DE3122784A1 - "n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierte adenosine, verfahren zu deren herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate" - Google Patents

"n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierte adenosine, verfahren zu deren herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate"

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DE3122784A1
DE3122784A1 DE19813122784 DE3122784A DE3122784A1 DE 3122784 A1 DE3122784 A1 DE 3122784A1 DE 19813122784 DE19813122784 DE 19813122784 DE 3122784 A DE3122784 A DE 3122784A DE 3122784 A1 DE3122784 A1 DE 3122784A1
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Richard Elliott Lee Evanston Ill. Henderson
Nancy Joan Malek
Alan Edward Skokie Ill. Moormann
Barnett Sylvain Skokie Ill. Pitzele
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

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Description

N -substituierte Adenosine, Verfahren zu deren Herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N -substituierte Adenosine, die als antihypertensive Mittel nützlich sind, Verfahren zu deren Herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate.
Da die Ätiologie, der meisten Fälle von Hypertension unbekannt ist, ist die Forschung nach wirksamen antihypertensiven Mitteln weitgehend empirisch und werden gegenwärtig zur Behandlung von hypertensiven Patienten verschiedene Klassen von Mitteln angewandt.
Die Suche nach verbesserten Mitteln wurde aufgrund der signifikanten nachteiligen Nebeneffekte, die durch alle wirksamen antihypertensiven Mittel erzeugt werden, und aufgrund der nicht selten auftretenden Notwendigkeit, die Therapie periodisch zu ändern oder zu modifizieren, fortgesetzt.
Durch die N -Substitution von Adenosin wurden Verbindungen mit stark variierenden Wirksamkeiten, d.h. coronardilatierende und Blutplättchenaggregation inhibierende Wirksamkeit, antihypercholesterämische, Antitumor-, antivirale und wachsturnsfördernde Wirksamkeit und antihypertensive Wirksamkeiten
produziert.
E *_
Erfindungsgemäß werden N -substituierte Adenosine, die als antihypertensive Mittel nützlich sind, bereitgestellt. Dies ist aufgrund der stark variierenden und nicht vorhersehbaren Nützlichkeiten der N -substituierten Adenosine äußerst überraschend.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I
BO HO
(a) ein Wasserstoffatom oder
(b) einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und 1*2
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) einen 4-Methyl-5-ZT(2-aminoethyl)-thiomethyl/imidazolylrest, .
(c) einen 2-(Heptamethyleniminyl)ethylrest,
(d) einen 4-(N,N-Dimethylaminophenethyl)-rest,
(e) einen Rest der Formel-(CH3) COOR5, worin η eine ganze Zahl von 3 bis 11 und Rg
- * η π η λ
(1) ein Wasserstoffatom oder
(2) einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei, wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und η 5 ist/ Rr kein Wasserstoffatom sein kann,
(f) einen 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzib,f7azepin-i5-yl)propylrest bedeutet, oder R- und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazinring der Formel II
worin R.
(a) einen Ethoxycarbonylrest oder
(b) einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutetr bilden, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
Unter einem Alkylrest. mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen werden gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. der Methylrest, Ethylrest, Propylrest, Butylrest, Pentylrest, Hexylrest und die verzweigtkettigen Isomeren derselben, verstanden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich auf nichttöxische Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die im allgemeinen durch Umsetzen der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden.
Repräsentative Salze umfassen das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Napsilat und dgl. Salze.
Die erfindungsgemäßen \örbindungen sind, wenn sie oral oder parenteral in Dosen von 1,5 bis 100 mg/kg täglich an hypertensive Patienten, vorzugsweise in geteilten Dosen verabreicht werden, als antihypertensive Mittel nützlich.
Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man 6-Chlorpurinribosid der allgemeinen Formel XI
>H
■*♦■
in Gegenwart einer Base in Wasser oder einem Alkohol der Formel R^OH, worin R^ die gleiche Bedeutung wie sie vorstehend für den Rest R2 angegeben wurde, haben kann, unter Rückfluß mit einer geeigneten u>Aminosäure oder einem geeigneten W-Aminosäureester gemäß dem nachfolgend angegebenen Reaktionssschema umsetzt.
