DE2617205C3 - 2-(l-Piperazinyl)-pyrazine, deren Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel - Google Patents
2-(l-Piperazinyl)-pyrazine, deren Herstellung und diese enthaltende anorektische MittelInfo
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Description
in der Y eine Hydroxylgruppe oder einen
Alkoxyrest bedeutet, in an sich bekannter Weise chloriert oder
i) eine Verbindung der nachstehenden Formeln
i) eine Verbindung der nachstehenden Formeln
NH
oder
NH
i
ο
in an sich bekannter Weise chloriert oder
j) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
j) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
ei
energiereicher Nahrung zurückgeht, läßt sie sich in diesen Fällen durch eine entsprechende Einschränkung
wirksam bekämpfen. Es fällt dem Patienten jedoch oft schwer, sich an die vorgeschriebene Diät zu gewöhnen
und diese konstant einzuhalten, so daß es notwendig wird, als Hilfsmittel für die Therapie Anorektika
einzusetzen.
Es ist somit die Aufgabe der Erfindung, starke und nichttoxische Anorektika, Methoden zu ihrer Herstellung
und diese Anorektika enthaltende Arzneimittel zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen beschriebenen 2-(l-Piperazinyl)-pyrazine, Verfahren
zu deren Herstellung und diese enthaltenden anorektischen Mittel, die den Gegenstand der Erfindung
dars Teilen, gelöst.
Als Halogenatome, die unter die Definition von R1 in
den erfindungsgemäßen Verbindungen fallen, sind F, Cl, Br oder J zu nennen.
Ein Beispiel für einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen innerhalb der Definition von R1 ist
die Methoxygruppe.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung eines 2-X-Pyrazins der
allgemeinen Formel II mit Piperazin arbeitet mian im Bereich von etwa 15 bis etwa 900C, vorzugsweise in
einer inerten Atmosphäre (z. B. unter Stickstoff, Helium oder Argon), bis zur Slidung einer repräsentativen
Menge der gewünschten Verbindung. Typisch ist eine
Reaktionsdauer im Bereich von etwa 30 Min. bis etwa 6 Std, wobei der Bereich von etwa 1 bis etwa 4 Std.
bevorzugt wird.
Synthesemethoden für das erfindungsgemäße 6-Chlor-2-(l-piperazinyl)-pyrazin sind folgende:
I. Abspaltung von Stickstoff-Schutzgruppen
in der Z H2 und wenigstens ein Z O ist in an sich
bekannter Weise reduziert
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen und/oder Salze nach Anspruch 1.
Die Fettsucht stellt einen verbreiteten und aufgrund der Abhängigkeit des Auftretens verschiedener Erkrankungen
vom Grad des Übergewichtes der betreffenden Person potentiell gefährlichen Zustand dar. Aus der
Statistik geht beispielsweise hervor, daß fettsüchtige
Personen kardiovaskulären renalen Erkrankungen häufiger erliegen als normalgewichtige Personen. Auch bei
Diabetes, Nephritis, Pneumonie, Zirrhose, Appendicitis und postoperativen Komplikationen führt die Fettsucht
zu höheren Sterblichkeitsziffern. Da die Fettsucht häufig einfach auf eine übermäßige Aufnahme von
NR2
Cl
wobei R2 die Schutzgruppe, d. h„ einen heterocyclischen
Rest, wie eine 6-Chlor-2-pyrazinytgruppe, einen Alkanoylrest,
wie eine Formyl- oder Acetylgruppe, einen Aroylrest, wie eine Benzoyl- oder p-Methoxybenzoylgruppe,
einen Carboalkoxy- oder Carboaryloxyrest, wie eine Carbobenzyloxy-, Carbo-tert-butoxy-, Carbophenoxy-
oder Carbovinyldxygruppe, eine Cyan- oder C&rbamylgruppe, einen N-Alkylcarbamyl- oder N-Arylcarbamylrest,
einen Aralkylrest, wie eine Benzylgruppe, oder einen Alkylrest, wie eine Methylgruppe, bedeutet.
Die Abspaltung dieser Schutzgruppen erfolgt durch Hydrolyse in polaren Lösungsmitteln in Gegenwart von
Säuren oder Basen oder durch katalytische Hydrogenolyse in nichtpolaren oder polaren Lösungsmitteln (wie
Wasser oder Alkoholen) in Gegenwart von Katalysatoren (wie Pt, Pd, Ru oder deren Oxiden) bei
Temperaturen von etwa 25° C bis zur Rückflußtemperatur.
Die Alkyl- und Aralkylreste können durch Umsetzung mit Bromcyan, einem Carboalkoxyhalogenid oder
einem Carboaryloxyhalogenid zu Verbindungen, bei
b·; denen R2 eine Cyangruppe, einen Carboalkoxyrest bzw.
einen Carboaryloxyrest darstellt, und Abspaltung dieser Gruppen bzw. Reste in der vorstehend beschriebenen
Weise entfernt werden.
NH · HCI
II, Chlorierung
NH · HCI
Cl
Die Chlorierung erfolgt durch Einleiten von Chlorgas in eine Lösung des Piperazinylpyrazins in z. B. Eisessig
bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100cC.
Weitere geeignete Lösungsmittel sind wäßrige Salzsäure.
