DE2129422C3 - 4-Acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan - Google Patents
4-Acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methanInfo
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Description
OSO3H
(D
sowie dessen nicht-toxische Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise (4,4'-Dihydroxy-dipheny])-(pyridy]-2)-methan der Formel II
(H)
mit einem Äquivalent Schwefelsäure oder einem reaktiven Derivat derselben verestert, die eine, noch
freie Hydroxylgruppe acetyliert und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches
Salz mit einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen Base überführt.
3. Laxatives Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1, und einem festen oder
flüssigen Verdünnungsmittel.
40
Die Erfindung betrifft 4-Acctoxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan
und seine Salze mit nicht-toxischen, 4J pharmazeutisch verträglichen anorganischen Basen, ein
Verfahren zu deren Herstellung sowie aus diesem oder einem Salz davon und einem festen oder flüssigen
Verdünnungsmittel bestehende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Wirkstoffe in laxativen Mitteln.
Bislang hat man als Laxativa die Verbindungen (4,4'-Dihydroxy-diphenyl)-(pyridyl-2)-methan,4,4'-Dihydroxy-diphenyl-dimethyl-methan,
Oxyphenisatin und Phenolphthalein verwendet. Diese haben jedoch den schwerwiegenden Nachteil, daß sie Reizwirkungen
ausüben, welche zu gastrointestinalen Unverträglichkeitserscheinungen führen, die vermutlich im wesentlichen
auf die Anwesenheit der freien Phenolgruppen zurückzuführen sind. Der Versuch, diese Reizwirkungen
dadurch zu beseitigen, daß man die freien phenolischen Hydroxylgruppen mit organischen Säuren bzw. Alkoholen
veresterte oder verätherte, hat meist zu Verbindungen mit sehr niedriger laxativer Wirkung geführt.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, 6j
Verbindungen zu schaffen, die als Laxativa gut wirksam sind, ohne jedoch schwere Nebenwirkungen, z. B. in
Form von Bauchschmerzen, hervorzurufen.
ÜOCCH.,
OSO3H
sowie dessen nicht-toxische Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen Basen, ein Verfahren zu
deren Herstellung sowie aus diesem oder einem Salz davon und einem festen oder flüssigen Verdünnungsmit'5
tel bestehende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man in der Weise, daß man in an sich bekannter Weise
(4,4'-Dihydroxy-diphenyI)-(pyridyI-2)-methan der Formel II
OH
25
mit einem Äquivalent Schwefelsäure oder einem reaktiven Derivat derselben verestert, die eine noch
freie Hydroxylgruppe acetyliert und die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein nicht-toxisches Salz
mit einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen Base überführt. Geeignete reaktive Schwefelsäurederivate
sind z. B. Chlorsulfonsäure und Schwefeltrioxid in Pyridin-Lösung.
Die Schwefelsäure-Ester erhält man in wasserfreiem Milieu unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel
und Chlorsulfonsäure als Veresterungsmittel; in einigen Fällen ist es vorteilhaft, Schwefeltrioxid in Form der
Additionsverbindungen mit organischen Amien (z. B. Pyridin oder Triäthylamin) im Molverhältnis 1 :1 zu
verwenden. Nach Ende der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Alkalilösung
(z. B. Natronlauge) behandelt, so daß ein pH-Wert von 8 entsteht, worauf man das Pyridin durch Waschen mit
Lösungsmitteln oder durch azcotrope Destillation entfernt. Die alkalische Lösung wird unter vermindertem
Druck getrocknet, ohne daß man die Säureform des Esters isoliert, worauf man den festen Rückstand unter
Erwärmen mit Äthanol extrahiert; auf diese Weise erhält man die Salze der gewünschten Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Salze sind farblose kristalline Feststoffe mit hohen Schmelzpunkten (unter Zersetzung
oder Verkohlung). Sie kristallisieren in Hydratform, und es ist schwierig, sogar im Vakuum, die
wasserfreie Form zu erhalten. Alle Verbindungen sind in Wasser löslich, in Alkoholen wenig löslich und in den
üblichen organischen Lösungsmitteln (z. B. Benzol und Chloroform) praktisch unlöslich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe laxative Wirkung auf und rufen dabei in sehr viel
geringerem Ausmaß schädliche Nebenwirkungen hervor, als z.B. das anerkannt gute Laxativum Bisacodyl
[=4,4'-Diacetoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan].
