DE1620602A1 - Verfahren zur Herstellung von cis- und trans-1,4-Dialkyl-L-und -D-prolinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von cis- und trans-1,4-Dialkyl-L-und -D-prolinenInfo
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Description
Dr. Walter Beil
Alfred Hoeppener Dr. Hans Joachim Wolff
Dr. Hans Chr. Beil
Frankfurt a. M.-Höchst
Unsere Nr. 11 66k
Dr. Expl.
10. Juni 1965
The Upjohn Company Kalamazoo, Michigan, V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von
Gis- und trans-l,4-Dlalkyl-L- und D - pralinen
Diese Erfindung betrifft eis- und trans-l,4-Dialkyl-L-
und D-proline und deren Amine, Ester und quaternäre
Ammoniumsalze, sowie deren Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Ammoniumsalze, sowie deren Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Produkte und ihr Herstellungsverfahren werden anschaulich
(für die eis- l,4-.Dialkyl-L-prolin~Reihe) durch
die nachfolgende Reihenfolge von Formeln erläutert ι
R
R
Wittig Reagent
ÖOOH
(D
■f- Fi
COOH ^"
g.
ψο* an
33 anä.
CH2
COOE
BAD ORIGINAL
In diesen Formeln bedeutet R eine schützende Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe,
die durch V/asserstof !'behandlung entfernt werden kann, und R1 ist Wasserstoff oder eine Alkylgruppe,
die 1 bis einschließlich 11 Kohlenstoffatome enthält;
R0 und R-. sind Wasserstoff oder Alkjlgruppen, die bis zu einschließlich
12 Kohlenstoffatome enthalten.
Die schützenden Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen R,
die durch VJasserstof!'behandlung entfernbar sind, umschliessen
besonders Benzyloxycarbonylgruppen der Formel
CH2OC-
in welcher X Wasserstoff, Nitro-, Metoxy-, Chlor- oder Bromgruppen
bedeutet. Beispiele für solche Reste sind die Carbobenzoxy-, p-Nitrocarbobenzoxy-, p-Brom- und p-Chlorcarbobenzoxy-Gruppej
ebenso Phenyloxycarbanyl-Gruppen der Formel
0
X,
X,
in welcher X1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
einschließlich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie die Phenyloxyearbonyl-,
p-tolyloxycarbonyl-, p-A'thylphenyloxycarbonyl-
und Al|cloxy c ar bony !gruppe und dergleichen.
Darüber hinaus können andere Substituenten, die keine
Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen sind, als schützende
Gruppen verwandt und durch kafealytiäehe Wasserstoffbehandlung
entfernt werden, z.B. die iriphenylinethyl-, B#nzyl- und p-Nitrotoenzyl-Gruppe.
Das etffindiingsgemKße Verfahren besteht darin, daß man
ein i-Hyöroca3f^srl<^year*DonFl-4-ketoproIin (I) (Kohlenwasser»
e.toff03i2rcer'Boi*:;l«-4-k:e^oproli.n) mit, slnem Wittig__Reagenz,
gewiSmilieh @±n&:- klkylla&r&viphenylpho&phQvan /Wittig u.a,
Be?op 8f# i34S C2.95*).ΐ T=?ipp^it, ^iiarterly Reviews, XVII,
^i-j* ''·, S-s 4d6 ;u-?5v)7 "unter 311aang des entsprechenden
:;- ': ^■üO-ii^-i-ECohlaj-^Ä^«.-^-..-- ^vxj^a^^mrylprollns (II)
•""".: -■ [-^tί das f*?öl£i: ('%l\ 1?-. aeg-i-^v-=:?-- ei^es Flatimkatalysators
TlX »csllt dää ais-L-prolinisomere dar)
BAD ORIGINAL
hydriert; die Verbindung III in Gegenwart eines katalysators zu dem entsprechenden 4-Alkylprolin (IV)
hydriert; die Verbindung IV mit einer der vorstehend definierten Curbonylverbindungen R^COR, behandelt und
in Gegenwart eines Paladiumkatalysators zu dem entsprechenden 1,4-Dialky!prolin (V) hydriert.
Das 4-Alkyliden-l-Kohlenwasserstoffoxycarbony!prolin
(II) kann auch in Gegenwart eines Paladiumkatalysators direkt zu den 4-Alkylprolin der Formel IV hydriert werden»
die Hydrierung von II in Gegenwart eines Platin katalysators
liefert genügende Mengen sowohl des eis- als auch des transisomeren der Struktur III. Die Hydrierung von
II in Gegenwart von Paladium führt jedoch hauptsächlich zu dem cis-lsomeren und nur zu Spuren des trans-isomeren. Nach
beiden Methoden können die Endprodukte in reiner Form dadurch erhalten werden, daß man die entstandenen 1,4-Dialkylproline
(V) in ihre Amide umwandelt, die Amide chromatographisch
auftrennt und die getrennten Amide zu den reinen Prolinen hydrolysiert (Einzelheiten in den Beispielen).
Die Struktur V stellt ein cis-l,4-Dialkyl-L-prolin dar.
Die anderen Stereo-Isomeren haben die folgende Formel:
00OH
(VI)
trans-l,4-Dialkyl-L-prolin
0OH
(VII)
cis-1,4-Dialkyl-D-prolin
(viii)
trans-l,4-Dialkyl-D-prolin
R2 und R, die vorstehend angegebene Bedeutung
in'welchen R haben.
Jede der erflndungsgemässen Λ-Aminosäuren kann in drei
Formen existieren: als Atnion, als Kation und als Zwitterion,
Z.B. hat das neue ois-l,4-Dialkyl-L-prolin (V) am isoelektri
schen Punkt die Zwitterionenform und die Konfiguration Vz;
909887/1701
BAD ORIGINAL
in saurer Lösung wird es in die kationische Form Vc umge-.
wandelt, und in alkalischer Lösung in die anionische Form
'Vat
(Vc)
die vorstehende
in diesen Formeln haben R1, R2 » und
Bedeutung*
Bedeutung*
Die "Erfindung betrifft weiter die Herstellung von
Estern, Alkalimetallsalzen, quaternärem Ammoniumsalzen
und Amiden der neuen Verbindung cis-4-gropyl-L-hygrinsäure
(V)J(R1 =0gH5j R2=S^eH), die Verwendung dieser neuen els-4-Propyl-L-hygrinsäure
zur FHerstellung eines neuen Antibiotikums ÄllpliriGomycin, die Herstellung verschiedener
anderer eis- und trahs-4-Alkyl-L-hygrinsäuren, deren Zwischenprodukte
und dergl. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formeln V, VI, VII und VIII sind wertvolle Verbindungen
zur Herstellung eines neuen synthetischen Antibiotikums, wie es z.B. an der Herstellung des höschtwirksamen neuen
Antibiotikums Allolinöomycin aus cis-4-Propyl-L-hygrinsäure
und MefehylMolincosamihidi/erläutert wird« Die Bster und
Amine der Sturen V, VI, VII und VIII sind wichtige Zwischenprodukte
bei der Herstellung von quaternären Ammoniismealzen,
welche wirksame antimikroblelle Mittel sind und ausserdem
wegen ihrerE|ektroleitfShigkeit und Benetzungskraft in
elektroeardiographisehe Gelees verwendet werden können« 2.B.
werden <juaterÄ*e Alkylhälogenid-ÄiniBoniumsalze vtn öis-1,4-Dialkyl-i»*prol3.nestern
und -amiden der Formel
0OR,
(IX)
&09887/17t1
BAD ORIGINAL
in welcher R1, R2 und R^ die vorstehende Bedeufcimg haben,
R^ein Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen in der AXkyi-.
gruppe, oder ein Aminorest, Ji^ ein Alkylrest mit 1 bis ein-•schließlich
2o Kohlenstoffatomen und RaI Jod oder Brom bedeuten, durch Behandeln des ausgewählten Amids oderEsters
(wie in den Beispielen hergestellt) mit einem Alkylhalogenid
erhalten, wie Methyljodid, Äthyljodidi Eutyl3odid, Hexyl-Jodid,
Octyljodid, Deoyljodid, DodeGylJödid,
-■_---■■"■■* ■-.
j odid, Hexadeeyl^odid, Octadeoirljödid^
bromid, Äthylbromid, Butylbi?©mi.
DodeGylbromid, OotadeGylbrOBild>
wobei das entsprechende S&äiMs oder Brornid der Ii4-Diälkylprolinamide
und 1 -s ^-Diallcylprölinester gebildet wij»d. _.
Eine geeignete Zusammensetzung: für die irerweridung als
elektrokrardiographisohen Gelee kann unter Verwendung " ".
der vorstehenden Salze wie folgt hersesteilt werdeKi
■-_■■■■■- | Glyzerin | Teile |
Stärke | .■>:' | |
qüaternäEes Ammoniunisaiz | .10 | |
Wasser | 60 | |
lOÖ |
Der Gelee wird hergestellt, indem man die Starke mit Glyzerin
und Wasser mischt und dann das ausgewählte quaternäre
halogenid-Ammoniumsalz des Äraids oder Esters eines 1^
alkylprplinjzusetzt* ' ·
Die vorstehend angefÜhrtea guaternireii AiHmoniumsalzei
die eine ausgeprägte antibakfcerieHe Wir-ksamkeife"habe"!**/stüü,
ausserdem Vbrauühbar zura Hsiiiigsn von in. der Balfteriolo:gi© oder.
Medizin- verwendeten JnS'trumentenj, sowie voiS-FöSl)Sö[©ns: Winden
und Decken in Labora^^pien-« in v/elchen Bakteriea-V·,. V
stamme aufbewahrt weröerieV -V
Die neuartigeil. :l,4-0'ialkylpro:liiie:- sinä als .solch©: aueli; -V-als
Puffes iioö.,sSui?-ebindeiide Mittel«'-; ; _ ."-" ,. ;V- " -
1620832
Die neuen 1,4-Dialky!proline bilden beständige Protonate
(Säureanlagerungssalze) bei der Behandlung mit geeigneten Säuren, z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-,
Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Chlor-, Perchlor-, Tttiozyan-, Pluokiesel-, Sallzyl-, Glycol-, Wein-, Malein-,
Malon-, Phenylessig-, Milch-, Methansulf on-, Gycloeii**1""
sulfonsäure und dergl.
