicht wurde verworfen. Die wässrige Schicht wurde angesäuert, mehrfach mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wurde «#*«?#*&& über Natriumsulfat getrocknet. Bei Zugabe einer 4ö^-igeri' Lösung von Kalium-2-Äthylhexanoat in Butylalkohol fiel Kalium-l-methyl-4-cis-propyl-2-pyrrolidinylpeniclllin /1falium-u-(4-cis-propyl-L.-hygramido)penicillanat7 „,,^
— — dUo.
BEISPIEL 10 Cis-4-Propyl-L-hygrinsäure-hydrochlorid aus öis-4-Propyl-L-hygramid.
Cis-4-Propyl-L-hygramid (400 mg), wurde mit 22 ml 20^-iger Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, unter Vacuum zur Trockene verdampf t,>und der Rückstand wurde mit einer geringen Menge warmem Äthanol aufgesohlämmt und zur Entfernung von Ammoniumchlörid filtriert. Zu dem Filtrat wurde Äther zugesetzt, und beim Abkühlen schied sich ein weisser. Feststoff ab. Nach 4maligem Umkristallisieren aus Äthanol wurde cis-4-Propyl-L-hygrinsäure-HydrochlorId erhalten, welches wie in Beispiel 7 durch Behandlung mit Silberoxyd zu cls-4-Propyl-L-hygrinsäure umgewandelt werden konnte.
BEISPIEL 11 Trans-4-Propyl-L-hygrinsäure-hydrochlorid
Auf die in Beispiel 10 beschriebene V/eise wurde trans-4-Propyl-L-hygramid mit Salzsäure zu trans-4-Propyl-L-hygrinsäure-liydrochlorid hydrolysiert.
BEISPIEL 12 Methyl-cls-^-Propyl-L-hygrat
20 g cis-4-Propyl-L-hygrinsäure wurden zu 200 ml wasserfreiem Methanol gegeben, und in dieses Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Der Kolben wurde leicht verschlossen und bei Zimmertemperatur Über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter verminderndem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst, welcher dann unter vermindertem Druck entfernt wurde. Das erhaltene Ölige Material wurde in 150 ml Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt (Dareo G-60) und filtriert» Dem Filtrat
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wurden vorsichtig etwa 50 g festes Kaliumcarbonat zugesetzt, worauf sich ein farbloses öl ,abschied« Das Gemisch wurde d mal mit Je 100 ml Äther extrahiert, weiteres Caliumcarbonat wurde der wässrigen Phase zugesetzt, und die wässrige Phase wurde erneut mit 100 mj. Äther extrahiert. Die Äther extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde J- mal aus Äthanol ümkristallisiert, wobei Metnyl-oiS-^Propyl-L-hygrat als fast Weisser Feststoff erhalten wurde,
BEISPIEL 13 Methjodid von Metfryl-cis-^-propyl-L-hygrat
Zu 3 g Methyl-cis-4-Propyl~L-hygrat wurdenunter Kühlen und ständigem Rühren 4,25 g■ MethyIjodid gegebenj eine heftige Reaktion erfolgte, Nach weiterem Kühlen wurden 2,5 g Methyljödid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen» Überschüssiges Methyl,}odid wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Feststoff wurde in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck.entfernt, und der Rückstand wurde ; mal aus einem 1:1 Gemisch von Äthanol zu Äther umkristallisiert, wobei das Methjodid von Methyl-röis-^-propyl-L-hygrat kristallin erhalten wurde. ;-."_.■
BEISPIEL· 1% Äthyl-σis*4-propyϊ-L·-hygrat-HydrΌChlorld'
In eine Lösung von 2^g eis-^^Propyl-L-hygrinsatire^ in 25 ml wasserfreiem Äthanol wurde ein trockener Strom von Ghlorwasser-. stoff 50 Min« bei Raumtemperatur eingeleitet« Das Semisch wurde über Nacht stehen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Ql wurde in Äthanol gelost, welcher unter .vermindertem Druck entfernt wurde. Das öl wurde dann in 50 ml Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das FiItrat wurde unter Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde A mal &üs Jfchanol/iifasser umlcristailisiert, wobei Äthyl-ais-4-P^opyl-L^hygrat^Hydrochloriä erhalten wurde *
BEISPIEL 15 Metiijodid von Ifchyl-cis-4*proρyl*L·
Zu 2 g Äthyl-cis-4-propyi.-L·-hygrat wurden 2,5 g gegen. Na^h 22-stündigeta Stenen bei^^ Raumteraperatur wurde das
Reaktionsgemiseh in 20 ml Methanol gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde 2 mal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei das Methjodid von Äthyl-cis-4-propyl-L-hygrat kristallin erhalten wurde. .