So wurden klinische Versuche mit dem Natriumsalz von 4-Acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan
durchgeführt. Diese Substanz wurde dabei mit dem anerkannt guten Mittel Bisacodyl, d. h. 4,4'-Diacetoxydiphenyl-(pyridyl-2)-methan,
verglichen.
Für die erste Untersuchung wurden geriatrische Patienten ausgewählt, da bei alten Menschen die
Verstopfung hautpsächlich atonischer Natur ist Hierbei wurden die Wirkungen der Verbindungen nur nach
einer einzigen Dosis und nur auf Basis der klinischen Ergebnisse (abführender Effekt) bewertet
Bei den ersten Versuchen wurden die getesteten Verbindungen in Form von Tabletten verabreicht die
aufgrund zuvor erhaltener pharmakologischer Ergebnisse einen Wirkstoffgehalt von 5 mg pro Tablette
hatten. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt
Die Nebenwirkungen zeigen sich hauptsächlich in Bauchschmerzen oder Krämpfen. Es wurden jedoch
keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet Dta auftretenden Nebenwirkungen kamen lediglich im
Verdauungstrakt vor.
Die mit der Verbindung gemäß der Erfindung erzielten therapeutischen Ergebnisse belegen die
abführende Aktivität dieses Stoffes.
^Acetoxy^'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan
Dosierung (Anzahl der Tabletten) Anzahl der untersuchten Fälle
Abführender Effekt (Anzahl der Fälle) 23 (74%)
Nebenwirkungen (Anzahl der Fälle) 10 (32%)
*) Patienten, die auf die Behandlung mit einer Tablette nicht angesproehen hatten.
4*)
3 (75%)
Mit der Verbindung 't-Acetoxy-'i'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan
wurden genauere Untersuchungen durchgeführt. Zu diesem Zweck wurden Suppositorien
hergestellt, die jeweils 10 mg des Wirkstoffs enthielten. Der Wirkstoff wurde hinsichtlich seiner Wirkungen mit
handelsüblichen Suppositorien mit 10 mg Bisacodyl verglichen. Das anerkannt gute Mittel Bisacodyl wurde
deswegen ausgewählt, weil es ein stimulierendes Abführmittel ist und seine größte Wirkung -auf das
Colon ausübt. DLe Versuche wurden als Doppelblindversuch durchgeführt Die erhaltenen Ergebnisse sind in der
Tabelle II zusammengestellt
Tabelle II | Dosierung: 1 Suppositorium | Bisacodyl |
't-Acetoxy^'-sulfoxy- | ||
diphcnyl-(pyridyl-2)- mcthan |
13 | |
9 | 16 | |
Männliche | 16 | 29 |
Weibliche | 25 | 77 |
Gesamtzahl der Fälle | 76 | 28 (96%) |
Alter (X) | 22 (88%) | 2 h 19' |
Abführender Effekt (Anzahl der Fälle) | 2 h 30' | 1,69 |
Erste Entleerung nach (X) | 1,76 | |
Häufigkeit der Bewegungen in den ersten | ||
24 Stunden (X) | 9 | |
Stühle (Anzahl der Fälle) | 6 | 18 |
weich | 13 | 1 |
hart | 3 | 0 |
locker | 0 | |
wäßrig | 13 | |
Nebeneffekte (Anzahl der Fälle) | 2 | 0 |
Bauchschmerzen | 0 | 5 |
Krämpfe | 5 | 8 |
Tenesmen | 0 | 0 |
Brennende Empfindungen im Rektum | 0 | 0 |
Übelkeit | 0 | 17 (59%) |
Erbrechen | 6 (24%) | |
Anzahl der Fälle mit Nebeneffekten | ||
Die Ergebnisse der Tabelle II zeigen eindeutig, daß hinsichtlich des abführenden Effektes nur ein geringer
oder nicht signifikanter Unterschied zu dem anerkannt guten Mittel Bisacodyl besteht, daß aber die erfindungsgemäße
Verbindung erheblich geringere Nebenwirkungen besitzt. Insbesondere fehlen bei der erfindungsge-
I 5 6
I mäßen Verbindung fast vollständig die schweren Toxizitäten und Aktivitätsangaben bestätigt die Ergeb-
[| Bauchschmerzen, was im ausgeprägten Gegensatz zu nisse der Tabelle Il hinsichtlich des abführenden Effekts
1 ' der Verbindung Bisacodyl steht und zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung sogar
I Der Vergleich der in der Tabeile III enthaltenen noch weniger toxisch ist als Bisacodyl:
I Tabelle III
i Laxative Aktivität**) Toxizität bei der
i bei der Ratte mg/kg Ratte mg/kg
p.o. ED50*) p.o. LD50*)
4-Acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)- 1.00
>4000
methan
Bisacodyl (Vergleich) 9.80 >3000
·) Berechnet nach J. T. Li tchfield und F. Wilcoxon, J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 (1949).
