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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R3 Phenyl mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe Mercapto, Niedrigalkylthio, Sulfamoyl und mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl oder eine heterocyclische Gruppe, X -0- oder S- und R4' und R5, jeweils Hydroxy oder geschütztes Hydroxy bedeuten, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4 und R5 jeweils Hydroxy oder geschütztes Hydroxy bedeuten, oder ein Salz davon einer Reduktion unterwirft, wobei, wenn R4 und/oder R5 unter den Bedingungen,
bei welchen die Doppelbindung in 1,2-Stellung der Formel IV abgesättigt wird, durch Reduktion abspaltbare Schutzgruppen bedeuten, jene gleichzeitig abgespaltet werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I Rz Wasserstoff, R3 eine ungesättigte 3bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die durch Niedrigalkyl substituiert sein kann, eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom, eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die durch Niedrigalkyl substituiert sein kann, eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen oder eine gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom, die durch Oxo substituiert ist, R4' und R5, beide Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Ar(niedrig)alkyloxy und X -S- bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine ungesättigte 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 2 Stickstoffatomen, eine ungesättigte Sgliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 3 Stickstoffatomen, die durch Niedrigalkyl substituiert ist, eine ungesättigte Sgliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 4 Stickstoffatomen, die durch Niedrigalkyl substituiert ist, eine ungesättigte Sgliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom, eine ungesättigte Sgliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom und 2 Stickstoffatomen, die durch Niedrigalkyl substituiert sein kann,
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder eine gesättigte Sgliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom, substituiert durch Oxo, und R4' und Rgl beide Hydroxy bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Pyrimidinyl, durch Methyl substituiertes Triazolyl, durch Methyl substituiertes Tetrazolyl, Thienyl, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Thiadiazolyl, Benzothiazolyl oder durch Oxo substituiertes Tetrahydrofuryl bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl bedeutet, und ihr Hydrochlorid und Hydrobromid.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 2-Thienyl bedeutet, und ihr Hydrochlorid.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 2-Benzothiazolyl bedeutet, und ihr Hydrochlorid.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
in welcher R2, R3 und X jeweils wie oben definiert sind, eines der Symbole R6 und R7 eine Schutzgruppe für Hydroxy und das andere Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Hydroxy bedeuten, oder einem Salz derselben unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
die Schutzgruppe oder Schutzgruppen abspaltet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.5
in welcher R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben, eines der Symbole R6' und R; Niedrigalkyl und das andere Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder einem Salz derselben unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.6
die Niedrigalkylgruppe oder Niedrigalkylgruppen abspaltet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Umsetzung mit einer Säure in entsprechende Salze überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivaten und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, die eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur aufweisen und in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden können.
Bekanntlich üben verschiedene Isochinolinderivate eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur aus. Beispielsweise beschreibt das Südafrika-Patent Nr. 71/8331
substituierte 1-Phenyloxy- oder 1 -Phenylthio-methyl-6.7-di- hydroxy- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinoline mit einer solchen muskelrelaxierenden Wirkung. Ferner werden im US-Patent Nr. 3 378 561 1-Arylthioäthyl-2-methyl-6,7-dimethoxy 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivate, welche als Analgetica und Muskelrelaxantien verwendet werden können, beschrieben.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen 1,2,3 ,4-Tetrahydroisochinolinderivate können durch die allgemeine Formel dargestellt werden
EMI2.1
worin R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R3 Phenyl mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe Mercapto, Niedrigalkylthio, Sulfamoyl und mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl oder eine heterocyclische Gruppe, X -0- oder 8- und R4' und Rsl jeweils Hydroxy oder geschütztes Hydroxy bedeuten.
Der hier verwendete Ausdruck Niedrigalkyl bedeutet eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; bevorzugt werden solche Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Beispiele für Niedrigalkyl sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl oder dergleichen, und bevorzugte Beispiele sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Beispiele für Niedrigalkylthio sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Äthylthio. Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, t-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio oder dergleichen, und bevorzugt sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Beispiele für mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl sind z. B. Mono- oder Diniedrigalkylsulfamoyl (wie Methylsulfamoyl, Äthylsulfamoyl, Dimethylsulfamoyl oder Diäthylsulfamoyl) und dergleichen.
Beispiele für die heterocyclische Gruppe sind aromatische, gesättigte oder ungesättigte, mono- oder polycyclische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und dergleichen ent halten. Geeignete Beispiele für heterocyclische Gruppen sind ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten (z. B. Thienyl), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten (z. B. Benzothienyl), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthal ten (z. B. Furyl, Pyranyl, 5,6-Dihydro-2H-pyranyl), gesättigte
3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauer stoffatom enthalten (z. B.
Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen die ein Sauerstoffatom enthalten (z. B. Isobenzofuranyl, Chrom enyl, oder Xanthenyl), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromo nocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten (z. B. 2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazo lyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl,
Diazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl), gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl oder
Piperazinyl), ungesättigte kondensierte heterocyclische Grup pen, die 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B.
Indolyl, Isoin dolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzotriazolyl oder Benzimidazolyl). ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl oder Oxadiazolyl).
gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z. B. Sydnonyl). ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z. B. Benzoxazolyl oder Benzoxadiazolyl), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B.
Thiazolyl, Isothiazolyl oder Thiadiazolyl), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z. B. Benzothiazolyl oder Benzothiadiazolyl) und dergleichen, und die oben angegebenen heterocyclischen Gruppen können einen oder mehrere geeignete Substituenten in irgendeiner geeigneten Position des heterocyclischen Ringes aufweisen, wobei es sich bei dem Substituenten beispielsweise um Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl), um Niedrigalkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio oder Butylthio), Aryl (z. B. Phenyl, Tolyl oder Xylyl), Oxo und dergleichen handeln kann.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen für Hydroxy in dem Ausdruck geschütztes Hydroxy sind beliebige übliche Schutzgruppen für Hydroxy, wie Acyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3 ,4-Dimethoxybenzyloxycarbo- nyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenyl azo )benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1 -Dimethyl- propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, 3 -Jodpropoxycarbonyl, 2-Furíuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopro- pyläthoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl Methansulfonyl.
Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Formyl, Acetyl, Benzoyl, Toluoyl, Phenylacetyl, Trifluoracetyl oder Phenoxyacetyl), Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl), Allyl.
Aryl (wie Phenyl, Tolyl, Xylyl oder Naphthyl), Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl Phenäthyl oder Trityl). Tetrahydropyranyl.
Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dergleichen, und dazu gehört auch der Fall, dass R4 und Rs miteinander vereinigt werden unter Bildung von Niedrigalkylendioxy (wie z. B. Methylendioxy oder Äthylendioxy).
Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung der neuen 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate der Formel 1, welches dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4 und R5 jeweils Hydroxy oder geschütztes Hydroxy bedeuten, oder ein Salz davon einer Reduktion unterwirft, wobei, wenn R4 und/oder R5 unter den Bedingungen, bei welchen die Doppelbindung in 1,2-Stellung der Formel IV abgesättigt wird, durch Reduktion abspaltbare Schutzgruppen bedeuten, jene gleichzeitig abgespaltet werden.
Beispiele für geeignete Salze der Verbindung der Formel IV sind solche mit anorganischen Säuren, z. B. das Hydrochlorid. Sulfat oder Hydrobromid, und organischen Säuren. z. B.
das Acetat, Picrat, Maleat oder Tartrat.
Zur Durchführung der Reduktion der Verbindung der Formel IV kann ein an sich bekanntes übliches Verfahren angewendet werden, beispielsweise die katalytische Reduktion, die Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. einem Alkylimetallaluminiumhydrid oder einem Alkalimetallborhydrid. und die Reduktion mit einer Säure und einem Metall.
Selbstverständlich variiert die angewendete Reduktionsmethode in Abhängigkeit von der Art der in der Praxis verwendet ten Ausgangs\erbindungen der Formel IV. Die katalytische Reduktion wird auf übliche Weise durchgeführt unter Verwendung eines üblichen Katalysators, wie z. B. Palladiumkohle, Raney-Nickel, Platinoxyd und dergleichen, und sie kann auch unter zunehmenden Druck durchgeführt werden. Die Reaktion unter Verwendung eines Alkalimetallaluminiumhydrids wird auf übliche Weise in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther. Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, durchgeführt. Beispiele für geeignete Alkalimetall aluminiumhydride sind ein Alkalimetallaluminiumhydrid (wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid) und ein Erdalkalimetallaluminiumhydrid (wie Calciumaluminiumhydrid oder Magnesiumaluminiumhydrid).