Dimethylformamid und Acetonitril.
III. Reduktion von N-Hydroxy- und N-Oxid-Zwischenprodukten
oder
15
NH
NOH
Cl
C!
Cl
NH
| Cl | / | Cl | I O |
+ | YlH2 | IV. | Bildung | bei Temperat 30 durchgeführt. |
| X'CH2CH2 NH / |
des Piperazinrings | |||||||
| Γ) | X'CH2CH2 | Cl | ^nJI-NH NH | |||||
| X' | ||||||||
Als Reduktionsmittel eignen ;'x.h z.B. Zinn, Zink,
Eisen oder Schwefeldioxid in anorganischen oder organischen Säuren, Triphenylphosphin, Natriumarsenit,
Ammoniumsulfid, Natriumdithionit und Eisen(II)-oxalat/Bleigranulat;
man kann auch eine katalytische Hydrierung über z. B. Palladium-Aktivkohle oder
Raney-Nickel vornehmen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind polare Substanzen, wie Wasser,
Essigsäure oder niedere Alkohole. Die Reduktion wird von etwa 0 bis etwa 150°C
Cl
N NH
Im obigen Reaktionsschema bedeutet X' einen 50 meinen in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser,
austauschbaren Substituenten, wie ein Halogenatom, Dimethylformamid oder einem Alkohol, in Gegenwart
eine Tokyloxy-, Mesyloxy-, Hydroxyl- oder Aminogrup- f
pe oder einen Trialkylammoniumrest. Bei dieser Synthese werden die Reaktionskomponenten im allge-
y , g
einer Base auf Temperaturen von etwa 0 bis etwa 250° C
gebracht.
Cl
NH2
χ' χ-Ι I
+ CH2CH2
Cl
Cl NH
X'
Die Reste X' und die Verfahrensbedingungen sind gleic-h wie hei der Synthese Al.
C) /.N ,.*, Hydrid oder N
Cl
CN
CN
Katalysator. H,
NII
(I
Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Raney-Nickel.
Kupfer-Chromoxid. Platin. Palladium und deren Oxide (wobei die Umsetzung in einem polaren
Lösungsmittel, wie einer wäßrigen Säure oder einem Alkohol, erfolgt) sowie Hydride, wie Boran oiler
l.ithiumaluminiumhydrid (wobei man in einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether,
arbeitet). Die Reaktionen erfolgen bei einer Temperatur von etwa -70 bis etwa 300 C und einem
Druck von etwa I bis 300 Atmosphären.
V. Abspaltung anderer Gruppen
(CO2R4),,
N /
NII
N .
N
N
NII
Cl
Cl
wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet und η I oder 2 ist.
Die Abspaltung erfolgt durch Hydrolyse in Gegenwart von Säuren oder Basen in einem polaren
Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkohol oder Äthylenglykol-, Diäthylenglykol- oder Triäthylenglykoldimethyläther.
bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 15(TC und/oder durch Erhitzen ohne
Lösungsmittel oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie von Kohlenwasserstoffen (z. B. Tetralin, aromatischen
Kohlenwasserstoffen und substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Chlorbenzol oder
Nitrobenzol). bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 300°C.
Vl. Einführung des Chloratoms durch Austausch oder I Irnlagerung
Λ)
* Ν'
N NH
N Chlorierungsmittel
Cl
Y bedeutet eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest. r.
während als Chlorierungsmittel BCl. POCIj. PCI-, oder
PCljdient.
Das Chlorierungsmittel kann auch die Rolle des Lösungsmittels übernehmen. Die Umsetzungstemperatur
liegt im Bereich von 25°C bis zur Rückflußtemperatür
des Lösungsmittels. Es können auch Gemische der genannten Reaktionskomponenten eingesetzt werden.
N NH
Die Reaktionsbedingungen sind dieselben wie bei A).
C) O
-N NH
'N
NH
B) /N-
NH
POCI,
Cl
NH
Bei dieser Umsetzung wird im allgemeinen Benzolsulfonylchlorid
unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen eingesetzt.
VII. Reduktion von Amiden und Imiden
sMJI-N NH
C1
Hydrid oder
i2. Katalysator
i2. Katalysator
NH
Z = H2 oder O.
Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Hydride, wie Boran oder Lithiumaluminiumhydrid, sowie
Katalysatoren, wie Molybdänsulfid, Kupfer-Chromoxid, Ruthenium und Platinoxid. Als Lösungsmittel für die
katalytische Hydrierung eignen sich z.B. polare Substanzen, wie Wasser, niedere Alkohole, Äthylenglykol-,
Diäthylenglykol- oder Triäthylenglykoldimethyläther und Dioxan. Die Reduktion mit Hydriden erfolgt
65 jedoch in Gegenwart von aprotischen Losungsmitteln,
wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Man arbeitet bei einer Umsetzungstemperatur von etwa —70 bis
etwa 250° C bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 300 Atmosphären.
Die Verbindungen der Erfindung können Warmblütern (z. B. Ratten und Mäusen) als Anorektika in Dosen
von etwa 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht
(vorzugsweise \on etwa 0.1 bis etwa 10 mg/kg
Körpergewicht) verabfolgt werden. Die Verabreichung
kann in Form von Kin/cldosen oder zwei bis vier
Teildosen erfolgen.