BEISPIEL 16 Methjodid von cis-4-Propyl-L-hygramid
Eine Lösung von 2,5 g cis-4-Propyl-L-hygramid in 20 ml Methanol wurde mit 3 ml Methyljodid unter Kühlung behandelt. Nachdem die anfänglich, heftige Reaktion nachgelassen hatte, wurden 20 ml Methanol und 5 ml Methyljodid zugesetzt. Nachdem man gerührt hatte, bis die exoterme Reaktion vorbei war, wurde das Methjodid von cis-4-Propyl-L-hygramid abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das hellgelbe Piltrat wurde unter Vakuu-n zur Trockene verdampft, der Rückstand wurde in 50 ml Aceton gelöst und mit einer kleinen Menge von in Aceton und Äthylacetat vorgebildeten Kristallen geimpft. Das Gemisch wurde dann über Nacht in einem Kühlschrank abgekühlt, die erhaltenen Kristalle wurden filtriert, mit Aceton und Äther gewaschen und unter Vakuum bei 4oQC getrocknet, wobei das Methjodid von cls-ty-Propyl-L-hytjramid erhalten wurde."
In gleicher Weise können andere Alky%hogenide mit cis-4-Alkyl-L-hygramiden zu quaternären Ammoniumsalzen umgesetzt werden. ZU den Verbindungenjt die auf diese Weise erhalten werden können, gehören das A'thjodid, Propyljodid, Butyljodid, Penfcgljodid, Rexyljodid, Oefcyljodid, Decyljodid, Dodecyljodid, Tetradecyljodid, Oetadecyljodid, Eicosyljodid, von cls-4-Alkyl-L-hygramiden.
BEISPIEL 17 Cis-4-Ä'thyl-eihygrinsäure
A. 4-Keto-l-tosyl-L-prolin
22,5 g 4-Hydroxjr-l-tosyl-L-pro3tin, das nach der Methode von E.W. McChesney u.a. J .Am. Chem. Soc», 59, 1116 (1927) durch* Tosylierung von 4-Hydroxy-L~prolin hergestellt war, wurde in 900 ml Aceton mit 90 ml Jonerf-Reagenz oxydiert. (1 1 Jones'-Reagenz enthält 267 g Ghromsäureanhydrid^ 230 ml konzentrierte Schwefelsäure und als Rest Wasser). Das Jones'-Reagenz wurde
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in einem Zeitraum von 5 Min» zugegeben, und das Gemisch wurde ¥}■ Min» bei einer Temperatur von 2-'-0C stehen gelassen. Darauf wurden JO ml -Methanol zugesetzt, die 'das überschüssige Oxydationsmittel zerstörten* Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit 2,:> 1 Methylenchlorid verdünnt, 3 mal mit 900 ml gesättigter HatriumchloridlÖsunggeViascheri, darauf zu einem kleinen Volumen.eingeengt und erneut filtriert* Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand ä mal· aus Skellysolve B auskristallisierit (und aus Äther), wobei 12,9 g Λ-Keto-l-Tosyl-L-prOlin mit einem Schmelzpunkt von 145 - l6löC (unter Zersetzung) erhalten wurden. Dieses Produkt wurde 3 mal aus Acetonitril umkristallisierti das reine 4-Ke.to-l-toSyl-L-prolin schmilzt bei 178-2öB0C unter Zersetzung,
c Analyse; berechnet für σρκΗ-,κΝ,Ο^; .
C, 61.33i H, 7,21; N, 3.58:. ; gefunden: e,6l*15Γ H, 7.22: Nj 8*40.