Die Reaktion unter Verwendung einer Säure und eines Metalls wird auf übliche Weise durchgeführt unter Verwendung einer Säure, wie z. B.
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und dergleichen, und eines Metalls, wie Eisen, Zink, Zinn oder dergleichen. Die Reaktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids wird ebenfalls auf übliche Weise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen durchgeführt. Beispiele für geeignete Alkalimetallborhydride sind ein Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid) und ein Erdalkalimetallborhydrid (wie Magnesiumborhydrid oder Calciumborhydrid).
Wenn R4 und/oder R5 eine geschützte Hydroxygruppe bedeuten und die Schutzgruppen reduzierbare Gruppen sind, können sie auch im Verlaufe der Reduktion der Verbindungen der Formel IV zu der freien Hydroxygruppe reduziert werden.
Dieser Fall fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die Ausgangsverbindung der Formel IV, die neu ist, kann hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin R2, R4 und R5 jeweils wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3-X-CH2COOH (VI) worin R3 und X wie oben definiert sind, oder des reaktionsfähigen Derivats davon an der Carboxygruppe und anschliessende Behandlung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin R2. R3, R4. Rs und X jeweils wie oben definiert sind, mit einem Dehydratisierungsmitte I, oder indem man eine Verbin- dung der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin R2, R3 und X jeweils wie oben definiert sind,
einer der Reste R4" und R5,, eine geschützte Hydroxygruppe und der andere eine Hydroxy oder eine geschützte Hydroxygruppe bedeuten, einer Reaktion unterwirft, bei der die Schutzgruppe(n) an der Hydroxygruppe entfernt wird (werden).
Gewünschtenfalls kann man ein erhaltenes Verfahrensprodukt (1) oder ein Salz desselben durch Entfernung einer Schutzgruppe an jeder Hydroxygruppe in der 6- und/oder 7-Stellung des Isochinolinringes in die entsprechende 6,7-Dihydroxyverbindung überführen. Diese Reaktion kann durch das folgende Schema dargestellt werden
EMI3.4
worin R2, R3 und X wie oben definiert sind, eines der Symbole R6 und R7 eine Schutzgruppe für Hydroxy und das andere Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Hydroxy bedeuten.
Beispiele für geeignete Salze der Verbindung der Formel IX sind solche, wie sie oben für die Verbindung der Formel IV angegeben sind. Beispiele für geeignete Schutzgruppen für Hydroxy (R6 und R,) sind ebenfalls solche, wie sie für geschütztes Hydroxy für R4 und R5 oben angegeben sind.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen wird auf an sich bekannte übliche Weise durchgeführt, beispielsweise durch Hydrolyse oder katalytische Reduktion der Verbindung der Formel IX oder eines Salzes davon. Es ist jedoch klar, dass die Reaktionsbedingungen zur Entfernung der Schutzgruppen variieren können in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Schutzgruppen. Wenn es sich bei den Schutzgruppen beispielsweise um Gruppen, wie Benzyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl. Trityl.
Methoxymethyl, substituiertes Phenylthio oder dergleichen handelt, können die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt werden, die in der Weise durchgeführt wird, dass man die Verbindung der Formel IX oder ein Salz davon mit Wasser behandelt. vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder dergleichen. Die Hydrolyse kann auch in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, durchgeführt werden.
Wenn es sich bei den Schutzgruppen beispielsweise um Gruppen, wie Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Benzyl, Trityl oder dergleichen, handelt, können die Schutzgruppen durch katalytische Reduktion entfernt werden, die auf an sich bekannte übliche Weise in Gegenwart eines üblichen Katalysators, wie Palladiumkohle oder dergleichen, durchgeführt wird. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um Trifluoracetyl handelt, kann sie leicht dadurch entfernt werden, dass man die Verbindung der Formel IX oder ein Salz davon mit einer wässrigen alkalischen Lösung, z. B. einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, behandelt. Es kann auch jedes andere übliche Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe an der Hydroxygruppe angewendet werden.
Die Reaktion zur Entfernung von Niedrigalkylschutzgruppen an der Hydroxygruppe kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden
EMI4.1
worin R2, R3 und X wie oben definiert sind, eines der Symbole R6, und R7' Niedrigalkyl und das andere Wasserstoff oder Niedrigalkyl oder R6, und R7( gemeinsam einen Niedrigalkylenrest bedeuten.
Geeignete Salze der Verbindungen der Formel X sind solche, wie sie für die Verbindung der Formel IV angegeben sind.
Unter den Verfahren zur Abspaltung der Niedrigalkylgruppe(n) R6, und/oder R7' gehören beispielsweise ein Verfahren unter Verwendung einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure), eines Bortrihalogenids (wie Bortrichlorid oder Bortribromid), von Aluminiumchlorid, Pyridinhydrochlorid, Lithiumjodid, Lithium-tert.-butylsulfid und einer Mischung davon und dergleichen, und wenn diese in der erfindungsgemässen Reaktion in flüssiger Form verwendet werden, kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Häufig wird Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet, es können aber auch beliebige andere Lösungsmittel verwendet werden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen.
Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und sie wird in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Art der Reagenzien, der Lösungsmittel und dergleichen ausgewählt. Im Verlaufe der Umwandlung können einige der Substituenten an der Vinylgruppe für R3 ebenfalls entfernbar sein und auch dieser Fall fällt in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Nach der Reaktion zur Entfernung der Verbindungen der Formel X in die Verbindung der Formel I" kann die Verbindung der Formel I" wirtschaftlicher hergestellt werden, da zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) billige und handelsübliche Ausgangsmaterialien, wie z. B. Vanillin, so wie sie sind ohne vorherige Modifikation verwendet werden können.
Unter den Ausgangsverbindungen, die in der Entfernungsreaktion verwendet werden können, sind die Verbindungen der Formel IX und einige der Verbindungen der Formel X neu und die anderen Verbindungen der Formel X sind bekannt, beispielsweise aus Collection of Czechoslovakian Chemical Communication , Band 32 (1967), Seite 1197, und sie können nach dem darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Ausgangsverbindungen können beispielsweise hergestellt werden durch Reduzieren der entsprechenden Verbindungen vom gleichen Typ wie die Verbindung der Formel IV, deren Herstellung ebenfalls weiter oben erläutert worden ist.
Die nach den obigen Verfahren erhaltenen gewünschten Verbindungen der Formel I können mit einer Säure, wie z. B.
einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure, Weinsäure oder Picrinsäure), in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze übergeführt werden.
Die neuen 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur, insbesondere auf vaskuläre und viscerale glatte Muskeln auf.
Dementsprechend weisen sie eine vasodilatorische, eine Intestinalkontraktion hemmende und eine Blasenkontraktion hemmende Wirkung auf, sie besitzen eine geringere bronchiendilatorische Aktivität und eignen sich als vasodilatorische, die Intestinalkontraktion hemmende und die Blasenkontraktion hemmende Agentien. Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze davon können deshalb als Medikament für die Behandlung von spastischen Störungen der Visceralorgane, wie z. B. einer Colonreizbarkeit, einer chronischen Cholecystitis und dergleichen, verwendet werden.
Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können nach üblichen Methoden unter Anwendung konventioneller Einheitsdosierungstypen oder unter Verwendung konventioneller pharmazeutischer Träger verabreicht werden, wobei sie eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur von Haustieren ausüben. Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie in Mischung mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten, das sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignet. Die orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, ist besonders vorteilhaft.
Wenn sie zu Tabletten verformt werden, können konventionelle Bindemittel und Disintegrierungsmittel, wie sie üblicherweise in therapeutischen Einheitsdosierungen eingesetzt werden, verwendet werden. Beispiele für geeignete Bindemittel sind Glukose, Laktose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat und Talk. Beispiele für Desintegrationsmittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd und Kartoffelstärke. Wenn sie in Form von Flüssigkeiten verabreicht werden, können die üblichen flüssigen Träger verwendet werden.
Die Einheitsdosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze für Menschen kann innerhalb breiter Grenzen, beispielsweise von 0,01 bis etwa 100 mg variieren.