Die erfindungsgemiißen Verbindungen können in den
angegebenen Dosen oral verabreicht werden. Man kann die V'erabfolgung jedoch auch in anderer Weise. z. IJ.
intr;»nenton:.'iil. subkutan, intramuskulär oder intravenös,
vornehmen.
Die erfiiulungsgemälkn Wirkstoffe werden oral
beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem assimilierbaren eßbaren Träger
verabreicht. Man kann die Verbindungen jedoch auch in harte oder weiche Cielatinckapseln einbringen, /u
!ableiten pressen oder unmittelbar der Nahrung bzw. Diät einverleiben. Kür orale /wecke können die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Ι-'üHstoffen versetzt
und in Form von z. B. Tabletten. Pastillen (Trochisci). Kapseln. Elixieren. Suspensionen. Sirups. Oblaten oder
Kaugummi, angewendet werden. Der wirkstoffameii
derartiger Arzneipräparate wird so bemessen, daß man
eine geeignete Dosis erzielt.
Die festen oralen Verabreichungsfonnen können
übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthalten. Wenn die Einheitsdosis als Kapsel vorliegt, kann sie auch einen
flüssigen Träger, wie ein fettes Öl. enthalten. Verschiedene andere Substanzen können als Überzuge «der zur
sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Kinheitsdosis eingesetzt werden.
Beispiele für phannakologisch verträgliche Salze der
erfindungsgemäßen 2 (i-Piperazinyl)-pyrazine sind pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze. Geeignete
Säuren für die Herstellung dieser Salze sind z. B. unorganische Säuren, wie die Halogenwasserstoffsäuren
(/. B. Salz- oder Bromwasserstoffsäure), Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, und organische Sauren,
wie Malein-. Fumar-, Wein-, Zitronen-, Essig-, Benz.oc-, 2-Acetoxybenzoe-, Salicyl-, Bernstein-, p-Aminoben-/oe-,
p-Acctamidobenzoe- oder Methansulfonsäurc, Theophyllin oderS-Chlortheophyllin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine höhere Wirksamkeit und geringere Toxizität als die
bcku"rV.CP. Aiy^rck'.iki;. ^.C'Mi\r-l.i I -ninpraviηvU-nvrazin
entfaltet beispielsweise bei Katzen nach oraler Verabfolgung die lOfache Wirkung von 1 (3-Trifluormet
hy I phenyl)- 2 -äthylamino- propan (Fenfluramin).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nicht nur die vorstehend beschriebene anorektische Wirksamkeit,
sondern beeinflussen auch pharmakologisch den Serotoninspiegel in einer Weise, welche auf ihre
Eignung als Antidepressiva, Antihypertonika, Analgetika
und Kinschlafmittel schließen läßt. Für die genannten Zwecke empfehlen sich dieselben Verabfolgungswege
und Arzneipräparate, wie sie vorstehend beschrieben sind.
b-Chlor-2-( 1 -piperazinyl)-pyrazinhydrochlorid
Man versetzt 20 g Piperazin in 200 ml Acetonitril mit 0,1 Mol 2,6-Dichlorpyrazin und kocht das Gemisch in
einer Stickstoffatmosphäre 90 Min. unter Rückfluß. Anschließend dampft man das Gemisch im Vakuum ein
und teilt den Rückstand zwischen In wäßriger Natronlauge und Benzol auf. Die vereinigten Benzolextrakte
werden mit I η wäßriger NaOH gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat
wird im Vakuum zu einem gelben Öl eingedampft, welches man in 200 ml absolutem Äthanol, das IO ml
kalte, gesättigte wasserfreie äthanolische HCI enthält,
löst. Das ausgefallene Hydrochlorid wird aus 95%igem Äthanol umkristallisiert; dabei erhält man schwachgelb
gefärbte Nadeln vom Fp. 35Ot (Zersetzung).
r)-Trifluormelhyl-2-(l -piperazinylj-pyrazinhydrochloric!
25 g (0.2 Mol) 2-[>yrazincarbc>nsäure werden durch
hstundiges F.rhitzen mit 54 g Schwefeltetrafluorid bei
einem Anfangsdruck von 11 bur (11,25 kp/cm-) und
1501C in einem Autoklav aus korrosionsbeständigem
Stahl in 2-Trifluormethylpyrazin übergeführt. Das
Reaktionsgemisch wird auf Eis abgeschreckt und mit NaOH auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Anschließend
extrahiert man das Rohprodukt mit Methylendichiond. Dmcii DcMilluü<iii ciTiäli man 2-Trifluorn'iCihylpyrazin
vom Kp. I I8C. Das frisch destillierte 2-Trifluormethylpyrazin (I 5.9 g) wird durch 48stündiges
Erwärmen auf 7O0C mit 30 ml Eisessig und 20 ml K)%igem wäßrigem Wasserstoffperoxid in das
4-N-Oxid übergeführt. Das Reaktionsgemisch wird auf
Eis abgeschreckt. Anschließend extrahiert man das Produkt mit Benzol, wäscht den Extrakt mit wäßriger
Natriumcarbonatlosung. trocknet ihn über Natriumsulfat und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats im
Vakuum erhält man 3.28 g des kristallinen 4-N-Oxids
vom Fp. 57 bis 590C. Das N-Oxid wird nahezu
ausschließlich in 2-Chlor-6-trifluormethylpyrazin vom Kp. 115"C (635 mm Hg = 847 bar) übergeführt, indem
man es mit 5 ml Benzolsulfonylchlorid 4 Std. auf 100 C erhitzt und das Reaktionsgemisch destilliert.