In den Rahmen dieser Erfindung fällt auch die Bildung
verschiedener Metallsalze, z.B. solcher, diebei Behandlung der 1,4-Dialky!proline mit einem Alkalimetallhydroxyd oder
einem Erdalkalimetallhydroxyd erhalten werden. Wird z.B.
cis-4-Propyl-L-hygriBsäure mit einem Äquivalent eines
Metallhydroxyds behandelt, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydtföxyd,
Calziumhydroxyd oder dergl., dann wird das entsprechende Natrium-, Kalium-, Calziums^lz der cis-4-Propyl-L-hygrinsäure
erhalten.
In gleicher Weise werden Amminsalze von 1,4-Dialkylprolinen
durch Ersatz der anorganischen Base durch eine Stickstoffbase, wie einem Alkylamin erhalten. Vorteilhafter«
weise wird die Neutralisation in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Amylacetat
und dergleichen vorgenommen. Quaternäre Ammoniumhydroxyde können zur Herstellung der entsprechenden Tetraglkylemmoniumsalze
von 1,4-Dialkylprolinen verwendet werden; so ergibt
Tefcraesethylammoniumhydroxyd das Tetramethylammoniumsalz von
1,4-Dialkylprolinen. - ■■ ·.
Die vorstehend offenbarten Säureanlagerungssalze und
Metall· und Aminsalze sind brauchbar zur Aufbereitung der
Die neuen !.,^-Dialkylproline können durch Umsetzung
mtt- einem &lky!halogenid, z.B· einem Alky!chlorid, -Bromid
oder -Jodiö leicht in ein qyaternäres Ammoniumslaz umgewandelt
werden * Andere quateriiäre Ammoniumsalze können
beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man das Meth-
Ithjööiö eine# i,4-Dialkylprolins mit Silberod'eäg»
Silber oar bonat-zu de® entsprechenden quaternär en
unssetzt und. das letztere mit einer beliebigen
809887/1781 bad
Säure, wie Salpetersäure* Phosphorsäure, Paratoluölsulfonsäure
und dergl. behandelt.
Die Pluokieselsäuresalze der l,ty-Dialky!proline sind
besonders brauchbar als Mottenschutzmittel gemäß USA-Patentian
1 915 251*- und 2 075 359· .
Die neuen 1,4-Dialkylproiine können ausöerdem zu
!,^-Dialkyl-S-Pyrroliäinylpenicillinen durch Kondensation
der Proline mit 6-Aminopenicillansäijre umgewandelt werden*
wi© es in Beispiel 9 a gezeigt wird. Biese neuen Penicilline
besitzen eine grössere Beständigkeit, insbesondere gegen Säuren und gegen Penicillinase ,und sind daher wirksamer
als Penicillin.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens
wird ein l-Kohlenwasserstöffoxycarbonyl-4^Ketoprolill, z.B*
- ■ ■ ^
^-Keto-l-Kohlenwasserstof foxycarbonyl*L*prolin -(I)- wie
früher beschrieben, allmählich einem.frisch zubereiteten
Wittig-Reagenz zugesetzt. Die· hier verwendeten Wittig-Reagentien
können allgemein durch die folgenden
(X)
dargestellt werden, in welcher R^ Wasserstoff oder eine
Alkylgruppe mit mindestens 1 bis einschließlich 11 Kohlenstoff
atomen bedeutet.- Diese Viittig-.Reagenfcien werden durch
Umsetzung eines Alkyltriphenylphosphoniurahalogenids mit
einer Base, wie Natriumäinid oder Kalium- oder liat^iuin^ydrii
oder dem Natrifc- oder Kaliunune.taliat von Dimethylsulphoxyd
und dergl. hergestellt. Die Base erzeugt durch Abspaltung von Halogenwasserstoff atts dem Alkyltriphenyiphosphonitimhalogenid
das Alkylidentripheny3.phosph<?an der Struktur X.
(Die Herstellung von Phosphoranen wird eingehend von
Quart» Rev. XVXt* Kr«:*, S, 4o6 pJ96$)) beschrieben* Öie
Umsetzung wird im ällgefiii&inen in einem örgetnischen iiÖSungs
mittel, wie Benzol, Φ^ΙλιοΙ* Ither, MmethylsulpJlöxyd, .
Tetiahydröfuran oder dergleichen^bei Temperaturen zwischen
"'" 909887/1701
10° und fler Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ,
durchgerührt. Das erhaltene Produkt, ein 4-Alkyllden-1-Kohlenwasserstoffoxycarbönyl-L-prolin,
wird aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise gewonnen, im
allgemeinen durch Extraktion aus wässrigen Lösungen des Reaktionsgemisches. Das Rohprodukt kann in gewonter Weise '
gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisieren, Chromatographieren
oder Bildung und Umkristallisieren von leicht erhältlichen Derivaten, wie den Aminsalzen der Aminosäure,
z.B. dem Dicyclohexylaminsalz und dergl., und Freisetzen
der Aminosäuren aus diesen Verbindungen.
Das so erhaltene 4-Alkyliden-l-Kohlenwasserstöffoxycarbonylprolin
wird dann in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z%B. Paladium ©der Platin, welches gewöhnlich
auf einem Träger niedergeschlagen ist, hydriert. Wird
ein Paladium- auf - Kohle-Katalysator verwendet, dann ist das Endprodukt fast ausschließlieh ein cis-4-Alky!prolin
(III). Wird Platin, insbesondere auf einem Anionenaustauscherharz wie Dowex-1 niedergeschlagenes Platin verwendet,
dann wird ein Gemisch der eis- und trans-Epimeren des 1-Kohlenwasserstoffoxycarbonyl-4-Alkylprolins
erhalten. Dieses letztere Produkt wird in Gegenwart eines Paladlumkatalysators
weiter zu einem Gemisch von eis- und trans-4-Alkylprolinen
hydriert*
Gewöhnlich wird das Reaktiönsgemisch nicht weiter gereinigt, sondern unmittelbar mit einem Aldehyd oder Keton
der Formel R2-O-R-, wie vorstehend definiert, und mit Wasserstoff
und zusätzlichem Paladium~auf-Kohle-Katalysator zu dem entsprechenden 1,4-Dialky!prolin umgesetzt* Das 1,4-Dialkylprolin
wird aus dem von der Hydrierung und Destillation des Lösungsmittels stammenden Reaktionsgemisch« durch Filtrieren
isoliert. Zur Reinigung kann das Material als die freie Aminosäure auskristallisiert werden, oder es kann
als das Hydrochlorid oder Hydrobromid der Aminosäure aus*,
kristallisiert werden oder es kann, wie es in einem der Beispiele gezeigt wird, in das Afflidgemisch umgewandelt
werden, die Amide können durch Ghromatographieren abgetrennt
909887/1761 ^ 0B1G,NAL
und durch Behandeln mit einer Mineralsäure In das ent-
-sprechende Mineralsäuresalz der eis- oder trans-4-Alkyl- .·
L-hygrinsäurehydroaysiert werden, aus welchetn die freie
Säure durch Behandeln des -.Salzes- mit einer Base* wie 7
Silberoxyd oder SiIbercarbonat erhalten wird, wie in den
Beispielen gezeigt wird.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren
und die Produkte dieser Erfindung, sollen Jedoch keine
Begrenzung darstellen *
Beispiel ι : . . ■■..-.;;
^-Methylen-l-Garbobenzoxy-L-proilin ,
Natriumamid wurde In der gewohten Weise aus 1,29 g
(;)6 mmol) Natrium in 170 ml flüssigem Ammoniak hergeöteilt.
20 g (56 mmol) Methyltriptxenylphosphoniümbromid wurden zugesetzt, das Gemisch wurde bei "Raumtemperatur (24 -; 26Qq)
1 Stunde gerührt, und der Ammoniak wurde verdampft.
Dem Rückstand wurden 150"-"jrfml eines Gemisches aus gleichen
Teilen Äther und Tetrahydrofuran zugesetzt. Das ö'emlsch
wurde unter Rückfluß 9 - 7 Min. erwärmt, auf 260C abgekühlt
und 2,63 g (10 mmol) 4 -Keto-l-carbobenzoxy-L-prolin
4patchett u.a., J. Am. Chem. Soc, 79, ,l85v( 1957|7 in 20 ml
Tetrahydrofuran wurden zugesetzt. Naöh Wärmen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß während -2,5 Stunden wurde das Gemisch abgekühlt, mit Äther verdünnt, sowie mitwässriger
Natriumbicarbonatlösung, und filtriert; der Äther wurde verworfen. Das Piltrat wurde angesäuert,- mit -Äther extrahiert,
und die Extrakte wurden eingedampft, wobei 2,2 g rohes
'^-Methylen-l-Garbobenzoxy-L-prolin erhalten wurden.
Das rohe Produkt wurde in Äther gelöst, , und 1,8 ml
Dioyclohexylamin wurden zugesetzt; 3,25 g (7^*4 ^-Ausbeute)
an ^—Methylen-l-carbobenzöxy-Ii-prolIn-dlcyGlohexylaminsalz
kristallisierten schnell aus, Die Kristalle schmölzen nacli
dem Trocknen bei 154 ~ 1580C; optische Drehung /5^+0,56°
(e = ■ Ö.795j- Chloroform) . ■--. :
BEISPIEL 2 Gls-4-Methyl-L-prolin
Eine Suspension von 20,9 g ^-Methylen-l-carbobenzoxy-L-prolin-dicyclohexylaminsalz
in 3O8 ml 5^-iger wässriger Natriumhydroxydlösung und 308 ml Äther wurde geschüttelt,
on bis sich der ganze Peststoff gelöst hatte. Die Schicht wurden
getrennt, und jede wurde mit frischen Lösungsmittel gewaschen. Die wässrigen Lösungen wurden vereinigt, mit verdünnter Säure
angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Verdampfung des
Lösungsmittels ergab 4-Methylen-l-carbobenzojBy-L-prolinf
Ausbeute 12,1 g (97,5 %)· Diese Säure wurde in oO ml Methanol
gelöst und über 2 g eines 10#-igen PaÜadium-auf-Kohle-Katalysators
unter^O kg Wasserstoffdruck 2,5 Stunden hydriert. Filtrieren und Verdampfen des Reaktionsgemisches ergab cd>6-4-Methyl-L-prolin,
welches aus Methanol-Äther auskristallisiert wurde; es schmolz bei 231 - 2330C.
