NO146599B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 6-klor-2-(1`-piperazinyl)-pyrazin og salter derav - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 6-klor-2-(1`-piperazinyl)-pyrazin og salter derav Download PDF

Info

Publication number
NO146599B
NO146599B NO761207A NO761207A NO146599B NO 146599 B NO146599 B NO 146599B NO 761207 A NO761207 A NO 761207A NO 761207 A NO761207 A NO 761207A NO 146599 B NO146599 B NO 146599B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
piperazinyl
pyrazine
compound
formula
Prior art date
Application number
NO761207A
Other languages
English (en)
Other versions
NO761207L (no
NO146599C (no
Inventor
Walfred Spencer Saari
William Carl Lumma Jr
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO761207L publication Critical patent/NO761207L/no
Publication of NO146599B publication Critical patent/NO146599B/no
Publication of NO146599C publication Critical patent/NO146599C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter ved fremstilling av 6-klor-2-(1'-piperazinyl)-pyrazin med anoreksisk aktivitet.
Fedme er en relativt vanlig tilstand og en potensielt alvor-
lig en i lys av sammenhengen mellom forekomsten av forskjellige sykdommer og graden til hvilken en person er overvektig. Eks-empelvis dukker fete personer statistisk hyppigere under for kardiovaskulær renal sykdom enn personer med normal vekt gjør.
Fedme fører likeledes til høyere dødshyppigheter av diabetes, nefritis, pneumonia, cirrhosis, appendicitis og postoperative komplikasjoner. Da fedme ofte forekommer ganske enkelt som en følge av for stort inntak av kalorier, kan god behandling av til-standen i disse tilfelle oppnåes ved å begrense kaloriinntaket.
Ofte har imidlertid pasienten vanskelig for å begynne å opprett-
holde diettbegrensninger, hvilket gjør det nødvendig å anvende anoreksigene droger som hjelpemidler til terapi.
Det er følgelig et mål ved foreliggende oppfinnelse å frem-stille det nye 6-klor-2-(1'-piperazinyl)-pyrazin som er et effektivt, sterkt og ikke-giftig anoreksisk middel.
Piperazinyl-pyrazinforbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har formelen:
Denne forbindelse fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å om-sette et 2-X-pyrazin med formel I med piperazin.
Reaksjonen er som følger:
Reaksjonen finner sted ved temperaturer varierende fra værelsetemperatur til 90°C, fortrinnsvis under en inert atmos-fære, f.eks. nitrogen, helium eller argon, inntil en betraktelig mengde av det ønskede addukt med formel III er dannet, typisk i et tidsrom fra 0,5 til 6 timer, fortrinnsvis fra 1 til 4 timer.
Andre fremgangsmåter ved hvilke 6-klor-2-(1 *-piperazinyl)-pyrazin kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, er som følger: ;I. Fjernelse av nitrogenbeskyttende grupper ;;hvor R^ er 6-klor-2-pyrazinyl; formyl eller cyano. ;Fjernelse av disse grupper bevirkes ved hydrolyse i polare oppløsningsmidler i nærvær av syre eller base eller ved katalytisk hydrogenolyse i upolare eller polare oppløsningsmidler som vann eller alkoholer i nærvær av katalysatorer som Pt, Pd, Ru og oxyder derav ved fra 25°C til tilbakeløpstemperaturen. ;II. Klorering ;;Fremgangsmåten utføres ved å føre klorgass gjennom en oppløsning av piperazinyl-pyrazinet i et oppløsningsmiddel som iseddik eller lignende, ved en temperatur fra 0° til 100°C. Andre opp-løsningsmidler som kan anvendes, er vandig saltsyre, dimethylformamid og acetonitril. ;III. Reduksjon av N- oxyd- mellomproduktgr ;;Passende reduksjonsmidler er tinn, zink, jern eller svoveldioxyd i uorganiske eller organiske syrer; trifenylfosfin, natrium-arsenit, ammoniumsulfid, natriumdithionit, ferrooxalat-granulert bly; og katalytisk hydrogenering over palladium-på-carbon, Råney-nikkel og lignende. Passende oppløsningsmidler innbefatter polare oppløsningsmidler som vann, eddiksyre, lavere alkoholer og lignende. Reduksjonen utføres ved fra 0° til 150°C. ;IV. Dannelse av piperazinringen ;;hvor X er halogen. I