B. 4-Ä'thyliden-l-tosyl-L-prolin
Natriumamid wurde in der üblichen Vieise aus 1,5 g Natrium in 170 ml flüssigem Ammoniak hergestellt, und hierzu wurden 22 g Äthyltriphenylphosphoniumbromid gegeben, Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann zur Trockene eingeengt* Dem Rückstand wurden 75 ml Äther und 75 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 8 Min. unter Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur (etwa 250C) abgekühlt, und es wurden 2,5 g 4-Keto-1-tosyl-L-prolin in 20 ml TetrahydrOfuran -zugesetzt» Öas Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, mit Äther und Kaliumbicarbonatlösung verdünnt und filtriert; der Äther wurde verworfen. Das Filtrat wurde angesäuert und 3 mal mit Äther extrahiert.Beim Verdampfen des Äthers'erhielt man rohes■ ^vÄl
C. Cis^-Äthyl-L-hygrinsäure
Eine Suspension von 20 g 2I
in 300 ml 5?ä-igem Natrlumhydroxyd und 300 ml Äther wurde geschüttelt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten« Die Schichten
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wurden getrennt Und jede mit freiem Lösungsmittel gewaschen. " Die vereinigten alkalischen Lösungen wurden mit verdünnter Säure angesäuert und mit Äther extrahiert» Verdampfung des Äthers führte zu 4-Äthyliden-l-tosyl-L-prölin, welches mit 250 ml Methanol gelöst und über ü g 10 % Pallade-auf-Kohle-Katalysator unter 20 kg Wasserstoffdruck 2 1/2 Stunden hydriert wurde. Die Hydrierung wurde dann unterbrochen, und 6 ml Formalin und 1 g 10 % Pallade-auf-Kohle-Katalysator wurden zugesetzt. Die Hydrierung wurde für lveitere 2 1/2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Die zurückbleibende cis-4-Äthyl-L-hygrinsäure wurde wiederholt aus wässrigem Äthanoi"ümkristallisiert, bis sie weitgehend rein war. Zur weiteren Reinigung dieser cis^-Äthyl-L-hygrinsäure wurde das Produkt wie in Beispiel 9 in sein Amid umgewandelt und das Amid chromatogräphiert, wobei 80 #-lgeB wässriges Aceton als Eluierungsmittel verwendet wurde. Die Fraktionen, die praktisch reines cis-4-Äthyl-L-hygramid enthielten, wurden abgetrennt, eingedampft, und das Produkt wurde mit verdünnter Salzsäure (20 %) 4 Stunden bis zum Siedepunkt erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, unter Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde mit wenig warmem Äthanol aufgeschlämmfc und zur Entfernung von Ammoniumchlorid filtriert. Dem Filtrat wurde Äther zugesetzt, und beim Abkühlen schiedsich ein weisser Feststoff ab, welcher aus cis-4-Äthyl-L-hygrlnsäure-Hydroöhlorid bestand.
Einer Lösung von 4 g cis-4-Äthyl-L-hygrinsäure-Hydrochlorid in Wasser wurde Silberfearbonat unter ständigem Rühren in Teilmengen zugesetzt. Nachdem das Schäumen,nachgelassen hatte, wurde das Gemisch J)Q Min. auf einem Dampfbad erwärmt und dann 20 Stunden in einen Kühlschrank gestellt.,0/5 g Entfärbungskohle wurde zugesetzt, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur •erneut eine halbe Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und das trockene Material wieder in Äthylalkohol aufgelöst und erneut zur Trockene verdampft. Das Verfahren wurde wiederholt, bis der trockene Rückstand kristallin wurde. Nach zwei Umkristallisierungen aus Äthanol
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erhielt man reine
iiJili oi IiilL 18 cis-M-Buuyl-L-ny^rincdure
A» l-p-iiiurocarbobenzoxy-4-- nyaroxyprolin /Carpenter u.a., J. Am. Jhein. öoc. ?4, j>818 (1952^,7
50 mmol (5,75 g) 4—Hydrbxy-L-prolin wurden in 15,ö ml (υ2 inmol) 4 η ftatriumnydroxyd ^eIojjt, und die Lösung wurde in einem iSiswasserbad abgekiinlt. iiine Losung'von 1^,5 g von p-lvitrocarbobenzoxy-cnlorid in 32 ml Dioxan und 15»6 ml einer 4 η Hatriumhydroxydlösun^ wucdsn Jeweils in etwa 5 gleichen Portionen während 2 stunden der gekühlten 4-Hydroxy-L-prolinlösun^ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde hext ig gerdhrt un<L filtriert. Das l'iltrat wurde mit Salzsäux^e angesäuert und mit Methylenphlorid e2cbxiahiex't. Die' Metnylenchloridlösung wurde 3 mal mit Eali^obicarbonatlösung ertrahieivt * Die vereinigten Kaliumbicarboriatextrakte vnirden mit »Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die I*LetnyleneÄüraE%e wurden vereinigt und eingedampftt wobei 10,5 g (68,8 #) l-p-lifitrocarbobenzoxy-4-hydroxyprolin erhalten wurden, die aus iLthylacetat-Bkellysolve B umkrisaallisiert wurden} Ausbeute 5»65 g, Öcimelapunkt 131 - 1J5 ° Cj Optische Drehung /ό(^β-40ο((Ι * 1 , liatriumnydroxyd). Das IJicyclohexylaminsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 hergesbellt» liach Umkristallisieren aus Jithylacetafcöfcellysolve B schmilzt es bei 1?6 - 180° C uno. hat die folgende Analyse:
Berecünet für
G, 61,08-, H, 7,59; H, 8,55· ■ Gefunden; G, 60,75*, H, 7,49; Έ 6,18*
B· l-p-liitrocarbobenzoxy-A—Iteto-lt-prolin.