Die gewünschte Verbindung (Fp. 292 bis 294' C) wird analog Beispiel 1 aus dem 2-Chlor-6-trifluormethylpyrazin
hergestellt.
6-Methoxy-2-( 1 -piperazinylj-pyrazindihydrochlorid
Man versetzt 0.067 Mol 2.6-DichlorDvrazin mit einer Lösung von 0,067 Mol Natriummethylat in 100 ml
wasserfreiem Methanol und hält den Ansatz 1 Std. bei 250C. Anschließend dampft man das Lösungsmittel im
Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit siedendem Hexan. Das aus dem Extrakt auskristallisicrende
2-Chlor-6-methoxypyrazin ergibt nach einer weiteren Urnkristallisation aus Isopropanol bei -70°C
2-Chlor-6-methoxypyrazin, welches bei Raumtemperatur ein öl darstellt.
Die gewünschte Verbindung (Fp. 189 bis 191 "C) wird analog Beispiel 1 hergestellt, wobei man das 2-Ghlor-bmethoxy-pyrazin
anstelle von 2,6-Dichlorpyrazin einsetzt. D . . . .
Beispiel 4
Beispiel 4
2,6-Dibrompyrazin wird analog Beispiel 1 mit Piperazin in Gegenwart von Acetonitril zum 6-Brom-2-(l-piperazinyl)-pyrazin-hydrochlorid,
Fp. 3200C (Zers.), umgesetzt.
6-Methylthio-2-(l-piperazinyl)-pyrazinhydrochlorid
Ein Gemisch von 0,13 Mol Natriummethylmercaptid (hergestellt aus 3,12 g Natriumhydrid und überschüssigem
Methylmercaptan), 20 g (0,13 Mol) 2,6-Dichlorpyr-
azin und 200 ml Benzol wird 24 Stcl. unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und zweimal mit jeweils 50 ml
Wasser gewaschen. Man trennt die Benzolschicht ab. trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert
und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Durch Destillation des Rückstandes erhält man
2-Chlor-6-methylthi(--pyra/in.
Eine Lösung von 10 g Piperazin in 150 ml 2-Butanol
wird mit 8,03 g (0,u5 Mol) 2-Chlor-6-methylthiopyrazin versetzt. Der Ansatz wird unter Stickstoff 6 Std. unier
Rückfluß gekocht und danach bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird
/wischen verdünnter Natronlauge und Benzol verteilt. Man wäscht den Benzolcxtrakt mit Wasser, trocknet ihn
über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der
Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit wasserfreier äthanolischer Salzsäure angesäuert. Durch
Umkristallisation des ausgefallenen Salzes aus einem
thio-2-(l-piperazinyl)-pyrazin-hydrochlorid; Fp. 269 bis
270° C.
Die nachstehenden Beispiele erläutern andere Synthesemöglichkeiten
für b-Chlor-2-(1-piperazinyl)-pyrazinhvdrochlorid.
Λ) Aus N.N'-Bis-(6-chlor-2pyrazinyl)-piperazin
(a) Ein Gemisch von 15 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlorpyrazin,
4.3 g (0,05 Mol) wasserfreiem Piperazin und 20,4 g (0,2 Mol) Triäthylamin in 200 ml n-Butanol wird
3 Std. unter Rückfluß gekocht und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird zwischen In wäßriger Natronlauge und Benzol verteilt. Man wäscht die vereinigten
Benzolextrakte mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft
das Filtrat zu N,N'-Bis-(6-chlor-2-pyrazinyl)-piperazin ein.
(b) Das gemäß (a) erhaltene N,N'-Bis-(6-chlor-2-pyrazinyl)-piperazin
wird 8 S-td. in 500 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß gerührt. Anschließend
dampft man den Ansatz unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand
aus 95°/oigem Äthanol um. Dabei erhält man 6-Chlor-2-( I -piperazinylj-pyrazin-hydrochlorid.
B) Aus 2-Chlor-6-(4-lormylpyrazin
-pipcrazinyl)-
(a) 10 g N-Formylpiperazin in 100 ml Acetonitril
werden mit 7,5 g (0.05 Mol) 2,6-Dichlorpyrazin versetzt. Das Gemisch wird 2 Std. unter Rückfluß
gekocht und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Man verteilt den Rückstand
zwischen 2n Natriumcarbonatlösung und Benzol, trennt die Benzolschicht ab, wäscht mit Wasser,
trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand
stellt im wesentlichen reines 2-ChIor-6-(4-formyI-lpiperazinylj-pyrazin
dar.
(b) Man trägt 2 g (8,82 mMol) des N-Formylderivats in
100 ml konzentrierte Salzsäure ein und rührt den Ansatz 10 Std. unter Rückfluß. Anschließend wird
die Lösung stark eingeengt, mit Wasser verdünnt und abgekühlt. Dabei erhält man 6-Chior-2-(i-piperazinyl)-pyrazin-hydrochlorid.