alminnelighet utføres ovenstående fremgangsmåte ved å oppvarme reaktantene ved fra 0° til 250°C i et polart oppløsningsmiddel som vann, dimethylformamid, alkoholer og lignende, i nærvær av en base. ;B. ;;Passende katalysatorer er Raney-nikkel, kobber-kromoxyd, platina, palladium og oxyder derav i et polart oppløsningsmiddel som vandig syre, alkohol og lignende, eller hydrider som boran, lithiumaluminiumhydrid i et upolart oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran eller ethylether. Reaksjonene utføres ved en temperatur fra -70°C til 300°C og ved et trykk fra 1,0 til 300 atm. ;V. Fjernelse av eri carboxylgruppe ;;Fjernelsen skjer ved oppvarmning uten oppløsningsmiddel eller i oppløsningsmidler som hydrocarboner som tetralin, aromatiske hydrocarboner, og substituerte aromatiske oppløs-ningsmidler som klorbenzen, nitrobenzen og lignende, ved en temperatur fra 100° til 300°C. ;VI. Innføring av klor ved erstatning eller omleiring ;;Y er lavere alkoxy, og kloreringsmidlet er BCl^r POCl^, PC15 eller PC13>;Kloreringsmidlet kan også være oppløsningsmidlet. Reak-sjonstemperaturene er fra 25°C til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Blandinger av de ovennevnte reagenser kan også anvendes. ;Klorering med fosforoxyklorid. ;VII. Reduksjon av amider og imider ;;Z = H,j eller O , idet minst én Z er 0. ;Passende reduksjonsmidler innbefatter hydrider som boran eller lithiumaluminiumhydrid og lignende; eller katalysatorer som molybdensulfid, kobber-kromoxyd, ruthenium, platinaoxyd og lignende. Passende oppløsningsmidler for katalytisk hydrogenering innbefatter polare oppløsningsmidler som vann, alkoholer, glymer, dioxan og lignende. Reduksjon med hydrider utføres imidlertid i aprotiske oppløsningsmidler, som ethylether, tetrahydrofuran og lignende. JReaksjonstemperaturen er fra -70°C til 250°C ved et trykk fra 1,0 til 300 atm. ;Fremgangsmåteforbindelsen kan administreres som et anoreksisk middel til pattedyrarter, f.eks. rotter og mus, i mengder varierende fra 0,01 til 20 mg pr. kg legemsvekt, fortrinnsvis fra 0,1 til 10 mg pr. kg legemsvekt i en enkeltdose eller i 2 til 4 oppdelte doser. ;Fremgangsmåteforbindelsen i de angitte doser kan administreres oralt, men andre måter som intraperitonealt, subkutant, intramuskulært eller intravenøst kan anvendes. ;Med hensyn til farmasøytisk godtagbare salter omfatter de som kommer innenfor rammen av oppfinnelsen, de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter. Syrer nyttige for fremstilling av disse syreaddisjonssalter innbefatter bl.a. uorganiske syrer som hydrogenhalogenidsyrene (f.eks. saltsyre og hydrogenbromidsyre), svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, og organiske syrer som maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, eddiksyre, benzoesyre, 2-acetoxybenzoesyre, salicylsyre, ravsyre, theofyllin, 8~klor-theofyllin, p-aminobenzoesyre, p-acetamidobenzoesyre eller methansulfonsyre. ;Fremgangsmåteforbindelsen viser øket effektivitet og mindre toksisitet enn kjente anoreksiske midler. 6-klor-2-(1'-piperazinyl)-pyrazinforbindelsen er f.eks. IO ganger sa virksom som fenfluramin i katter ved oral administrasjon. ;Foruten den anoreksiske aktivitet beskrevet ovenfor, på-virker den nye forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen farma-kologisk serotoninspeil på en måte som antyder at det også er nyttig som antidepressivt, antihypertensivt, analgetisk og søvn-bevirkende middel. For disse formål anvendes de samme admini-strasjonsmåter og farmasøytiske preparater som beskrevet ovenfor. ;De følgende eksempler illustrerer foreliggende fremgangsmåte ytterligere. ;Eksempel 1 ;6- klor- 2- f1'- piperazinyl)- pyrazin- hydroklorid ;0,10 mol 2,6-diklorpyrazin tilsettes til 20 g piperazin i 200 ml acetonitril, og blandingen kokes under tilbakeløp i 1,5 timer under nitrogen. Blandingen inndampes i vakuum, og residuet fordeles mellom IN vandig natriumhydroxyd og benzen. ;De forenede benzenekstrakter