Die obere Grenze ist nur durch den gewünschten Wirkungsgrad und wirtschaftliche Erwägungen bestimmt. Bei der oralen Verabreichung werden vorzugsweise etwa 1 bis 100 mg des therapeutischen Agens pro Einheitsdosierung verwendet. Tierversuche haben gezeigt, dass Dosierungen von etwa 0,1 bis 10 mg, die oral dreimal täglich im erforderlichen Masse verabreicht werden, eine bevorzugte tägliche Dosierung darstellen.
Natürlich kann die Dosierung des jeweils verwendeten therapeutischen Agens beträchtlich variieren, beispielsweise in Abhängigkeit von dem Alter des Patienten und dem gewünschten Grad des therapeutischen Effektes. Jede Einheitsdosierungsform der neuen therapeutischen Verbindungen kann etwa 0,5 bis 99,5 Gew. % der neuen therapeutischen Agentien.
bezogen auf das Gewicht der gesamten Zubereitung, enthalten, wobei der Rest aus üblichen pharmazeutischen Trägern besteht. Unter dem hier verwendeten Ausdruck pharmazeutischer Träger sind nicht-therapeutische Materialien zu verstehen, die üblicherweise in Einheitsdosierungen verwendet werden, und dazu gehören Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Gleitmittel bzw. Schmiermittel, Disintegrationsmittel und Lösungsmittel. Natürlich ist es auch möglich, die neuen therapeutischen Verbindungen, d. h. die reinen Verbindungen, ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen.
Es ist auch möglich, die neuen 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin- derivate der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in Form von Mischungen mit anderen Agentien, die als Relaxierungsmittel für die glatte Muskulatur und insbesondere für vaskulär-glatte und visceral-glatte Muskeln verwendet werden, zu verabreichen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Herstellung der Ausgangsverbindungen (1) bis (3) (1) 1 -(1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl
6,7-dibenzyloxy-3,4-dihydroisochinolin (i) N-(3,4-Dibenzyloxyphenäthyl)-(1 -methyl- 1 H -tetrazol-5-yl)thioacetamid
Zu einer Suspension von 10 g (1-Methyl-lH-tetrazol-5yl)-thioessigsäure in 100 ml trockenem Benzol wurden eine Lösung von 10,2 g Thionylchlorid in 30 ml trockenem Benzol und 1 Tropfen Dimethylformamid nacheinander bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht.
Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und man erhielt Kristalle von (1-Me thyl-1 H-tetrazol-5-yl)thioacetylchlorid. Zu einer Lösung von 9,3 g 3,4-Dibenzyloxyphenäthylamin in einer Mischung aus 90 ml trockenem Benzol und 10 ml trockenem Chloroform wurden zuerst 3,66 g Triäthylamin zugegeben und dann wurden über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren und Eiskühlen eine Lösung des oben erhaltenen (1 -Methyl-iH-te- trazol-5-yl)thioacetylchlorid in einer Mischung aus 50 ml trokkenem Benzol und 5 ml trockenem Chloroform zugetropft.
Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Spro- zentiger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man 10,7 g N-(3,4-Dibenzyloxyphenäthyl)-(l -methyl- 1 H-tetrazol-5 - yl)thioacetamid, F. 110"C, erhielt.
(ii) 1 -(1 -Methyl- 1 H-tetrazol-5-yl )thiomethyl
6,7-dibenzyloxy-3 ,4-dihydroisochinolin
Eine Mischung aus 9,6 g N-(3,4-Dibenzyloxyphenäthyl) (1 -methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetamid, 3,23 g Phosphoroxychlorid und 100 ml trockenem Acetonitril wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde eine Mischung aus Chloroform und Wasser zugegeben. Die Mischung wurde durch Zugabe einer wässrigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch Behandeln mit Äther kristallisiert und die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthylacetat und Äther umkristallisiert und man erhielt 6 g 1 -(1 -Methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-di- benzyloxy-3,4-dihydroisochinolin, F. 146 bis 148 C.
(2) -(1 -Methyl- 1 H-tetrazol-5-yl )thiomethyl- 6,7-dihydroxy-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Eine Mischung aus 1 g 1-(1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio- methyl-6,7-dibenzyloxy-3,4-dihydroisochinolin, 10 ml 99prozentigem Äthanol und 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 3 Stunden lang unter Rückfiuss gekocht. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Isopropanol und Äther kristallisiert unter Bildung von 0,75 g 1-(1-Methyl-1H-tetra- zol-5-yl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-3 ,4-dihydroisochinolinhydrochlorid, F. 130"C (Zers.).
(3)1 -(1 -Methyl- 1 H-tetrazol-5 -yl )thiomethyl 6,7-dimethoxy-3 ,4-dihydroisochinolin (i) N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-( 1 -methyl
1 H-tetrazol-5-yl)thioacetamid
Eine Lösung von 10 g (1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioes- sigsäure und 10,2 g Thionylchlorid in einer Mischung aus
130 ml trockenem Benzol und 1 Tropfen Dimethylformamid wurde 1,5 Stunden lang auf 50 C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde trockenes Benzol zugegeben.
Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Eindampfen von Benzol entfernt und man erhielt Kristalle von (1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thioacetylchlorid. Eine Lösung des oben erhaltenen Säurechlorids in einer Mischung aus 70 ml trockenem Benzol und 7 ml trockenem Chloroform wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 8,0 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin und 5,80 g Triäthylamin in einer Mischung aus 120 ml trockenem Benzol und 15 ml trockenem Chloroform zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und ausserdem 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend wurde das Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, Sprozentiger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde durch Behandeln mit Äther kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen unter Bildung von 9,7 g N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-(1-me- thyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetamid. Die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthylacetat und Äther umkristallisiert und man erhielt farblose Kristalle der gewünschten Verbindung, F.
90 bis 92 C.
(ii) 1 -(1 -Methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl
6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin
Eine Mischung aus 9 g N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-(1 methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetamid, 4,5 g Phosphoroxychlorid und 90 ml trockenem Acetonitril wurde 3 Stunden und 20 Minuten unter Rückfiuss gekocht. Das Lösungsmittel wurde entfernt und es wurden 100 ml 1 0prozentiger Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen. unter Eiskühlung durch wässriges Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. getrocknet und eingeengt. Die zurückbleibenden Kristalle wurden mit Äther gewaschen und man erhielt 6.6 g 1-(1-Methyl-lH-tetrazol-5- yl )thiomethyl-6,7-dimethoxy-3 ,4-dihydroisochinolin. Die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthanol und Äther umkristallisiert und man erhielt farblose Kristalle der gewünschten Verbindung, F. 162 bis 1640 C.
Beispiel 1 (A) Zu einer Suspension von 1 g 1-( I -Methyl- I H-tetra- zol-5-yl)thiomethyl-6,7-dibenzyloxy-3,4-dihydroisochinolin in 10 ml Methanol wurden 120 mg Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man 0,88 g 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio- methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhielt.
Diese Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt Kristalle, F. 106 bis 108 C.
(B) 0,2 g 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid wurden unter Erwärmen in 5 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 50 mg Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde 10prozentige Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Lösung wurde eingeengt. Zu dem Rück stand wurde trockenes Methanol zugegeben und das unlösliche Material wurde abfiltriert, danach wurde das Filtrat einge dampft. Der Rückstand wurde durch Behandlung mit Aceton kristallisiert und man erhielt 0,16 g 1-(1-Methyl-1H-tetrazol- 5-yl)thiomethyl-6,7 -dihydroxy-1,2,3 .4-tetrahydroisochinolin- hydrochlorid, F. 215 bis 216 C (Zers.).
(C) Zu einer Mischung aus 3,2 g 1-(1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin und
30 ml Äthanol wurden 400 mg Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 50 C erwärmt.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wurde durch Behandeln mit Äther kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen. wobei man 2,7 g 1-(1-Methyl-lH-tetrazol-5 yl)thiomethyl-6,7-dimethoxy-l .2.3,4-tetrahydroisochinolin erhielt. Die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthylace tat und Äther umkristallisiert und man erhielt Kristalle der gewünschten Verbindung, F. 96 bis 99 C.
(D) Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in den obigen Beispielen 1(A) bis 2(C) wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
1. 1 -(2-Pyrimidinyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2.3,4-te- trahydroisochinolinhydrochlorid, F. 204 bis 205 C (Zers.).
2. 1-(5-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl))thiomethyl-6,7-dihy droxy-1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 229 bis 231 C (Zers.).
3. 1-(2-Thienyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahy- droisochinolinhydrochlorid, F. 177 bis 178 C.
