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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R3 Phenyl mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe Mercapto, Niedrigalkylthio, Sulfamoyl und mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl oder eine heterocyclische Gruppe und X -0- oder -S- bedeuten, und der pharmazeutisch verträglichen Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rl, R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und eines der Symbole R6 und R7 eine Schutzgruppe für Hydroxy und das andere Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Hydroxy bedeuten, oder ein Salz davon, einer Reaktion zur Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I Rt und R2 beide Wasserstoff, R3 eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die durch Niedrigalkyl substituiert sein kann. eine ungesättigte 3- bis gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom, eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die durch Niedrigalkyl substituiert sein kann, eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen oder eine gesättigte 3- bis gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom, die durch Oxo substituiert ist, und X -S- bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine ungesättigte 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 2 Stickstoffatomen, eine ungesättigte 5gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 3 Stickstoffatomen, die durch Niedrigalkyl substituiert ist, eine ungesättigte Sgliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 4 Stickstoffatomen, die durch Niedrigalkyl substituiert ist, eine ungesättigte Sgliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom, eine ungesättigte 5gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom und 2 Stickstoffatomen, die durch Niedrigalkyl substituiert sein kann, eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder eine gesättigte Sgliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom, substituiert durch Oxo, bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Pyrimidinyl, durch Methyl substituiertes Triazolyl, durch Methyl substituiertes Tetrazolyl, Thienyl, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Thiadiazolyl, Benzothiazolyl oder durch Oxo substituiertes Tetrahydrofuryl bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 1-Methyl- 1H-tetrazol-5-yl bedeutet, und ihr Hydrochlorid und Hydrobromid.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 2-Thienyl bedeutet, und ihr Hydrochlorid.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl bedeutet, für ihr Dihydrochlorid.
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 2-Benzothiazolyl bedeutet, und ihr Hydrochlorid.
9. Verfahren nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, eines der Symbole R6, und R7, Niedrigalkyl und das andere Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder einem Salz derselben, die Niedrigalkylgruppe oder Niedrigalkylgruppen abspaltet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Umsetzung mit einer Säure in entsprechende Salze überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivaten und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, die eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur aufweisen und in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden können.
Es war.bereits bekannt, dass verschiedene Isochinolinderivate auf die glatte Muskulatur eine relaxierende Wirkung aus üben. Beispielsweise werden im südafrikanischen Patent Nr.
71/8331 in 1-Stellung durch eine Phenyloxymethyl- oder Phe nylthiomethylgruppe substituierte 6,7-Dihydroxy- 1,2,3,4-tetra- hydroisochinoline mit solchen muskelrelaxierenden Eigenschaften beschrieben. Ferner werden im US-Patent Nr.
3 378 561 1-Arylthioäthyl-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,3,4,6-te- trahydroisochinoline offenbart, welche als Analgetica und Muskelrelaxantien verwendet werden können.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate können durch die allgemeine Formel dargestellt werden
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worin bedeuten: R1 und Jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R3 Phe- nyl mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe Mercapto, Niedrigalkylthio, Sulfamoyl und mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl oder eine heterocyclische Gruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.
Der hier verwendete Ausdruck Niedrigalkyl bedeutet eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; bevorzugt werden solche Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Beispiele für Niedrigalkyl sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl oder dergleichen, und be
vorzugte Beispiele sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Beispiele für Niedrigalkylthio sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, t-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio oder dergleichen, und bevorzugt sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Beispiele für mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl sind z.B. Mono- oder Diniedrigalkylsulfamoyl (wie Methylsulfamoyl, Äthylsulfamoyl, Dimethylsulfamoyl oder Di äthylsulfamoyl) und dergleichen.
Beispiele für die heterocyclische Gruppe sind aromatische, gesättigte oder ungesättigte, mono- oder polycyclische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und dergleichen enthalten. Geeignete Beispiele für heterocyclische Gruppen sind ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten (z.B. Thienyl), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten (z.B. Benzothienyl), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten (z.B. Furyl, Pyranyl, 5,6-Dihydro-2H-pyranyl), gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten (z.B. Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten (z.B.
Isobenzofuranyl, Chromenyl, oder Xant.henyl), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten (z.B.
2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Diazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl), gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl oder Piperazinyl), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzotriazolyl oder Benzimidazolyl), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl oder Oxadiazolyl), gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z.B.
Sydnonyl), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z.B.
Benzoxazolyl oder Benzoxadiazolyl), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z.B. Thiazolyl, Isothiazolyl oder Thiadiazolyl), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z.B. Benzothiazolyl oder Benzothiadiazolyl) und dergleichen, und die oben angegebenen heterocyclischen Gruppen können einen oder mehrere geeignete Substituenten in irgendeiner geeigneten Position des heterocyclischen Ringes aufweisen, wobei es sich bei dem Substituenten beispielsweise um Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl), um Niedrigalkylthio (z.B. Methylthio, Äthylthio, Propyl thio, Isopropylthio oder Butylthio), Aryl (z.B. Phenyl, Tolyl oder Xylyl), Oxo und dergleichen handeln kann.
Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung der neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate der Formel I, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin Rl, R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und eines der Symbole R6 und R7 eine Schutzgruppe für Hydroxy und das andere Wasserstoff oder eine Schutz gruppe für Hydroxy bedeuten, oder ein Salz davon einer Re aktion zur Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe unterwirft.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen für Hydroxy in dem
Ausdruck geschütztes Hydroxy sind beliebige übliche
Schutzgruppen für Hydroxy, wie Acyl (z.B. Benzyloxycarbo nyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4
Methoxybenzyloxycarbonyl, 3 ,4-Dimethylbenzyloxycarbonyl,
4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo) benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1 -Dimethylprop- oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl,
2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl,
2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, 3-Jodpropoxycarbonyl, 2-Fur furyloxycarbonyl, I-Adamantyloxycarbonyl, l-Cyclopropyl- äthoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Methansulfonyl,
Benzosulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Formyl, Acetyl, Benzoyl,
Toluoyl, Phenylacetyl,
Trifluoracetyl oder Phenoxyacetyl),
Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl), Allyl,
Aryl (wie Phenyl, Tolyl, Xylyl oder Naphthyl), Ar(niedrig)al kyl (wie Benzyl, Phenäthyl oder Trityl), Tetrahydropyranyl,
Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dergleichen, und dazu gehört auch der Fall, dass R4 und R5 miteinander vereinigt werden unter Bildung von Niedrigalky lendioxy (wie z.B. Methylendioxy oder Äthylendioxy).
Beispiele für geeignete Salze der Verbindung der Formel IX sind solche mit anorganischen Säuren, z.B. das Hydrochlo rid, Sulfat oder Hydrobromid, und organische Säuren, z.B. das Acetat, Pecrat, Maleat oder Tartrat.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen wird auf an sich bekannte übliche Weise durchgeführt, beispielsweise durch Hydrolyse oder katalytische Reduktion der Verbindung der Formel IX oder eines Salzes davon. Es ist jedoch klar, dass die Reaktionsbedingungen zur Entfernung der Schutzgruppen variieren können in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Schutzgruppen.
Wenn es sich bei den Schutzgruppen beispielsweise um Gruppen, wie Benzyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Trityl,
Methoxymethyl, substituiertes Phenylthio oder dergleichen handelt, können die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt werden, die in der Weise durchgeführt wird, dass man die Verbindung der Formel IX oder ein Salz davon mit Wasser behandelt, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder dergleichen. Die Hydrolyse kann auch in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, durchgeführt werden.