vaskes med IN vandig natriumhydroxyd, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum til en gul olje som oppløses i 200 ml absolutt ethanol inneholdende 10 ml kold, mettet, vannfri ethanolisk hydrogenklorid. Det utfelte hydrogenklorid omkrystalliseres fra 95%-ig ethanol, hvorved man får svakt gule nåler med smp. 350°C under spaltning. ;Eksempel 2 ;Fra N, N'- bis-( 6- klor- 2- pyrazinyl)- piperazin ;(a) En blanding av-15,0 g (0,10 mol) 2,6-diklorpyrazin, ;4,3 g (0,050 mol) vannfri piperazin og 20,4 g (0,20 mol) tri-ethylamin i 200 ml n-butanol oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. ;Blandingen inndampes under nedsatt trykk, og residuet fordeles mellom IN vandig natriumhydroxydoppløsning og benzen. De forenede benzenekstrakter vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til N,N•-bis-(6-klor-2-pyrazinyl)-piperazin. (b) N,N'-bis-(6-klor-2-pyrazinyl)-piperazinet fra det foregående trinn omrøres under tilbakeløp i 8 timer i 500 ml konsentrert saltsyre. Efter inndampning til tørrhet under nedsatt trykk omkrystalliseres residuet fra 95%-ig ethanol hvorved man får 6-klor-2-(l<*->piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid.
Eksempel 3
Fra 2- klor- 6-( 4- formyl- l- piperazinyl)- pyrazin
(a) 7,5 g (0,050 mol) 2,6-diklorpyrazin tilsettes til 10 g N-formylpiperazin i 100 ml acetonitril, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Efter inndampning under nedsatt trykk fordeles residuet mellom 2N natriumcarbonatoppløsning og benzen. Benzenskiktet fjernes, vaskes med vann, tørres over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet er i det vesentlige rent 2-klor-6-(4-formyl-1-piperazinyl)-pyrazin. (b) 2,0 g (8>82 mmol) av N-formylderivatet tilsettes til lOO ml konsentrert saltsyre og omrøres under tilbakeløp i IO timer. Oppløsningen inndampes til lite volum, fortynnes med vann og av-kjøles, hvorved man får 6-klor-2-(1-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid .
Eksempel 4
Fra 6- klor- 2-( 4- methyl- l- piperazinyl)- pyrazin
(a) En blanding av 30 g (0,20 mol) 2,6-diklorpyrazin og
40 g (0,40 mol) N-methylpiperazin i 200 ml n-butanol omrøres under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk. Efter tilsetning av 200 ml mettet natriumcarbonatoppløs-ning til residuet ekstraheres produktet i benzen. Benzenekstrakt et vaskes med vann, tørres (magnesiumsulfat), filtreres og inndampes, hvorved man får 6-klor-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-pyrazin.
(b) 4-methylpiperazinderivatet fra det foregående trinn behandles med 0,2 mol cyanogenbromid i toluen ved 0°C, og den erholdte blanding oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp og av-kjøles. Blandingen inndampes i vakuum og behandles med 100 ml
6N vandig saltsyre i 18 timer under tilbakeløp og avkjøles. Det utfelte produkt omkrystalliseres videre fra 95%-ig ethanol hvorved man får 6-klor-2-(1-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid.
Eksempel 5
En strøm av klorgass bobles gjennom en godt omrørt oppløs-ning av 1,0 mol 2-(1-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid i 1 liter iseddik ved 100°C inntil omsetningen er fullstendig. Efter inndampning under nedsatt trykk oppløses residuet i 600 ml 0,5N vandig saltsyre, podes med en autentisk prøve av 6-klor-2-(l-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid, inndampes og avkjøles. Det utfelte, faste stoff omkrystalliseres videre fra 95%-ig ethanol hvorved man får rent 6-klor-2-(1-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid.
Eksempel 6
21,5 g (0,100 mol) 1- eller 4-N-oxyd av 6-klor-2-(l-piperazinyl)-pyrazin oppløses i 200 ml iseddik. Oppløsningen oppvarmes til 85°C, mettes med vannfri hydrogenkloridgass og behandles med en strøm av svoveldioxyd ved denne temperatur i 1 time. Eddik-syren fjernes under nedsatt trykk, og residuet omkrystalliseres fra 95%-ig ethanol, hvorved man får 6-klor-2-(l-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid.
