PL99664B1 - Sposob wytwarzania 6-chloro-2-/1'-piperazynylo/-pirazyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego zwiazku 6-chloro-2-/r-piperazynylo/-pirazyny o wzorze 3, ewentualnie w postaci N-tlenku i soli addycyjnych z kwasami. Zwiazek ten wykazuje dzialanie ano- reksyjne, czyli powodujace brak laknienia.Otylosc jest stanem dosc powszechnym i potencjalnie powaznym z uwagi na powiazania pomiedzy zakre¬ sem róznych chorób i stopniem nadwagi chorego. Otyle osoby na przyklad statystycznie umieraja czesciej z powodu chorób sercowonaczyniowych i nerkowych niz osoby o wadze normalnej. Ponadto otylosc powoduje wyzsza smiertelnosc przy takich chorobach jak cukrzyca, zapalenie nerek, zapalenie pluc, marskosc, zapalenie wyrostka robaczkowego i komplikacje pooperacyjne. Poniewaz otylosc czesto jest po prostu konsekwencja nadmiernego spozycia kalorii, umiejetne pokierowanie w tych przypadkach mozna osiagnac przez ograniczenie spozycia kalorii. Jednakze pacjent czesto ma trudnosci z rozpoczeciem i utrzymaniem ograniczen dietetycznych, co powoduje koniecznosc zastosowania leków anoreksygenicznych jako srodków pomocniczych w terapii.Wytwarzany sposobem wedlug wynalazku nowy zwiazek 6-chloro-2-/r-piperazynylo/-pirazyna jest efek¬ tywnym, skutecznym i nietoksycznym srodkiem anoreksyjnym, stosowanym do podawaniassakom. *~ Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku o wzorze 3 polega na tym, ze 2-X-pirazyrie o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z piperazyna o wzorze 2. Reakcje powyzsza ilustruje zalaczony schemat. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od temperatury otoczenia do okolo 90°C, korzystnie w atmosferze gazu obojetnego, np. azotu, helu czy argonu, do momentu uzyskania zasadniczej ilosci zadanego adduktu o wzorze 3, zazwyczaj w okresie okolo 0,5-6 godzin, korzystnie okolo 1-4 godzin.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwiazek podaje sie jako aneroksyjny srodek ssakom, np. szczu¬ rom i myszom, w ilosci okolo 0,01-20 mg na kg wagi ciala, korzystnie 0,1-10 mg na kg wagi ciala w jednej dawce lub w 2-4 dawkach. Wymienione dawki zwiazku podaje sie doustnie, chociaz inne drogi podawania, takie jak dootrzewnowo, podskórnie, domiesniowo lub dozylnie, równiez moga byc stosowane.Substancje czynna podaje sie doustnie w polaczeniu np. z obojetnym rozcienczalnikiem lub przyswajal¬ nym jadalnie nosnikiem, lub moze ona byc zamknieta w twardej lub miekkiej kapsulce zelatynowej lub spraso-2 99664 wana w postaci tabletek, albo moze byc wprowadzana bezposrednio z pokarmem diety. Substancje czynna do terapeutycznego podawania doustnego miesza sie z dodatkami do leków i stosuje w postaci tabletek, kolaczy- ków, kapsulek, eliksirów, zawiesin, syropów, oplatków, gumy do zucia i podobnych. Ilosc substancji czynnej w tych terapeutycznych preparatach jest taka, aby osiagnac wlasciwe dawkowanie. Tabletki,kolaczyki, pigulki, kapsulki itp. moga równiez zawierac srodek wiazacy, taki jak tragakant, guma arabska, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy i podobne, srodek smarny, taki jak stearynian magnezu, srodek slodzacy, taki jak sacharoza, laktoza lub sacharyna, srodki zapachowe, takie jak olejek mietowy, olejek ze starzesli lub za¬ pach wisniowy. Gdy dawka jednostkowa jest kapsulka, to moze ona, oprócz wymienionych typów substancji, zawierac ciekly nosnik, takijak olej tluszczowy.Rózne inne materialy moga byc stosowane jako srodki pokrywajace lub modyfikujace winny sposób postac fizyczna dawki jednostkowej, np. tabletki, pigulki lub kapsulki moga byc pokryte szelakiem, cukrem lub obydwoma. Syrop lub eliksir moze zawierac substancje czynna, sacharoze jako srodek slodzacy, metylo i propy- lo parabeny jako srodki konserwujace oraz barwnik i substancje zapachowa, taka jak zapach wisniowy lub pomaranczowy. Jest oczywistym, ze kazda substancja stosowana do wytwarzania jednostkowych dawek leków musi byc farmaceutycznie czysta i zasadniczo nietoksyczna w stosowanej ilosci.