0- e, X *
« η i *
HO "OH
R3OH "unter Rückfluß Y
Et3N pdef Bu3N
HO—
HO OH
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Im Falle von oraler Verabreichung werden die Verbindungen in täglichen Dosen von 15 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von 20 bis 50 mg/kg, abhängig von der individuellen Reaktion der Patienten verabreicht. Im Falle von parenteraler Verabreichung, z.B. intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder subkutan, werden die Ester und Säuren in Dosen von 1,5 bis 50 mg/kg und vorzugsweise von 5 bis 20 mg/kg täglich an hypertensive Patienten ζ Säugetiere, einschließlich Menschen) verabreicht.
Die (^/-Aminosäureester werden durch eine von zwei allgemeinen Methoden hergestellt. Für Ester von flüchtigeren Alkoholen (z.B. jenen, die bei weniger als 2000C sieden) wird Thionylchlorid dem kalten Alkohol (Eisbad) in einer inerten trockenen Atmosphäre zugesetzt und dann mit der geeigneten Aminosäure versetzt. Nach Erhitzen unter Rückfluß wird die Lösung zur Trockne konzentriert und mit Diethylether trituriert, um die w-Aminosäureester als Hydrochloride bereitzustellen.
Die zweite Methode, die für Ester weniger flüchtiger Alkohole angewandt wird, umfaßt das Erhitzen der Aminosäure und •des geeigneten Alkoholes unter Rückfluß in Toluol mit einem •Überschuß an p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH), wobei zur Entfernung des Wassers ein Dean-Stark-Abscheider verwendet wird. Der w-Aminosäureester fällt nach Kühlen als Tosylat aus.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung von N -(4-Carboxybutyl)adenosin
Ein Gemisch aus 15,0 g (52,3 mMol) 6-Chlorpurinribosid, 15,2 g (130 mMol) 5-Aminopentansäure und 11,1 g (59,9 mMol)
* * * «-»ft ft Λ * ft
Tributylamin in 450 ml 90%igem wäßrigem n-Propanol wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf etwa 00C abgekühlt und ein erster Teil an Rohprodukt (9,1 g) wurde aufgefangen. Ein weiterer Teil von 4,8 g wurde durch Konzentrieren des Filtrates auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens aufgefangen. Eine Lösung der vereinigten Feststoffe in heißem wäßrigem. Ethanol wurde filtriert und durch Sieden zur Entfernung des meisten des Ethanols konzentriert, wobei etwa 75 ml wäßrige Lösung zurückblieben. Nach Abkühlen wurde aus der Lösung ein flockiger weißer Niederschlag erhalten, der aufgefangen wurde, mit Wasser gewaschen wurde und getrocknet wurde, wobei 12,
butyl)adenosin erhalten wurden.
und getrocknet wurde, wobei 12,9 g (35,1 mMol) N -(4-Carboxy-
Analyse:
Berechnet für C15H2-JN1-O6:
C 49,04; H 5,76; N 19,06 Gefunden: C 48,79; H 5,81; N 18,66.
Das NMR-Spektrum bestätigte die Struktur.
Beispiel 2 Herstellung von N -/4-(Ethoxycarbonyl)butyUadenosin
Ein Gemisch aus 10,0 g (34,9 mMol) 6-Chlorpurinribosid, 9,5 g (52,3 mMol) Ethyl-5-aminopentanoat-hydrochlorid (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 7) und 18,0g (97,1 mMol) Tributylamin in 200 ml absolutem Ethanol wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend ließ man das Gemisch auf etwa 00C abkühlen. Das resultierende Rohprodukt wurde aufgefangen und mit Ethanol gewaschen, in 100 ml siedendem Ethanol erneut aufgelöst und filtriert= Nach Abkühlen wurden 2 Portionen N -/4-(Ethoxycarbonyl)-buty^/adenosin, insgesamt 7,9 g (20,0 mMol), als flockiges
♦ ψ- te ♦ * -
- 12 -
weißes Pulver aufgefangen.
Analyse:
Berechnet für
C 51,64; H 6,37; N 17,71 Gefunden: C 51,41; H 6,45; N 17,68.
Das NMR-Spektrum bestätigte die Identität des Produktes
Beispiel 3
fi 6
Herstellung von N -Methyl-N -(3-carboxypropyl)adenosin
Ein Gemisch aus 10,0 g (34,9 mMol) 6-Chlorpurinribosid, 11,0 g (71,6 mMol) 4-(Methylamino)butansäure-hydrochlorid und 20,0 g (108 mMol) Tributylamin in 300 ml Propanol wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Man ließ die Lösung abkühlen und konzentrierte sie im Vakuum zu einem dicken öl. Das öl wurde mit verschiedenen Portionen Diethylether behandelt, um lösliches organisches Material zu entfernen. 2 Portionen an Rohprodukt wurden aus Ethanol kristallisiert und in 100 ml 50%igem wäßrigem.Ethanol erneut aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Holzkohle entfernt und dann filtriert. Das Volumen wurde durch Sieden auf etwa 30 ml reduziert. Nach Abkühlen wurden 4,3 g (11,7 mMol) N6-Methyl-N6- (3-car]
Feststoff erhalten.