C)Aus6-C hlor-2(4-methyl-1 piperazinyl)-pyrazin
(a) Ein Gemisch von 30 g (0.2 Mol) 2,6-Dichlorpyrazin >
und 40 g (0,4 Mol) N-Methylpiperazin in 200 ml
n-Butanol wird 6 Std. unter Rückfluß gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft.
Man versetzt den Rückstand mit 200 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und extrahiert
in das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats
erhält man 6-Chlor-2-(4-methyl-l-pipera/.inyl)-pyrazin.
ι . (b) Das gemäß (a) erhaltene 4-Methylpiperazindcrivat
wird bei 0"C mit 0,2 Mol Bromcyan in Toluol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Std. unter
Rückfluß gekocht und anschließend abgekühlt. Dann dampft man das Gemisch im Vakuum ein,
>n fugt 100 ml 6n wäßrige Salzsäure hinzu, kocht den
Ansatz 18 Std. unter Rückfluß und kühlt ihn hierauf ab. Das ausgefallene Produkt wird aus 95n/nigem
Äthanol weiter umkristallisiert; man erhält 6-Chlor-2-(1-piperazinyl)-pyrazin-hydrochlorid.
In eine Lösung von I Mol 2-(l-Piperazinyl)-pyrazinhydrochlorid
in I Ltr. Eisessig wird bei 100°C unter läutern Rühren so lange Chlorgas eingeleitet, bis die
«ι Umsetzung beendet ist. Anschließend dampft man den
Ansatz unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in 600 ml 0,5n wäßriger Salzsäure, beimpft
die Lösung mit einer authentischen Probe von 6-Chlor-2-( I -piperazinyl)-pyrazin-hydrochlorid und
η dampft sie ein. Der beim Abkühlen ausgefallene Feststoff wird aus 95%igem Äthanol weiter umkristallisiert;
dabei erhält man reines 6-Chlor-2-(l-piperazinyl)-pyrazin-hydrochlorid.
|o Beispiel 8
Man löst das 1- oder 4-N-Oxid von 6-Chlor-2-(l-piperazinyl)-pyrazin
(21,5 g; 0,1 Mol) in 200 ml Eisessig, erwärmt die Lösung auf 85°C, sättigt sie mit
wassertrciem Chlorwasserstotigas und ieitei bei 55" C
η 1 Std. Schwefeldioxid ein. Anschließend dampft man die
Essigsäure unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus 95%igem Äthanol um; dabei
erhält man 6-Chlor-2-(l-piperazinyl)-pyrazin-hydrochlorid.
Ίο Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-2-(lpiperazinyl)-pyrazin-l-oxid
erhält man wie folgt:
Man trägt 0,1 MoI 2-Chlorpyrazin in eine Lösung von
0,3 Mol Trifluorperessigsäure in 300 ml Methylendichiorid bei 0°C ein und rührt das erhaltene Gemisch
« zunächst 4 Std. bei 0°C, dann 4 Std. bei 25° C und
schließlich 4 Std. unter Rückfluß. Die dabei erhaltene Lösung wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung
und hierauf gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und anschließend im Vakuum zu
bo rohem 2-Chlorpyrazin-1,4-dioxid eingedampft.
Das rohe 2-Chlorpyrazin-1,4-dioxid (20 g) wird 4 Std.
bei 50° C unter Stickstoff mit 50 ml Benzolsulfonylchlorid verrührt. Anschließend wird der Ansatz auf einem
Gemisch von Eis, Pyridin und gesättigter Natriumchloridlösung abgeschreckt. Das ausgefallene 2,6-Dichlorpvazin-1-oxid
wird abfiltriert und durch Umsetzung mit Piperazin anaiog Beispiel 1 in die gewünschte
Verbindung übergeführt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-2-(lpiperazinyl)-pyrazin-4-oxid
erhält man wie folgt:
2,6-D;chlorpyrazin wird analog Beispiel 9 mit 1,8 Mol/Mol Trifluorperessigsäure in das 4-Oxid übergeführt.
Das mhe 2,6-Dichlorpyrazin-4-oxid wird durch ■-, Umsetzung mit Piperazin analog Beispiel 1 in die
gewünschte Verbindung umgewandelt.