4. 1-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-6,7-dihy droxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlorid, F. 199 bis
201 C (Zers.).
5. 1 -(4-Pyridyl )oxymethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3 ,44etrahy- droisochinolindihydrochlorid, F. 250 bis 255 C (Zers.).
6. 1 -(1,2,5-Tniadiazol-3 -yl )oxymethyl-6.7 -dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 252 C (Zers.).
7. 1 -(1 ,3 P-Thiadiazol-2-yl )thiomethyl-6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 234 C (Zers.).
8. 1-(2-Benzothiazolyl)thiomethyl-6.7-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 170 bis 172 C.
9. 1 -(2-Oxotetrahydrofuran-3 -yl)thiomethyl-6, 7-dihydro- xy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid. F. 236 bis
239 C (Zers.).
10. 1-(4-Methylthiophenoxy)methyl-6,7-dihydroxy
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 2700 C (Zers.).
11. 1-(4-Sulfamoylphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 2700 C (Zers.).
12. 1-(2-Thienyl)thiomethyl-6,7-bisacetoxy-1,2,3.4-tetra- hydroisochinolin-fumarat, Smp. 105 bis 1090 C;
IR-Spektrum (Nujol): 1770, 1695 cm-
NMR-Spektrum (d6-DMSO. d): ppm 2,3(6H, s), 2,6 # 3,5(6H, m), 4,1 4,4(1H, m).
6,6(2H. s), 7 # 7,8(5H, m), 9,8(3H, breites s).
13. 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-bisacetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-fumarat, Smp. 134 bis l360C;
IR-Spektrum (Nujol): 1770, 1710 cm-1
NMR-Spektrum (d6-DMSO, #): ppm 2,22(3H, s), 2,26(3H, s). 2,6 # 3,2(4H, m), 3,6 # 3,9(2H, m), 3.90(3H. s), 4.3¯4.5(1H. m). 6,55(2H, s).
7,13(1H, s), 7,22(1H. s), 8.5(3H, breites s).
14. 1 -(2-Benzothiazolyl )-thiomethyl-6.7-bisacetoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hemifumarat, Smp. 172 bis 173 C.
IR-Spektrum (Nujol): 1780, 1690 cm NMR-Spektrum (d6-DMSO, #): ppm 2,3(6H, s), 2,8 # 4,2(6H, m). 5,35(1K, t), 6,8(1H, s), 7 # 7,9(6H, m).
15. 1-(2-Benzothiazolyl)thiomethyl-6,7-bis(phenylacetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Smp. 153 bis 1550 C;
IR-Spektrum (Nujol): 1770 cm-1 NMR-Spektrum (d6-DMSO, # ): ppm 2,3(1H, t), 2,8¯3,3(4H, m), 3,6¯4,1(2H. m), 3,8(4H, s), 5,3(1H, t), 7 # 7,9(16H, m).
16. 1 -(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-6.7bis-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hemitartrat, Smp.
187 bis 1910C;
IR-Spektrum (Nujol): 1775 cm-1
NMR-Spektrum (d6-DMSO, #): ppm 2,3(9H, s), 2,6 # 4,6(6H, m), 4,9 # 5,4(1H, m), 7,10(1H, s), 7,15(1K. s).
17. 1 -(1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-bisben zoyloxy-1.2,3.4-tetrahydroisochinolin-hemifumarat, Smp. 165 bis 167 C;
IR-Spektrum (Nujol): 1740 cm-
NMR-Spektrum (d6-DMSO, b): ppm 2,7¯3,4(4H, m), 3,7 # 4,2(2H, m), 3.9(3H. s), 4,4¯4,6(1H, m), 6,55(2H, s). 6.7(1K. s), 7,3 # 8,2(12H, m).
18. 1-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-6,7bis(2-thienylacetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Smp. 210 bis 212 C;
IR-Spektrum (Nujol): 1775 cm-1
NMR-Spektrum (d6-DMSO, #): ppm 2.3(3H. s), 2,6 # 4,6(6H, m), 4,1(4H, s), 4,9¯5,3(1H, m), 6,9 # 7,6(8H, m).
19. 1 -(2-Thienyl)thiomethyl-6,7-bispalmitoyloxy- 1,2.3,4- tetrahydroisochinolin-fumarat, Smp. 123 bis 125 C;
IR-Spektrum (Nujol): 1770, 1710 cm-1
NMR-Spektrum (d6-DMSO, b): ppm 0,7, 1,8(6H, m). 2,6, 3.3(6H, m), 5,4(3H, s), 6,6(2H.
s), 6,7, 7,5(5H. m).
20. 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-bis(2thenoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-fumarat, Smp. 110 bis 113 C;
IR-Spektrum (Nujol): 1730, 1690 cm
NMR-Spektrum (d6-DMSO, b): ppm 2,6, 3,4(4H, m), 3,8, 4,2(2H, m), 4,0(3H. s), 4,3, 4,8(1K, m), 6.7(2H, s), 7,2, 8.2(8H, m), 7,7(3H, s).
21. 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-bisisobutyryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-fumarat. Smp. 175 bis 177"C;
IR-Spektrum (Nujol): 1770, 1710 cm
NMR-Spektrum (d6-DMSO, 6): ppm 1,15(12H, d), 2,6, 3.4(4H, m), 2,8(2H, q). 3.7.
4,0(2H, m), 3,9(3H, s), 4,3, 4,6(1H, m). 6.6(2H. s), 7,05(1H.
s), 7,25(1H, s), 8,3(3H, breites s).
Beispiel 2 (A) Eine Mischung aus 300 mg des in Beispiel 1(A) hergestellten 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins, 3 ml 99prozentigem Äthanol und 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde durch Zugabe von Aceton kristallisiert. Die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthanol und Äther umkristallisiert und man erhielt 220 mg 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5- yl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 215 bis 216 C (Zers.).
(B) Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem obigen Beispiel 2(A) hergestellt:
1. 1-(2-Pyrimidinyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-te- trahydroisochinolinhydrochlorid, F. 204 bis 205" C (Zers.).
2. 1 -(5-Methyl-4H-1 ,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-6,7-dihy- droxy-1.2.3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 229 bis 2310C (Zers.).
3. 1 -(2-Thienyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahy- droisochinolinhydrochlorid, F. 177 bis 1780 C.
4. 1-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-6,7-dihy- droxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlorid. F. 199 bis 201 C (Zers.).
5. 1 -(4-Pyridyl)oxymethyl-6.7-dihydroxy- 1,2,3,4 -tetrahy- droisochinolindihydrochlorid, F. 250 bis 255 C (Zers.).
6. 1 -(1.2,5-Thiadiazol-3 -yl)oxymethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 2520 C (Zers.).
7. 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-6,7-dihydroxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 2340 C (Zers.).
8. 1 -(2-Benzothiazolyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 170 bis 172" C.
9. 1-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yl)thiomethyl-6,7-dihydro xy- 1 2.3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 236 bis 239 C (Zers.).
10. 1 -(4-Methylthiophenoxy)methyl-6,7-dihydroxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 2700 C (Zers.).
11. 1 -(4-Sulfamoylphenoxy)methyl-6.7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 2700 C (Zers.).
Beispiel 3
Eine Lösung von 2.4 g Bortribromid in 5 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei -60 C zu einer Lösung von 0.5 g des in Beispiel 2(C) erhaltenen 1-(1-Methyl-lK-tetrazol-5- yl)thiomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins in
10 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Die Reaktionstemperatur wurde über Nacht auf Raumtemperatur erhöht. Zu der Reaktionsmischung wurden unter Eiskühlung 5 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Behandeln mit Äthanol kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. wobei man 0,25 g 1-(1-Methyl
1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid erhielt.
Die Kristalle wurden auf übliche Weise in ihr Hydrochlorid umgewandelt und aus einer Mischung aus Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle von 1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiome- thyl-6, 7-dihydroxy-1.2,3 .4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 215 bis 216 C (Zers.), erhielt.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem obigen Beispiel wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1. 1-(2 -Pyrimidinyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-te- trahydroisochinolinhydrochlorid, F. 204 bis 205 C (Zers.).
2. 1-(5-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-6,7-dihy- droxy-1,2.3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 229 bis 2310C (Zers.).
3. 1-(2-Thienyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 177 bis 178"C.
4. 1-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-6,7-dihy- droxy-1.2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlorid, F. 199 bis 201 C (Zers.).