Wenn es sich bei den Schutzgruppen beispielsweise um Gruppen, wie Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Benzyl, Trityl oder dergleichen, handelt, können die Schutzgruppen durch katalytische Reduktion entfernt werden, die auf an sich bekannte übliche Weise in Gegenwart eines üblichen Katalysators, wie Palladiumkohle oder dergleichen, durchgeführt wird. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um Trifluoracetyl handelt, kann sie leicht dadurch entfernt werden, dass man die Verbindung der Formel IX oder ein Salz davon mit einer wässrigen alkalischen Lösung, z.B. einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, behandelt. Es kann auch jedes andere übliche Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe an der Hydroxygruppe angewendet werden.
Abgesehen von den vorstehenden Angaben wird die Reaktion zur Entfernung für den Fall, dass es sich bei der Schutzgruppe um Niedrigalkyl handelt, nachfolgend näher erläutert.
Die Reaktion zur Entfernung von Niedrigalkylschutzgruppen an der Hydroxygruppe kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden
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worin Rl, R2 und X wie oben definiert sind, R3" Phenyl mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Halogen(niedrig)alkyl, Mercapto, Nitro, Amino, mono- oder disubstituiertes Amino, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxy, Niedrigalkenyloxy, Aryl, Aryloxy, Acyloxy, Ar(niedrig)alkyloxy, Sulfamoyl, mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl und Niedrigalkylendioxy oder eine heterocyclische Gruppe, R3"' Phenyl mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Halogen(niedrig)alkyl, Mercapto, Nitro, Amino, mono- oder disubstituiertes Amino, Niedrigalkylthio, Aryl, Aryloxy,
Sulfamoyl und mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl oder eine heterocyclische Gruppe und einer der Reste R6, und R7, Niedrigalkyl und der andere Wasserstoff oder Niedrigalkyl oder R6, und R7, gemeinsam einen Niedrigalkylenrest bedeuten.
Die Verbindung der Formel X oder ein Salz davon wird einer Reaktion zur Umwandlung von Niedrigalkoxy in Hydroxy unterworfen unter Bildung der Verbindung der Formel 1"'.
Geeignete Salze der Verbindungen der Formel X sind solche, wie sie für die Verbindung der Formel IX angegeben sind.
Zur Erzielung der Umwandlung von Alkoxy für R6' und/ oder R7, der Verbindung der Formel X in Hydroxy können erfindungsgemäss alle Verfahren angewendet werden, wie sie üblicherweise zur Umwandlung von Alkoxy in Hydroxy angewendet werden. Zu den Verfahren gehören beispielsweise ein Verfahren unter Verwendung einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure), eines Bortrihalogenids (wie Bortrichlorid oder Bortribromid), von Aluminiumchlorid, Pyridinhydrochlorid, Lithiumjodid, Lithium-tert.-butylsulfid und einer Mischung davon und dergleichen, und wenn diese in der erfindungsgemässen Reaktion in flüssiger Form verwendet werden, kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Häufig wird Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet, es können aber auch beliebige andere Lösungsmittel erfindungsgemäss verwendet werden, welche die erfindungsgemässe Reaktion nicht nachteilig beeinflussen.
Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und sie wird in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Art der Reagenzien, der Lösungsmittel und dergleichen ausgewählt.
Nach der Reaktion zur Überführung der Verbindungen der Formel X in die Verbindung der Formel I" kann die Verbindung der Formel I" wirtschaftlicher hergestellt werden, da zur Herstellung der Verbindung der Formel X billige und handelsübliche Ausgangsmaterialien, wie z.B. Vanillin, so wie sie sind ohne vorherige Modifikation verwendet werden können.
Unter den Ausgangsverbindungen, die in der Entfernungsreaktion verwendet werden können, sind die Verbindungen der Formel IX und einige der Verbindungen der Formel X neu und die anderen Verbindungen der Formel X sind bekannt, beispielsweise aus Collection of Czechoslovakian Chemical Communication , Band 32 (1967), Seite 1197, und sie können nach dem darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die neuen Ausgangsverbindungen können beispielsweise hergestellt werden durch Ringschluss einer Phenäthylaminoverbindung gemäss folgendem Reaktionsschema:
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In diesen Formeln haben R1, R2, R3, R6, R7 und X die oben angegebenen Bedeutungen.
Die Ringschlussreaktion wird in der Weise durchgeführt, dass man die Verbindung der Formel II oder ein Salz davon mit der Aldehydverbindung der Formel III oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.
Beispiele für geeignete Salze der Verbindung der Formel II sind anorganische Säuresalze (z.B. das Hydrochlorid, Sulfat oder Hydrobromid) und organische Säuresalze (z.B. das Acetat, Picrat, Maleat oder Tartrat).
Zu reaktionsfähigen Derivaten der Aldehydverbindung der Formel III gehören alle Verbindungen, die in die Verbin dung der Formel III umwandelbar sind unter den Reaktionsbedingungen des Ringschlussverfahrens, die eine freie Formylgruppe tragen, und Verbindungen mit einer äquivalenten Umwandelbarkeit in Verbindungen der Formel III in dieser Reaktion. Geeignete Beispiele für solche reaktionsfähigen Derivate sind (a) Derivate an der Formylgruppe der Verbindung der Formel III, wie z.B. das Acetal, Hemiacetal, Hydrat(diol), mono- oder diacylierte Diol, Thioacetal, Hemithioacetal, die Schiff'sche Base, das Oxim, das Semicarbazon, das Thiosemicarbazon, das Alkoxalyl (z.B.
Methoxalyl, Äthoxalyl und dergleichen) oder dergleichen; (b) Verbindungen, in denen die
Formylmethylengruppe der Aldehydverbindung der Formel
III in Form von 2-Acyloxyvinyl (z.B. 2-Acetoxyvinyl oder 2
Propionyloxyvinyl), 2-Niedrigalkoxyvinyl (z.B. 2-Methoxy vinyl, 2-Äthoxyvinyl, 2-Propoxyvinyl oder 2-lsopropoxyvi- nyl), 2-Niedrigalkylthiovinyl (z.B. 2-Methylthiovinyl, 2-Äthyl thiovinyl oder 2-Propylthiovinyl), 2-Aminovinyl vorliegt, und (c) Verbindungen, in denen ein Wasserstoffatom an der Me thylengruppe, die der Formylgruppe benachbart ist, der oben angegebenen Verbindung (a) oder (b) durch den Rest Z substi tuiert ist (worin Z Carboxy oder ein Derivat davon bedeutet).
Geeignete Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe für Z sind alle aktiven und inaktiven Ester, wie z.B. ein gesättigter oder ungesättigter, cyclischer oder acyclischer Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, t-Butylester, Cyclohexylester, Cycloheptylester, Vinylester, I-Propenylester, 2-Propenylester oder 3-Butenylester); ein Arylester (wie Phenylester, Xylylester, Tolylester oder
Naphthylester); ein Aralkylester (wie Benzylester oder Phen äthylester) oder dergleichen; alle Säureamide, wie z.B.
Amid,
N-Niedrigalkylsäureamid (wie N-Methylsäureamid oder N
Athylsäureamid); N-Phenylsäureamid; ein N,N-Di(niedrig alkyl)säureamid (wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthyl säureamid oder N-Äthyl-N-methylsäureamid); und andere
Säureamide mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol oder der gleichen; sowie Säureanhydride, wie z.B. ein gemischtes An hydrid mit Dialkylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure, Dialkyl-phosphoriger Säure, schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkyl kohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalin säure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-ÄthylbutÅansäure oder
Chloressigsäure) oder einer aromatischen Carbonsäure (z.B.
Benzoesäure) oder ein symmetrisches Säureanhydrid.