\ *·) Gemäß L. Schmidt und E. Seeger, Arzneimittel-Forsch. 6, 22 (1956).
\ *·) Gemäß L. Schmidt und E. Seeger, Arzneimittel-Forsch. 6, 22 (1956).
Si Die Beispiele erläutern die Erfindung. z° Analyse: Ct8Hi4NOsSNa
■f Berechnet: C 56,99, H 3,72, N 3,69, S 8,45;
I gefunden: 0 56,53^3,78,1^3,61,5 8,45.
I Beispiel A Beispiel B
I 25 10 g des Natriumsalzes des 4-Hydroxy-4'-sulfoxy-di-
I 8 g (0,1 Mol) Schwefeltrioxid werden unter leichtem phenyl-(pyridyl-2)-methans werden mit 10 g wasserfrei-
Ii Kühlen in 60 ml wasserfreiem Pyridin aufgefangen, em Natriumacelat und 50 ml Essigsäureanhydrid auf
i wobei man einen Niederschlag erhält, der aus der einem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Abküh-
I 1 :1-Additionsverbindung besteht Dieser Niederschlag len wird das Reaktionsgemisch filtriert und die
I wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und pgf. unter 30 erhaltene Lösung mit Diäthyläther behandelt. Hierbei
Vakuum getrocknet, worauf man ihn portionsweise bei erhält man einen farblosen kristallinen Niederschlag,
Zimmertemperatur unter Rühren in eine Lösung von welcher das Natriumsalz des 4-Acetoxy-4'-sulfoxy-di-
27,7 g (0,1 Mol) 4,4'-Dihydroxy-diphenyl-(pyridyl-2)-me- phenyl-(pyridyl-2)-methans vorstellt. Die Verbindung
than in 100 ml wasserfreiem Pyridin gibt. Das Reak- wird abfiltriert und mit einem Gemisch aus Äthanol und
lionsgemisch wird weitere 5 Stunden bei Zimmertempe- 35 Äther gereinigt. F.= 142—143°C. Farblose Kristalle,
ratur gerührt und die erhaltene Lösung durch teilweises . , r „ ΜΓ. „M
Abdestillieren des Pyridins bei vermindertem Druck und r h °, r *Vm η *«« mi« qtm
Temperatur konzentriert Den Rückstand gibt man in J^ = ξ ; ; » ; ; J ; ; S ;
eine verdünnte kalte Losung von überschüssigem ö .....>,
eine verdünnte kalte Losung von überschüssigem
Natriumhydroxid, worauf der pH-Wert mit Schwefel- 40 Dieselbe Verbindung erhält man durch Umsetzung
säure auf 7,5 eingestellt wird; etwaige Spuren eines von 4-Acetoxy-4'-hydroxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methan
Niederschlags werden abfiltriert und die Lösung mit mit Chlorsulfonsäure in wasserfreiem Pyridin. Jedoch
Tierkohle entfärbt. Dann dampft man zur Trockene ein muß hierbei darauf geachtet werden, daß beim
und arbeitet auf, wobei man das Natriumsalz des Eindampfen der Lösungen niedere Temperaturen
4-Hydroxy-4'-sulfoxy-diphenyl-(pyridyl-2)-methans er- 45 verwendet werden, damit die Hydrolyse des Acetylre-
hält. Farblose Kristalle, Fp 197 -199° C (Zers.). stes verhindert wird.
Claims (1)
1. 4-Acetoxy-4'-sulfoxy-dipheny!-(pyridyl-2)-methan
der Formel I Gegenstand der Erfindung sind 4-Acetoxy-4'-sulfoxydiphenyl-(pyridyl-2)-methan
der Formel I
J-CH
OOCCH3
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DE2129422B2 DE2129422B2 (de) | 1976-12-30 |
DE2129422C3 true DE2129422C3 (de) | 1980-02-21 |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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