Eksempel 7
En blanding av 5,8 g (0,045 mol) 2-amino-6-klorpyrazin, 4,68 g (0,015 mol) bis-(2-bromethyl)-amin-hydrobromid og 25 ml 2-butanon oppvarmes under tilbakeløp i 10 timer. Efter avkjøling ved 0°C i 15 timer fjernes blandingen av hydrobromidsalter ved filtrering og oppløses i 25 ml vann. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk til pH 10 med 10%-ig natriumhydroxydoppløsning. Råproduktet ekstraheres i lOO ml benzen og vaskes med 2 x 25 ml vann. Benzenekstraktet tørres over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvorved man får den frie base av 6-klor-2-(1-piperazinyl)-pyrazin. Overføring til hydrokloridsaltet med vannfritt ethanolisk hydrogenklorid og omkrystallisasjon fra 95%-ig ethanol gir 6-klor-2-(1-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid.
Eksempel 8
(a) En blanding av 15,0 g (0,10 mol) 2,6-diklorpyrazin og 19,0 g (0,20 mol) iminodiacetonitril i 200 ml 2-butanol oppvarmes under tilbakeløp i 6 timer. Efter inndampning under nedsatt trykk ved 55°C fordeles residuet mellom 200 ml 2N natriumcarbonat-oppløsning og 200 ml benzen. Vannskiktet ekstraheres igjen med lOO ml benzen. De forenede benzenekstrakt er tørres (natriumsulfat), filtreres og inndampes under nedsatt trykk ved 45°C, hvorved man får 6-klor-2-(bis-cyanomethylamino)-pyrazin. (b) Til en oppløsning av 2,5 g (0,012 mol) 6-klor-2-(bis-cyanomethylamino)-pyrazin i 500 ml tetrahydrofuran tilsettes 0,048 mol boran i tetrahydrofuran ved 0°C. Blandingen oppvarmes til 25°C i 3 timer og kokes så under tilbakeløp i 1 time og av-kjøles til 0°C. 0,072 mol iseddik tilsettes ved 0°C, og blandingen omrøres ved 0-28°C inntil hydrogenutviklingen opphører. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, og residuet fordeles mellom kloroform og 2N vandig natriumhydroxyd. Efter tørring av den organiske fase over vannfritt natriumsulfat, filtrering og inndampning, overføres residuet til hydrokloridsaltet med vannfritt ethanolisk hydrogenklorid. Omkrystallisasjon fra 95%-ig ethanol gir 6-klor-2-(1-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid.
Eksempel 9
(a) En suspensjon av 18,7 g (0,10 mol) 5-amino-3-klor-2-carbomethoxypyrazin i en blanding av 114 ml 48%-ig hydrogenbromidsyre og 30 ml eddiksyre avkjøles til 0°C, omrøres og behandles med en oppløsning av 15 ml brom i 30 ml eddiksyre i 45 minutter. En oppløsning av 17,4 g (0,10 mol) natriumnitrit i 40 ml vann tilsettes mens en reaksjonstemperatur på 0°C opprettholdes. Om-røringen fortsettes i 30 minutter, og overskudd av brom ødelegges ved dråpevis tilsetning av 150 ml av en 30%-ig vandig oppløsning av natriumbisulfit. Produktet fjernes ved filtrering, vaskes med vann og omkrystalliseres fra en ethylacetat-hexanblanding, hvorved man får 5-brom-3-klor-2-carbomethoxypyrazin. (b) En blanding av 10,O g (0,040 mol) 5-brom-3-klor-2-carbo-methoxypyrazin, 6,9 g (0,080 mol) vannfri piperazin og 100 ml acetonitril oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen inndampes under nedsatt trykk, og residuet fordeles mellom 2N natriumcarbonatoppløsning og benzen. Benzenekstraktet vaskes med vann, tørres (vannfritt magnesiumsulfat), filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Residuet overføres til hydrokloridsaltet med ethanolisk hydrogenkloridoppløsning og omkrystalliseres fra ethanol-ethylacetat, hvorved man får 2-carbomethoxy-3-klor-5-(1-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid. (c) En oppløsning av 5,8 9 (0,023 mol) av methylesteren i 50 ml IN saltsyre oppvarmes under tilbakeløp i 5 timer. Efter inndampning til lite volum under nedsatt trykk tørres residuet videre ved azeotrop destillasjon med ethanol. Det faste 2-carboxy-3-klor-5-(l-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid fjernes ved filtrering og tørres. (d) En suspensjon av 5,0 g (0,018 mol) av hydrokloridet av 2-carboxy-3-klor-5-(1-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid i 50 ml tetralin omrøres under tilbakeløp i ca. 1 time inntil utviklingen av carbondioxyd er fullstendig. Den varme blanding ekstraheres med 2 x 50 ml 0,5N vandig saltsyre. De vandige ekstrakter forenes, inndampes og avkjøles. Det felte 6-klor-2-(1-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid fjernes ved filtrering og tørres.