N -Methyl-N -(3-carboxypropyl)adenosin als flockiger weißer
Analyse:
Berechnet für C11-H01N1-O,-:
Id 21 b ο
C 49,04; H 5,76; N 19,06 Gefunden: C 48,91; H 5,83; N 18,67.
Das NMR-Spektrum bestätigte die Identität des Produktes,
"-13 —
Beispiel 4
Herstellung von N -Methyl-N -£3- (ethoxycarbonyl) propyl7-adenosln ; __^
Ein Gemisch aus 7,0 g (24,4 mMol) 6-Chlorpurinribosid, 6,0 g (33,0 mMol) Ethyl-4*-(methylamino)butanoat-hydrochlorid und 6,0 0 g (59,3 mMol) Triethylamin in 200 ml absolutem Ethanol wurde 4 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen ergab das Gemisch eine erste Portion an Rohprodukt, die Konzentration des Filtrates ergab eine zweite Portion an Rohprodukt. Die vereinigten Feststoffe wurden durch Säulenchromatographie unter Verwendung von SiÜcagel, das mit Aceton gepackt und eluiert wurde, gereinigt. Die nachfolgende Umkristallisation aus Ethanol ergab 4,9 g (12,4 mMol) N6-Methyl-N6-£3-(ethoxycarb<
flockigen weißen Feststoff.
N -Methyl-N -£3-(ethoxycarbonyl)propyIjadenosin als
Analyse:
Berechnet für C
1-H^1-Nc I/ 2b S
C 51,64; H 6,37; N 17,71 Gefunden: C 51,69; H 6,41; N 17,40.
Das NMR-Spektrum bestätigte die Identität des Produktes
Beispiel 5 Herstellung von Ethyl-5-aminopentanoat-hydrochlorid
100 ml absolutes Ethanol, das unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gerührt wurde und in einem Eisbad gekühlt wurde, wurden mit 12,0 ml (167 mMol) Thionylchlorid und anschließend mit 10,0 g (85,3 mMol) 5-Aminopentansäure versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
gekühlt und im Vakuum zu einem klebrigen Peststoff konzentriert. Der rohe Ester wurde mit 150 ml Diethylether trituriert und der resultierende flockige weiße Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gründlich gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet, wobei 14,3 g (78,7 mMol) Ethyl-5-aminopentanoat-hydrochlorid erhalten wurden. Der Ester war gemäß dem NMR-Spektrum (in (CD3)„SO) für die nachfolgende Verwendung ohne weitere Reinigung ausreichend rein.
Beispiel 6 Herstellung von n-Octadecyl-S-aminopentanoat-tosylat
Ein Gemisch aus 5,05 g (43,1 mMol) 5-Aminopentansäure, 23,3 g (86,1 mMol) Stearylalkohol und 12,0 g (63,1 mMol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 200 ml Toluol wurde unter Rückfluß erhitzt, wobei zur Entfernung des Wassers ein Dean-Stark-Abscheider verwendet wurde. Nach 90 Minuten ließ man die Lösung auf 00C abkühlen, wobei ein stark gelatinöser Niederschlag erhalten wurde. Der rohe Ester wurde aufgefangen, gründlich mit Toluol gewaschen, mit Diethylether trituriert und im Vakuum getrocknet, wobei 21,1 g (38,8 mMol) flockiges weißes Octadecyl-5-aminopentanoat als Tosylatsalz erhalten wurden. Der Ester war gemäß NMR-Spektroskopie (in (CD3)o^O) für die nachfolgende Verwendung ohne weitere Reinigung ausreichend rein.
Beispiel 7 Herstellung von 5-(Methylamino)pentansäure-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 75 g (0,66 mMol) 1-Methyl-2-piperidinon und 300 ml 6N Salzsäure wurde 5,5 Stunden unter Rückfluß
>■ f. S. *
erhitzt. Anschließend konzentrierte man die Lösung durch Destillation auf etwa 70 ml, ließ abkühlen und konzentrierte im Vakuum zur Trockne. Der resultierende weiße Peststoff ergab nach gründlichem Trocknen eine quantitative Ausbeut.5 von analytisch reinem 5-(Methylamino)pentansäure-hydrochlorid.