5. 1-(4-Pyridyl)oxymethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlorid. F. 250 bis 2550 C (Zers.).
6. 1-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)oxymethyl-6.7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 2520 C (Zers.).
7. 1 -(1.3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-6.7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 234 C (Zers.).
8. 1-(2-Benzothiazolyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 170 bis 172 C.
9. 1-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yl)thiomethyl-6,7-dihydro xy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid. F. 236 bis 239 C (Zers.).
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of a compound of the general formula
EMI1. 1
wherein R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is phenyl with at least one substituent from the group mercapto, lower alkylthio, sulfamoyl and mono- or disubstituted sulfamoyl or a heterocyclic group, X is -0- or S- and R4 'and R5, in each case hydroxyl or protected hydroxyl , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that a compound of the general formula
EMI1. 2nd
wherein R2, R3 and X have the meanings given above and R4 and R5 each represent hydroxy or protected hydroxy, or a salt thereof is subjected to a reduction, where if R4 and / or R5 under the conditions,
in which the double bond in the 1,2-position of the formula IV is saturated means protective groups which can be removed by reduction and which are simultaneously removed.
2nd A method according to claim 1, characterized in that in the formula I Rz is hydrogen, R3 is an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic group with 1 to 4 nitrogen atoms, which can be substituted by lower alkyl, an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic group with a sulfur atom, an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group with a sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atoms, which may be substituted by lower alkyl, an unsaturated condensed heterocyclic group with a sulfur atom and 1 to 2 nitrogen atoms or a saturated 3 to 8-membered heteromonocyclic group with an oxygen atom, which can be substituted by Oxo substituted, R4 'and R5 are both hydroxy, lower alkoxy or Ar (lower) alkyloxy and X is -S-.
3rd A method according to claim 2, characterized in that R3 is an unsaturated 6-membered heteromonocyclic group with 2 nitrogen atoms, an unsaturated membered heteromonocyclic group with 3 nitrogen atoms which is substituted by lower alkyl, an unsaturated membered heteromonocyclic group with 4 nitrogen atoms which is substituted by lower alkyl unsaturated membered heteromonocyclic group with one sulfur atom, an unsaturated membered heteromonocyclic group with one sulfur atom and 2 nitrogen atoms, which may be substituted by lower alkyl,
an unsaturated condensed heterocyclic group having a sulfur atom and a nitrogen atom or a saturated membered heteromonocyclic group having an oxygen atom substituted by oxo, and R4 'and Rgl both represent hydroxy.
4th A method according to claim 3, characterized in that R3 is pyrimidinyl, triazolyl substituted by methyl, tetrazolyl substituted by methyl, thienyl, thiadiazolyl optionally substituted by methyl, benzothiazolyl or tetrahydrofuryl substituted by oxo.
5. A method according to claim 4, characterized in that R3 is 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl, and their hydrochloride and hydrobromide.
6. A method according to claim 4, characterized in that R3 is 2-thienyl, and their hydrochloride.
7. A method according to claim 4, characterized in that R3 is 2-benzothiazolyl, and their hydrochloride.
8th. A method according to claim 1, characterized in that from a compound of the general formula obtained
EMI1. 3rd
in which R2, R3 and X are each as defined above, one of the symbols R6 and R7 represents a protective group for hydroxy and the other hydrogen or a protective group for hydroxy, or a salt thereof to form a compound of the general formula
EMI1. 4th
splits off the protecting group or protecting groups.
9. A method according to claim 8, characterized in that from a compound of the general formula obtained
EMI1. 5
in which R2, R3 and X have the meanings given above, one of the symbols R6 'and R; Lower alkyl and the other is hydrogen or lower alkyl, or a salt thereof to form a compound of the general formula
EMI1. 6
cleaves the lower alkyl group or lower alkyl groups.
10th Process according to Claim 1, characterized in that the compounds obtained are converted into corresponding salts by reaction with an acid.
The invention relates to a process for the preparation of 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutically acceptable salts, which have a relaxing effect on smooth muscles and can be used in pharmaceutical preparations.
Various isoquinoline derivatives are known to have a relaxing effect on smooth muscles. For example, South Africa Patent No. 71/8331
substituted 1-phenyloxy- or 1-phenylthio-methyl-6. 7-di-hydroxy-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolines with such a muscle-relaxing effect. Furthermore, in U.S. Patent No. 3,378,561 1-arylthioethyl-2-methyl-6,7-dimethoxy 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives which can be used as analgesics and muscle relaxants.
The 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives obtainable by the process of the invention can be represented by the general formula
EMI2. 1
wherein R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is phenyl with at least one substituent from the group mercapto, lower alkylthio, sulfamoyl and mono- or disubstituted sulfamoyl or a heterocyclic group, X is -0- or 8- and R4 'and Rsl are each hydroxyl or protected hydroxy.
The term lower alkyl as used herein means a group of 1 to 6 carbon atoms; groups with 1 to 4 carbon atoms are preferred.
Suitable examples of lower alkyl are those with 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl or the like, and preferred examples are those with 1 to 4 carbon atoms, especially those with 1 up to 2 carbon atoms.
Suitable examples of lower alkylthio are those with 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio. Propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, t-butylthio, pentylthio, hexylthio or the like, and preferred are those with 1 to 4 carbon atoms, especially those with 1 to 2 carbon atoms.
Suitable examples of mono- or disubstituted sulfamoyl are e.g. B. Mono- or di-lower alkylsulfamoyl (such as methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl or diethylsulfamoyl) and the like.
Examples of the heterocyclic group are aromatic, saturated or unsaturated, mono- or polycyclic heterocyclic groups which contain at least one heteroatom from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen and the like. Suitable examples of heterocyclic groups are unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing a sulfur atom (e.g. B. Thienyl), unsaturated condensed heterocyclic groups containing a sulfur atom (e.g. B. Benzothienyl), unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic groups containing an oxygen atom (e.g. B. Furyl, pyranyl, 5,6-dihydro-2H-pyranyl), saturated
3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing an oxygen atom (e.g. B.
Tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl), unsaturated condensed heterocyclic groups containing an oxygen atom (e.g. B. Isobenzofuranyl, Chrom enyl, or xanthenyl), unsaturated 3- to 8-membered heteromo nocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms (e.g. B. 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl,
Diazolyl, triazolyl or tetrazolyl), saturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 2 nitrogen atoms (e.g. B. Pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl or
Piperazinyl), unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 3 nitrogen atoms (e.g. B.
Indolyl, isoin dolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl or benzimidazolyl). unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing one oxygen atom and 1 to 3 nitrogen atoms (e.g. B. Oxazolyl, isoxazolyl or oxadiazolyl).
saturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 nitrogen atoms (e.g. B. Sydnonyl). unsaturated condensed heterocyclic groups containing one oxygen atom and 1 to 2 nitrogen atoms (e.g. B. Benzoxazolyl or benzoxadiazolyl), unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic groups containing a sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atoms (e.g. B.
Thiazolyl, isothiazolyl or thiadiazolyl), unsaturated condensed heterocyclic groups containing a sulfur atom and 1 to 2 nitrogen atoms (e.g. B. Benzothiazolyl or benzothiadiazolyl) and the like, and the heterocyclic groups indicated above may have one or more suitable substituents in any suitable position on the heterocyclic ring, the substituent being, for example, lower alkyl (such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. -Butyl, pentyl or hexyl) to lower alkylthio (e.g. B. Methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio or butylthio), aryl (e.g. B. Phenyl, tolyl or xylyl), oxo and the like.
Examples of suitable protecting groups for hydroxy in the term protected hydroxy are any conventional protecting groups for hydroxy, such as acyl (e.g. B. Benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3, 4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 4- (4-methoxyphenyl azo) benzyloxycarbonyl, tert. -Butoxycarbonyl, 1,1 -dimethyl-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2-pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 3-iodopropoxycarbonyl, 2-furíuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxyrocarbonyl, 1-cyclopane - pylethoxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl methanesulfonyl.
Benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, formyl, acetyl, benzoyl, toluoyl, phenylacetyl, trifluoroacetyl or phenoxyacetyl), lower alkyl (such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl), allyl.
Aryl (such as phenyl, tolyl, xylyl or naphthyl), ar (lower) alkyl (such as benzyl phenethyl or trityl). Tetrahydropyranyl.