Die Ringschlussreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für geeignete Säuren sind anorganische Säuren (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefel säure oder Bromwasserstoffsäure) und organische Säuren (wie
Essigsäure, Propionsäure oder Picrinsäure). Die Umsetzung wird in der Regel mit oder ohne Lösungsmittel bei Raumtem peratur oder unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt. Bei spiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, n
Butanol, Wasser, Benzol, Chloroform, Dioxan und derglei chen.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Ausgangspro dukte der Formel IX besteht in der Reduktion entsprechender
3,4-Dihydroisochinolinderivate. Dieses Reduktionsverfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden
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worin R2, R3, R6, R7 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reduktion kann mit dem 3,4-Dihydroisochinolin selber oder mit einem Salz davon erfolgen.
Beispiele für geeignete Salze der Verbindung der Formel IV sind solche, wie sie für die Verbindung der Formel II in dem oben genannten Ringschlussverfahren angegeben sind.
Zur Durchführung der Reduktion der Verbindung der Formel IV kann ein an sich bekanntes übliches Verfahren angewendet werden, beispielsweise die katalytische Reduktion, die Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. einem Alkalimetallaluminiumhydrid oder einem Alkalimetallborhydrid, und die Reduktion mit einer Säure und einem Metall. Selbstverständlich variiert die angewendete Reduktionsmethode in Abhängigkeit von der Art der in der Praxis verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel IV. Die katalytische Reduktion wird auf übliche Weise durchgeführt unter Verwendung eines üblichen Katalysators, wie z.B. Palladiumkohle, Raney Nickel, Platinoxyd und dergleichen, und sie kann auch unter zunehmenden Druck durchgeführt werden.
Die Reaktion unter Verwendung eines Alkalimetallaluminiumhydrids wird auf übliche Weise in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, durchgeführt. Beispiele für geeignete Alkalimetallaluminiumhydri de sind ein Alkalimetallaluminiumhydrid (wie Lithiumalu miniumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid) und ein Erdalkalimetallaluminiumhydrid (wie Calciumaluminiumhydrid oder Magnesiumaluminiumhydrid). Die Reaktion unter Verwendung einer Säure und eines Metalls wird auf übliche Weise durchgeführt unter Verwendung einer Säure, wie z.B. Chlor wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und dergleichen, und eines Metalls, wie Eisen, Zink, Zinn oder dergleichen.
Die Reaktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids wird ebenfalls auf übliche Weise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, durchgeführt. Beispiele für geeignete Alkalimetallborhydride sind ein Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid) und ein Erdalkalimetallborhydrid (wie Magnesiumborhydrid oder Calciumborhydrid).
Die Ausgangsverbindung der Formel IV, die neu ist, kann hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI5.1
mit der Verbindung der allgemeinen Formel R3-X-CH2-COOH (vI) oder eines reaktionsfähigen Derivates derselben an der Carboxylgruppe und anschliessende Behandlung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einem Dehydratisierungsmittel.
Die Verfahrensprodukte der Formel I können mit einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure, Weinsäure oder Picrinsäure), in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze übergeführt werden.
Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur, insbesondere auf vaskuläre und viscerale glatte Muskeln auf. Dementsprechend weisen sie eine vasodilatorische, eine Intestinalkontraktion hemmende und eine Blasenkontraktion hemmende Wirkung auf, sie besitzen eine geringere bronchiendilatorische Aktivität und eignen sich als vasodilatorische, die Intestinalkontraktion hemmende und die Blasenkontraktion hemmende Agentien. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze davon können deshalb als Medikament für die Behandlung von spastischen Störungen der Visceralorgane, wie z.B. einer Colonreizbarkeit, einer chronischen Cholecystitis und dergleichen, verwendet werden.
Die neuen l,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können nach üblichen Methoden unter Anwendung konventioneller Einheitsdosierungstypen oder unter Verwendung konventioneller pharmazeutischer Träger verabreicht werden, wobei sie eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur von Haustieren ausüben. Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie in Mischung mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten, das sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignet. Die orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, ist besonders vorteilhaft.
Wenn sie zu Tabletten verformt werden, können konventionelle Bindemittel und Disintegrie rungsmittel, wie sie üblicherweise in therapeutischen Einheitsdosierungen eingesetz; werden, verwendet werden. Beispiele für geeignete Bindemíttel sind Glukose, Laktose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat und Talk. Beispiele für Disintegrationsmittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd und Kartoffelstärke.
Wenn sie in Form von Flüssigkeiten verabreicht werden, können die üblichen flüssigen'Träger verwendet werden.
Die Einheitsdosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze für Menschen kann innerhalb breiter Grenzen, beispielsweise von 0,01 bis etwa 100 mg variieren. Die obere Grenze ist nur durch den gewünschten Wirkungsgrad und wirtschaftliche Erwägungen bestimmt. Bei der oralen Verabreichung werden vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg des therapeutischen Agens pro Einheitsdosierung verwendet. Tierversuche haben gezeigt, dass Dosierungen von etwa 0,1 bis etwa 10 mg, die oral dreimal täglich im erforderlichen Masse verabreicht werden, eine bevorzugte Dosierung darstellen. Natürlich kann die Dosierung des jeweils verwendeten therapeutischen Agens beträchtlich variieren, beispielsweise in Abhängigkeit von dem Alter des Patienten und dem gewünschten Grad des therapeutischen Effekts.
Jede Einheitsdosierungsform der neuen therapeutischen Verbindungen kann etwa 0,5 bis etwa 99,5 Gew.-% der neuen therapeutischen Agentien, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zubereitung, enthalten, wobei der Rest aus üblichen pharmazeutischen Trägern besteht. Unter dem hier verwendeten Ausdruck pharmazeutischer Träger sind nicht-therapeutische Materialien zu verstehen, die üblicherweise in Einheitsdosierungen verwendet werden, und dazu gehören Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel bzw. Schmiermittel, Disintegrationsmittel und Lösungsmittel. Natürlich ist es auch möglich, die neuen therapeutischen Verbindungen, d.h. die reinen Verbindungen, ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen.
Es ist auch möglich, die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate der Formeln und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in Form von Mischungen mit anderen Agentien, die als Relaxierungsmittel für die glatte Muskulatur und insbesondere für vaskulär-glatte und visceral-glatte Muskeln verwendet werden, zu verabreichen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Herstellung der A usgangsverbindungen (1) bis (3) (1) ) 1-(1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-dibenzyloxy- -3,4-dihydroisochinolin (i) N-(3,4-Dibenzyloxyphenäthyl)-(l -methyl-lH-tetrazo 1- -5-yl)thioacetamid
Zu einer Suspension von 10 g (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl) thioessigsäure in 100 ml trockenem Benzol wurden eine Lösung von 10,2 g Thionylchlorid in 30 ml trockenem Benzol und 1 Tropfen Dimethylformamid nacheinander bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und man erhielt Kristalle von (I-Me- thyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetylchlorid.
Zu einer Lösung von 9,3 g 3,4-Dibenzyloxyphenäthylamin in einer Mischung aus 90 ml trockenem Benzol und 10 ml trockenem Chloroform wurden zuerst 3,66 g Triäthylamin zugegeben und dann wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren und Eiskühlen eine Lösung des oben erhaltenen (I-Methyl-lH-tetra- zol-5-yl)thioacetylchlorids in einer Mischung aus 50 ml trok kenem Benzol und 5 ml trockenem Chloroform zugetropft.
Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 5%Der Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man 10,7 g N-(3 ,4-Dibenzyloxyphenäthyl)-(1 -methyl- lH-tetrazol-5-yl)- thioacetamid, F. 110"C, erhielt.