Analyse:
Berechnet für CCH4.NO0Cl:
C 42,99; H 8,42; N 8,36; Cl 21,15 Gefunden: C 42,72; H 8,47; N 8,34; Cl 21,18.
In den Beispielen 8 und 9 wurden die Reaktionen durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Methanol/ Methylenchlorid-Lösungsmittelsystems mit einem konstanten 0,1%igen Ammoniumhydroxidsystem verfolgt. Das Verhältnis von Methanol zu Methylenchlorid hängt von der Polarität des Ausgangsmaterials und des Produktes ab. Die Reaktionsgemische wurden unter Rückfluß erhitzt, bis zum Dünnschichtchromatogramm der vorhergehenden Prüfung keine Änderung auftrat.
Beispiel 8
N -£2- (4-Methylimidazol-5-ylmethylthio) ethyl/adenosin (Verbindung der Formel I: R1 bedeutet ein Wasserstoffatom
und R2 bedeutet 4-Methyl-5- £3.2-aminoethyl) -thiomethyljfimidazol)
5,0 g 6-Chlorpurinribosid (0,0179 Mol), 4,6 g (0,019 Mol) 4-Methyl-5-£l2-aminoethyl)-thiomethylTimidazol und 8,78 ml (0,063 Mol) Triethylamin wurden über Nacht in 100 ml Ethanol unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 15 ml Lösungsmittel mit Stickstoffgas entfernt. Die
β· ♦ *t *
gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Die Kristalle wurden anschließend aus Ethanol umkristallisiert und mit Diethylether gewaschen.
Analyse:
Berechnet für C17H32N7O4S 1/4H2O:
C 48,04; H 5,34; N 23,07; S 7,54 Gefunden: C 48,31; H 5,73; N 22,67; S 7,38.
Beispiel 9
6-(4-Ethyl-1-piperazinyl)purinribosid (Verbindung der Formel I: R- und R2 bilden zusammen mit dem
Stickstoffatom einen Piperazinring der Formel II, R^ bedeutet einen Ethylrest)
5,0 g (0,174 .Mol) 6-Chlorpurinribosid, 2,28 g (0,020 Mol) N-Ethylpiperazin und 2,12 g (0,021 Mol) Triethylamin wurden 12 Stunden unter Stickstoffatmosphäre in 100 ml Ethanol unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde von der Hälfte des Lösungsmittels gestrippt und auf Raumtemperatur gekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei 4,6 g erhalten wurden.
Analyse:
Berechnet für C 16 H 24N6°4 1/2H2O:
C 51,46; H 6,75; N 22,51 Gefunden: C 51,70; H 6,72; N 22,12.
Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.
Die Verbindungen in den Beispielen 10 bis 13 wurden chromatographiert, wobei man die Verbindung in Ethanol (bei Beispiel 10 wurde Methanol verwendet) löste und ein äquivalentes Gewicht an Silicagel zusetzte und das Ethanol oder Methanol unter Stickstoff verdampfte. Der resultierende Rückstand wurde auf eine Säule gebracht und mit einem Methanol/Methylenchlorid-System und einem konstanten 0,1%igen Ammoniumhydroxidsystem eluiert. Das Verhältnis des Methanols zum Methylenchlorid wurde von einer typischen Ausgangskonzentration von 1 % bis 5 % Methanol zu Methylenchlorid zu /0,1 % Ammoniumhydroxid in Zuwachsraten von 2 % bis 5 %/ bezogen auf das Fortschreiten der Säule, wie durch Dünnschichtchromatographie beobachtet wurde, erhöht.
Beispiel 10
6-£l-(Ethoxycarbonyl)-1-piperaziriyljpurinribosid (Verbindung der Formel I: R.. und R2 bilden zusammen mit dem
Stickstoffatom einen Piperazinring der Formel II, wobei R. den Ethoxycarbonylrest bedeutet)
5,0 g (0,0174 Mol) 6-Chlorpurinribosid, 3,16 g (0,020 Mol) Ethyl-N-piperazin-carboxylat und 2,12 g Triethylamin wurden 12 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre in 100 ml Ethanol unter Rückfluß erhitzt. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet (suction dried), wobei 6,5 g erhalten wurden. Die Kristalle wurden anschließend chromatographiert (30 % Methanol/CH2C12, 1 SiNH4OH), wobei 5,5 g erhalten wurden.