Umkristallisieren aus Acetonitril ergab reines cis-4-Methyl-L-prolin
mit einem Schmelzpunkt von 238 - 24o°C.
Analyse: berechnet für C^H11NO2:
• C, 55-79; H, 8.59* N, 10.85.
gefunden: C, 55-39; H, 8.^2y N, 10,78.
BEISPIEL 3 Cis-4-Methyl-L-Hygrinsäure und ihr Dicyclohexylaminsalz
6 ml Formalin und 1 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator
(10'-Ji" Palladium) wurden dem in Beispiel 2 erhaltenen Hydrier
ungsgemisch zugesetzt, und die Hydrierung wurde 2 Stunden
fortgesetzt* Danach wurde das Gemisch zur Entfernung des Kftfatalysators filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation
entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand von 7,4 g, hauptsächlich cis-4-Methyl-L-hygrinsäure, kristallisierte
nicht. Er wurde in Methanol und Äther gelöst, Sit Chlorwasserstoff
gesättigt waren. Es fiel kristallines cis-4-Methyi"l>hygrinsäure-Hydroehlorid
aus, wäLches durch Filtrieren
gewonnen und getrocknet wurde. Das getrocknete Material hatte einen Schmelzpunkt von 2o6 - 215°c, und nach mehreren
Umkristallisierungen aus Methanol und Äther wurde cis-4-Methyl-L-HygPinsäure
.HCL, Schmelzpunkt 213-216° erhalten.
■"909887/1711
Analyse; berechnet für C^Hj^ÖlNQgi
, / , C, 46,80; H, 7.85; N, 7,80. .
gefunden: C, 47·54;.H, 7,8l; N, 8,00,
BEISPIEL· 4 A-Carbäthoxymethylen-l-carbobenzoxy-L-prolin
Eine Lösung von 1,5 g ^-Keto-lJarbobenzoxy-L-prolin
und 4,2 g Carbäthoxymethylen#triphenylphosphQran in 100 ml
Benzol wurde unter Rückfluß 4 Stunden erwärmt.Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, 2 mal mifc wässriger NatriumbicarbonatlSsung
extrahiert, die Extrakte wurden; vereinigt
und mit 4 η Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte „Gemisch
wurde dreimal mit Äther extrahiert und die Extrakte wurden vereinigtymit Wasser gewaschen danach mit wässrigem Natriumbisulf it, mit Wasser, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft, wobei 0,65 g an 4-Oarbäthoxymethylen-l-carbobenzoxy-Ij-prolin
als Öl erhalten wurden.
Das öl wurde in Äther gelöst, und 0,55 om- Dicyclo-.
hexylamin wurden zugesetzt. Eine kleine Menge Hexan wurde
zugegeben, die Seitenwände des Behälters wurden abgeschabt, daß Gemisch wurde 4 Stunden auf 0 - 5°C abgekühlt, und die
gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen. Die
Kristalle, 0,87 g, wurden 2 mal aus Acetonitril umkristallisiert,
wobei das reine Dicyclohexylaminsalz d^s 4*Garb-&thoxymethylen-l-Carbobenzoxy-L-prolins
mit einem Schmelzpunkt von 158 - IuO0C erhalten wurde.
Analyse: berechnet für C2QH^2N2Og*
G, 67,68j H, 8,24j N, 5^44. ■
gefundenj C, 68,0Oy H, 8,29j N, 5,45.
BEISPIEL 5 4-Propyliden-l-carbobenzoxy-L-prolin und
dessen Dicyclohexylaminsalz
3,8 g Natriumhydrid wurden mit 75 ml Dirnethylsulfoxyd
auf eine Temperatur von 70 - 750C erwärmt, Us die Umsetzung
vollkommen war. Nach Abkühlen auf 20°C wurden. 30,8 g Propyltriphenylphosphöniumbromid
zugesetzt und die erhaltene rote Lösung ^O Min. zur Vervollständigung der Umsetzung gerührt. ,
909 8 87/ 1 711
- Ld. -
Eine Lösung-von 5,2 g 4-Keto~l-Carbobenzoxy-L-prolin in
15~ ml Dimethylstilfoxyd wurde über einen Zeitraum von
15 Min. zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 20 Min. bei 26°C und danach 4 Stunden bei 700C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, 100 ml 5#-iger wässriger
Kaliumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser wurden zugesetzt,
und es wurde filtriert. Das Filtrat wurde 2 mal mit 150 ml . Portionen Ätlfer gewaschen, und der Äther wurde nach Extraktion
mit Bicarbonat verworfen. Die Bioarbonatlösungen wurden
vereinigt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 4 η Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wurde >
mal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden 3 mal mit je 50 ml gesättigter wässriger Natriambisulfidlösung
und dann mit Wasser gewaschen und über Viasserfreiem Natriumsulfat getrocknet» Nach Verdampfen des
Lösungsmittels erhielt man 5,7 g eines festen Rückstandes aus 4-Propyliden-l-Carbobenzoxy-L-prolin.
Der Rückstand wurde in 18 ml Acetonitril gelöst und mit 2,8 ml Dicyclohexylamin behandelt. Das kristalline
Dicyciohexylaminsalz (5#2 g , 55 J>
Ausbeute) schmolz bei 154 - 1570C-.. Nach 3' ümkristallisationen aus Acetonitril wurde
eine analytische Probe erhalten, die bei 164 - I66 C
schmolz und eine optische Drehung vonyCJ Ώ -8 (0=0.3898 g.
./100 ml., CHCl7) ·
Analyse: berechnet für CVjqHn2N20^;
C, 71,45; H, 9.0Oy N,5,95.
gefunden: C, 71,77; H, 9O9J N, 5.1*
BEISPIEL 6 Cis-4-Propyl-L-prolin
δ g (17 mmol) des Dicyelohexylaminsalzes von 4-Propy9
liden-1-carboberizoxy-L-prolins wurden mit überschüssiger
1,5 η Natriumhydroxydlösung und Äther geschüttelt, bis
vollständige Lösung eingetreten war. Die Schichten wurden getrennt, und jede wurde gewaschen» Die wässrige alkalische
Schicht wurde mit dem Waschwasser der Ä'therschicht vereinigt und mit 4 η Salzsäure angesäuert* Das Gemisch wurde mit Äther
extrahiert und die Ätherextrakte wurden vereinigt und ver-
/^ v, 90 9 8 8 7/1 til
■- 13;- »20602
dampft, wobei 4,8 g (97,8 ^) an ^-Propyliäen-l-Carbobenz- .
öxy.-L-prolin als Öl zurÜQkblieben, Meses ÖJ. wurde in 2QO ml
Methanol über einem gramm 10 ^ Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator 'd Stunden hydriert · Da die DüinscMöhtGhromatögräphie
ergab, daJ3 die umsetzung unvollkommen war, wurde die Hydrierung 2 Stunden fortgesetzt, haehdem Θ,5 g frischer Katalysator
zugesetzt worden waren. Das Gemisch wurde dann
filtriert,--und das Piltrat wurde zu einem Rückstand eingedampft,
welcher aus Methanol-Ätherauskristallisiertwurdes
Schmelzpunkt etwa 2220C unter Zersetzung. Dieses Produkt bestand aus Gis-4-Propyl-L-proliri mit Spuren von trans-4-Propyl-L-prolin,
' . '
BEISPIEL· 7 ois-^-Propyl-L-Hygrinsäure /
Dem Hydrierungsgemisch einer wie in Beispiel β durchgeführten Hydrierung wurden 5 nil; Formalin zugesetzt »Das Gemisoh
wurde 2,5 Stunden bei 20 kg Wasserstoffdruck in Gegenwart
weiterer 0,5 g eines 10 ß>
Pailadium-aüf-Kohle-Kätal^rsators
hydriert. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert, und das
Filtrat wurde zur Trockene eingedampt. DerBückstand wurde
in Methanol gelöst, durch Behandeln der Methanöllösung mit
einer ither-Chlorwass-er stoff lösung in das Hydriichlorid umgewandelt und aus Methanol-Äther auskristallisiert»- wobei
2,82 g(4ft So $>) an eis-A-Propyl-L-hygrinsäure-Hydroehlorid
mit einem Schmelzpunkt von 201-206 G erhalten wurden; optische Drehung M^ -60° (c=0.83^, H2O). ·
Analyser berechnet für G^H-^7NO3,-HCl; r
C, 32,04; B, 8.73Mi-, 6,75« ζ,
gefunden,; C, 5l>72; H, 3»9ir N* 6,44,
Diese Probe enhielt weniger als k ;ß trans-4-Propyi-L-Hygrinsäure·
; r ' : :
Die Behandlung dieses cis-4-Propyl-L·-Hygrinsäure-Hydrochlorids
in wässriger Lösung mit Silberoxyd, Entfernung des gebildeten Silb&rchlorids und überschüssigen Silböroxyds
durch Filtrieren, und Eindampfen des Pi!trats führte
^ in der Zwitterionenf orm»
SO0S87/11S1
BEISPIEL 7a l-Ä'thyl-cis-4-Propyl-LVprolin
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 5 ml
Acetaldehyd einem Hydrierungsgemisch der in Beispiel ο beschriebenen
Art zugesetzt, und die Hydrierung wurde in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohlen-Katalysators fortgesetzt,
wobei l-Ä'thyl-cis-4-Propyl-L-prolin erhalten wurde .