(ii) I -(l -Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6, 7-dibenzyl oxy-3,4-dihydroisochinolin
Eine Mischung aus 9,6 g N-(3,4-Dibenzyloxyphenäthyl)-(l- -methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thioacetamid, 3,23 g Phosphoroxychlorid und 100 ml trockenem Acetonitril wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde eine Mischung aus Chloroform und Wasser zugegeben. Die Mischung wurde durch Zugabe einer wässrigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch Behandeln mit Äther kristallisiert und die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthylacetat und Äther umkristallisiert und man erhielt 6 g l-( 1 -Methyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6, 7-di- benzyloxy-3,4-dihydroisochinolin, F. 146 bis 1480C.
(2) 1-(1-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6, 7-dimethoxy -3, 4-dihydroisoc hino lin (i) N-(3, 4-Dimethoxyphenäthyl) -(1 -methyl-1H-ietrnzol-5- -yl)thioacetamid
Eine Lösung von 10 g (1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio- essigsäure und 10,2 g Thionylchlorid in einer Mischung aus 130 ml trockenem Benzol und 1 Tropfen Dimethylformamid wurde 1,5 Stunden lang auf 50"C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde trockenes Benzol zugegeben.
Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Eindampfen von Benzol entfernt und man erhielt Kristalle von (1-Methyl- lH-tetrazol-5-yl)thioacetylchlorid. Eine Lösung des oben erhaltenen Säurechlorids in einer Mischung aus 70 ml trockenem Benzol und 7 ml trockenem Chloroform wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 8,0 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin und 5,80 g Triäthylamin in einer Mischung aus 120 ml trockenem Benzol und 15 ml trockenem Chloroform zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der glei chen Temperatur und ausserdem 1 Stunde lang bei Raumtem peratur gerührt, anschliessend wurde das Lösungsmittel ent fernt.
Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lö sung wurde nacheinander mit Wasser, 5%Der Chlorwasser stoffsäure, Wasser, einer verdünnten wässrigen Natriumbicar bonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lö sungsmittel wurde abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde durch Behandeln mit Äther kristallisiert. Die Kirstalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen unter Bildung von 9,7 g N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-(l-me thyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetamid. Die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthylacetat und Äther umkristallisiert und man erhielt farblose Kristalle der gewünschten Verbindung, F.
90 bis 92"C.
(ii) 1 -(1 Methyl-1H-tetrazol-5-yllthiomethyl-6 7-dimeth oxy-3,4-dihydroisochinolin
Eine Mischung aus 9 g N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-(l -methyl- 1H-tetrazol-5-yl)thioacetamid, 4,5 g Phosphoroxychlorid und 90 ml trockenem Acetonitril wurde 3 Stunden und 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde entfernt und es wurden 100 ml 10%ige Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, unter Eiskühlung durch wässriges Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Die zurückbleibenden Kristalle wurden mit Äther gewaschen und man erhielt 6,6 g l-(l-Methyl- 1H-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-6,7-dimethoxy-3,4dihydroisochinolin. Die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthanol und Äther umkristallisiert und man erhielt farblose Kristalle der gewünschten Verbindung, F. 162 bis 164 C.
(3) Zu einer Suspension von 1 g I -( I -Methyl- IH-tetrazol-5- -yl)thiomethyl-6,7-dibenzyloxy-3,4-dihydroisochinolin in 10 ml Methanol wurden 120 mg Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrierten gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man 0,88 g l-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio- methyl-6,7-dibenzyloxy- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhielt.
Diese Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt Kristalle, F. 106 bis 108"C.
(4) Zu einer Mischung aus 3,2 g l-(l-Methyl-lH-tetrazol-5- -yl)thiomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin und 30 ml Äthanol wurden 400 mg Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 50"C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Behandeln mit Äther kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei man 2,7 g l-(l-Methyl-lH.tetrazol-5-yl)- thiomethyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhielt.
Die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthylacetat und Äther umkristallisiert und man erhielt Kristalle der gewünschten Verbindung, F. 96 bis 99"C.
Beispiel I (A) Eine Mischung aus 300 mg des in Beispiel 2 (A) hergestellten l-(l-Methyl- 1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-dibenzyl oxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolins. 3 ml 99%igem Äthanol und 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde durch Zugabe von Aceton kristallisiert. Die Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthanol und Äther umknstallisiert und man erhielt 220 mg l-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl.
-6,7-dihydroxy- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F.
215 bis 216"C (Zers.).
(B) Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem obigen Beispiel 1(A) hergestellt: (1) 1-(2-Pyrimidinyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-te- trahydroisochinolinhydrochlorid, F. 204 bis 205"C (Zers.).
(2) l-(5-Methyl-4H- 1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-6,7-dihy- droxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 229 bis 231"C (Zers.).
(3) 1-(2-Thienyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1 ,2,3,4-tetrahy- droisochinolinhydrochlorid, F. 177 bis 178"C.
(4) l-(5-Methyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-6,7-dihy- droxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlorid, F. 199 bis 201"C (Zers.).
(5) 1 -(4-Pyridyl)oxymethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlorid, F. 250 bis 255"C (Zers.).
(6) 1-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)oxymethyl-6,7-dihydroxy- -1,2.3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 252"C (Zers.).
(7) 1 -(1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-6,7-dlhydroxy- -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 2340C (Zers.).
(8) 1 (2-Benzothiazolyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4 -tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 170 bis 1720C.
(9) 1 -(2-Oxotetrahydrofuran-3-yl)thiomethyl-6,7-dihydro xy- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 236 bis 239"C (Zers.).
(10) l-(4-Methylthiophenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- - 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 270"C (Zers.).
(11) 1 -(4-Sulfamoylphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 270 0C (Zers.).
Beispiel 2
Nach einer dem vorangehenden Beispiel ähnlichen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-(4-Methylthiophenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4 -tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 270"C (Zers.).
1 -(4-Sulfamoylphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy 1,2,3,4 -tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 270"C (Zers.).
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,4 g Bortribromid in 5 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei 600C zu einer Lösung von 0,5 g I -( I -Methyl- I H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-dimethoxy- -1.2,3.4-tetrahydroisochinolin in 10 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Die Reaktionstemperatur wurde über Nacht auf Raumtemperatur erhöht. Zu der Reaktionsmischung wurden unter Eiskühlung 5 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Behandeln mit Äthanol kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,25 g l-(l-Methyl- 1H-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-6,7-dihydroxy- l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydro- bromid erhielt.
Die Kristalle wurden auf übliche Weise in ihr Hydrochlorid umgewandelt und aus einer Mischung aus Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle von l-( 1 -Methyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- - 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 215 bis'2160C (Zers.), erhielt.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie im obigen Beispiel wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: (1) 1 -(2-Pyrimidinyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-te- trahydroisochinolinhydrochlorid, F. 204 bis 205"C (Zers.).
(2) 1-(5-Methyl-4H- 1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-6,7-dihy- droxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 229 bis 231 C (Zers.).
(3) 1 (2-Thienyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 177 bis 178 0C.
(4) 1-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-6,7-dihy- droxy- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlorid, F. 199 bis 201"C (Zers.).
(5) 1 -(4-Pyridyl)oxymethy1-6,7- dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahy- droisochinolindihydrochlorid, F. 250 bis 255"C (Zers.).
(6) 1 -(1 ,2,5-Thiadiazol-3-yl)oxymethyl-6,7-dihydroxy- -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 252 0C (Zers.).
(7) 1 -(1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- - 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 234"C (Zers.).
(8) 1 -(2-Benzothiazolyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4 -tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 170 bis 1720C.