Analyse:
Berechnet für C17H24NgO6:
C 49,99; H 5,92; N 20,57 Gefunden: C 49,89; H 5,93; N 20,28.
VV · *
- 18 -
Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.
Beispiel 11
N -Q.- (Heptamethyleniitiinyl) ethylTadenosin (Verbindung der Formel I: R1 Wasserstoff, R2 2-Heptamethylen-
iminyl-ethyl)
5,0 g (0,0174 Mol) 6-Chlorpurinribosid und 3,26 g (0,0209MoI) N-£2-(Heptamethyleniminyl)ethyl7amin und 3,87 g (5 ml) Tributylamin wurden über Nacht in 100 ml Ethanol unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel mit Stickstoffgas abgedampft,und das Rohprodukt wurde chromatographiert und anschließend aus Ethanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen und anschließend unter Vakuum (suction dried) getrocknet. Anschließend wurde 1 Stunde bei 1000C getrocknet. Ausbeute: 4,1 g.
Analyse:
Berechnet für c-j9H30 N6°4 1/4H2O:
C 55,52; H 7,48; N 20,45 Gefunden: C 55,59; H 7,54; N 20,63.
Beispiel 12
N6-£3- (10,11 -Dihydro-511-dibenz/b,f_7azepin-5-yl) propylj*-
N -methyladenosin '
(Verbindung der Formel I: R1 ist Methyl, R2 ist 3-(10,11-
Dihydro-5H~dibenz/b, f_7azepin-5-yl) -
propyl)
4,6 g (0,0165 Mol) 6-Chlorpurinribose, 5,0 g (0,0165 Mol) Desipramin«HCl und 4,8 ml (0,034 Mol) Triethylamin wurden
in 100 ml Ethanol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Rohprodukt wurde chromatographiert und das gereinigte feste Produkt wurde in Diethylether suspendiert und filtriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum (suction dried) getrocknet, wobei 7,2 g erhalten wurden.
Analyse:
Berechnet für C28H32N6°4:
C 65,10; H 6,24; N 16,27 Gefunden: C 65,01; H 6,03; N 16,73.
Die NMR-Spektroskopie bestätigte die Struktur.
Beispiel 13
N -/"4-flfl ,N-Dimethylamino) phenethyl7adenosin (Verbindung der Formel I: R1 bedeutet ein Wasserstoffatom,
R2 bedeutet einen 4-(N,N-Dimethylamino)
phenethy1rest)
5,0 g (0,017 Mol) 6-Chlorpurinribose, 4,5 g (0,019 Mol) 4-(N,N-Dimethylamino)phenethylamin und 8,7 ml Triethylamin wurden in 100 ml Ethanol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Das Produkt wurde aus Methanol kristallisiert und durch Vakuum getrocknet (suction dried). Ausbeute: 2,1g.
Analyse:
Berechnet für G20H26N6°4 H20:
C 55,54; H 6,52; N 19,43 Gefunden; C 55,64; H 6,13; N 19,17.

Claims (21)

  1. ELO HO
    (a) ein Wasserstoffatom oder
    (b) einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2
    (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) einen 4-Methyl-5-/"(2-aminoethyl) -thiomethyl^imidazolylrest,
    (c) einen 2-(Heptamethyleniminyl)ethylrest,
    (d) einen 4-(N/N-Dimethylaminophenethyl)-rest,
    (e) einen Rest der Formel -(CH-) COOR5, worin η eine ganze Zahl von 3 bis 11 und R5
    (1) ein Wasserstoffatom oder
    (2) einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei, wenn R.. ein Wasserstoff atom und η 5 bedeuten, R5 kein Wasserstoffatom darstellt.
    — 2 *-
    (f) einen 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz/b,f.7azepin-5--yl) propylrest bedeutet,
    oder R/ und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazinring der Formel II
    worin R4 *
    (a) einen Ethoxycarbonylrest oder
    (b) einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, bilden, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 der allgemeinen Formel I ein Wasserstoffatom bedeutet,
  3. 3. N6-/Ö-X4-Methylimidazol-5-ylmethylthio)ethyl2adenosin, als Verbindung nach Anspruch 2.
  4. 4. N -^-(N,N-Dimethylamino)phenethyl7adenosin7 als Verbindung nach Anspruch 2.