JSiner gerührten Losung von 2,48 g l-p'-Bitroearbobenzoxy-' 4-hydroxyprolin'in 100 ml Aceton wurden 8 ml Jone^( Heggenz (267 g Chromsäureanhydrid, ^O ml Schwefelsäure und Was β ei? bis auf 1 Liter Lösung) .v/äiicend- einer Zeit von 10 kinuten zugesetzt.-Kach weiterem Rühren während $5 iiin.
909887/17t1
BAD
Viurde das überschüssige i/x/a&txoncmxuUBl *ai& .zerstört- und das iemisca abfiljriert. Das -tfilji^at wurde mit 300 ml IviethylenchlOrid".verdünnt und wiederholt mit gesättigter Kocnsalzlösung gewaschen, j&Lndampi'en aes Lösungsmittels führte zu 4-KetQ-l~p-nitrocarboben2oxy-Ir-prolin als Öl, welches in das Dicyclohexylaminsalz umgewandelt wurde» Das letztere wurde nacn Umkristallisieren aus iitnanol in kristalliner form mit 77 /Λό61< Aus beut; e erhalten und schmolz bei -420 - ^25° Q* Zweifaches Uiaicrist?allisieren aus iithanol ergab eine analytisciie trobe des DicycloiieXiiaffiinsalZes mit? einem üciimeiapunirb von
Analyser '-"Berechnet £ür
: ■ - O 61,33} H 7,21| Mi ö,^ö.
befunden ι ö 61,15$ H 7,22j JT ö,4Q.
ouspensiott aus 3>S^ g latriuaiiyarid in 75
wurde auf 75° G erwärmt, bis die ;;eaktion vollstaiicEig wau^,','M&ck Abkühlen auf 22° 0 wurden 32 g
. Die exJaaluene Losung wüffde au wiöüten gerührt, um die- umsetzung abzußclilleöseÄ^'lint Bosuftg von 5»i? ^ ^-Köto^l-p-öitrpöarbobenzoxy--3>-groliD(. in 16 ml !»imethylsulfoxyd wurde waxirend I^ Hinkten zugesetzt. l)ie erhaltene !«ösung vnxrde 25 Minuten bei itauiocemperatur (etwa 25° G$ und dann £ Uuunden bei 7Ü 0 gerührt» Das äeaktionsgeiuisöii wurde abgeaählt, mit IQß ml. Kaliumbicarboa,atlösung und 100 ml itfasaer behandelt wM; filtriert. Sag ^iltrat wurde mit 250 ml Portioö-ett von iither gtwäsöiieai der zither wuide nach Sxtrakfcioa mit Bicarbonatlösung verworfen. Die vereinigten BiearbonatlÖsungen wurden mit 200 nil wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesauex't und mit 3 200 ml-Portionenüther-;extrahiert?» Die vereinigten Ätherexcralcte
BADORSGiNAL
- 27 - ■ - ■ ■...-.
mit; .J 50 ml-Bortionen ge'satt igt er lNatriumbisulf itlösmrj· ijev/aßciietii darauf mit Wasser gewas eil en $ über wasserfreiem !»jatriumsulfat getrocknet und eingedampft $ .' wobei als mickstand ^-Butyliden-l-p-nitrOGarbobenzoxy-T ei-iialten wurde* ' _"
Do cis-^l·-
5 g 4-Biit^livien-l-p-riitrocarbobeiizoxy-L-prolin; in 200 ml laetnanol \mrde unter 18 kg Druck in Gesenv/art von 1 g lO^ö FallBaiuinyiauf-KOiile-latalysator während 2 ötunaen riyux-iert, Isacii dieser ^eit wurden weitere ü,^> g katalysator'-sepesetat una die üydx-ierun^. 2.-dtunaen Ϊorc;iefanrt;. :
Ei. cis-^+-Butyl-L'-iijgrinsaure-iiydrooiiloEid«
Jet. ^ drierungsjemiHCli v/urden dann 5 ml Pormalih und 0,5 g Katalysator aujesetst* üie äya.riei'ung wurde 2 1/2 stunden bei 20 kg' vVassersuoffdruck lort^efuiirt. , i)as -leaivtions.jcHie.cn viurcie filuriert und das Lösungsmittel aurcxi Jjet-tillation entfernt* l)er e^naltene liUGicständ an ronem cis-i{—Butyl-Ir-hygririsaure wurde gemass Beispiel 7 in das rLy&roGiilorid umgewanaelt und aus