Methoxymethyl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio and the like, and this includes the case that R4 and Rs are combined to form lower alkylenedioxy (e.g. B. Methylenedioxy or ethylenedioxy).
The invention thus relates to a process for the preparation of the new 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives of the formula 1, which is characterized in that a compound of the general formula
EMI2. 2nd
wherein R2, R3 and X have the meanings given above and R4 and R5 each represent hydroxy or protected hydroxy, or a salt thereof is subjected to a reduction, wherein if R4 and / or R5 under the conditions in which the double bond in 1,2 Position of the formula IV is saturated, mean protective groups which can be split off by reduction, which are split off simultaneously.
Examples of suitable salts of the compound of formula IV are those with inorganic acids, e.g. B. the hydrochloride. Sulfate or hydrobromide, and organic acids. e.g. B.
the acetate, picrate, maleate or tartrate.
To carry out the reduction of the compound of formula IV, a conventional method known per se can be used, for example the catalytic reduction, the reduction with a reducing agent, such as. B. an alkylimetal aluminum hydride or an alkali metal borohydride. and reduction with an acid and a metal.
Of course, the reduction method used varies depending on the type of starting compounds of formula IV used in practice. The catalytic reduction is carried out in a conventional manner using a conventional catalyst, such as. B. Palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide and the like, and it can also be carried out under increasing pressure. The reaction using an alkali metal aluminum hydride is carried out in a conventional manner in a solvent such as diethyl ether. Dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or the like. Examples of suitable alkali metal aluminum hydrides are an alkali metal aluminum hydride (such as lithium aluminum hydride or sodium aluminum hydride) and an alkaline earth metal aluminum hydride (such as calcium aluminum hydride or magnesium aluminum hydride).
The reaction using an acid and a metal is carried out in a conventional manner using an acid such as e.g. B.
Hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and the like, and a metal such as iron, zinc, tin or the like. The reaction using an alkali metal borohydride is also carried out in a conventional manner in a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane and the like. Examples of suitable alkali metal borohydrides are an alkali metal borohydride (such as sodium borohydride or lithium borohydride) and an alkaline earth metal borohydride (such as magnesium borohydride or calcium borohydride).
If R4 and / or R5 represent a protected hydroxyl group and the protective groups are reducible groups, they can also be reduced in the course of the reduction of the compounds of the formula IV to the free hydroxyl group.
This case also falls within the scope of the present invention.
The starting compound of formula IV, which is new, can be prepared, for example, by reacting a compound of the general formula
EMI3. 1
wherein R2, R4 and R5 are each as defined above, with a compound of the general formula R3-X-CH2COOH (VI) wherein R3 and X are as defined above, or the reactive derivative thereof on the carboxy group and subsequent treatment of the compound obtained general formula
EMI3. 2nd
where R2. R3, R4. Rs and X are each defined as above, with a dehydrating agent I, or by using a compound of the general formula
EMI3. 3rd
wherein R2, R3 and X are each as defined above,
one of R4 "and R5" represents a protected hydroxyl group and the other represents a hydroxyl or a protected hydroxyl group, undergoes a reaction in which the protecting group (s) on the hydroxyl group is (are) removed.
If desired, a process product (1) obtained or a salt thereof can be converted into the corresponding 6,7-dihydroxy compound by removing a protective group on each hydroxyl group in the 6- and / or 7-position of the isoquinoline ring. This reaction can be represented by the following scheme
EMI3. 4th
wherein R2, R3 and X are as defined above, one of the symbols R6 and R7 represents a protective group for hydroxy and the other hydrogen or a protective group for hydroxy.
Examples of suitable salts of the compound of formula IX are those as indicated above for the compound of formula IV. Examples of suitable protecting groups for hydroxy (R6 and R,) are also those as indicated above for protected hydroxy for R4 and R5.
The reaction for removing the protective groups is carried out in a conventional manner known per se, for example by hydrolysis or catalytic reduction of the compound of the formula IX or a salt thereof. However, it is clear that the reaction conditions for removing the protecting groups may vary depending on the type of protecting groups used. If the protective groups are, for example, groups such as benzyl, benzyloxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl. Trityl.
Methoxymethyl, substituted phenylthio or the like, the protective groups can be removed by hydrolysis, which is carried out by treating the compound of formula IX or a salt thereof with water. preferably in the presence of an acid such as hydrobromic acid, hydrochloric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid or the like. The hydrolysis can also be carried out in a solvent such as e.g. B. a hydrophilic organic solvent.
If the protective groups are, for example, groups such as benzyloxycarbonyl, substituted benzyloxycarbonyl, 2-pyridylmethoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, benzyl, trityl or the like, the protective groups can be removed by catalytic reduction, which is carried out in a conventional manner known per se in the presence of a conventional Catalyst such as palladium-on-carbon or the like is carried out. If the protecting group is trifluoroacetyl, it can easily be removed by combining the compound of formula IX or a salt thereof with an aqueous alkaline solution, e.g. B. an aqueous sodium bicarbonate solution. Any other conventional method for removing the protecting group on the hydroxy group can also be used.
The reaction to remove lower alkyl protecting groups on the hydroxy group can be represented by the following reaction scheme
EMI4. 1
wherein R2, R3 and X are as defined above, one of the symbols R6, and R7 'lower alkyl and the other hydrogen or lower alkyl or R6, and R7 (together represent a lower alkylene radical.
Suitable salts of the compounds of formula X are those as indicated for the compound of formula IV.
The processes for cleaving the lower alkyl group (s) R6 and / or R7 'include, for example, a process using an acid (such as hydrochloric acid or hydrobromic acid), a boron trihalide (such as boron trichloride or boron tribromide), aluminum chloride, pyridine hydrochloride, lithium iodide, lithium tert. -butyl sulfide and a mixture thereof and the like, and if these are used in liquid form in the reaction according to the invention, the reaction can be carried out without a solvent. Methylene chloride is frequently used as the solvent, but any other solvent which does not adversely affect the reaction can also be used.
There is no particular limitation on the reaction temperature, and it is appropriately selected depending on the kind of reagents, solvents and the like. In the course of the conversion, some of the substituents on the vinyl group for R3 may also be removable, and this case also falls within the scope of the present invention.
After the reaction to remove the compounds of the formula X into the compound of the formula I ", the compound of the formula I" can be prepared more economically since, to prepare the compound of the formula (X), cheap and commercially available starting materials, such as, for. B. Vanillin, as is, can be used without prior modification.
Among the starting compounds which can be used in the removal reaction, the compounds of the formula IX and some of the compounds of the formula X are new and the other compounds of the formula X are known, for example from Collection of Czechoslovakian Chemical Communication, volume 32 (1967), Page 1197, and they can be made by the process described therein.
The new starting compounds can be prepared, for example, by reducing the corresponding compounds of the same type as the compound of the formula IV, the preparation of which has also been explained above.
The desired compounds of formula I obtained by the above processes can be treated with an acid such as. B.
an inorganic acid (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid) or an organic acid (such as acetic acid, tartaric acid or picric acid) can be converted into its pharmaceutically acceptable salts.
The new 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts have a relaxing effect on smooth muscles, in particular on vascular and visceral smooth muscles.
Accordingly, they have a vasodilatory, an intestinal contraction-inhibiting and a bladder-contraction-inhibiting effect, they have a lower bronchodilator activity and are suitable as vasodilatory, intestinal contraction-inhibiting and bladder-contraction-inhibiting agents. The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts thereof can therefore as a medicament for the treatment of spastic disorders of the visceral organs, such as. B. colon irritability, chronic cholecystitis and the like can be used.
The new 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be administered by conventional methods using conventional unit dosage types or using conventional pharmaceutical carriers, whereby they have a relaxing effect on the smooth muscles of pets. They can be used in the form of pharmaceutical preparations which they contain in admixture with a pharmaceutical organic or inorganic carrier material which is suitable for enteral or parenteral administration. Oral administration using tablets, capsules or in liquid form, e.g. B. in the form of suspensions, solutions or emulsions is particularly advantageous.
When molded into tablets, conventional binders and disintegrating agents commonly used in unit therapeutic doses can be used. Examples of suitable binders are glucose, lactose, acacia, gelatin, mannitol, starch paste, magnesium trisilicate and talc. Examples of disintegrants are corn starch, keratin, colloidal silicon dioxide and potato starch. When administered in the form of liquids, the usual liquid carriers can be used.