(9) l-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yl)thiomethyl-6,7-dihydro xy- I ,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 236 bis 2390C (Zers.).
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of a compound of the general formula
EMI1. 1
wherein Rl and R2 are each hydrogen or lower alkyl, R3 phenyl with at least one substituent from the group mercapto, lower alkylthio, sulfamoyl and mono- or disubstituted sulfamoyl or a heterocyclic group and X are -0- or -S-, and the pharmaceutically acceptable salts thereof , characterized in that a compound of the general formula
EMI1. 2nd
wherein R1, R2, R3 and X have the meanings given above and one of the symbols R6 and R7 represents a protective group for hydroxy and the other hydrogen or a protective group for hydroxy, or a salt thereof, is subjected to a reaction for removing the hydroxyl protective group.
2nd A method according to claim 1, characterized in that in the formula I Rt and R2 both hydrogen, R3 is an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group with 1 to 4 nitrogen atoms, which may be substituted by lower alkyl. an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic group with a sulfur atom, an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic group with a sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atoms, which may be substituted by lower alkyl, an unsaturated condensed heterocyclic group with a sulfur atom and 1 to 2 nitrogen atoms or a saturated 3- to membered heteromonocyclic group with an oxygen atom which is substituted by oxo and X is -S-.
3rd A method according to claim 2, characterized in that R3 is an unsaturated 6-membered heteromonocyclic group with 2 nitrogen atoms, an unsaturated 5-membered heteromonocyclic group with 3 nitrogen atoms which is substituted by lower alkyl, an unsaturated membered heteromonocyclic group with 4 nitrogen atoms which is substituted by lower alkyl unsaturated S-membered heteromonocyclic group with one sulfur atom, an unsaturated 5-membered heteromonocyclic group with one sulfur atom and 2 nitrogen atoms, which may be substituted by lower alkyl, an unsaturated fused heterocyclic group with one sulfur atom and one nitrogen atom, or a saturated membered heteromonocyclic group with one oxygen atom, substituted Oxo means.
4th A method according to claim 3, characterized in that R3 is pyrimidinyl, triazolyl substituted by methyl, tetrazolyl substituted by methyl, thienyl, thiadiazolyl optionally substituted by methyl, benzothiazolyl or tetrahydrofuryl substituted by oxo.
5. A method according to claim 4, characterized in that R3 is 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl, and their hydrochloride and hydrobromide.
6. A method according to claim 4, characterized in that R3 is 2-thienyl, and their hydrochloride.
7. A method according to claim 4, characterized in that R3 is 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, for their dihydrochloride.
8th. A method according to claim 4, characterized in that R3 is 2-benzothiazolyl, and their hydrochloride.
9. Method according to claim 1 or one of claims 2 to 8, characterized in that one of a compound of the general formula
EMI1. 3rd
in which R2, R3 and X have the meanings given above, one of the symbols R6 and R7, lower alkyl and the other signify hydrogen or lower alkyl, or a salt thereof, which cleaves off lower alkyl group or lower alkyl groups.
10th Process according to Claim 1, characterized in that the compounds obtained are converted into corresponding salts by reaction with an acid.
The invention relates to a process for the preparation of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutically acceptable salts, which have a relaxing effect on smooth muscles and can be used in pharmaceutical preparations.
It was. already known that various isoquinoline derivatives have a relaxing effect on smooth muscles. For example, in South African Patent No.
71/8331 in the 1-position by a phenyloxymethyl or phenylthiomethyl group substituted 6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetra-hydroisoquinolines described with such muscle-relaxing properties. Furthermore, in U.S. Patent No.
3,378,561 1-arylthioethyl-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,3,4,6-tetrahydroisoquinolines, which can be used as analgesics and muscle relaxants.
The 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives obtainable by the process of the invention can be represented by the general formula
EMI1. 4th
in which: R1 and in each case hydrogen or lower alkyl, R3 phenyl with at least one substituent from the group mercapto, lower alkylthio, sulfamoyl and mono- or disubstituted sulfamoyl or a heterocyclic group and X an oxygen or sulfur atom.
The term lower alkyl as used herein means a group of 1 to 6 carbon atoms; groups with 1 to 4 carbon atoms are preferred.
Suitable examples of lower alkyl are those having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl or the like, and the like
preferred examples are those with 1 to 4 carbon atoms, in particular those with 1 to 2 carbon atoms.
Suitable examples of lower alkylthio are those having 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, t-butylthio, pentylthio, hexylthio or the like, and those having 1 to 4 carbon atoms, in particular those having 1 to 4, are preferred 2 carbon atoms.
Suitable examples of mono- or disubstituted sulfamoyl are e.g. B. Mono- or di-lower alkyl sulfamoyl (such as methyl sulfamoyl, ethyl sulfamoyl, dimethyl sulfamoyl or diethyl sulfamoyl) and the like.
Examples of the heterocyclic group are aromatic, saturated or unsaturated, mono- or polycyclic heterocyclic groups which contain at least one heteroatom from the group consisting of oxygen, sulfur, nitrogen and the like. Suitable examples of heterocyclic groups are unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing a sulfur atom (e.g. B. Thienyl), unsaturated condensed heterocyclic groups containing a sulfur atom (e.g. B. Benzothienyl), unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing an oxygen atom (e.g. B. Furyl, pyranyl, 5,6-dihydro-2H-pyranyl), saturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing an oxygen atom (e.g. B. Tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl), unsaturated condensed heterocyclic groups containing an oxygen atom (e.g. B.
Isobenzofuranyl, Chromenyl, or Xant. henyl), unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms (e.g. B.
2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, diazolyl, triazolyl or tetrazolyl), saturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 2 nitrogen atoms (e.g. B. Pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl or piperazinyl), unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 3 nitrogen atoms (e.g. B. Indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzotriazolyl or benzimidazolyl), unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic groups containing an oxygen atom and 1 to 3 nitrogen atoms (e.g. B. Oxazolyl, isoxazolyl or oxadiazolyl), saturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 nitrogen atoms (e.g. B.
Sydnonyl), unsaturated condensed heterocyclic groups containing one oxygen atom and 1 to 2 nitrogen atoms (e.g. B.
Benzoxazolyl or benzoxadiazolyl), unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic groups containing a sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atoms (e.g. B. Thiazolyl, isothiazolyl or thiadiazolyl), unsaturated condensed heterocyclic groups containing a sulfur atom and 1 to 2 nitrogen atoms (e.g. B. Benzothiazolyl or benzothiadiazolyl) and the like, and the above heterocyclic groups may have one or more suitable substituents in any suitable position on the heterocyclic ring, such as lower alkyl (such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl) , tert. -Butyl, pentyl or hexyl) to lower alkylthio (e.g. B. Methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio or butylthio), aryl (e.g. B. Phenyl, tolyl or xylyl), oxo and the like.
The invention thus relates to a process for the preparation of the new 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives of the formula I, which is characterized in that a compound of the general formula
EMI2. 1
wherein Rl, R2, R3 and X have the meanings given above and one of the symbols R6 and R7 is a protective group for hydroxy and the other is hydrogen or a protective group for hydroxy, or a salt thereof is subjected to a reaction to remove the hydroxy protective group .