Eksempel IQ
38,8 g (0,20 mol) fast 6-methoxy-2-(l-piperazinyl)-pyrazin-dihydroklorid tilsettes i porsjoner i løpet av 1 time til 300 ml hurtig omrørt f osf oroxyklorid ved ZfO - 50°C. Efter at tilset-ningen er avsluttet, omrøres blandingen under tilbakeløp i 1 time, avkjøles og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet omkrystalliseres først fra et lite volum vann, derpå fra 95%-ig ethanol, hvorved man får 6-klor-2-(1-piperazinyl) -pyrazin-hydro - klorid.
Eksempel 11
(a) En blanding av 100 g (0,77 mol) 2-klor-pyrazin-l-oxyd og 17,2 g (2,0 mol) vannfri piperazin i 1 liter 2-butanol oppvarmes under tilbakeløp i 6 timer. Efter inndampning under nedsatt trykk oppløses residuet i en blanding av 1 liter 2N natrium-carbonatoppløsning og 1 liter kloroform. Det vandige skikt reekstraheres to ganger med frisk kloroform. De forenede kloro-formekstrakter tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres og
inndampes. Residuet behandles med overskudd av ethanolisk hydrogenklorid og omkrystalliseres fra 95%-ig ethanol, hvorved man får 2 -(1-piperazinyl)-pyrazin-1-oxyd-hydroklorid. (b) Til 300 ml kold omdestillert fosforoxyklorid tilsettes 21,7 g (0,10 mol) 2-(l-piperazinyl) -pyrazin-1-oxyd-hydroklorid 1 flere porsjoner. Blandingen varmes, og efter at en kraftig reaksjon har stilnet av, omrøres den under tilbakeløp i ytterligere 1 time. Overskudd av fosforoxyklorid fjernes under nedsatt trykk. Residuet helles forsiktig på 200 g knust is. Oppløsningen nøytraliseres med kold 5N nat riumhydroxydoppløsning og ekstraheres med kloroform. De forenede kloroformekstrakt er tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den gjenværende olje overføres til hydrokloridsaltet med ethanolisk hydrogenklorid og omkrystalliseres fra 95%-ig ethanol, hvorved man får 6-klor-2-(1-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid.
Eksempel 12
Til en oppløsning av 21,3 g (0,10 mol) 6-klor-2-(3-oxo-l-piperazinyl)-pyrazin i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes 0,12 mol boran i tetrahydrofuran ved 0°C. Blandingen oppvarmes til 25°C i 3 timer og kokes så under tilbakeløp i 1 time og avkjøles til 0°C. 0,6 mol iseddik tilsettes ved 0°C, og blandingen omrøres ved 0-25°C inntil hydrogenutviklingen opphører. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, og residuet fordeles mellom kloroform og 2N vandig natriumhydroxyd. Efter tørring av den organiske fase over vannfritt natriumsulfat, filtrering og inndampning, over-føres residuet til hydrokloridsaltet med vannfritt ethanolisk hydrogenklorid. Omkrystallisasjon fra 95%-ig ethanol gir 6-klor-2 -(1-piperazinyl)-pyrazin-hydroklorid.
Forsøk
På dagen før forsøksdagen (kontrolldagen) måles forinntaket for grupper fra 7 til IO rotter som tillates adgang til for i bare 2 timer pr. dag. På den neste dag (forsøksdagen) inji-seres rottene i.p. med forskjellige dosenivåer av forsøksforbind-' eisen 3 minutter før begynnelsen av den 2-timers foringsperiode. Forinntaket på forsøksdagen måles så og sammenlignes (parret t-test) med inntagelsen på kont ro11dagen. Resultatene er angitt i følgende tabell.