BEISPIEL 7b l-Propyl-cis-4-propyäi-L-prolin
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 5 ml
Propionaldehyd dem Gemisch einer wie in.Beispiel 6 durchgeführten
Hydrierung zugesetzt, und die Hydrierung wurde in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohlekatalysators fortgesetzt,
wobei l-Propyl-cis-4-Propyl-L-prolin erhalten wurde.
BEISPIEL 7c l-Butyl-cis-4-propyl-L-proHn
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 5 ml
Butyrajxlehyd einem nach Beispiel ί erhaltenen Hydrierungsgemisch zugesetzt, und die-Hydrierung wurde in Gegenwart
eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators fortgesetzt, wobei
l-Butyl-cis-4-propyl-L-prolin erhalten wurde.
BEISPIEL 7d 1-sec.-Butyl-cis-4-propyl-L-prolin
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 5 ml
Methyläthylketon einem nach Beispiel 6 erhaltenen Hydrierungsgemisch zugesetzt, und die Hydrierung wurde in Gegenwart
eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators fortgesetzt, wobei
l-Sec.-Butyl-cis-4-propyl-L-prolin erhalten wurde.
BEISPIEL 7e l-(-1-Butylpentyl)-cis-4-propyl-L-prolin
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 5 ml
Dibutylketon einem nach Beispiel 6 erhaltenen Hydrierungsgemisch zugesetzt, und die Hydrierung wurde in legenwart
eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators fortgesetzt, wobei l-(-l-Butylpentyl)-cis-4-propyl-L-prolin erhalten wurde.
909887/1711
BAD
SEISPIEL ? C 1-0οάβο5>Ί-ο1&-4-ρΓορ3τ1-Ι/«ρΓθ11η
In der in Beispiel 7 beschriebenem Weise wurden 5 ml
. Laurylaldehyd einem nach Beispiel 6 erhaltenen Hydrierungsgemisch zugesetzt, und die Hydrierung wurde in Gegenwart
eines Palladium-auf-Holzicohle-K^atalysators fortgesetzt,
wobei l-Dodecyl-cis-^-propyl-L·-prolin erhalten wurde.
BEISPIEL Tg l-(l-Pentyihexyl)~cis-4~propyl-L-prolin
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 3 ml
Dipenty!keton einem nach Beispiel 6 erhaltenen Hydrierungs-'
gemisch zugesetzt, und die Hydrierung wurde in Gegenwart
eines Palladium-auf^-Holzkohle-Katalysators fortgesetzt,
wobei l-(l-Pentylhexyl)-cis-4-propyl-L-prQlin erhalten wurde.
BEISPIEL 7h l-(l-Pentylheptyl)-cis-4-propyl-L-prolin
In der in Beispiel 7 beschriebenen Weise wurden 5 ml
Pentylhexy!keton einem nach Beispiel β erhaltenen Hydrierungsgemisch zugesetzt, und die Hydrierung wurde in Gegenwart
eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators fortgesetzt,
wobel· l-(l-Pentylheptyl)-cis-4-propyl-L*prolin erhalten wurde.
BEISPIEL 8 /"vllolincomycin-Hydrochlorid
A. Methylthiolincosaminid ■■:"■".
Eine Lösung von k g Lincomycln (üSA-Patent 5 O86 912)
in 20 ml Hydracinhydrat (98 - 100 %) wurde 21 Stunden unter
Rückfluß erwärmt; das überschüssige -Hydracinhydrat wurde
im Vacuum unter Stickstoff bei der Dampfbä&temperatür entfernt,
wobei ein Rückstand blieb. Der Rückstand, ein© tTeiige
Fd^r.,-■..."... 90 9 8077 1 761
Kristallmasse, wurde abgekühlt, Acetonitril wurde zugesetzt
und das Gemisch wurde gerührt, bis die Kristalle suspensiert waren. Öle Kristalle wurden auf einem Filter gesammelt
und mit Acetonitril und Äther gewaschen. Die Ausbeute an
weissen, kristallinem Methylthiolinoosaminid nach Trocknen
im Vacuum bei Raumtemperatur betrug 2,1 g (84 %). Umkristallisieren
erfolgte durch Auflösen des Methylthiolincosaminids in heissem Dimethylformamid und Zusätzen eines gleichen
Volumens von Äthylenglycoldimethyläther.
Methylthlolincosaminid hat einen Schmelzpunkt von 225 2280C,
eine optische Drehung von/Jjif ^ +2γ6° (c=0.768, Wasser)
und einen pKa' -Wert von 7,45*
Analyse: berechnet für C0H1
C, 42,7; H, 7.1)6; N, 5.53; S, 12.66.
gefunden: G, 42,6; H, 7,49; N, 5 .75; S,12.38.
B. Allolincomycln-Hydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,47 g (12 jjiml) cis-4-propyl-L-hygrinsäure-Hydrochlorid
und 7,6 ml (l6 mmol) Tributylamin in 80 ml destilliertem Acetonitril wurde gerührt, bis sich alle Feststoffe
gelöst haben. Die Lösung wurjäe in einem Eisbad abgekühlt,
und 1,45 g (12 mmol) Isobutylchloroformat wurden langsam zugegeben* Nach 1 Stunde wurde eine Lösung von 3 g
Methylthiolineosaminid (12 mmol) in 60 ml Wasser zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde in dem Eisbad und danach
3 Stunden bei260C gerührt. Das Acetonitril wurde unter
Vacuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit 20-ml
Wasser verdünnt und 2 mal mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wurde Iyophilisiert. Der Rückstand wurde in Methanol
gelöst, Chloroform wurde zugesetzt, und die Lösung wurde
2 mal mit Wasser gewaschen. Verdampfen der organischen Schicht
und Anlayse des Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie ergab kein Lincomycin, jedoch konnte nach Chromatographieren
über Florisil die Anwesenheit des N-isobutyloxyearbonyl-Derivats
von Methylthiolyncosaminid nachgewiesen werden.
909887/1761 bad
Die- wässrigen Waschlauge η/ wurden lyofinisiert und bei- :
5U0J im Vacuum getrocknet. Der ifiickstand wurde mehrfach
mit Oiiloroförm ausgelaugt, und die GnlS/oformlösunti würde
aber 200 5 llorisil, ein-aa synthetischen ilagnesiuinsilicat
cxiromatOcirapiixert, wobei iiraktionen von 375 ml !a65^^11116^
und ein aus 4 1 cJfcel Iy solve B-Hexanen mit 20 7a At hy 1-acetat
in Vorratsjiikammer A und einer Lösung von 20|& Methanol, vßx'aünnt auf 4 1 mit iälrellysolve B-Hexanen— 20 ja
ittnylacetat in Vorratskammer .B bestehendes steigendes
üluierunjssystem verwenaet wurae. Die j'raktionen^ weleae
aui'cji Dunns chi shtchx^omatogroiJliie Material aus aemliineomycinc-w.
ei eil ei^kennen liessen, Iraktionen 11-16 wurden vereinigt
uü.* uu ν,öd s Dl eingedampft. Dieses Öl wurde in verdünnter
gelöst,, una aas rohe
uer folgenden
■ Gl"
■ Gl"
BOH5
wurde mit Adeton ausgefällt. ,Bine dpur von jjincomycin selbst
vmrae aucJa/gebildet;. Die Se samt ausbeute war 480 m^'C^VO^ia).
■Sini^e Ümkrxstallislerunden aes rollen allolineomyGinitydrocnlorid
lief erten eine analysisciie Probe mit eineia öcimelzpunlct
von 14·7-15.ύο0., aie eine Jioiie antibakteriells i'/irksamkeit
zeigte.
Ly.iöciie DrehuQ-tS n. +110° (c, 0,493, rfasser)*
Analyse; '- bei-ecnnet £'UE...0<.{33i-i
-——— :—■ Io
gefunden.;
Gy 49.15; H, 7t8"üi if, 6,39,
9098δ7/ί?Ι1
Eine Lösung aus 2 g Allollneomycin in 100 ml Wasser
wurde mit 2 g Silbercarbonat behandelt» Das Gemisch wurde
dann 3 mal mit. Butanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden unter Vacuum destilliert; der Rückstand wurde in Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit 1 g Aktivkohle behandelt
und filtriert. Das Piltrat wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand kristallisiert und 2 mal aus Äthanol umkristalllsiert,
wobei Allolineomtpin zurückblieb.
Mineralsäuresalze und Salze organischer Säuren, insbesondere
solche von Kohlenwasserstoff-Carbonsäuren von Allolincomljcin werden durch Umsetzung der stöchiometrisch
berechneten Menge einer ausgewählten Säure mit Allolincomijcin
hergestellt. Auf diese Weise können Allcblincomijcinsalze
mit Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Chlor-, Perchlor-, Phosphor-, Ameisen-, Trichloressig-,
Essig-, Propion-, Zitronen-, Weinsäure und anderen Säuren hergestellt werden,
BEISPIEL 9 CiS-4-Propyl-L-hygramid und trans-4-Propyl-L-hygramid
Ein Gemisch aus 3,09 g (15 miol) cis-4-Propyl-L-hygrinsäure,
die eine geringe Menge an tran-4-Propyl-L-hygrinsäure
enthielt, 9,5 ml Tributylamin, 100 ml Acetonitril und 40 ml
Aceton wurde gerührt, bis vollkommene Lösung eingetreten war. Dieser auf 100C abgekühlten Lösung wurden 2,05 ml iÄObut^lchloroformat
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde JO Min.
im Eisbad gerührt,.worauf 15 ml Ammoniumhydroxyd zugesetzt
und das Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt wurden. Das Gemisch wurde unter Vacuum zu einem Rückstand
verdampft, welcher mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert wurde. Die Ätherextrakte wurden verworfen. Die
angesäuerte wässrige Fraktion wurde mit Natriumhydroxyd
alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über Silicagel (500 g) chroma- tographiert,
wobei wässriges 8o #-iges Aceton als ElZuierungsmittel verwendet und 15 ml Frajiktionen genommen wurden. Die
Fraktionen bestanden aus fast reinem cis-4-Propyl-L-hygratnid,
wie durch DünnschichtChromatographie erkannt wurde, und es
90988771711
wurden Fraktionen eines Gemisches von mit.trans-4-Fropyl-L-hygramid erhalten» Die letzteren
Fraktionen wurden erneut .chromätographiert, um eine kleine
Menge an ziemlich reinem" trans-4-Propyl-L-hygramid und
eine grössere Menge eines Gemisches von trans-4-Propyl-L-*
hygramid.und cis-4-Propyl-L-hysramid zu ergeben. Die Gemische
wurden wiederum chromatographiert, und die Fraktionen, welchö.
fast reines trans-4-Propyl-L-hygramid enthielten, wurden mit
den vorhergehenden Fraktionen vereinigt, welche das fast
reine trans-lsomere enthielten. Diese Fraktionen wurden darauf
aus Skellysolve B umkristallisiert, wobei 10 mä trans-4-.