  5. 5. N -£λ-(Heptamethyleniminyl)ethyl/adenosin, als Verbindung nach Anspruch 2.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 der allgemeinen Formel I einen Rest der Formel -(CH2) -COOR5, wobei R5 einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt.
  7. 7. N -/3-(Ethoxycarbonyl)butyl7adenosin, als Verbindung nach Anspruch 6.
    P » Λ t
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R~ der allgemeinen Formel I einen Rest der Formel -(CH2) -COOR5, wobei R5 ein Wasserstoffatom darstellt, bedeutet, wobei,wenn η nicht 5 bedeutet, R- kein Wasserstoff atom darstellt.
  9. 9. N -(4-Carboxybutyl)adenosin als Verbindung nach Anspruch 8,
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R- der allgemeinen Formel I einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R1 der allgemeinen Formel I einen Methylrest bedeutet.
  12. 12. N6-Zä-(10,11-Dihydro-5H-dibenz/B,f7azepin-5-yl)propylj-N -methyladenosin,als Verbindung nach Anspruch 11.
  13. 13. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R2 der allgemeinen Formel I einen Rest der Formel -(CH0) -COORr- , wobei R1- ein Wasser stoff atom darstellt,
    £* JA O O
    bedeutet.
  14. 14. N -Methyl-N -(3-carboxypropyl)adenosin als Verbindung nach Anspruch 13.
  15. 15. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Rj der allgemeinen Formel I einen Rest der Formel . . -(CH0) -COOR1-, wobei RK einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet.
  16. 16. N -Methyl-N -£3-(ethoxycarbonyl)propyXJadenosin, als Verbindung nach Anspruch 15.
  17. 17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/ daß R- und R2 der allgemeinen Formel I zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazinring der Formel II bilden.
  18. 18. 6-Z3-(Ethoxycarbonyl)-1-piperazinyl/purin-ribosid,als Verbindung nach Anspruch 17.
  19. 19. 6-.£4-(Ethyl-1-piperidinyl) -1-piperazinyl^purin-ribosid, als Verbindung nach Anspruch 17.
  20. 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Chlorpurinribosid
    der allgemeinen Formel XI
    HO . DH .:- ■·.-.-· in Gegenwart einer Base in Wasser oder einem Alkohol der Formel R3OH, worin R3 die gleiche Bedeutung haben kann, wie sie in Anspruch 1 für R2 angegeben wurde, mit einer geeigneten u* -Aminosäure oder einem geeigneten U/-Aminosäureester umsetzt.
  21. 21. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
DE19813122784 1980-06-09 1981-06-09 "n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierte adenosine, verfahren zu deren herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate" Withdrawn DE3122784A1 (de)

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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4388308A (en) * 1980-06-09 1983-06-14 G.D. Searle & Co. N6 -[(2-Hydroxypropyl)aryl]adenosines
FR2574798B1 (fr) * 1984-12-13 1987-11-20 Cepbepe Nouvelle adenosine substituee en n6 et medicament la contenant comme principe actif
US5284834A (en) * 1985-03-29 1994-02-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Adenosine functionalized congeners as cardiovascular treating agents for animals and methods for using same
US4968697A (en) * 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
US5030624A (en) * 1988-10-26 1991-07-09 G. D. Searle & Co. R-diastereomer of an N6 -[(2-hydroxypropyl)aryl]adenosine and its medicinal uses
US5032584A (en) * 1988-10-26 1991-07-16 G. D. Searle & Co. S-diastereomer of an n6 -((2-hydroxypropyl)aryl)adenosine and its medicinal uses
US5055569A (en) * 1989-10-19 1991-10-08 G. D. Searle & Co. N-(6)-substituted adenosine compounds
FR2665362B1 (fr) * 1990-08-03 1994-12-09 Cepbepe Substance contenant, comme principe actif, une adenosine substitutee en n6 et son application.
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
CN104497085B (zh) * 2015-01-16 2017-05-24 华东理工大学 腺苷衍生物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788958A (fr) * 1971-09-18 1973-03-19 Schering Ag Derives d'adenosine et leur procede de preparation
BE789773A (fr) * 1971-10-08 1973-04-06 Schering Ag Adenosines n6 -substituees et leur procede de
US4081534A (en) * 1973-09-11 1978-03-28 Burroughs Wellcome Co. Amino purine nucleosides as autoimmune suppressant agents

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