Examples of suitable protective groups for hydroxy in the
Protected hydroxy expressions are any common
Protecting groups for hydroxy, such as acyl (e.g. B. Benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4
Methoxybenzyloxycarbonyl, 3, 4-dimethylbenzyloxycarbonyl,
4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 4- (4-methoxyphenylazo) benzyloxycarbonyl, tert. -Butoxycarbonyl, 1,1 -dimethylprop- oxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl,
2-pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl,
2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 3-iodopropoxycarbonyl, 2-fur furyloxycarbonyl, I-adamantyloxycarbonyl, l-cyclopropyl-ethoxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, methanesulfonyl,
Benzosulfonyl, p-toluenesulfonyl, formyl, acetyl, benzoyl,
Toluoyl, phenylacetyl,
Trifluoroacetyl or phenoxyacetyl),
Lower alkyl (such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl), allyl,
Aryl (such as phenyl, tolyl, xylyl or naphthyl), ar (lower) alkyl (such as benzyl, phenethyl or trityl), tetrahydropyranyl,
Methoxymethyl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio and the like, and this includes the case that R4 and R5 are combined to form low alkylene dioxy (such as. B. Methylenedioxy or ethylenedioxy).
Examples of suitable salts of the compound of formula IX are those with inorganic acids, e.g. B. the hydrochloride, sulfate or hydrobromide, and organic acids, e.g. B. the acetate, pecrate, maleate or tartrate.
The reaction for removing the protective groups is carried out in a conventional manner known per se, for example by hydrolysis or catalytic reduction of the compound of the formula IX or a salt thereof. However, it is clear that the reaction conditions for removing the protecting groups may vary depending on the type of protecting groups used.
If the protective groups are, for example, groups such as benzyl, benzyloxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, trityl,
Methoxymethyl, substituted phenylthio or the like, the protecting groups can be removed by hydrolysis, which is carried out by treating the compound of formula IX or a salt thereof with water, preferably in the presence of an acid such as hydrobromic acid, hydrochloric acid, formic acid , Acetic acid, trifluoroacetic acid or the like. The hydrolysis can also be carried out in a solvent such as e.g. B. a hydrophilic organic solvent.
If the protective groups are, for example, groups such as benzyloxycarbonyl, substituted benzyloxycarbonyl, 2-pyridylmethoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, benzyl, trityl or the like, the protective groups can be removed by catalytic reduction, which is carried out in a conventional manner known per se in the presence of a conventional Catalyst such as palladium-on-carbon or the like is carried out. If the protecting group is trifluoroacetyl, it can easily be removed by combining the compound of formula IX or a salt thereof with an aqueous alkaline solution, e.g. B. an aqueous sodium bicarbonate solution. Any other conventional method for removing the protecting group on the hydroxy group can also be used.
Apart from the above, the removal reaction in the case where the protecting group is lower alkyl is explained in more detail below.
The reaction to remove lower alkyl protecting groups on the hydroxy group can be represented by the following reaction scheme
EMI3. 1
wherein R1, R2 and X are as defined above, R3 "phenyl with at least one substituent from the group consisting of hydroxy, halogen, halogen (lower) alkyl, mercapto, nitro, amino, mono- or disubstituted amino, lower alkylthio, lower alkoxy, lower alkenyloxy, aryl , Aryloxy, acyloxy, ar (lower) alkyloxy, sulfamoyl, mono- or disubstituted sulfamoyl and lower alkylenedioxy or a heterocyclic group, R3 "'phenyl with at least one substituent from the group consisting of hydroxy, halogen, halogen (lower) alkyl, mercapto, nitro, Amino, mono- or disubstituted amino, lower alkylthio, aryl, aryloxy,
Sulfamoyl and mono- or disubstituted sulfamoyl or a heterocyclic group and one of the radicals R6 and R7, lower alkyl and the other hydrogen or lower alkyl or R6 and R7, together mean a lower alkylene radical.
The compound of formula X or a salt thereof is subjected to a reaction to convert lower alkoxy to hydroxy to form the compound of formula 1 "'.
Suitable salts of the compounds of formula X are those as indicated for the compound of formula IX.
In order to achieve the conversion of alkoxy for R6 'and / or R7, the compound of the formula X into hydroxy, all methods can be used according to the invention as are customarily used for converting alkoxy to hydroxy. The methods include, for example, a method using an acid (such as hydrochloric acid or hydrobromic acid), a boron trihalide (such as boron trichloride or boron tribromide), aluminum chloride, pyridine hydrochloride, lithium iodide, lithium tert. -butyl sulfide and a mixture thereof and the like, and if these are used in liquid form in the reaction according to the invention, the reaction can be carried out without a solvent.
Methylene chloride is frequently used as the solvent, but any other solvents which do not adversely affect the reaction according to the invention can also be used according to the invention.
There is no particular limitation on the reaction temperature, and it is appropriately selected depending on the kind of reagents, solvents and the like.
After the reaction for converting the compounds of the formula X into the compound of the formula I ", the compound of the formula I" can be prepared more economically, since cheap and commercially available starting materials, such as, for. B. Vanillin, as is, can be used without prior modification.
Among the starting compounds which can be used in the removal reaction, the compounds of the formula IX and some of the compounds of the formula X are new and the other compounds of the formula X are known, for example from Collection of Czechoslovakian Chemical Communication, volume 32 (1967), Page 1197, and they can be made by the process described therein. The new starting compounds can be prepared, for example, by ring-closing a phenethylamino compound according to the following reaction scheme:
EMI3. 2nd
In these formulas, R1, R2, R3, R6, R7 and X have the meanings given above.
The ring closure reaction is carried out by reacting the compound of formula II or a salt thereof with the aldehyde compound of formula III or a reactive derivative thereof.
Examples of suitable salts of the compound of formula II are inorganic acid salts (e.g. B. the hydrochloride, sulfate or hydrobromide) and organic acid salts (e.g. B. the acetate, picrate, maleate or tartrate).
Reactive derivatives of the aldehyde compound of the formula III include all compounds which are convertible into the compound of the formula III under the reaction conditions of the ring closure process, which carry a free formyl group, and compounds with an equivalent convertibility into compounds of the formula III in this reaction. Suitable examples of such reactive derivatives are (a) derivatives on the formyl group of the compound of formula III, such as. B. the acetal, hemiacetal, hydrate (diol), mono- or diacylated diol, thioacetal, hemithioacetal, Schiff's base, oxime, semicarbazone, thiosemicarbazone, alkoxalyl (e.g. B.
Methoxalyl, ethoxalyl and the like) or the like; (b) compounds in which the
Formylmethylene group of the aldehyde compound of the formula
III in the form of 2-acyloxyvinyl (e.g. B. 2-acetoxyvinyl or 2
Propionyloxyvinyl), 2-lower alkoxyvinyl (e.g. B. 2-methoxy vinyl, 2-ethoxy vinyl, 2-propoxy vinyl or 2-isopropoxy vinyl), 2-lower alkylthiovinyl (e.g. B. 2-methylthiovinyl, 2-ethylthiovinyl or 2-propylthiovinyl), 2-aminovinyl, and (c) compounds in which a hydrogen atom on the methylene group adjacent to the formyl group is the above-mentioned compound (a) or (b ) is substituted by the radical Z (in which Z is carboxy or a derivative thereof).
Suitable examples of derivatives on the carboxy group for Z are all active and inactive esters, such as. B. a saturated or unsaturated, cyclic or acyclic alkyl ester (such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, t-butyl ester, cyclohexyl ester, cycloheptyl ester, vinyl ester, I-propenyl ester, 2-propenyl ester or 3-butenyl ester); an aryl ester (such as phenyl ester, xylyl ester, tolyl ester or
Naphthyl ester); an aralkyl ester (such as benzyl ester or phen ethyl ester) or the like; all acid amides, such as B.