Propyl-L-hygramid/mit etwa .85^-iger Reinheit, nachgewiesen
durch Dünnschichtchromatographie und mit einer optischen Drehung von£fQ ^ -91° (c=0.833, Hr,0) %rhaiten wurden.
Die Fraktionen, die das fast reine cis-4-Propyl-L-hygramid
enthielten, Würden aus Äthylacetat-SkellysOlve B
umkristallisiert, wobei reines eis-4-Propyl-L-hygramid mit
einem Schmelzpunkt von 113ί5— 115,5°O und einer optischen
Drehung KJ jp-890 (c=0.84l, HgO) «erhalten wurde.
Analyse: bereohnet für GqH^oNO2:
G, 63.49J H, 10.66j Ν, 16.46. '
gefunden: C, 63.41; H, 10.7&i N, 16,28,
BEISPIEL 9a Kalium-6-(4-cis-Propyl-L·-hygramido)
penicillanat
Ein Gemisch von 3,09 g cis-4-Pröpyl-L-hygrinsäure,
9,5 ml Tributylamin, 10Ö ml Acetonitril und 4o ml Aceton
wurde, gerührt, bis vollständige Lösung eingetreten war.
Dieser auf 0°G abgekühlten Lösung würden 2,05 ml Isobütylchlorofomat
zugesetzt» Das Reaktionsgemisch wurde 30 Min.
in einem Eisbad gerührt» darauf wurden 3,24 g 6-AminopeMciilanSäure
in 50 ml Wasser und 1,7 g Nätriumbicarbonat
zugesetzt, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur 2 Std»
fortgesetzt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingeengt.
87/1701
Der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt;
'die Ätherschicht wurde verworfen. Die wässrige Schicht wurde angesäuert, mehrfach mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung
wurde «#*«?#*&& über Natriumsulfat getrocknet. Bei Zugabe einer
4ö^-igeri' Lösung von Kalium-2-Äthylhexanoat in Butylalkohol
fiel Kalium-l-methyl-4-cis-propyl-2-pyrrolidinylpeniclllin
/1falium-u-(4-cis-propyl-L.-hygramido)penicillanat7 „,,^
— — dUo.
BEISPIEL 10 Cis-4-Propyl-L-hygrinsäure-hydrochlorid aus
öis-4-Propyl-L-hygramid.
Cis-4-Propyl-L-hygramid (400 mg), wurde mit 22 ml 20^-iger
Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, unter Vacuum zur Trockene verdampf
t,>und der Rückstand wurde mit einer geringen Menge
warmem Äthanol aufgesohlämmt und zur Entfernung von Ammoniumchlörid
filtriert. Zu dem Filtrat wurde Äther zugesetzt, und beim Abkühlen schied sich ein weisser. Feststoff ab. Nach
4maligem Umkristallisieren aus Äthanol wurde cis-4-Propyl-L-hygrinsäure-HydrochlorId
erhalten, welches wie in Beispiel 7 durch Behandlung mit Silberoxyd zu cls-4-Propyl-L-hygrinsäure
umgewandelt werden konnte.
BEISPIEL 11 Trans-4-Propyl-L-hygrinsäure-hydrochlorid
Auf die in Beispiel 10 beschriebene V/eise wurde trans-4-Propyl-L-hygramid
mit Salzsäure zu trans-4-Propyl-L-hygrinsäure-liydrochlorid
hydrolysiert.
BEISPIEL 12 Methyl-cls-^-Propyl-L-hygrat
20 g cis-4-Propyl-L-hygrinsäure wurden zu 200 ml wasserfreiem
Methanol gegeben, und in dieses Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Der Kolben
wurde leicht verschlossen und bei Zimmertemperatur Über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter verminderndem
Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst, welcher dann unter vermindertem Druck entfernt wurde.
Das erhaltene Ölige Material wurde in 150 ml Wasser gelöst,
mit Aktivkohle behandelt (Dareo G-60) und filtriert» Dem Filtrat
90 9887/ 17411
BAD ORIGINAL
wurden vorsichtig etwa 50 g festes Kaliumcarbonat zugesetzt,
worauf sich ein farbloses öl ,abschied« Das Gemisch wurde
d mal mit Je 100 ml Äther extrahiert, weiteres Caliumcarbonat
wurde der wässrigen Phase zugesetzt, und die wässrige Phase wurde erneut mit 100 mj. Äther extrahiert. Die Äther extrakte
wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde
J- mal aus Äthanol ümkristallisiert, wobei Metnyl-oiS-^Propyl-L-hygrat
als fast Weisser Feststoff erhalten wurde,
BEISPIEL 13 Methjodid von Metfryl-cis-^-propyl-L-hygrat
Zu 3 g Methyl-cis-4-Propyl~L-hygrat wurdenunter Kühlen
und ständigem Rühren 4,25 g■ MethyIjodid gegebenj eine heftige
Reaktion erfolgte, Nach weiterem Kühlen wurden 2,5 g Methyljödid
zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen» Überschüssiges Methyl,}odid wurde
unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Feststoff
wurde in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Das Äthanol wurde
unter vermindertem Druck.entfernt, und der Rückstand wurde
; mal aus einem 1:1 Gemisch von Äthanol zu Äther umkristallisiert,
wobei das Methjodid von Methyl-röis-^-propyl-L-hygrat
kristallin erhalten wurde. ;-."_.■
BEISPIEL· 1% Äthyl-σis*4-propyϊ-L·-hygrat-HydrΌChlorld'
In eine Lösung von 2^g eis-^^Propyl-L-hygrinsatire^ in 25 ml
wasserfreiem Äthanol wurde ein trockener Strom von Ghlorwasser-.
stoff 50 Min« bei Raumtemperatur eingeleitet« Das Semisch wurde
über Nacht stehen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Ql wurde in
Äthanol gelost, welcher unter .vermindertem Druck entfernt wurde.
Das öl wurde dann in 50 ml Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das FiItrat wurde unter Vakuum verdampft,
und der Rückstand wurde A mal &üs Jfchanol/iifasser umlcristailisiert,
wobei Äthyl-ais-4-P^opyl-L^hygrat^Hydrochloriä erhalten wurde *
BEISPIEL 15 Metiijodid von Ifchyl-cis-4*proρyl*L·
Zu 2 g Äthyl-cis-4-propyi.-L·-hygrat wurden 2,5 g
gegen. Na^h 22-stündigeta Stenen bei^^ Raumteraperatur wurde das
Reaktionsgemiseh in 20 ml Methanol gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem
Druck zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde 2 mal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei das Methjodid
von Äthyl-cis-4-propyl-L-hygrat kristallin erhalten
wurde. .
BEISPIEL 16 Methjodid von cis-4-Propyl-L-hygramid
Eine Lösung von 2,5 g cis-4-Propyl-L-hygramid in 20 ml
Methanol wurde mit 3 ml Methyljodid unter Kühlung behandelt.
Nachdem die anfänglich, heftige Reaktion nachgelassen hatte,
wurden 20 ml Methanol und 5 ml Methyljodid zugesetzt. Nachdem
man gerührt hatte, bis die exoterme Reaktion vorbei war, wurde das Methjodid von cis-4-Propyl-L-hygramid abfiltriert und mit
Methanol gewaschen. Das hellgelbe Piltrat wurde unter Vakuu-n
zur Trockene verdampft, der Rückstand wurde in 50 ml Aceton
gelöst und mit einer kleinen Menge von in Aceton und Äthylacetat
vorgebildeten Kristallen geimpft. Das Gemisch wurde
dann über Nacht in einem Kühlschrank abgekühlt, die erhaltenen Kristalle wurden filtriert, mit Aceton und Äther gewaschen
und unter Vakuum bei 4oQC getrocknet, wobei das Methjodid von
cls-ty-Propyl-L-hytjramid erhalten wurde."
In gleicher Weise können andere Alky%hogenide mit cis-4-Alkyl-L-hygramiden
zu quaternären Ammoniumsalzen umgesetzt werden. ZU den Verbindungenjt die auf diese Weise erhalten
werden können, gehören das A'thjodid, Propyljodid, Butyljodid,
Penfcgljodid, Rexyljodid, Oefcyljodid, Decyljodid, Dodecyljodid,
Tetradecyljodid, Oetadecyljodid, Eicosyljodid, von cls-4-Alkyl-L-hygramiden.