F. cis-4-Butyl-Ii-iiygr insäur e.
cis-4-Butyl-L-iiyä"^i11säUre-Hydrociilirid wurde in ittnanoi/ vYasser-liösung mit einem Überschuss an öilbercarbonat üenanaelt, und das J-emiscii wurde 1 Btunde gerührt * Bs wui^de Äktivkonle zuge§et2t und das 3emiscli filtriert. i)as i'iltrat wurde eingedampft", wob,ei ciB-4-Butyl*-Iihygrinsäure erhalten wurde. '. :
Gewanschcenfalls kann eis—4-Butyl-ii-hygrinsäure dadurch, gereinigt werden, dass man es in das Ämid umwandelt, das iuaid zur Entfexmüng von Spuren an träns-4-Butyl-L-hygrimid ehromatografiert und das eriiaXtene reihe Amid-der cis-^— ■Butyl-L-hygrinsäure mit verdünnter Salzsäure in das
ii nut''
BAD ORIGINAL
-.2B-
uyaro chlor id umwandelt, aufc welchem die" freie Aminosäure "mit Silberearbonat, vie oben besenrieben, erh&lten. wird.
In der in Seispiel Ib bescjuriebenen weise können andere cis-4-Alkyl-L-nygrinsuuren durch "Umwandlung des 4-k'ef©- l-Lonlenwasserstoffoxycarboriyl-L-prolins mit anderen tV'itt-ig-üeagentien, z. B. Pentyliden-, nexyliden-, -ieptyliden-, üötfiyliden-, Decyliden-, oder Dodecylidentripiienylpiioapnoran und anECiili ess ende Hydrierung, wie es in den vors .,eilenden "xJexspieleu ge^ei^t vmrde, Hergestellt werden« Bexspiele iiierfür sind cis-4-Pentyl-, cis-4-Hexyl-, cis-4-Heptyl-, eis—-.-octyl-, cis-4-Decyl-, cis-4-Dodecyl-L-hy^rinsäure und dergleichen.
In der in Beispiel 9 beschriebenen v/eibe können die Amide iiergestellt werden, wie das cis-4-Pentyl-, cis-4-Hexyl-, cis-4-Heptyl-, cis-4-out;yl-, cis-4- -üecyl-, cis^—JJodücyl-L-xiytji'amid und uerbleichen.
In der in Beispiel Vd beschriebenen weise können Ester von cis-4-Alkyl-L-j.iygrinsäuren uuren umsetzung von Methanol, Atnanol, Propanol, Butanol, irentanol, Hejcanol, aeptanol, Octanol ung dergleichen mit der ausgewählten cis-4-AlÄ:yl-L-xiygrinsäüre in- Gegenwart von Onlorwass erst off unter Bildung der entsprechenden Alkyl-cis-4-Alkyl-L·- iiygrat-hydrocriloride hergestellt v/erden, welche mit Silberoxyd oder üilbei'carbonat in die freien jiister, den Jtlkylcis-4-Allcyl-3>-hygraten umgewandelt werden können. Beispiele für solche jüs-ter sind Methyl-cis-4-iithyl-, iviethyl-cis-4-butyl-, ketiiyl-cis-4-pentyl-, Hetnyl-cis-4-nexyl-, Metnyl-cis-4-decyl-, Äthyl-cis-4-butyl-, Athylcis-4-nexyl-, iithy 1-eis-4-octyl-, ütnyl-cis^-dodecyl-, Fropyl-cis-4-propyl-, Oetyl-cis-4-propyl-, Propyl-cis-4-iiexyl-, Butyl-cis-^-propyl-, Butyl-cis-4-butyl-, .Butylcis-4-aecyl-L-hysrat und dergleichen.