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku farmaceutycznie dopuszczalne sole sa solami addycyjnymi z kwasami. Do wytwarzania tych soli stosuje sie, miedzy innymi, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorow¬ cowodórowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwas siarkowy, azotowy, fosforowy oraz kwasy organiczne, takie jak kwas maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, azotowy, benzoesowy, 2-acetoksybenzo- esowy, salicylowy, bursztynowy, teofilina, 8-chloroteofilina, p-aminobenzoesowy, p-acetamidobenzoesowy lub metanosulfonowy.Wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwiazek wykazuje zwiekszona efektywnosc i mniejsza toksycz¬ nosc niz znane srodki anoreksyjne, np. 6-chloro-2-/r-piperazynylo/-pirazyna jest 10 razy aktywniejsza od fenflu- rominy przy podawaniu doustnym kotom.Oprócz opisanego wyzej dzialania anoreksyjnego, nowy zwiazek wplywa równiez farmakologicznie na poziom serotoniny w taki sposób, ze moze byc stosowany jako srodek przeciwdepresyjny, przeciwnadcisnienio- wy, znieczulajacy i nasenny. Do tych celów stosuje sie takie same drogi podawania i preparaty farmaceutyczne, jak wyzej opisane.Ponizej opisano testy doswiadczalne, które przeprowadzono w celu wykazania korzystnych wlasciwosci zwiazków, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.W dniu bezposrednio poprzedzajacym dzien badan (dzien kontrolny) wymierza sie spozycie pokarmu dla grup 7—10 szczurów, dopuszczonych do jedzenia tylko wciagu 2godzin na dzien. W nastepnym dniu (dzien badan) szczurom wstrzykuje sie dootrzewnowo, na 3 minuty przed rozpoczeciem 2-godzinnego okresu karmie¬ nia, badany zwiazek o róznym poziomie dawek.Nastepnie mierzy sie spozycie pokarmu w dniu badan i porównuje ze spozyciem w dniu kontrolnym.Wyniki zestawiono ponizej.Dawka mg/kg Gramy spozyte Gramy spozyte dootrzewnowo w dniu kontrolnym w dniu badan 1,5 14,2 + 2,5a/ 7,5±2,0a/ a/ odchylenie standardowe Nastepujacy przyklad I ilustruje sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. Wytwarzanie chlorowodorku 6-chloro-2-/r-piperazynylo/-pirazyny.Do 20 g piperazyny w 200 ml acetonitrylu dodaje sie 0,10 mola 2,6-dwuchloropirazyny i mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny w atmosferze azotu. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela pomiedzy 1 n roztwór wodny NaOH i benzen. Polaczone wyciagi benzenowe przemywa sie 1 n roztworem wodnym NaOH, suszy nad MgS04, saczy i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymany zólty olej rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego etanolu, zawierajacego 10 ml zimnego, nasyconego, bezwodnego, etanolowego roztworu HC1. Wytracony chlorowodorek rekrystalizuje sie z 95% etanolu, otrzymujac lekko zólte igly o temperaturze topnienia 350°C z rozkladem.99 664 3 " PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6-chloro-2-/l'-piperazynylo/-pirazyny o wzorze 3, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z piperazyna.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pirazyne o wzorze 1 poddaje sie reakcji z piperazyna w temperaturze okolo 15—90°C, korzystnie w obojetnej atmosferze, w ciagu okolo 0,5—6 godzin. WZÓR 1 WZÓR 2 ,N f\ k^NH WZÓR 3 SCHEMAT PL PL PL