BEISPIEL 17 Cis-4-Ä'thyl-eihygrinsäure
A. 4-Keto-l-tosyl-L-prolin
22,5 g 4-Hydroxjr-l-tosyl-L-pro3tin, das nach der Methode
von E.W. McChesney u.a. J .Am. Chem. Soc», 59, 1116 (1927) durch*
Tosylierung von 4-Hydroxy-L~prolin hergestellt war, wurde in
900 ml Aceton mit 90 ml Jonerf-Reagenz oxydiert. (1 1 Jones'-Reagenz
enthält 267 g Ghromsäureanhydrid^ 230 ml konzentrierte
Schwefelsäure und als Rest Wasser). Das Jones'-Reagenz wurde
900»87/Ί?·1
in einem Zeitraum von 5 Min» zugegeben, und das Gemisch
wurde ¥}■ Min» bei einer Temperatur von 2-'-0C stehen gelassen.
Darauf wurden JO ml -Methanol zugesetzt, die 'das überschüssige
Oxydationsmittel zerstörten* Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit 2,:>
1 Methylenchlorid verdünnt, 3 mal mit
900 ml gesättigter HatriumchloridlÖsunggeViascheri, darauf
zu einem kleinen Volumen.eingeengt und erneut filtriert* Das
Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand ä mal· aus Skellysolve
B auskristallisierit (und aus Äther), wobei 12,9 g
Λ-Keto-l-Tosyl-L-prOlin mit einem Schmelzpunkt von 145 - l6löC
(unter Zersetzung) erhalten wurden. Dieses Produkt wurde 3 mal
aus Acetonitril umkristallisierti das reine 4-Ke.to-l-toSyl-L-prolin
schmilzt bei 178-2öB0C unter Zersetzung,
c Analyse; berechnet für σρκΗ-,κΝ,Ο^; .
C, 61.33i H, 7,21; N, 3.58:. ;
gefunden: e,6l*15Γ H, 7.22: Nj 8*40.
B. 4-Ä'thyliden-l-tosyl-L-prolin
Natriumamid wurde in der üblichen Vieise aus 1,5 g Natrium
in 170 ml flüssigem Ammoniak hergestellt, und hierzu wurden
22 g Äthyltriphenylphosphoniumbromid gegeben, Das Gemisch wurde
1 Stunde gerührt und dann zur Trockene eingeengt* Dem Rückstand
wurden 75 ml Äther und 75 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das
Gemisch wurde dann 8 Min. unter Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur
(etwa 250C) abgekühlt, und es wurden 2,5 g 4-Keto-1-tosyl-L-prolin
in 20 ml TetrahydrOfuran -zugesetzt» Öas Gemisch
wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, mit
Äther und Kaliumbicarbonatlösung verdünnt und filtriert; der
Äther wurde verworfen. Das Filtrat wurde angesäuert und 3 mal
mit Äther extrahiert.Beim Verdampfen des Äthers'erhielt man
rohes■ ^vÄl
C. Cis^-Äthyl-L-hygrinsäure
Eine Suspension von 20 g 2I
in 300 ml 5?ä-igem Natrlumhydroxyd und 300 ml Äther wurde geschüttelt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten« Die Schichten
in 300 ml 5?ä-igem Natrlumhydroxyd und 300 ml Äther wurde geschüttelt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten« Die Schichten
900887/17^1
wurden getrennt Und jede mit freiem Lösungsmittel gewaschen.
" Die vereinigten alkalischen Lösungen wurden mit verdünnter
Säure angesäuert und mit Äther extrahiert» Verdampfung des Äthers führte zu 4-Äthyliden-l-tosyl-L-prölin, welches mit
250 ml Methanol gelöst und über ü g 10 % Pallade-auf-Kohle-Katalysator
unter 20 kg Wasserstoffdruck 2 1/2 Stunden hydriert wurde. Die Hydrierung wurde dann unterbrochen, und
6 ml Formalin und 1 g 10 % Pallade-auf-Kohle-Katalysator
wurden zugesetzt. Die Hydrierung wurde für lveitere 2 1/2
Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Die zurückbleibende
cis-4-Äthyl-L-hygrinsäure wurde wiederholt aus wässrigem Äthanoi"ümkristallisiert, bis sie weitgehend rein war. Zur
weiteren Reinigung dieser cis^-Äthyl-L-hygrinsäure wurde
das Produkt wie in Beispiel 9 in sein Amid umgewandelt und das Amid chromatogräphiert, wobei 80 #-lgeB wässriges Aceton
als Eluierungsmittel verwendet wurde. Die Fraktionen, die
praktisch reines cis-4-Äthyl-L-hygramid enthielten, wurden abgetrennt, eingedampft, und das Produkt wurde mit verdünnter
Salzsäure (20 %) 4 Stunden bis zum Siedepunkt erwärmt. Das
Reaktionsgemisch wurde gekühlt, unter Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde mit wenig warmem Äthanol aufgeschlämmfc
und zur Entfernung von Ammoniumchlorid filtriert. Dem Filtrat wurde Äther zugesetzt, und beim Abkühlen schiedsich
ein weisser Feststoff ab, welcher aus cis-4-Äthyl-L-hygrlnsäure-Hydroöhlorid
bestand.
Einer Lösung von 4 g cis-4-Äthyl-L-hygrinsäure-Hydrochlorid
in Wasser wurde Silberfearbonat unter ständigem Rühren in Teilmengen
zugesetzt. Nachdem das Schäumen,nachgelassen hatte,
wurde das Gemisch J)Q Min. auf einem Dampfbad erwärmt und dann
20 Stunden in einen Kühlschrank gestellt.,0/5 g Entfärbungskohle wurde zugesetzt, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
•erneut eine halbe Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und das trockene Material wieder
in Äthylalkohol aufgelöst und erneut zur Trockene verdampft. Das Verfahren wurde wiederholt, bis der trockene Rückstand
kristallin wurde. Nach zwei Umkristallisierungen aus Äthanol
909887/1761
erhielt man reine
iiJili oi IiilL 18 cis-M-Buuyl-L-ny^rincdure
A» l-p-iiiurocarbobenzoxy-4-- nyaroxyprolin
/Carpenter u.a., J. Am. Jhein. öoc. ?4, j>818 (1952^,7
50 mmol (5,75 g) 4—Hydrbxy-L-prolin wurden in 15,ö ml
(υ2 inmol) 4 η ftatriumnydroxyd ^eIojjt, und die Lösung wurde
in einem iSiswasserbad abgekiinlt. iiine Losung'von 1^,5 g
von p-lvitrocarbobenzoxy-cnlorid in 32 ml Dioxan und 15»6 ml
einer 4 η Hatriumhydroxydlösun^ wucdsn Jeweils in etwa
5 gleichen Portionen während 2 stunden der gekühlten 4-Hydroxy-L-prolinlösun^
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde eine weitere Stunde hext ig gerdhrt un<L filtriert.
Das l'iltrat wurde mit Salzsäux^e angesäuert und mit Methylenphlorid
e2cbxiahiex't. Die' Metnylenchloridlösung wurde 3 mal
mit Eali^obicarbonatlösung ertrahieivt * Die vereinigten
Kaliumbicarboriatextrakte vnirden mit »Salzsäure angesäuert
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die I*LetnyleneÄüraE%e
wurden vereinigt und eingedampftt wobei 10,5 g (68,8 #)
l-p-lifitrocarbobenzoxy-4-hydroxyprolin erhalten wurden,
die aus iLthylacetat-Bkellysolve B umkrisaallisiert wurden}
Ausbeute 5»65 g, Öcimelapunkt 131 - 1J5 ° Cj Optische
Drehung /ό(^β-40ο((Ι * 1 , liatriumnydroxyd). Das IJicyclohexylaminsalz
wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 hergesbellt» liach Umkristallisieren aus Jithylacetafcöfcellysolve
B schmilzt es bei 1?6 - 180° C uno. hat die
folgende Analyse:
Berecünet für
G, 61,08-, H, 7,59; H, 8,55· ■
Gefunden; G, 60,75*, H, 7,49; Έ 6,18*
B· l-p-liitrocarbobenzoxy-A—Iteto-lt-prolin.
JSiner gerührten Losung von 2,48 g l-p'-Bitroearbobenzoxy-'
4-hydroxyprolin'in 100 ml Aceton wurden 8 ml Jone^(
Heggenz (267 g Chromsäureanhydrid, ^O ml Schwefelsäure
und Was β ei? bis auf 1 Liter Lösung) .v/äiicend- einer Zeit von
10 kinuten zugesetzt.-Kach weiterem Rühren während $5 iiin.
909887/17t1
BAD
Viurde das überschüssige i/x/a&txoncmxuUBl *ai&
.zerstört- und das iemisca abfiljriert. Das -tfilji^at wurde
mit 300 ml IviethylenchlOrid".verdünnt und wiederholt mit
gesättigter Kocnsalzlösung gewaschen, j&Lndampi'en aes
Lösungsmittels führte zu 4-KetQ-l~p-nitrocarboben2oxy-Ir-prolin
als Öl, welches in das Dicyclohexylaminsalz
umgewandelt wurde» Das letztere wurde nacn Umkristallisieren
aus iitnanol in kristalliner form mit 77 /Λό61<
Aus beut; e erhalten und schmolz bei -420 - ^25° Q* Zweifaches Uiaicrist?allisieren
aus iithanol ergab eine analytisciie trobe
des DicycloiieXiiaffiinsalZes mit? einem üciimeiapunirb von
Analyser '-"Berechnet £ür
: ■ - O 61,33} H 7,21| Mi ö,^ö.
: ■ - O 61,33} H 7,21| Mi ö,^ö.
befunden ι ö 61,15$ H 7,22j JT ö,4Q.
ouspensiott aus 3>S^ g latriuaiiyarid in 75
wurde auf 75° G erwärmt, bis die ;;eaktion
vollstaiicEig wau^,','M&ck Abkühlen auf 22° 0 wurden 32 g
. Die exJaaluene
Losung wüffde au wiöüten gerührt, um die- umsetzung abzußclilleöseÄ^'lint
Bosuftg von 5»i? ^ ^-Köto^l-p-öitrpöarbobenzoxy--3>-groliD(.
in 16 ml !»imethylsulfoxyd wurde waxirend
I^ Hinkten zugesetzt. l)ie erhaltene !«ösung vnxrde 25 Minuten
bei itauiocemperatur (etwa 25° G$ und dann £ Uuunden bei
7Ü 0 gerührt» Das äeaktionsgeiuisöii wurde abgeaählt,
mit IQß ml. Kaliumbicarboa,atlösung und 100 ml itfasaer
behandelt wM; filtriert. Sag ^iltrat wurde mit 250 ml Portioö-ett
von iither gtwäsöiieai der zither wuide nach
Sxtrakfcioa mit Bicarbonatlösung verworfen. Die vereinigten
BiearbonatlÖsungen wurden mit 200 nil wasser verdünnt,
mit verdünnter Salzsäure angesauex't und mit 3 200 ml-Portionenüther-;extrahiert?»