The unit dose or the therapeutically effective amount of the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts for humans can vary within wide limits, for example from 0.01 to about 100 mg.
The upper limit is only determined by the desired efficiency and economic considerations. When administered orally, about 1 to 100 mg of the therapeutic agent per unit dose is preferably used. Animal studies have shown that doses of about 0.1 to 10 mg administered orally three times a day as required are a preferred daily dosage.
Of course, the dosage of the therapeutic agent used in each case can vary considerably, for example depending on the age of the patient and the desired degree of therapeutic effect. Each unit dosage form of the new therapeutic compounds can be about 0.5 to 99.5 wt. % of new therapeutic agents.
based on the weight of the entire preparation, the rest of which consists of conventional pharmaceutical carriers. The term pharmaceutical carrier used here means non-therapeutic materials which are usually used in unit dosages, and these include fillers, diluents, lubricants or Lubricants, disintegrants and solvents. Of course, it is also possible to use the new therapeutic compounds, i. H. to administer the pure compounds without using a pharmaceutical carrier.
It is also possible to use the new 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts in the form of mixtures with other agents which act as relaxation agents for smooth muscles and in particular for vascular-smooth and visceral smooth muscles are used to administer.
The invention is illustrated by the following examples.
Preparation of the starting compounds (1) to (3) (1) 1 - (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl
6,7-dibenzyloxy-3,4-dihydroisoquinoline (i) N- (3,4-dibenzyloxyphenethyl) - (1-methyl-1 H -tetrazol-5-yl) thioacetamide
To a suspension of 10 g (1-methyl-1H-tetrazol-5yl) -thioacetic acid in 100 ml of dry benzene, a solution of 10.2 g of thionyl chloride in 30 ml of dry benzene and 1 drop of dimethylformamide were successively added at room temperature and the mixture was added Cooked under reflux for 1 hour.
After the reaction, the solvent was distilled off and crystals of (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thioacetyl chloride were obtained. To a solution of 9.3 g of 3,4-dibenzyloxyphenethylamine in a mixture of 90 ml of dry benzene and 10 ml of dry chloroform, 3.66 g of triethylamine were first added and then a solution of the was added over a period of 20 minutes with stirring and ice-cooling (1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl) thioacetyl chloride obtained above in a mixture of 50 ml of dry benzene and 5 ml of dry chloroform was added dropwise.
The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off and the residue was dissolved in chloroform. The solution was washed successively with percent hydrochloric acid, water, a dilute aqueous sodium bicarbonate solution and water and dried. The solvent was distilled off and the residue was recrystallized from ether, giving 10.7 g of N- (3,4-dibenzyloxyphenethyl) - (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thioacetamide, F. 110 "C, received.
(ii) 1 - (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl
6,7-dibenzyloxy-3,4-dihydroisoquinoline
A mixture of 9.6 g of N- (3,4-dibenzyloxyphenethyl) (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thioacetamide, 3.23 g of phosphorus oxychloride and 100 ml of dry acetonitrile was boiled under reflux for 2.5 hours . The solvent was distilled off and a mixture of chloroform and water was added to the residue. The mixture was made alkaline by adding an aqueous ammonia solution and then extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and the solvent was distilled off.
The residue was crystallized by treatment with ether and the crystals were recrystallized from a mixture of ethyl acetate and ether and 6 g of 1 - (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-di-benzyloxy were obtained -3,4-dihydroisoquinoline, F. 146 to 148 C.
(2) - (1-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-3,4-dihydroisoquinoline hydrochloride
A mixture of 1 g of 1- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio-methyl-6,7-dibenzyloxy-3,4-dihydroisoquinoline, 10 ml of 99 percent ethanol and 10 ml of concentrated hydrochloric acid was added for 3 hours Boiled backflow. After the reaction, the solvent was distilled off and the residue was crystallized from a mixture of isopropanol and ether to give 0.75 g of 1- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy -3, 4-dihydroisoquinoline hydrochloride, F. 130 "C (dec. ).
(3) 1 - (1-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl 6,7-dimethoxy-3, 4-dihydroisoquinoline (i) N- (3,4-dimethoxyphenethyl) - (1-methyl
1 H-tetrazol-5-yl) thioacetamide
A solution of 10 g (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thioacetic acid and 10.2 g thionyl chloride in a mixture
130 ml of dry benzene and 1 drop of dimethylformamide were heated to 50 C for 1.5 hours. The solvent was distilled off and dry benzene was added to the residue.
The excess thionyl chloride was removed by evaporation of benzene and crystals of (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thioacetyl chloride were obtained. A solution of the acid chloride obtained above in a mixture of 70 ml of dry benzene and 7 ml of dry chloroform was converted into a solution of 8.0 g of 3,4-dimethoxyphenethylamine and 5.80 g of triethylamine over a period of 30 minutes with stirring and ice-cooling added dropwise in a mixture of 120 ml of dry benzene and 15 ml of dry chloroform. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and also at room temperature for 1 hour, after which the solvent was removed.
The residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed successively with water, percent hydrochloric acid, water, a dilute aqueous sodium bicarbonate solution and water, and dried. The solvent was distilled off and the remaining oil was crystallized by treating with ether. The crystals were collected by filtration and washed with ether to give 9.7 g of N- (3,4-dimethoxyphenethyl) - (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thioacetamide. The crystals were recrystallized from a mixture of ethyl acetate and ether to give colorless crystals of the desired compound, F.
90 to 92 C.
(ii) 1 - (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl
6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline
A mixture of 9 g of N- (3,4-dimethoxyphenethyl) - (1 methyl-1H-tetrazol-5-yl) thioacetamide, 4.5 g of phosphorus oxychloride and 90 ml of dry acetonitrile was boiled under reflux for 3 hours and 20 minutes. The solvent was removed and 100 ml of 10 percent hydrochloric acid was added to the residue. The solution was washed with ethyl acetate. made alkaline with ice-cooling by aqueous ammonia and extracted with chloroform.
The extract was washed with water. dried and concentrated. The remaining crystals were washed with ether and 6 were obtained. 6 g of 1- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dimethoxy-3, 4-dihydroisoquinoline. The crystals were recrystallized from a mixture of ethanol and ether to give colorless crystals of the desired compound, F. 162 to 1640 C.
Example 1 (A) 120 mg of sodium borohydride were added to a suspension of 1 g of 1- (I-methyl-I H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dibenzyloxy-3,4-dihydroisoquinoline in 10 ml of methanol added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After the reaction, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with methanol, whereby 0.88 g of 1- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio-methyl-6,7-dihydroxy-1,2, 3,4-tetrahydroisoquinoline.
These crystals were recrystallized from ethanol to give crystals, F. 106 to 108 C.
(B) 0.2 g of 1- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-3,4-dihydroisoquinoline hydrochloride was dissolved in 5 ml of methanol with heating. To the solution was added 50 mg of sodium borohydride and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. 10 percent hydrochloric acid was added to the reaction mixture and the solution was concentrated. Dry methanol was added to the residue and the insoluble material was filtered off, after which the filtrate was evaporated. The residue was crystallized by treatment with acetone and 0.16 g of 1- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3 was obtained. 4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 215 to 216 C (dec. ).
(C) To a mixture of 3.2 g of 1- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline and
30 ml of ethanol were added to 400 mg of sodium borohydride and the mixture was heated to 50 ° C for 2 hours.
The solvent was distilled off and the residue was extracted by adding chloroform. The extract was washed with water, dried and concentrated. The
Residue was crystallized by treating with ether, and the crystals were collected by filtration and washed with ether. where 2.7 g of 1- (1-methyl-1H-tetrazol-5 yl) thiomethyl-6,7-dimethoxy-1. 2nd 3,4-tetrahydroisoquinoline. The crystals were recrystallized from a mixture of ethyl acetate and ether, and crystals of the desired compound, F. 96 to 99 C.
(D) Using a procedure similar to that in Examples 1 (A) to 2 (C) above, the following were:
Connections established:
1. 1 - (2-pyrimidinyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2. 3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 204 to 205 C (dec. ).
2nd 1- (5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 229 to 231 C (dec. ).
3rd 1- (2-thienyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 177 to 178 C.
4th 1- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride, F. 199 to
201 C (dec. ).
5. 1 - (4-pyridyl) oxymethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,44-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride, F. 250 to 255 C (dec. ).