A) Ein Gemisch von 5,8 g (0,045 Mol) 2-Amino-6- in chlorpyrazin, 4,68 g (0,015 Mol) Bis-(2-bromäthyl)-aminhydrobromid
und 25 ml 2-Butanon wird lOStd. unter Rückfluß gekocht und anschließend 15 Std. auf O3C
gekühlt. Danach wird das Gemisch der Hydrobromide abfillriert und in 25 ml Wasser gelöst. Man macht die η
Lösung mil 10°/oiger Natronlauge alkalisch (pH 10), extrahiert das Rohprodukt mit 100 ml Benzol und
väscht den Extrakt zweimal mit jeweils 25 ml Wasser. η-inn trrtol/not man Hpn pvlraUt l'iHpr u/pcsprfrpipm
Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein, wobei m^n (als freie Base) 6-Chlor-2-(l-piperazinyl)-pyrazin
erhält. Diese wird mit wasserfreier äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt; nach
Umkristallisation aus 95%igem Äthanol erhält man somit 6-Chlor-2-(l-piperazinyl)-pyrazin-hydrochlorid. >■-,
B) (a) Ein Gemisch von 15 g (0,1 Mol) 2.6-Dichlorpyrazin
und 19 g (0,2 Mol) Iminodiacetonitril in 200 ml 2-Butanol wird 6 Std. unter Rückfluß
gekocht und anschließend bei 55°C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück- jo
stand wird zwischen 200 ml 2n Natriumcarbonatlösung und 200 ml Benzol verteilt. Die
wäßrige Schicht wird nochmals mit 100 ml Benzol extrahiert. Man trocknet die vereinigten
Extrakte über Natriumsulfat, filtriert und j-, dampft das Filtrat bei 45°C unter vermindertem
Druck ein. Dabei erhält man 6-Chlor-2-(biscyanmethylamino)-pyrazin. (b) Eine Lösung von 2,5 g (0,012 Mol) 6-Chlor-2-(biscyanmethylamino)-pyrazin
in 500 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C mit 0,048 Mol Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird
3 Std. auf 25°C erwärmt, anschließend 1 Std. unter Rückfluß gekocht und schließlich auf O0C
abgekühlt. Dann fügt man bei 0°C 0,072 Mol 4-, Eisessig hinzu und rührt das erhaltene Gemisch
bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung bei 0 bis 28°C. Dann wird das Lösungsmittel im
Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und 2n wäßriger Natronlauge
verteilt. Man trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert,
dampft das Filtrat ein und führt den Rückstand mit wasserfreier äthanolischer Salzsäure
in das Hydrochlorid über. Durch Umkristallisation aus 95%igem Äthanol erhält
man 6-Chlor-2-(l-piperazinyl)-pyrazin-hydrochlorid.
Beispiel 10
60
A) Eine Suspension von 18,7 g (0,1 Moi) 5-Amino-3-chlor-2-carbomethoxypyrazin
in einem Gemisch aus ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 30 ml Essigsäure wird auf 00C abgekühlt und unter Rühren
innerhalb von 45 Min. mit einer Lösung von 15 ml Brom
in 30 mi Essigsäure versetzt. Anschließend setzt man
unter Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von 00C eine Lösung von 17,4 g (0,1 Mol) Natnumnitrit
in 40 ml Wasser zu. Man rührt den Ansatz weitere 30 Min. und beseitigt das überschüssige Brom durch
tropfenweise Zugabe von 150 ml 30%iger wäßriger Natriumbisulfitlösung. Danach wird das Produkt abfiltricrt.
mit Wasser ausgewaschen und aus einem Äthylacetat/Hexan-Gemisch umkristallisiert. Dabei erhält
man S-Brom-S-chlor^-carbomethoxypyrazin.
B) Ein Gemisch von 10 g (0,04 Mol) 5-Brorn-3-chlor-2-carbomethoxypyrazin,
6,9 g (0,08 Mol) wasserfreie,·;. Piperazin und 100 ml Acetonitril wird 2 Std. unter
Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man das Gemisch unter vermindertem Druck ein und verteilt den
Rückstand zwischen 2n Natriumcarbonatlösung und Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der beim Eindampfen des Filtrats unter vermindrrtem
Druck erhaltene Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Durch
IJmWristallkatinn aus Äthanol/Äthylacetat erhält man
2-Carbomethoxy-3-chlor-5-( 1 -piperazinyl)-pyrazin-hydrochlord.
C) Eine Lösung von 5,8 g (0,023 Mol) des Methylesters in 50 ml 1 η Salzsäure wird 5 Std. unter Rückfluß gekocht
und anschließend unter vermindertem Druck stark eingeengt. Der Rückstand wird durch azeotrope
Destillation mit Äthanol weiter getrocknet. Das feste 2-Carboxy-3-chlor-5-( 1 -piperazinyO-pyrazin-hydrochlorid
wird danach abfiltriert und getrocknet.
D) Eine Suspension von 5 g (0,018 Mol) des Hydrochlorids von 2-Carboxy-3-chlor-5-( 1 -piperazinyl)-pyrazin-hydrochlorid
in 50 ml Tetralin wird etwa 1 Std. bzw. bis zum Aufhören der Kohlendioxidentwicklung
unter Rückfluß gerührt. Anschließend extrahiert man das heiße Gemisch zweimal mit jeweils 50 ml 0,5n
wäßriger Salzsäure. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden eingedampft und abgekühlt. Das ausgefallene
6-Chlor-2-(l-piperazinyl)-pyrazin-hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 11
A) 38,8 g (0,2 Mol) festes 6-Methoxy-2-(1-piperazinyi)-pyrazin-amyarocniorid
wird in Form von Teilmengen während 1 Std. bei 40 bis 50°C unter raschem
Rühren in 300 ml Phosphoroxychlorid eingetragen. Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man das Gemisch
1 Std. unter Rückfluß. Danach wird der Ansatz abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird zuerst aus einer geringen Menge Wasser und anschließend aus 95%igem
Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6-Chlor-2-(l-piperazinyl)-pyrazin-hydrochlorid.