Die vereinigten Ätherexcralcte
BADORSGiNAL
- 27 - ■ - ■ ■...-.
mit; .J 50 ml-Bortionen ge'satt igt er lNatriumbisulf itlösmrj·
ijev/aßciietii darauf mit Wasser gewas eil en $ über
wasserfreiem !»jatriumsulfat getrocknet und eingedampft $ .'
wobei als mickstand ^-Butyliden-l-p-nitrOGarbobenzoxy-T
ei-iialten wurde* ' _"
Do cis-^l·-
5 g 4-Biit^livien-l-p-riitrocarbobeiizoxy-L-prolin; in
200 ml laetnanol \mrde unter 18 kg Druck in Gesenv/art
von 1 g lO^ö FallBaiuinyiauf-KOiile-latalysator während
2 ötunaen riyux-iert, Isacii dieser ^eit wurden weitere
ü,^> g katalysator'-sepesetat una die üydx-ierun^. 2.-dtunaen
Ϊorc;iefanrt;. :
Ei. cis-^+-Butyl-L'-iijgrinsaure-iiydrooiiloEid«
Jet. ^ drierungsjemiHCli v/urden dann 5 ml Pormalih und
0,5 g Katalysator aujesetst* üie äya.riei'ung wurde
2 1/2 stunden bei 20 kg' vVassersuoffdruck lort^efuiirt. ,
i)as -leaivtions.jcHie.cn viurcie filuriert und das Lösungsmittel
aurcxi Jjet-tillation entfernt* l)er e^naltene liUGicständ
an ronem cis-i{—Butyl-Ir-hygririsaure wurde gemass Beispiel 7
in das rLy&roGiilorid umgewanaelt und aus
F. cis-4-Butyl-Ii-iiygr insäur e.
cis-4-Butyl-L-iiyä"^i11säUre-Hydrociilirid wurde in ittnanoi/
vYasser-liösung mit einem Überschuss an öilbercarbonat
üenanaelt, und das J-emiscii wurde 1 Btunde gerührt * Bs
wui^de Äktivkonle zuge§et2t und das 3emiscli filtriert.
i)as i'iltrat wurde eingedampft", wob,ei ciB-4-Butyl*-Iihygrinsäure
erhalten wurde. '. :
Gewanschcenfalls kann eis—4-Butyl-ii-hygrinsäure dadurch,
gereinigt werden, dass man es in das Ämid umwandelt, das
iuaid zur Entfexmüng von Spuren an träns-4-Butyl-L-hygrimid
ehromatografiert und das eriiaXtene reihe Amid-der cis-^—
■Butyl-L-hygrinsäure mit verdünnter Salzsäure in das
ii nut''
BAD ORIGINAL
-.2B-
uyaro chlor id umwandelt, aufc welchem die" freie Aminosäure
"mit Silberearbonat, vie oben besenrieben, erh<en. wird.
In der in Seispiel Ib bescjuriebenen weise können andere
cis-4-Alkyl-L-nygrinsuuren durch "Umwandlung des 4-k'ef©-
l-Lonlenwasserstoffoxycarboriyl-L-prolins mit anderen
tV'itt-ig-üeagentien, z. B. Pentyliden-, nexyliden-,
-ieptyliden-, üötfiyliden-, Decyliden-, oder Dodecylidentripiienylpiioapnoran
und anECiili ess ende Hydrierung, wie
es in den vors .,eilenden "xJexspieleu ge^ei^t vmrde, Hergestellt
werden« Bexspiele iiierfür sind cis-4-Pentyl-,
cis-4-Hexyl-, cis-4-Heptyl-, eis—-.-octyl-, cis-4-Decyl-,
cis-4-Dodecyl-L-hy^rinsäure und dergleichen.
In der in Beispiel 9 beschriebenen v/eibe können die
Amide iiergestellt werden, wie das cis-4-Pentyl-,
cis-4-Hexyl-, cis-4-Heptyl-, cis-4-out;yl-, cis-4-
-üecyl-, cis^—JJodücyl-L-xiytji'amid und uerbleichen.
In der in Beispiel Vd beschriebenen weise können Ester
von cis-4-Alkyl-L-j.iygrinsäuren uuren umsetzung von
Methanol, Atnanol, Propanol, Butanol, irentanol, Hejcanol,
aeptanol, Octanol ung dergleichen mit der ausgewählten
cis-4-AlÄ:yl-L-xiygrinsäüre in- Gegenwart von Onlorwass erst off
unter Bildung der entsprechenden Alkyl-cis-4-Alkyl-L·-
iiygrat-hydrocriloride hergestellt v/erden, welche mit Silberoxyd
oder üilbei'carbonat in die freien jiister, den Jtlkylcis-4-Allcyl-3>-hygraten
umgewandelt werden können.
Beispiele für solche jüs-ter sind Methyl-cis-4-iithyl-,
iviethyl-cis-4-butyl-, ketiiyl-cis-4-pentyl-, Hetnyl-cis-4-nexyl-,
Metnyl-cis-4-decyl-, Äthyl-cis-4-butyl-, Athylcis-4-nexyl-,
iithy 1-eis-4-octyl-, ütnyl-cis^-dodecyl-,
Fropyl-cis-4-propyl-, Oetyl-cis-4-propyl-, Propyl-cis-4-iiexyl-,
Butyl-cis-^-propyl-, Butyl-cis-4-butyl-, .Butylcis-4-aecyl-L-hysrat
und dergleichen.
90 9 8 8 7/1711 BAD original
In der in aen Beispielen 1$ und 16 beschriebenen v/eise
können aie Kster und Amide von cis-4-Alkyl-nysrinsäurenffiit
Alky!Halogeniden au uuatemar.en Alkylhalo^eniäsalzen
der Jäster und Amide umgewandelt werden. Beispiele niei'für
sind das -»ithjodid von cis-4-iit ny 1-L-nysrainit, das iuethjodid
von cis-^Butyl.-L-hygramit, die Doüecyl-, 'JJetradecyl-,
Octadecyl-Jjiicosyljodide von cis-4-ir'ropyl-L-nygräinit,
-cis-4-Butyl-Lhygramit, -cis-^-Eexyl-L-hygramit, -cis-4-Qctyl-Ii-hygramit,
-cis-^-Decyl-L-ayyramit und dergleichen}
aas Ithjodid von ithyl-ois-f-Athyl-L-nysrat, las Butyljodid
von Athyl-cis-il-PropylJ-Ii-ny-srat, das k'ethaodid
von.iüethyl-ciE-4-Ätiiyl-L-hysrat, das Äthpodid vpn
Pentyl-cis-f-Propyl-L-iiygrat, das Deoyljodid von Methylcis-4-Propyl-L-hysrat,
da» Qctadecyijodid von Äthyl-cis-4-Propyl-Ir-hysrat
>> das fetradecyljodid von Butyl-eis-^i—
Butyl-L-hygrat und
Beispiel I^ cis-ii—rropyl-Ir-hyörinsäure und trans-
4-Propyl~L-iiygrinsäur.e.
5 S 4 Propyliden-1-carbobenzoxy-L-prülin' in 2QÜ ml
iuetnauol wurden über einem Gramm 7^ Platin-auf-i)owex-1-Katalysator
(18 kg H^* 3 Stunden) nydriert. (Dowex 1
ist ein stark basischer Anionenaustauscher, der durch
Mischpolymerisation von substituiert en'Styrol en. mit
Diviny!benzol erhalten wird)· üach 5 Stunden Hydrierung
wurden 5 oil formalin und 1 g 10 fo Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator
zugesetzt und die Hydrierung 2 1/2 Stunden bei 20 kg Druck fortgesetzt. Die Katalysatoren wurden
dann durch !Filtrieren entfernt und aas Löaun^smittel
durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst,, gemäss Beispiel 7 in das Eydrocnlorid
umgewandelt und mehrfach aus fileoiaanol/üther umipcistallisiert,
wobei ein Gemisch der Hydrochloride von cis-4-Propyl-It-nygrinsäure
und trans-4-Propj^l-L-hygrinsäure
erhalten wurde, das Letztere in etwa 3C;:iJiger Ausbeute.
909887/1761
8AD ORIGINAL
- 50 ■- ·
In der in Beispiel 9 beschriebenen iVeise wurae dieses
Gemisch auf getrennt * in-dem man die Hygrinsäuren
in die JuQiide uffiwanaelte und das Jemiech der Amide,
wie in Beispiel IG beschrieben, be&anuelce, wobei man
reine cis-4-PropyI*Ii-J^grinsätire und reine trans-4-Propyl
Ir-hyg?insäi«pe erhielt.; ':'■'■:[ .■/--.■ .-:■ -.' . ; : - ; .
In d^jp in Beispiel if l>eseJai?ieb#neji Weise kiöttön andere
erhalten werdeai ζ.Β·
^, trans-^-Butyl-»
und
der Isoiieriiög diesej?
der Isoiieriiög diesej?
"-1 tiane-^-Butyl-, trans-4-Hexyi~»
trans-4-Octyl- * trans*>4^-JDecyl-,
und dergelcielin.
und dergelcielin.