Amide,
N-lower alkyl acid amide (such as N-methyl acid amide or N
Ethyl amide); N-phenylic acid amide; an N, N-di (lower alkyl) acid amide (such as N, N-dimethyl acid amide, N, N-diethyl acid amide or N-ethyl-N-methyl acid amide); and other
Acid amides with imidazole, 4-substituted imidazole or the like; and acid anhydrides, such as. B. a mixed anhydride with dialkylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, dialkylphosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, alkyl carbonic acid, an aliphatic carboxylic acid (such as pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethyl or butanoic acid)
Chloroacetic acid) or an aromatic carboxylic acid (e.g. B.
Benzoic acid) or a symmetrical acid anhydride.
The ring closure reaction is preferably carried out in the presence of an acid. Examples of suitable acids are inorganic acids (such as hydrochloric acid, sulfuric acid or hydrobromic acid) and organic acids (such as
Acetic acid, propionic acid or picric acid). The reaction is usually carried out with or without solvent at room temperature or with heating or heating. Examples of suitable solvents are methanol, ethanol, n
Butanol, water, benzene, chloroform, dioxane and the like.
Another possibility for the preparation of the starting products of the formula IX is to reduce the corresponding
3,4-dihydroisoquinoline derivatives. This reduction process can be illustrated by the following reaction scheme
EMI4. 1
wherein R2, R3, R6, R7 and X have the meanings given above. The reduction can be done with the 3,4-dihydroisoquinoline itself or with a salt thereof.
Examples of suitable salts of the compound of the formula IV are those as indicated for the compound of the formula II in the ring closure process mentioned above.
To carry out the reduction of the compound of formula IV, a conventional method known per se can be used, for example the catalytic reduction, the reduction with a reducing agent, such as. B. an alkali metal aluminum hydride or an alkali metal borohydride, and the reduction with an acid and a metal. Of course, the reduction method used varies depending on the type of starting compounds of formula IV used in practice. The catalytic reduction is carried out in a conventional manner using a conventional catalyst, such as. B. Palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide and the like, and it can also be carried out under increasing pressure.
The reaction using an alkali metal aluminum hydride is carried out in a conventional manner in a solvent such as diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or the like. Examples of suitable alkali metal aluminum hydrides are an alkali metal aluminum hydride (such as lithium aluminum minohydride or sodium aluminum hydride) and an alkaline earth metal aluminum hydride (such as calcium aluminum hydride or magnesium aluminum hydride). The reaction using an acid and a metal is carried out in a conventional manner using an acid such as e.g. B. Chlorine hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and the like, and a metal such as iron, zinc, tin or the like.
The reaction using an alkali metal borohydride is also carried out in a conventional manner in a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane and the like. Examples of suitable alkali metal borohydrides are an alkali metal borohydride (such as sodium borohydride or lithium borohydride) and an alkaline earth metal borohydride (such as magnesium borohydride or calcium borohydride).
The starting compound of formula IV, which is new, can be prepared, for example, by reacting a compound of the general formula
EMI5. 1
with the compound of the general formula R3-X-CH2-COOH (vI) or a reactive derivative thereof on the carboxyl group and subsequent treatment of the compound of the general formula obtained
EMI5. 2nd
with a dehydrating agent.
The process products of formula I can with an acid, such as. B. an inorganic acid (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid) or an organic acid (such as acetic acid, tartaric acid or picric acid) can be converted into its pharmaceutically acceptable salts.
The new 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts have a relaxing effect on smooth muscles, in particular on vascular and visceral smooth muscles. Accordingly, they have a vasodilatory, an intestinal contraction-inhibiting and a bladder-contraction-inhibiting effect, they have a lower bronchodilator activity and are suitable as vasodilatory, intestinal contraction-inhibiting and bladder-contraction-inhibiting agents. The compounds of formula I obtained according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts thereof can therefore be used as medicaments for the treatment of spastic disorders of the visceral organs, such as, for. B. colon irritability, chronic cholecystitis and the like can be used.
The new 1,3,4,4-tetrahydroisoquinoline derivatives of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be administered by conventional methods using conventional unit dosage types or using conventional pharmaceutical carriers, with a relaxing effect on the smooth muscles of pets. They can be used in the form of pharmaceutical preparations which they contain in admixture with a pharmaceutical organic or inorganic carrier material which is suitable for enteral or parenteral administration. Oral administration using tablets, capsules or in liquid form, e.g. B. in the form of suspensions, solutions or emulsions is particularly advantageous.
When molded into tablets, conventional binders and disintegrators such as those commonly used in unit therapeutic doses can be used; will be used. Examples of suitable binders are glucose, lactose, acacia, gelatin, mannitol, starch paste, magnesium trisilicate and talc. Examples of disintegrants are corn starch, keratin, colloidal silicon dioxide and potato starch.
If they are administered in the form of liquids, the usual liquid carriers can be used.
The unit dosage or the therapeutically effective amount of the compounds of the formula I according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts for humans can vary within wide limits, for example from 0.01 to about 100 mg. The upper limit is only determined by the desired efficiency and economic considerations. For oral administration, preferably about 1 to about 100 mg of the therapeutic agent per unit dose is used. Animal studies have shown that doses from about 0.1 to about 10 mg, which are administered orally three times a day, are a preferred dosage. Of course, the dosage of the therapeutic agent used in each case can vary considerably, for example depending on the age of the patient and the desired degree of therapeutic effect.
Each unit dosage form of the new therapeutic compounds can be from about 0.5 to about 99.5% by weight. % of the new therapeutic agents, based on the weight of the entire preparation, contain, the rest consisting of conventional pharmaceutical carriers. The term pharmaceutical carrier used here means non-therapeutic materials which are usually used in unit doses, and these include fillers, diluents, binders, lubricants or Lubricants, disintegrants and solvents. Of course, it is also possible to use the new therapeutic compounds, i. H. to administer the pure compounds without using a pharmaceutical carrier.
It is also possible to use the new 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives of the formulas and their pharmaceutically acceptable salts in the form of mixtures with other agents which are used as relaxation agents for smooth muscles and in particular for vascular-smooth and visceral-smooth muscles be administered.
The invention is illustrated by the following examples.
Preparation of the starting compounds (1) to (3) (1)) 1- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dibenzyloxy -3,4-dihydroisoquinoline (i) N- ( 3,4-dibenzyloxyphenethyl) - (l -methyl-lH-tetrazo 1- -5-yl) thioacetamide
To a suspension of 10 g (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thioacetic acid in 100 ml of dry benzene, a solution of 10.2 g of thionyl chloride in 30 ml of dry benzene and 1 drop of dimethylformamide were successively added at room temperature and the mixture was refluxed for 1 hour. After the reaction, the solvent was distilled off and crystals of (I-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thioacetyl chloride were obtained.
To a solution of 9.3 g of 3,4-dibenzyloxyphenethylamine in a mixture of 90 ml of dry benzene and 10 ml of dry chloroform, 3.66 g of triethylamine were first added and then a solution of the was added over a period of 20 minutes with stirring and ice cooling (I-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thioacetyl chloride obtained in a mixture of 50 ml of dry benzene and 5 ml of dry chloroform was added dropwise.
The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 30 minutes.
The solvent was distilled off and the residue was dissolved in chloroform. The solution was washed successively with 5% hydrochloric acid, water, a dilute aqueous sodium bicarbonate solution and water and dried. The solvent was distilled off and the residue was recrystallized from ether, giving 10.7 g of N- (3,4-dibenzyloxyphenethyl) - (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thioacetamide, F. 110 "C, received.
(ii) I - (1-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6, 7-dibenzyl oxy-3,4-dihydroisoquinoline
A mixture of 9.6 g of N- (3,4-dibenzyloxyphenethyl) - (l- -methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thioacetamide, 3.23 g of phosphorus oxychloride and 100 ml of dry acetonitrile was used for 2.5 hours cooked under reflux. The solvent was distilled off and a mixture of chloroform and water was added to the residue. The mixture was made alkaline by adding an aqueous ammonia solution and then extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and the solvent was distilled off.
The residue was crystallized by treatment with ether and the crystals were recrystallized from a mixture of ethyl acetate and ether, and 6 g of l- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6, 7-di-benzyloxy- 3,4-dihydroisoquinoline, F. 146 to 1480C.
(2) 1- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6, 7-dimethoxy -3, 4-dihydroisoc hino lin (i) N- (3, 4-dimethoxyphenethyl) - (1 - methyl-1H-ietrnzol-5- -yl) thioacetamide
A solution of 10 g (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thioacetic acid and 10.2 g thionyl chloride in a mixture of 130 ml dry benzene and 1 drop dimethylformamide was heated to 50 "C for 1.5 hours . The solvent was distilled off and dry benzene was added to the residue.
The excess thionyl chloride was removed by evaporation of benzene and crystals of (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thioacetyl chloride were obtained. A solution of the acid chloride obtained above in a mixture of 70 ml of dry benzene and 7 ml of dry chloroform was converted into a solution of 8.0 g of 3,4-dimethoxyphenethylamine and 5.80 g of triethylamine over a period of 30 minutes with stirring and ice-cooling added dropwise in a mixture of 120 ml of dry benzene and 15 ml of dry chloroform. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and also at room temperature for 1 hour, after which the solvent was removed.
The residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed successively with water, 5% hydrochloric acid, water, a dilute aqueous sodium bicarbonate solution and water and dried. The solvent was distilled off and the remaining oil was crystallized by treating with ether. The crystals were collected by filtration and washed with ether to give 9.7 g of N- (3,4-dimethoxyphenethyl) - (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thioacetamide. The crystals were recrystallized from a mixture of ethyl acetate and ether to give colorless crystals of the desired compound, F.
90 to 92 "C.
(ii) 1 - (1 methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-6 7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline
A mixture of 9 g of N- (3,4-dimethoxyphenethyl) - (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thioacetamide, 4.5 g of phosphorus oxychloride and 90 ml of dry acetonitrile was boiled under reflux for 3 hours and 20 minutes. The solvent was removed and 100 ml of 10% hydrochloric acid was added to the residue. The solution was washed with ethyl acetate, made alkaline with ice-cooling by aqueous ammonia and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and concentrated.
The remaining crystals were washed with ether and 6.6 g of l- (l-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline were obtained. The crystals were recrystallized from a mixture of ethanol and ether to give colorless crystals of the desired compound, F. 162 to 164 C.
(3) To a suspension of 1 g of I - (I -methyl-IH-tetrazol-5- -yl) thiomethyl-6,7-dibenzyloxy-3,4-dihydroisoquinoline in 10 ml of methanol was added 120 mg of sodium borohydride and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After the reaction, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with methanol, whereby 0.88 g of l- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio-methyl-6,7-dibenzyloxy-1,2. 3,4-tetrahydroisoquinoline.
These crystals were recrystallized from ethanol to give crystals, F. 106 to 108 "C.
(4) 400 mg of sodium borohydride were added to a mixture of 3.2 g of l- (l-methyl-1H-tetrazol-5- -yl) thiomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline and 30 ml of ethanol and the mixture was heated to 50 "C for 2 hours. The solvent was distilled off and the residue was extracted by adding chloroform. The extract was washed with water, dried and concentrated. The residue was crystallized by treating with ether, and the crystals were collected by filtration and washed with ether to give 2.7 g of l- (l-methyl-1H. tetrazol-5-yl) - thiomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
The crystals were recrystallized from a mixture of ethyl acetate and ether to give crystals of the desired compound, F. 96 to 99 "C.
Example I (A) A mixture of 300 mg of the 1- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dibenzyl oxy-1,2,3,4- prepared in Example 2 (A) tetrahydroisoquinoline. 3 ml of 99% ethanol and 3 ml of concentrated hydrochloric acid were refluxed for 3 hours. After the reaction, the solvent was distilled off and ethanol was added to the residue. The solution was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was crystallized by adding acetone. The crystals were re-installed from a mixture of ethanol and ether and 220 mg of l- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl were obtained.
-6,7-dihydroxy-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F.
215 to 216 "C (dec. ).
(B) The following compounds were prepared by a procedure similar to Example 1 (A) above: (1) 1- (2-pyrimidinyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-te- trahydroisoquinoline hydrochloride, F. 204 to 205 "C (dec. ).
(2) 1- (5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-l, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 229 to 231 "C (dec. ).
(3) 1- (2-thienyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 177 to 178 "C.
(4) 1- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride, F. 199 to 201 "C (dec. ).
(5) 1 - (4-pyridyl) oxymethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride, F. 250 to 255 "C (dec. ).
(6) 1- (1,2,5-Thiadiazol-3-yl) oxymethyl-6,7-dihydroxy-1,2. 3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 252 "C (dec. ).
(7) 1 - (1, 3,4-Thiadiazol-2-yl) thiomethyl-6,7-dlhydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 2340C (dec. ).
(8) 1 (2-benzothiazolyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 170 to 1720C.
(9) 1 - (2-Oxotetrahydrofuran-3-yl) thiomethyl-6,7-dihydro xy-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 236 to 239 "C (dec. ).
(10) 1- (4-methylthiophenoxy) methyl-6,7-dihydroxy- - 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 270 "C (dec. ).
(11) 1 - (4-sulfamoylphenoxy) methyl-6,7-dihydroxy -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 270 0C (dec. ).
Example 2
Following a procedure similar to the previous example, the following compounds were prepared: 1- (4-methylthiophenoxy) methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 270 "C (dec. ).
1 - (4-sulfamoylphenoxy) methyl-6,7-dihydroxy 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 270 "C (dec. ).
Example 3
A solution of 2.4 g of boron tribromide in 5 ml of dry methylene chloride was at 600C to a solution of 0.5 g of I - (I-methyl-I H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dimethoxy--1 . 2.3. 4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise in 10 ml of dry methylene chloride. The reaction temperature was raised to room temperature overnight. To the reaction mixture was added 5 ml of methanol while cooling with ice, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The remaining oil was crystallized by treatment with ethanol and the crystals were collected by filtration, whereby 0.25 g of l- (l-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2 , 3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide was obtained.
The crystals were converted into their hydrochloride in the usual way and recrystallized from a mixture of ethanol and ether, whereby colorless crystals of l- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy- - 1 , 2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 215 to'2160C (dec. ), received.
The following compounds were prepared by a procedure similar to that in the example above: (1) 1 - (2-pyrimidinyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride 204 to 205 "C (dec. ).
(2) 1- (5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 229 to 231 C (dec. ).
(3) 1 (2-thienyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 177 to 178 0C.
(4) 1- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride, F. 199 to 201 "C (dec. ).
(5) 1 - (4-pyridyl) oxymethy1-6.7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahy-droisoquinoline dihydrochloride, F. 250 to 255 "C (dec. ).
(6) 1 - (1, 2,5-thiadiazol-3-yl) oxymethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 252 0C (dec. ).
(7) 1 - (1, 3,4-Thiadiazol-2-yl) thiomethyl-6,7-dihydroxy- - 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 234 "C (dec. ).
(8) 1 - (2-Benzothiazolyl) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 170 to 1720C.
(9) 1- (2-Oxotetrahydrofuran-3-yl) thiomethyl-6,7-dihydro xy-I, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, F. 236 to 2390C (dec. ).