B) (a) Ein Gemisch von 100 g (0,77 Mol) 2-Chlorpyr-
azin-1-oxid und 17,2 g (2 Mol) wasserfreiem
Piperazin in 1 Ltr. 2-Butanol wird 6 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man
das Gemisch unter vermindertem Druck ein und löst den Rückstand in einem Gemisch von
1 Ltr. 2n Natriumcarbonatlösung und 1 Ltr. Chloroform. Man extrahiert die wäßrige
Schicht noch zweimal mit frischem Chloroform, trocknet die vereinigten Extrakte über
wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit
überschüssiger äthanolischer Salzsäure versetzt und aus 95%igeiTi Äthanol umkristalüsiert
Dabei erhält man 2-(1-Piperazinyl)-pyrazin-1 -oxid-hydrochlorid.
(b) 21,7 g (0,1 MoI) 2-(l-Pipera2inyl)-pyrazjn-loxid-hydrochlorid
werden in mehreren Teilmengen in 300 ml kaltes, redestilliertes Phosphoroxychlorid
eingetragen. Man erwärmt das Gemisch und rührt es, nachdem eine heftige Umsetzung stattgefunden hat, eine weitere
Stunde unter Rückfluß. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird sodann unter vermindertem
Druck abgedampft. Man gießt den Rückstand vorsichtig auf 200 g Eisstückchen, neutralisiert die Lösung mil kalter 5n Natronlauge
und extrahiert mit Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende
öl vi>ird mit äthanolischer Salzsäure in das
HyJrochlorid übergeführt, welches man aus 95%igem Äthanol umkristallisiert Man erhält
6-Chlor-2-{ I -piperazinylj-pyrazin-hydrochlorid.
Beispiel 12
Eine Lösur-g von 213 g (0,1 Mol) 6-Chlor-2-(3-oxo-lpiperazinylj-pyrazin in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei
0°C mit 0,12 Mol Boran in Tetrahydrofuran versetzt Man erwärmt das Gemisch 3Std. auf 25°C kocht es
anschließend 1 Std. unter Rückfluß und kühlt es danach auf 0°C ab. Anschließend fügt man bei 0°C 0.6 Mol x
Eisessig hinzu und rührt das Gemisch bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung bei 0 bis 25° C Dann
dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und 2n
wäßriger Natronlauge. Man trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert, dampft
das Filtrat ein und führt den Rückstand mit wasserfreier äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid über.
Durch Umkristallisation aus 95%igem Äthanol erhält
man 6-Chlor-2-( I -piperaziny l)-pyrazin-hydrochlorid.
Formulierungsbeispiel für Arzneimittel
Herstellung von Kapseln
45
mg pro Kapsel
6-Chlor-2-( l-piperazinyl)-pyrazinhydrochlorid
Stärke
Magnesiumstearat
87
7
Man vermischt den Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat und füllt die Mischung in hartschalige Kapseln geeigneter Größe (Füllgewicht 100 mg/
Kapsel) ein.
Untersuchung der anorektischen Wirkung b5
An dem dem Testtag unmittelbar vorangehenden Tag (Kontrolltag) wird die Nahrungsaufnahme an Gruppen
von 7 bis 10 Ratten, welchen man lediglich wahrend 2
StdTTag Zutritt zur Nahrung gewährt, bestimmt Am nächsten Tag (Testtag) injiziert man den Ratten 3 Min.
vor dem Beginn der 2stündigen Fütterungsperiode intraperitoneal verschiedene Dosen der zu prüfenden
Verbindung. Dann bestimmt man die Nahrungsaufnah me am Testtag und vergleicht sie (paarweiser t-Test) mit
jener am Kontrolltag. Die nachstehende Tabelle zeigt die mit Hilfe repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen
erzielten Resultate:
Verbindung von
Beispiel Nr.
Dosis (Lp.)
Am Kontrolltag
verzehrte Menge
mg/kg
Am Testtag verzehrte Menge
1 1,5
2 3,0
3 6,0
*) Standardabweichung
14,2 ± 2,5*)
14,0 ± 2,3
±4,6
7,5 ±2,0*1 8,3 ±2,1
3,1 ± 0,9
Vergleich der anorektischen Wirkung mit der von 1 -(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-äthylamino-propan (Fenfluramin):
Erwachsene männliche Katzen werden einzeln in Käfigen gehalten und nach Belieben mit Wasser
versorgt. Futter steht den Tieren nur jeweils 3 Stunden
täglich (immer zur gleichen Tageszeit) zur Verfügung. Vor der Durchführung des Testprogramms werden die
Tiere mindestens 4 Wochen unter diesen Fütterungsbedingungen gehalten. Jedes Tier erhält eine vorgewogene Testmahlzeit (Science Diet Feline Ration, Raviana
Foods, Inc.). Nach 3 Stunden wird die verzehrte Futtermenge durch Zurückwiegen des Restes bestimmt
Das Futter wird immer im Oberschuß angeboten, so daß
eine unbeschränkte Futteraufnahme stattfinden kann. Die am Versuchstag (Tag der Verabfolgung des
Arzneistoffes) aufgenommene Futtermenge wird mit der am Tag vorher (Kontrolle) aufgenommenen
Futtermenge verglichen. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in 1 Prozent Methylccllulose
suspendiert und 30 Minuten vor dem Anbieten der Restmahlzeit verabfolgt Kein Tier erhält die zu
untersuchende Verbindung öfter als Imal wöchentlich.
Während der gesamten Dauer des Futterungsversuchs werden die Tiere auf offene Anzeichen von Erbrechen
und Durchfall beobachtet. Die Dosisangaben beziehen sich auf die freien Basen.
Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle zusammengefaßt. Bei oralen Dosen von 0,2 bis
0,8 mg/kg bewirken die Verbindungen der Erfindung eine etwa gleich gfoße Verminderung der Futteraufnah=
mc wie das bekannte Anorektikum in oralen Dosen von 0,8 bis 3,2 mg/kg. Im Vergleich zum bekannten
Anorektikum verursachen die Verbindungen der Erfindung wesentlich weniger oder gar keinen Durchfall. In
bezug auf Erbrechen erweisen sich die Verbindungen der Erfindung bei etwa äquianorektischen Dosen
günstiger als die Vergleichsverbindung.
030 265/246
17
18
Verminderung der Futteraufnahme und Auftreten von Erbrechen
| Verbindung | N | Futteraufnahme^) (pro | Durchfall | % | Erbrechen | % |
| zentuale Abnahme) | ||||||
| (rag/kg p.o.) | Anzahl | Anzahl | ||||
| der Tiere | der Tiere | |||||
| H3-Trifluormethyl- | ||||||
| phenyl)-2-äthyl- | 3,3 | 3,3 | ||||
| aminopropan | 10,0 | 6,7 | ||||
| (0,8) | 30 | 23,1 ± 19,6 | 1 | 40,0 | 1 | 40,0 |
| (1,6) | 30 | 34,9 ± 26,5 | 3 | 2 | ||
| (3,2) | 30 | 59,1 ± 27,1 | 12 | 12 | ||
| Verbindungen: | 0 | 0 | ||||
| Beispiel 1 | 0 | 0 | ||||
| (0,2) | 30 | 26,9+17,9 | 0 | 0 | 0 | ^ |
| (0,4) | 30 | 41,0 ±26,2 | 0 | 0 | ||
| (0,8) | 30 | 52,4 ±32,0 | 0 | 10 | 1 | 0 |
| Beispiel 2 | 0 | 0 | ||||
| (0,2) . | 10 | 14,6+13,6 | 1 | 0 | 0 | 30,0 |
| (0,4) | 10 | 28,2 ±21,7 | 0 | 0 | ||
| (0,8) | 10 | 51,8 ± 27,8 | 0 | 0 | 3 | 0 |
| Beispiel 3 | 0 | 0 | ||||
| (0,2) | 10 | 18,4 ±12,5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| (0,4) | 10 | 32,4 ± 22,6 | 0 | |||
| (0,8) | 10 | 41,0 ±254 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Beispiel 5 | 0 | 10,0 | ||||
| (0,2) | 10 | 15,1 ± 13,6 | 0 | 0 | 0 | 20,0 |
| (0,4) | 10 | 28,0 ±16,3 | 0 | 1 | ||
| (0,8) | 10 | 60,3 ± 33,2 | 0 | 2 | ||
') Die Werte für die Futteraufnahme sind als X ± Standardabweichung angegeben.
Akute Toxizität bei Mäusen
Verbindung
LD50 (mg/kg, p.o.)
Von Beispiel 1 169
H3-TrifluormethylphenyI-2-äthyI- 455 aminopropan
Claims (3)
1. 2-(l-Piperazinyl)-pyrazine der allgemeinen
Formel I
c) die Verbindung der nachstehenden Formel
rN
NH
(D
NH
10
in der R1 ein Halogenatom, eineTrifluormethylgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Pyrazin der nachstehenden allgemeinen Formel II
(N)
25
in der X ein Halogenatom, einen Ci -5-AlkylsuIfonylrest, eine Phenylsulfonylgruppe, einen Ci-s-Alkylsulfinylrest oder eine Phenylsulfinylgruppe bedeutet,
in an sich bekannter Weise mit Piperazin bei etwa 15
bis etwa 90° C zur Umsetzung bringt und gewünschtenfalls erhaltene Basen in die pharmakologisch
verträglichen Salze und erhaltene Salze in die freien Gasen umwandelt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
in an sich bekannter Weise chloriert oder d) eine Verbindung der nachstehenden Formeln
Cl
oder
Cl
NH
NH
ei I ο
N-OH
in an sich bekannter Weise reduziert oder e) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
N NH
dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
Ϊ0
Cl
in der R2 eine Schutzgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert oder
b) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
Cl
NH NH X
worin X einen austauschbaren Substituenten bedeutet, in an sich bekannter Weise cyclisiert
oder Q die Verbindung der nachstehenden Formel
Cl
-CN
CN
in an sich bekannter Weise reduziert oder g) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
N N K2
Cl
in der R2 einen Carboaralkoxy- oder Aralkylrcst
bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrogenolysierl oder
N NH
Cl
in der η I oder 2 ist und R' ein Wasserstoffatom
oder einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert und/oder
erhitzt oder
h) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Fennel
NH
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1981
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