Die Umsetzung der ti^ans-^—Aikyl-Xr-i^gramide ait Alkyliialo^eniden
iuirct au den quaternär en Alkylixal O'^enid-AmiöoniumsaXäsea
dea? trans-^-AlMyl-I^Jaysramide, Beispiele
sind dös Hetn^odid, Afcü-jodid, i^opyljjodid,
i |, Ootylaodid, Beüyljodiel, Uodecyl-
^ Ootyidecyl^odid, Bicoaylaodid,
von tranö-4*»Metiiyl-# trans-4-ittiiyl~, trans-^^äutyl-,
trana·* 4-Hexyl-, trans^ 4-OctJfyi-1 Br&ns-iJt4-Diecyl~,
trans-4-ilodecyl-Ir-hysrainid und dergleichen.
In der in Beispiel 12 bescnriebenerx j/eise können trans-4-'AlfcyJ.-J»-iiygrii3t$äureii
verestert weraen» inäem man sie
in der iiösung eines· Alkohols, wie i<tethanol, Ätnanol,
iropanol, Bütanol, tert, iucylalkohol, Hexaaol, üctanol
und dergleichen mit Ohiorwasserstoffgas behandelt.
Beispiele für solche-Ester sind Propyl-trans-4-^letAyl-L-hygrat,
Hexyl-tr ans-4-Pr opyl-L-xxygrat, Octyl-trans-4-Propyl-lJ-hygrat,
Athyl-trans-4-Fentyl-L-nygrat, -atmyltrans-4*liexyl-Ir-hygrat
und dergleichen.
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£AD ORIQ'NAL
- 31 — '.■:.. "
in uer iti uels^-le+ Ip bes&i-riebeneii ».eise keimen, uie
ruaterüaten iiIkylnalo,;e&Id-i;Uüiuoniumsalae dieser j3ster
heroesOeiIt werden, inaem man ein iilkylhalorenid :
mit einem ^lkyl~trariS-4^AIkyl-L-uyyrat umsetzt» Beispiele
aieiu'ür ainu das ^etiijouid,r.At-ijoai&y Jr-ropyljodid,
~ur/ijoaia, i-entyxjuuid, -exyi^oaid, ucüjljQaid, i)ec/I-Jouid,
JLJoa^cyiJoaid, ^etrfcaöGyl^üwid^ üctadeoylyodicL
and ^ieotyljödid von. ^ο-ϋ^Ι-^ ^t.iyl-, Iropyl-» Sutyl-,
rie.cyl- und -uccyl-traäs-'i—^etüyl- , ^t+$ 1-, ^Utyl-y .
1 öirjyl-, aexyl-, Octyl-, jecyl-, Jodecyl*, letraaeGyl-,
OataaeGyl- und Eico.yl-L-i^ ^
in uer gleichen weise kbanen quaternäre Amrnoniümbromide
aus cis-^-Äikyl-li^xiyjrxtisäureescern und -amiden und
trans-Η—Alkyl-xj-iiy^rins-iureestern und --iaaiden-durcii umsetzung
mit Älkylbromiden anstelle von Alkyljodiden ·
nervesteilt werden»
werden andere quaterhäre Ammoniumsalze dieser Hygrinsäureamide
und -ester ^ewiinsalit, dann werden die quaternär en
Ammoniumjodide und -bromide in wässriger ilkoiiolisGÜer
Lösung mit einem überschuss an iailberQXyd oder ^ilbercai'bonat
zu den entspieclienden utiaternär-en iunmonium—
nydrociiyaen umgewandelt, v; el ehe dannmit der ^evransGhten
kineralsäure, wie Salpetersäure, tnospliorsäure und dergl.
behandelt werden ,wobei die 3'e\Tanseiitai quaternär en
Ammoniumsalze des AlkylnygrinsatLreamids- oder -esters
erhalt en. werden.
In der in den Beispielen 7 a bis 7 η gezeitäten Weise
kann der stickstoff des ^--uHqrl-substituierten^Prolins
aur-ch eine andere Alkylgruppe als luetnyl er-setzt werden,
öo .;erden durch BeMandeln eines.4-Alkyl-proline- entkalcenden
üeaxrtionsg&laiaches mit einem Aldehyd, oder Keton
der Formel Eq-O-Hx, wie weiter oben besehrieben, Und
iiydrieren in G-egenWart eines Palladium-aufr-fiolzkohlekatalysators
die entsprechenden 1 ,Λ-M'alkyl-proline erhal-
BAD ORIGINAL
ten. .-eispiele -nierfur sind l-i.tnyl-cxs-'Y-.öutyl-,
i-iT'Opyl-cis-A—butyl-, x-Ii-opjl-'-jic-^-^uiityl-, 1-Butyl-
cis-4-decyl-, l-(i-irentyiiieijtyl)-cis-4-aoaecyl-L-prölin
und dergleichen und aeren trans-I
ϊη der in Beispiel 13 und 16 bescuriebenen iveise können
uie iister und Amide deiv vorsuenenct auf jefüiirten L-ifroline
hergestellt werden. Die Yerfanren diesex1 Ji'rfindung können
weiuerhin zur Herstellung aer 1,4-JJialJcyl-D-xjroline
benutzt werden, wo-bei man als Ausgange .Jt off 4-yKeto-D-px-olin
verwendet und den Prolinstickstoff aurcii eine
schüözende ILoiilenwasserütoffoxycarbonyl^ruppe scnützt,
wie es für die L-Proline von Foi-mel 1 eridu/tiex^t wurde.
909887/1701
Claims (2)
1.) Verfahren, zur Herstellung eines
alkyl-L-prolins der iOrmel
B2 H ■ '' '"
COOH
in welcher R1 Wasserstoff oder eine Λ:
mit 1 bis einschliesBlich 11 Kohlenstoffatomeh
ist, B^ und E, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit
bis jsu 12 Kohlenstoffatomeh bedeuten, dadurch geicenn-
zeichnet, dass man ein ^-
der Poriuel
COQH
in welcher R eine schütz eiid@t durch Wasserstoff be
handlung entf ernbare' Koiiieüwasserstoff ©^carbonyl
gruppe ist, miti einem Alkylideaitriphenylpp
unter Bildung eines ^ΑΐΙ^ΙΙάββΝ^Ρ^όΙΑηβ der
COOK
fti
in welche? R und R, die vorscehend anje^ebene
Bedeutung natoen, behandelt, das erhaltene 4-Alicyliden-L-prolia
in Gegenwart eines Pallaaium-kafealysators
au einein Prolin der Formel
OOH
in welcher H, die oben angegebene -Bedeutung hat,
hydriert und die Hydrierung in Gegenwart einer Carbonylverbindung der Formel R2-C-R;,, in welcher
Rp und R, die vorstehend an^e^· ebene isedeutun^ haben,
unter Jiirnalt des gewünschten l-Alkyl-cis-4-ralkyl-L-prolins
fortsetzt.
2.) /erfaiiren nach Anspruch 1, dadurcn gekennzeichnet,
dass man unter Verwendung von ^ethylen-Grijmenyl-}
phosphorAn und Fornijtlinj/eis-^-Metnyl-L-nygrinsaure
herstellt.
·"■■■
w 5·) Verfahren nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichaet,
.. dass man unter Verwendung von Propylideatriphenylphosphoraa
und PormaliÄ cis-^Propyl-L-hygrinsäure
herstellt. ·
4«) Verfahren zur Herstellung eines Gemisches äUB
-cis- und" trans-A—Älkyl-Ii-prolineri. aer
Ηλ H R-jr
COOH
0OH
una Εχ die oben angegebene.
I* .1 in velchejü. En , ■',
Bedeutung haben, ^eaiäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das e-eiialtene ^i-'-Alky.liden'*3j~
prolin in u-ejemvart eines i^latinvEatailysatprs auf
einem Aniünenaustrauaciiliai'z ajts j}rä^er zu einem 3-emisch
der Proline aer Formeln
0OH
COOH
inwelchen H-und H1 die oben angegebene Bedeutung haben,
nyoi'iert, und ^mmmmmaci durch die verlängerte
Hyax'ierung ü-ber. eineiß Palladiuia-auiiiolzkohleXatalysator
ein u-eiaisch der entsprechenden l-Alkyl-cis-fralkyl-Ir-proline
und l-Alkyl-rtrans-4-alkyl-li-prOline
hex'stellt* .'"",..
5») Verfahren zur Herstellung Ton cis~und tranä-'Q—Alkyl-
!»-hygrinsäuren der Eormeln
BAD OBlG'MAt
-ν 26 -
COOH
COOH
in -welchen H1 die oben angegebene Bedeutung hat,
geiaäss Anspruch 1, dadux'ch gekennzeichnet, dass man
axe Hydrierung in Gegenwart eines tlatinkat^lysators
auf einem Anionenaustausjcherjuarz als Träger aurchi'uhrt
und die Hydrierung in Sejemvart von i'orinalin
und einem l-alladiumkatalyöutor unter ^rnalt eines
■UemiüCiies aus cis-4—Alkyl-L-iiygrin6äux*e una trans- 4-Alkyl-L-hyii-rinsaure
ψ fortsetzt, das
_iit einem iri-i nieder es Alkyl)-amin und
una einem CiaJ.or.ai.ieicensäureester uenariaelt und
danach mit Ammoniumiiyai-cxyd, wobei ein J-euiscn
von eis- und trans—+-Alkyl-L-iiyoraiiid^en erhalten
wird, aass nan das aULidjemisch cnroEia-uo ;x*af iscn
in uie neinen eis- und reinen, tr ans -4-All:yl-L-
auftrennt, aie Amide getrennt mit einer
zu iiiren iaineralsäuresalzen aydivoly-
und aiece ^it einar Base zu der reinen
ciu-4-ii.lkjl-l—hjvv-i'insiiure und eier reinen txaiis-4—
Pur
Tue Upjohn Company
r «iichigan, V. öt. A.
iif
ntsanwalt
909887/1711
BAD OfilG'NAL
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GB1114113A (en) | 1968-05-15 |
GB1114115A (en) | 1968-05-15 |
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CH473801A (de) | 1969-06-15 |
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