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In der in aen Beispielen 1$ und 16 beschriebenen v/eise können aie Kster und Amide von cis-4-Alkyl-nysrinsäurenffiit Alky!Halogeniden au uuatemar.en Alkylhalo^eniäsalzen der Jäster und Amide umgewandelt werden. Beispiele niei'für sind das -»ithjodid von cis-4-iit ny 1-L-nysrainit, das iuethjodid von cis-^Butyl.-L-hygramit, die Doüecyl-, 'JJetradecyl-, Octadecyl-Jjiicosyljodide von cis-4-ir'ropyl-L-nygräinit, -cis-4-Butyl-Lhygramit, -cis-^-Eexyl-L-hygramit, -cis-4-Qctyl-Ii-hygramit, -cis-^-Decyl-L-ayyramit und dergleichen} aas Ithjodid von ithyl-ois-f-Athyl-L-nysrat, las Butyljodid von Athyl-cis-il-PropylJ-Ii-ny-srat, das k'ethaodid von.iüethyl-ciE-4-Ätiiyl-L-hysrat, das Äthpodid vpn Pentyl-cis-f-Propyl-L-iiygrat, das Deoyljodid von Methylcis-4-Propyl-L-hysrat, da» Qctadecyijodid von Äthyl-cis-4-Propyl-Ir-hysrat >> das fetradecyljodid von Butyl-eis-^i— Butyl-L-hygrat und
Beispiel I^ cis-ii—rropyl-Ir-hyörinsäure und trans-
4-Propyl~L-iiygrinsäur.e.
5 S 4 Propyliden-1-carbobenzoxy-L-prülin' in 2QÜ ml iuetnauol wurden über einem Gramm 7^ Platin-auf-i)owex-1-Katalysator (18 kg H^* 3 Stunden) nydriert. (Dowex 1 ist ein stark basischer Anionenaustauscher, der durch Mischpolymerisation von substituiert en'Styrol en. mit Diviny!benzol erhalten wird)· üach 5 Stunden Hydrierung wurden 5 oil formalin und 1 g 10 fo Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator zugesetzt und die Hydrierung 2 1/2 Stunden bei 20 kg Druck fortgesetzt. Die Katalysatoren wurden dann durch !Filtrieren entfernt und aas Löaun^smittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst,, gemäss Beispiel 7 in das Eydrocnlorid umgewandelt und mehrfach aus fileoiaanol/üther umipcistallisiert, wobei ein Gemisch der Hydrochloride von cis-4-Propyl-It-nygrinsäure und trans-4-Propj^l-L-hygrinsäure erhalten wurde, das Letztere in etwa 3C;:iJiger Ausbeute.
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8AD ORIGINAL
- 50 ■- ·
In der in Beispiel 9 beschriebenen iVeise wurae dieses Gemisch auf getrennt * in-dem man die Hygrinsäuren in die JuQiide uffiwanaelte und das Jemiech der Amide, wie in Beispiel IG beschrieben, be&anuelce, wobei man reine cis-4-PropyI*Ii-J^grinsätire und reine trans-4-Propyl Ir-hyg?insäi«pe erhielt.; ':'■'■:[ .■/--.■ .-:■ -.' . ; : - ; .
In d^jp in Beispiel if l>eseJai?ieb#neji Weise kiöttön andere
erhalten werdeai ζ.Β·
^, trans-^-Butyl-»
und
der Isoiieriiög diesej?
"-1 tiane-^-Butyl-, trans-4-Hexyi~» trans-4-Octyl- * trans*>4^-JDecyl-,
und dergelcielin.
Die Umsetzung der ti^ans-^—Aikyl-Xr-i^gramide ait Alkyliialo^eniden iuirct au den quaternär en Alkylixal O'^enid-AmiöoniumsaXäsea dea? trans-^-AlMyl-I^Jaysramide, Beispiele sind dös Hetn^odid, Afcü-jodid, i^opyljjodid, i |, Ootylaodid, Beüyljodiel, Uodecyl-
^ Ootyidecyl^odid, Bicoaylaodid,
von tranö-4*»Metiiyl-# trans-4-ittiiyl~, trans-^^äutyl-, trana·* 4-Hexyl-, trans^ 4-OctJfyi-1 Br&ns-iJt4-Diecyl~, trans-4-ilodecyl-Ir-hysrainid und dergleichen.