<a>Standardavvik.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt 6-klor-2-(1'-piperazinyl)-pyrazin med formelen:
    eller et farmasøytisk godtagbart salt derav,karakterisert ved at: (a) en forbindelse med formelen: hvor X er halogen, omsettes med piperazin, eller (b) en forbindelse med formelen: hvor R a er 6-klor-2-pyrazinyl, formyl eller cyano, hydrolyseres, eller (c) en forbindelse med formelen: kloreres, eller (d) en forbindelse med formelen: reduseres, eller (e) en forbindelse med formelen: hvor X er halogen, ringsluttes, eller (f) en forbindelse med formelen: reduseres, eller (g) en forbindelse med formelen: oppvarmes, eller (h) en forbindelse med formelen: hvor Y er lavere alkoxy, kloreres med fosforoxyklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller bortriklorid, eller (i) en forbindelse med formelen: kloreres med fosforoxyklorid, eller (j) en forbindelse med formelen: hvor minst én Z er 0 og de øvrige er H9, reduseres, og at en erholdt base eventuelt overføres til et syreaddisjons-salt derav.
NO761207A 1975-04-21 1976-04-08 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 6-klor-2-(1`-piperazinyl)-pyrazin og salter derav NO146599C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57005275A 1975-04-21 1975-04-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO761207L NO761207L (no) 1976-10-22
NO146599B true NO146599B (no) 1982-07-26
NO146599C NO146599C (no) 1982-11-03

Family

ID=24277994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO761207A NO146599C (no) 1975-04-21 1976-04-08 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 6-klor-2-(1`-piperazinyl)-pyrazin og salter derav

Country Status (36)

Country Link
JP (1) JPS51136688A (no)
AR (1) AR210349A1 (no)
AT (1) AT353795B (no)
AU (1) AU496854B2 (no)
BE (1) BE840904A (no)
BG (1) BG34185A3 (no)
CA (1) CA1059128A (no)
CH (1) CH619462A5 (no)
CS (1) CS195726B2 (no)
CY (1) CY1090A (no)
DD (1) DD124599A5 (no)
DE (1) DE2617205C3 (no)
DK (1) DK143899C (no)
EG (1) EG12387A (no)
ES (4) ES447150A1 (no)
FI (1) FI62666C (no)
FR (1) FR2308367A1 (no)
GB (1) GB1492528A (no)
GR (1) GR59900B (no)
HK (1) HK60380A (no)
HU (1) HU172684B (no)
IE (1) IE42979B1 (no)
IL (1) IL49391A (no)
KE (1) KE3088A (no)
LU (1) LU74795A1 (no)
MY (1) MY8100225A (no)
NL (1) NL167692C (no)
NO (1) NO146599C (no)
PH (1) PH12274A (no)
PL (1) PL99664B1 (no)
PT (1) PT65027B (no)
RO (1) RO73278A (no)
SE (1) SE421695B (no)
SU (1) SU638260A3 (no)
YU (1) YU100676A (no)
ZA (1) ZA762320B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091098A (en) * 1977-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 3-(1-PIPERAZINYL)-1,2,4-BENZOTRIAZINES AND N-oxides
US4163849A (en) 1978-03-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
US4252816A (en) * 1979-12-03 1981-02-24 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-1H-1,4-diazepino(1,7-a)benzimidazoles useful as analgesic agents
US4339579A (en) 1980-12-29 1982-07-13 American Home Products Corporation 2,6-Bis-(pyrrolopyrazinyl)pyrazines
EP0094498A3 (en) * 1982-05-06 1985-04-03 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic 1-piperazine derivatives
US4547505A (en) * 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
US4788290A (en) * 1987-12-11 1988-11-29 American Home Products Corporation Serotonergic pyrazine derivatives
EP0580465A1 (fr) * 1992-06-25 1994-01-26 Sanofi Nouvelle utilisation thérapeutique d'hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés
DK1027336T3 (da) * 1997-10-27 2005-01-24 Neurosearch As Heteroaryldiazacycloalkaner, deres fremstilling og anvendelse
NZ514021A (en) 1999-04-26 2001-09-28 Neurosearch As Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