6. 1 - (1,2,5-Tniadiazol-3 -yl) oxymethyl-6. 7 -dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 252 C (dec. ).
7. 1 - (1,3 P-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 234 C (dec. ).
8th. 1- (2-benzothiazolyl) thiomethyl-6. 7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 170 to 172 C.
9. 1 - (2-Oxotetrahydrofuran-3-yl) thiomethyl-6, 7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride. F. 236 to
239 C (dec. ).
10th 1- (4-methylthiophenoxy) methyl-6,7-dihydroxy
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 2700 C (dec. ).
11. 1- (4-sulfamoylphenoxy) methyl-6,7-dihydroxy
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 2700 C (dec. ).
12. 1- (2-thienyl) thiomethyl-6,7-bisacetoxy-1,2,3. 4-tetra-hydroisoquinoline fumarate, m.p. 105 to 1090 C;
IR spectrum (Nujol): 1770, 1695 cm-
NMR spectrum (d6-DMSO. d): ppm 2.3 (6H, s), 2.6 # 3.5 (6H, m), 4.1 4.4 (1H, m).
6.6 (2H. s), 7 # 7.8 (5H, m), 9.8 (3H, broad s).
13. 1- (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-bisacetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline fumarate, m.p. 134 to 1360C;
IR spectrum (Nujol): 1770, 1710 cm-1
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d6-DMSO, #): ppm 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s). 2.6 # 3.2 (4H, m), 3.6 # 3.9 (2H, m), 3. 90 (3H. s), 4. 3¯4. 5 (1H. m). 6.55 (2H, s).
7.13 (1H, s), 7.22 (1H. s), 8. 5 (3H, broad s).
14. 1 - (2-Benzothiazolyl) thiomethyl-6. 7-bisacetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hemifumarate, m.p. 172 to 173 C.
IR spectrum (Nujol): 1780, 1690 cm NMR spectrum (d6-DMSO, #): ppm 2.3 (6H, s), 2.8 # 4.2 (6H, m). 5.35 (1K, t), 6.8 (1H, s), 7 # 7.9 (6H, m).
15. 1- (2-benzothiazolyl) thiomethyl-6,7-bis (phenylacetoxy) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, m.p. 153 to 1550 C;
IR spectrum (Nujol): 1770 cm-1 NMR spectrum (d6-DMSO, #): ppm 2.3 (1H, t), 2.8¯3.3 (4H, m), 3.6¯4 , 1 (2H. m), 3.8 (4H, s), 5.3 (1H, t), 7 # 7.9 (16H, m).
16. 1 - (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-6. 7bis-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hemitartrate, m.p.
187 to 1910C;
IR spectrum (Nujol): 1775 cm-1
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d6-DMSO, #): ppm 2.3 (9H, s), 2.6 # 4.6 (6H, m), 4.9 # 5.4 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.15 (1K. s).
17th 1 - (1-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-bisbenzoyloxy-1. 2.3. 4-tetrahydroisoquinoline hemifumarate, mp. 165 to 167 C;
IR spectrum (Nujol): 1740 cm-
NMR spectrum (d6-DMSO, b): ppm 2.7O3.4 (4H, m), 3.7 # 4.2 (2H, m), 3. 9 (3H. s), 4.4¯4.6 (1H, m), 6.55 (2H, s). 6. 7 (1K. s), 7.3 # 8.2 (12H, m).
18th 1- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-6,7bis (2-thienylacetoxy) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, m.p. 210 to 212 C;
IR spectrum (Nujol): 1775 cm-1
NMR spectrum (d6-DMSO, #): ppm 2. 3 (3H. s), 2.6 # 4.6 (6H, m), 4.1 (4H, s), 4.9¯5.3 (1H, m), 6.9 # 7.6 (8H, m) .
19th 1 - (2-thienyl) thiomethyl-6,7-bispalmitoyloxy-1,2. 3,4-tetrahydroisoquinoline fumarate, m.p. 123 to 125 C;
IR spectrum (Nujol): 1770, 1710 cm-1
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d6-DMSO, b): ppm 0.7, 1.8 (6H, m). 2,6, 3. 3 (6H, m), 5.4 (3H, s), 6.6 (2H.
s), 6.7, 7.5 (5H. m).
20th 1- (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-bis (2thenoyloxy) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline fumarate, mp. 110 to 113 C;
IR spectrum (Nujol): 1730, 1690 cm
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d6-DMSO, b): ppm 2.6, 3.4 (4H, m), 3.8, 4.2 (2H, m), 4.0 (3H. s), 4.3, 4.8 (1K, m), 6. 7 (2H, s), 7.2, 8. 2 (8H, m), 7.7 (3H, s).
21. 1- (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-bisisobutyryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline fumarate. M.p. 175 to 177 "C;
IR spectrum (Nujol): 1770, 1710 cm
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d6-DMSO, 6): ppm 1.15 (12H, d), 2.6, 3. 4 (4H, m), 2.8 (2H, q). 3rd 7.
4.0 (2H, m), 3.9 (3H, s), 4.3, 4.6 (1H, m). 6. 6 (2H. s), 7.05 (1H.
s), 7.25 (1H, s), 8.3 (3H, broad s).
Example 2 (A) A mixture of 300 mg of the 1- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline prepared in Example 1 (A) , 3 ml of 99% ethanol and 3 ml of concentrated hydrochloric acid was refluxed for 3 hours. After the reaction, the solvent was distilled off and ethanol was added to the residue. The solution was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was crystallized by adding acetone. The crystals were recrystallized from a mixture of ethanol and ether and 220 mg of 1- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F . 215 to 216 C (dec. ).
(B) The following compounds were prepared by a procedure similar to that in Example 2 (A) above:
1. 1- (2-pyrimidinyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 204 to 205 "C (dec. ).
2nd 1 - (5-Methyl-4H-1, 2,4-triazol-3-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1. 2nd 3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 229 to 2310C (dec. ).
3rd 1 - (2-thienyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 177 to 1780 C.
4th 1- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride. F. 199 to 201 C (dec. ).
5. 1 - (4-pyridyl) oxymethyl-6. 7-dihydroxy- 1,2,3,4 -tetrahy- droisoquinoline dihydrochloride, F. 250 to 255 C (dec. ).
6. 1 - (1. 2,5-thiadiazol-3-yl) oxymethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 2520 C (dec. ).
7. 1- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 2340 C (dec. ).
8th. 1 - (2-benzothiazolyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 170 to 172 "C.
9. 1- (2-Oxotetrahydrofuran-3-yl) thiomethyl-6,7-dihydro xy-1 2. 3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 236 to 239 C (dec. ).
10th 1 - (4-methylthiophenoxy) methyl-6,7-dihydroxy1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 2700 C (dec. ).
11. 1 - (4-Sulfamoylphenoxy) methyl-6. 7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 2700 C (dec. ).
Example 3
A solution from 2. 4 g of boron tribromide in 5 ml of dry methylene chloride became a solution of 0 at -60 ° C. 5 g of the 1- (1-methyl-1K-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline obtained in Example 2 (C) in
10 ml of dry methylene chloride were added dropwise. The reaction temperature was raised to room temperature overnight. To the reaction mixture was added 5 ml of methanol while cooling with ice, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The remaining oil was crystallized by treating with ethanol and the crystals were collected by filtration. whereby 0.25 g of 1- (1-methyl
1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide.
The crystals were converted into their hydrochloride in the usual way and recrystallized from a mixture of ethanol and ether, whereby colorless crystals of 1- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6, 7-dihydroxy- 1. 2.3. 4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 215 to 216 C (dec. ), received.
The following compounds were prepared by a procedure similar to that in the example above:
1. 1- (2-pyrimidinyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 204 to 205 C (dec. ).
2nd 1- (5-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2. 3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 229 to 2310C (dec. ).
3rd 1- (2-thienyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 177 to 178 "C.
4th 1- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1. 2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride, F. 199 to 201 C (dec. ).
5. 1- (4-pyridyl) oxymethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride. F. 250 to 2550 C (dec. ).
6. 1- (1,2,5-Thiadiazol-3-yl) oxymethyl-6. 7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 2520 C (dec. ).
7. 1 - (1. 3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-6. 7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 234 C (dec. ).
8th. 1- (2-benzothiazolyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 170 to 172 C.
9. 1- (2-Oxotetrahydrofuran-3-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride. F. 236 to 239 C (dec. ).