In der in Beispiel 12 bescnriebenerx j/eise können trans-4-'AlfcyJ.-J»-iiygrii3t$äureii verestert weraen» inäem man sie in der iiösung eines· Alkohols, wie i<tethanol, Ätnanol, iropanol, Bütanol, tert, iucylalkohol, Hexaaol, üctanol und dergleichen mit Ohiorwasserstoffgas behandelt. Beispiele für solche-Ester sind Propyl-trans-4-^letAyl-L-hygrat, Hexyl-tr ans-4-Pr opyl-L-xxygrat, Octyl-trans-4-Propyl-lJ-hygrat, Athyl-trans-4-Fentyl-L-nygrat, -atmyltrans-4*liexyl-Ir-hygrat und dergleichen.
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£AD ORIQ'NAL
- 31 — '.■:.. "
in uer iti uels^-le+ Ip bes&i-riebeneii ».eise keimen, uie ruaterüaten iiIkylnalo,;e&Id-i;Uüiuoniumsalae dieser j3ster
heroesOeiIt werden, inaem man ein iilkylhalorenid :
mit einem ^lkyl~trariS-4^AIkyl-L-uyyrat umsetzt» Beispiele aieiu'ür ainu das ^etiijouid,r.At-ijoai&y Jr-ropyljodid, ~ur/ijoaia, i-entyxjuuid, -exyi^oaid, ucüjljQaid, i)ec/I-Jouid, JLJoa^cyiJoaid, ^etrfcaöGyl^üwid^ üctadeoylyodicL and ^ieotyljödid von. ^ο-ϋ^Ι-^ ^t.iyl-, Iropyl-» Sutyl-, rie.cyl- und -uccyl-traäs-'i—^etüyl- , ^t+$ 1-, ^Utyl-y .
1 öirjyl-, aexyl-, Octyl-, jecyl-, Jodecyl*, letraaeGyl-, OataaeGyl- und Eico.yl-L-i^ ^
in uer gleichen weise kbanen quaternäre Amrnoniümbromide aus cis-^-Äikyl-li^xiyjrxtisäureescern und -amiden und trans-Η—Alkyl-xj-iiy^rins-iureestern und --iaaiden-durcii umsetzung mit Älkylbromiden anstelle von Alkyljodiden · nervesteilt werden»
werden andere quaterhäre Ammoniumsalze dieser Hygrinsäureamide und -ester ^ewiinsalit, dann werden die quaternär en Ammoniumjodide und -bromide in wässriger ilkoiiolisGÜer Lösung mit einem überschuss an iailberQXyd oder ^ilbercai'bonat zu den entspieclienden utiaternär-en iunmonium— nydrociiyaen umgewandelt, v; el ehe dannmit der ^evransGhten kineralsäure, wie Salpetersäure, tnospliorsäure und dergl. behandelt werden ,wobei die 3'e\Tanseiitai quaternär en Ammoniumsalze des AlkylnygrinsatLreamids- oder -esters erhalt en. werden.
In der in den Beispielen 7 a bis 7 η gezeitäten Weise kann der stickstoff des ^--uHqrl-substituierten^Prolins aur-ch eine andere Alkylgruppe als luetnyl er-setzt werden, öo .;erden durch BeMandeln eines.4-Alkyl-proline- entkalcenden üeaxrtionsg&laiaches mit einem Aldehyd, oder Keton der Formel Eq-O-Hx, wie weiter oben besehrieben, Und iiydrieren in G-egenWart eines Palladium-aufr-fiolzkohlekatalysators die entsprechenden 1 ,Λ-M'alkyl-proline erhal-
BAD ORIGINAL
ten. .-eispiele -nierfur sind l-i.tnyl-cxs-'Y-.öutyl-, i-iT'Opyl-cis-A—butyl-, x-Ii-opjl-'-jic-^-^uiityl-, 1-Butyl-
cis-4-decyl-, l-(i-irentyiiieijtyl)-cis-4-aoaecyl-L-prölin und dergleichen und aeren trans-I
ϊη der in Beispiel 13 und 16 bescuriebenen iveise können uie iister und Amide deiv vorsuenenct auf jefüiirten L-ifroline hergestellt werden. Die Yerfanren diesex1 Ji'rfindung können weiuerhin zur Herstellung aer 1,4-JJialJcyl-D-xjroline benutzt werden, wo-bei man als Ausgange .Jt off 4-yKeto-D-px-olin verwendet und den Prolinstickstoff aurcii eine schüözende ILoiilenwasserütoffoxycarbonyl^ruppe scnützt, wie es für die L-Proline von Foi-mel 1 eridu/tiex^t wurde.
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Claims (2)

Patentansprüchet
1.) Verfahren, zur Herstellung eines alkyl-L-prolins der iOrmel
B2 H ■ '' '"
COOH
in welcher R1 Wasserstoff oder eine Λ:
mit 1 bis einschliesBlich 11 Kohlenstoffatomeh
ist, B^ und E, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit bis jsu 12 Kohlenstoffatomeh bedeuten, dadurch geicenn-
zeichnet, dass man ein ^-
der Poriuel
COQH
in welcher R eine schütz eiid@t durch Wasserstoff be handlung entf ernbare' Koiiieüwasserstoff ©^carbonyl gruppe ist, miti einem Alkylideaitriphenylpp unter Bildung eines ^ΑΐΙ^ΙΙάββΝ^Ρ^όΙΑηβ der
COOK
fti
in welche? R und R, die vorscehend anje^ebene Bedeutung natoen, behandelt, das erhaltene 4-Alicyliden-L-prolia in Gegenwart eines Pallaaium-kafealysators au einein Prolin der Formel
OOH
in welcher H, die oben angegebene -Bedeutung hat, hydriert und die Hydrierung in Gegenwart einer Carbonylverbindung der Formel R2-C-R;,, in welcher Rp und R, die vorstehend an^e^· ebene isedeutun^ haben, unter Jiirnalt des gewünschten l-Alkyl-cis-4-ralkyl-L-prolins fortsetzt.
2.) /erfaiiren nach Anspruch 1, dadurcn gekennzeichnet,
dass man unter Verwendung von ^ethylen-Grijmenyl-} phosphorAn und Fornijtlinj/eis-^-Metnyl-L-nygrinsaure herstellt.
·"■■■
w 5·) Verfahren nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichaet,
.. dass man unter Verwendung von Propylideatriphenylphosphoraa und PormaliÄ cis-^Propyl-L-hygrinsäure herstellt. ·
4«) Verfahren zur Herstellung eines Gemisches äUB -cis- und" trans-A—Älkyl-Ii-prolineri. aer
Ηλ H R-jr
COOH
0OH
una Εχ die oben angegebene.
I* .1 in velchejü. En , ■',
Bedeutung haben, ^eaiäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das e-eiialtene ^i-'-Alky.liden'*3j~ prolin in u-ejemvart eines i^latinvEatailysatprs auf einem Aniünenaustrauaciiliai'z ajts j}rä^er zu einem 3-emisch der Proline aer Formeln
0OH
COOH
inwelchen H-und H1 die oben angegebene Bedeutung haben, nyoi'iert, und ^mmmmmaci durch die verlängerte Hyax'ierung ü-ber. eineiß Palladiuia-auiiiolzkohleXatalysator ein u-eiaisch der entsprechenden l-Alkyl-cis-fralkyl-Ir-proline und l-Alkyl-rtrans-4-alkyl-li-prOline hex'stellt* .'"",..
5») Verfahren zur Herstellung Ton cis~und tranä-'Q—Alkyl- !»-hygrinsäuren der Eormeln
BAD OBlG'MAt
-ν 26 -
COOH
COOH
in -welchen H1 die oben angegebene Bedeutung hat, geiaäss Anspruch 1, dadux'ch gekennzeichnet, dass man axe Hydrierung in Gegenwart eines tlatinkat^lysators auf einem Anionenaustausjcherjuarz als Träger aurchi'uhrt und die Hydrierung in Sejemvart von i'orinalin und einem l-alladiumkatalyöutor unter ^rnalt eines ■UemiüCiies aus cis-4—Alkyl-L-iiygrin6äux*e una trans- 4-Alkyl-L-hyii-rinsaure ψ fortsetzt, das
_iit einem iri-i nieder es Alkyl)-amin und una einem CiaJ.or.ai.ieicensäureester uenariaelt und danach mit Ammoniumiiyai-cxyd, wobei ein J-euiscn von eis- und trans—+-Alkyl-L-iiyoraiiid^en erhalten wird, aass nan das aULidjemisch cnroEia-uo ;x*af iscn in uie neinen eis- und reinen, tr ans -4-All:yl-L-
auftrennt, aie Amide getrennt mit einer zu iiiren iaineralsäuresalzen aydivoly- und aiece ^it einar Base zu der reinen ciu-4-ii.lkjl-l—hjvv-i'insiiure und eier reinen txaiis-4—
Pur
Tue Upjohn Company
r «iichigan, V. öt. A.
iif
ntsanwalt
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BAD OfilG'NAL
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