BR0108363A (pt) * 2000-02-16 2004-02-10 Neurogen Corp Composto, métodos para modular função de receptor de crf e acoplado a proteìna g, para tratar um distúrbio ou doença do snc, para localizar receptores de crf em amostras de seção de tecidos, para inibir a ligação de crf a um receptor de crf¹ e para alterar a atividade de transdução de sinal de um receptor de crf¹ e composição farmacêutica
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
SE0202287D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Biovitrum Ab New compounds
DE60311822T2 (de) * 2002-07-19 2007-12-06 Biovitrum Ab Neue piperazinyl-pyrazinon-derivate zur behandlung von 5-ht2a rezeptor-bedingten erkrankungen

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2606906A (en) * 1948-10-14 1952-08-12 American Cyanamid Co 1-(2-pyridyl) piperazine and process of preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
HK60380A (en) 1980-11-07
DE2617205A1 (de) 1976-10-28
NL167692C (nl) 1982-01-18
EG12387A (en) 1978-12-31
ATA288376A (de) 1979-05-15
KE3088A (en) 1980-11-07
ES459407A1 (es) 1978-08-16
IL49391A (en) 1979-09-30
NO761207L (no) 1976-10-22
BG34185A3 (en) 1983-07-15
AU1296676A (en) 1977-10-20
JPS51136688A (en) 1976-11-26
DE2617205B2 (de) 1980-05-08
FI62666C (fi) 1983-02-10
NL167692B (nl) 1981-08-17
SE421695B (sv) 1982-01-25
PT65027B (en) 1978-04-03
AT353795B (de) 1979-12-10
LU74795A1 (no) 1977-02-07
ES459406A1 (es) 1978-08-16
DK143899C (da) 1982-04-13
AU496854B2 (en) 1978-11-02
ZA762320B (en) 1977-11-30
GR59900B (en) 1978-03-16
DK143899B (da) 1981-10-26
BE840904A (fr) 1976-08-16
IE42979L (en) 1976-10-21
CY1090A (en) 1980-12-27
FI760978A (no) 1976-10-22
MY8100225A (en) 1981-12-31
DK164476A (da) 1976-10-22
JPS5522475B2 (no) 1980-06-17
ES447150A1 (es) 1977-09-16
DD124599A5 (no) 1977-03-02
GB1492528A (en) 1977-11-23
PT65027A (en) 1976-05-01
CA1059128A (en) 1979-07-24
RO73278A (ro) 1982-09-09
AR210349A1 (es) 1977-07-29
YU100676A (en) 1982-08-31
SU638260A3 (ru) 1978-12-15
PH12274A (en) 1978-12-12
PL99664B1 (pl) 1978-07-31
NO146599C (no) 1982-11-03
CS195726B2 (en) 1980-02-29
FR2308367A1 (fr) 1976-11-19
FR2308367B1 (no) 1979-09-21
IE42979B1 (en) 1980-11-19
NL7603800A (nl) 1976-10-25
HU172684B (hu) 1978-11-28
IL49391A0 (en) 1976-06-30
DE2617205C3 (de) 1981-01-29
CH619462A5 (en) 1980-09-30
FI62666B (fi) 1982-10-29
SE7604093L (sv) 1976-10-22
ES459405A1 (es) 1978-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO146599B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 6-klor-2-(1`-piperazinyl)-pyrazin og salter derav
US3896145A (en) Carbazoles
SU1340589A3 (ru) Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов
JPH0586391B2 (no)
NO151320B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider
US3399201A (en) Aminoalkyl-ethano-anthracenes
JPH0550496B2 (no)
NO151137B (no) Rengjoeringsredskap for stoevsuging
NO129745B (no)
JPH04139173A (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬
WO2003097623A1 (fr) Derives de piperazine aralkyle cetone et leurs utilisations en tant qu&#39;agents antalgiques ou ataraxiques
JPH0477B2 (no)
IE913175A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2, 4-diazepine and 2,¹4-diazocine antiarrhythmic agents
NO309936B1 (no) 2,7-Substituerte oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater, anvendelse derav, farmasøytisk preparat, samt mellomprodukter for fremstilling av derivatene
EP0172744A2 (en) Phenazinecarboxamide compounds
Smith Jr et al. α-Aminophenacylpyridines and Quinolines1
JPH02167267A (ja) アクリジン誘導体
JPS63192778A (ja) β−アドレナリン受容体遮断薬としてのピペラジニルピリミジン類
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
IE902845A1 (en) New oxazolopyridine derivatives, process for preparing them¹and pharmaceutical compositions containing them
US3502667A (en) Indole derivatives
US3818090A (en) Novel quinolines in the treatment of pain and inflammation
US4714702A (en) Quinazolinone derivative
EP0270692A1 (en) Antiarrhythmic agent
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines