CS195726B2 - Method of producing 6-chlor-2-/1-piperazinyl/-pyrazine - Google Patents

Description

Předložený vynález se -týká způsobu přípravy nové sloučeniny, která vykazuje účinek vyvolávající nechutenství.

Obezita je velmi . běžný - stav a- potenciálně vážný z . hlediska,vztahu mezi výskytem různých onemocnění a stupněm přebytečné hmotnosti osoby. Například obézní lidé statisticky · podléhají daleko častěji kardiovaskulárním ledvinovým onemocněním než osoby normální hmotnosti. Obezita .obdobně vede k vyšším případům úmrtí z · důvodů diabetes, nefritidy, pneumonie, cirrhosy, apendicity a pooperačních komplikací. .Protože obezita se často jednoduše vyskytuje v souvislosti s nadbytečným příjmem kalorií, může být udržování vhodného stavu dosáhnuto omezením kalorického· příjmu. Často· však mají pacienti · obtíže se započetím a udržováním dietních omezení, což vede k nutnosti použití léků vyvolávajících nechutenství, jako· pomocných látek při léčení.

Předložený vynález se týká nové sloučeniny 6-chlor-2-(r-piperazinyl)-pyrazinu, který je účinným netoxickým činidlem vyvolávajícím nechutenství, jakož i farmaceutických preparátů obsahujících · tuto· novou sloučeninu pro aplikaci činidla . · vyvolávajícího nechutenství.

Předmětem předloženého· vynálezu je způ195726 sob . přípravy nové sloučeniny, tj. · 6-chlor-2- (Γ-piperazinyl) pyrazinu vzorce

který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce

kde X je . atom halogenu, nechá reagovat, s piperazinem.

Reakční sled je následující (I)

N

X Í///Í ....

Reakce ' probíhá při teplotě od teploty místnosti do· 90 °C, s výhodou v inertní atmosféře, například dusíku, hélia nebo· argonu. Reakce se provádí tak dlouho, až se získá dostatečné množství sloučeniny vzorce III, běžně po· dobu od 0,5 do 6 hodin, s výhodou od 1 do· 4 hodin.

Sloučenina podle předloženého vynálezu se může aplikovat jako· prostředek vyvolávající nechutenství savcům, například krysám a myším v množství od 0,01 do· asi 20 miligramů na kg tělesné hmotnosti, s výhodou od asi 0,1 do 10 mg na kg tělesné hmotnosti v jedné dávce nebo v 2 až 4 rozdělených dávkách.

Sloučenina podle předloženého vynálezu se v popsaných dávkách může aplikovat úrálně, avšak ostatní způsoby jako intraperitoneálně, podkožně, intramuskulárně nebo intravenosně se mohou použít také.

Aktivní sloučenina . podle předloženého vynálezu se aplikuje orálně, například s inertním ředidlem nebo s přípustným jedlým nosičem- nebo· se může uzavřít do· tvrdých nebo měkkých želatianových kapslí nebo se může lisovat do tablet nebo přidávat přímo · do potravy. Pro orální terapeutické aplikace se aktivní sloučenina podle předloženého vynálezu může mísit s přísadami a · použít ve formě · tablet, pastilek, kapslí, nálevů, suspensí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum apod. Množství aktivní sloučeniny v těchto používaných směsích nebo preparátech je takové, aby se získala vhodná dávka.

Tablety, pastilky, pilulky, kapsle apod. mohou také obsahovat následující . složky: pojidlo, jako· je guma, tragakant, akaciová guma, kukuřičný škrob nebo želatina, . přísady, jako je fosforečnan vápenatý, desintegrační činidla, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová apod., mazadla, jako· je stearát horečnatý a sladidla, jako je s-acharosa, laktosa nebo· sácharin a dále se mohou přidávat chuťová činidla, jako je · má-t-a peprná, olej libavky nebo· třešňová příchuť. Jestliže se jako· dávkové jednotky používají kapsle, mohou kromě materiálů výše uvedeného typu obsahovat kapalné nosiče, jako· jsou mastné oleje. Dále mohou být přítomny různé ostatní materiály, jako jsou povlaky nebo jiné látky, které by modifikovaly fyzikální· formu jednotkové dávky, jako· jsou například tablety, pilulky, nebo kapsle, které mohou být povlečeny šelakem, cukrem nebo obojím. Sirupy nebo nálevy mohou obsahovat aktivní sloučeninu, sacharosu jako· sladidlo, methyl- a propylparabeny, jako konservační činidla a chuťové látky, jako· jsou třešňové nebo· pomerančové příchutě. Samozřejmě jakýkoli materiál použitý pro jednotkové dávkové formy musí · být farmaceuticky čistý a v podstatě v použitém množství netoxický.

Jako farmaceuticky vhodné soli, které spadají do rozsahu předloženého· vynálezu, jsou soli s farmaceuticky vhodnými kyseli nami. Kyseliny použitelné pro přípravu těchto solí s kyselinami jsou mezi jiným anorganické kyseliny, jako· jsou halogenovodíkové kyseliny · (například kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková), kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná a · organické kyseliny, jako je kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina · salicylová, kyselina jantarová, theofylin, 8-chlortheofylin, kyselina p-aminobenzoová, kyselina p-aceta.midoběnzoová nebo methansulfonová.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují · zvýšený účinek a menší toxicitu než známá činidla pro· vyvolání nechutenství. G-chlor.2-(r-piperaziiiyl]pyrazin je například lOkrát · účinnější než fenfuramin u koček po orální aplikaci.

Kromě účinku pro · vyvolání nechutenství popsaného výše ovlivňuje nová sloučenina podle předloženého vynálezu hladinu serotoninu tím způsobem,· že je možn-o· navrhnout ji pro použití jako antidepresant, antihypertensní, analgetické činidlo· a jako prostředek vyvolávající spánek. Pro tyto účely je · možno použít stejný způsob aplikace a mohou se použít výše popsané· farmaceutické preparáty.

Předložený . vynález je blíže · objasněn následujícími příklady, které jej žádným způsobem neomezují. Pokud · není uvedeno jinak, veškeré teploty jsou uvedeny ve . stupních Celsia.

Příklad 1

6-Chlor-2- (Γ-piperazinyl) pyrazinhydrochlorid

2,6-Dichlorpyrazin (0,10 mol) · se přidá k 20 g piperazinu v 200 ml acetonitrilu a směs se 1,5 hodiny zahřívá v dusíkové atmosféře. Směs se zahustí ve vakuu a· zbytek se rozdělí mezi 1 N . nový roztok NaOH a benzen. Spojené benzenové · extrakty se promyjí 1 N vodným roztokem NaOH, vysuší · síranem hořečnatým, přefiltrují a zahuštěním ve vakuu se získá žlutý oděj,· který · se rozpustí v 200 ml absolutního éthanolu obsahujícího· 10 ml studeného nasyceného bezvodého· ethanolického chlorovodíku. Vysrážený hydřochlorid se překrystaluje z 95 % éthanolu a · získají se nažloutlé jehličky o· t. t. 350 °C · (rozkl.).

Příklad · 2

Příprava kapslí

Složka mg/tableta

67chlor-2- (Γ-piperazinyl· )pyrazin hydřochlorid6 škrob87 stearan hořečnatý7

Aktivní složka, škrob a stearan hořečna195726

tý se dohromady smísí. Směs se použije pro naplnění tvrdých kapslí vhodné velikosti tak, že obsahuje 100 mg na jednu kapsli.

P ř í к 1 a d '3

Příprava sirupu pro orální použití

Složka Množství

6-chlor-2-(Γ-piperazinyl) - pyrazin 25mg sorbitol roztok (70 % N. F.) 40ml benzoát sodný 150mg sucaryl x90 mg sacharin 10mg červené barvivo

F. D. a Co.NO.2)10 mg třešňové aroma50 mg destilovaná voda do 100 ml

Roztok sorbitolu se přidá к 40 ml destilované vody a aktivní složka se v něm suspenduje. Pak se přidají sucaryl, sacharin, benzoát sodný, aroma a barvivo a rozpustí se ve výše' připraveném roztoku. Objem se upraví na 100 ml destilovanou vodou.

Ostatní složky mohou nahradit složky uvedené výše v preparátu za jiné. Tak se jako suspendační činidlo může použít bentonit, tragakant, karboxymethylcelulosa nebo methylcelulosa. Jako pufry se mohou použít fosfáty, citráty nebo tartráty. Jako konservační činidla se mohou použít parabeny, kyselina sorbová apod. a místo aroma a barviva uvedených výše se mohou použít ostatní.

P ř í к 1 a d 4

Den před testem (kontrolní den) se měří spotřeba potravy skupiny 7 až 10 krys, kterým se ponechá přístup к potravě pouze dvě hodiny za den. Následující den (testovací den) se krysám intraperitoneálně injikují různé dávky testované sloučeniny 3 minuty před započetím dvouhodinové doby krmení. Spotřeba potravy se pak měří a srovnává (párový t-test) se spotřebou v kontrolním dnu. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.

Dávka mg/kg intraperitoneálně

1,5 ^a standardní odchylka.

g spotřebované potravy kontrolní den

14,2 ± 2,5^a g spotřebované potravy testovací den

7,5 ± 2,0^a

Claims (2)

1. Způsob přípravy 6-chlor-2-(l^ť-piperazinyljpyrazinu vzorce

ΟιΑΛθΗ vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce kde X je atom halogenu, nechá reagovat s piperazinem při teplotě od 15 do 90 °C.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se reakce provádí v inertní atmosféře po dobu 0,5 až 6 hodin.