FI62666B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt 6-klor-2-(1'-piperazinyl)pyrazin och salter daerav - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt 6-klor-2-(1'-piperazinyl)pyrazin och salter daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI62666B FI62666B FI760978A FI760978A FI62666B FI 62666 B FI62666 B FI 62666B FI 760978 A FI760978 A FI 760978A FI 760978 A FI760978 A FI 760978A FI 62666 B FI62666 B FI 62666B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- chloro
- piperazinyl
- pyrazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ΓβΊ KUULUTUSjULKAISU ^ 0 , , JSTa 11 UTLÄGGN I NCSSKRI FT o2 66 6 C ^ Patentti nyCiir.olty 10 C2 1733 ^ T ^ ¢1) K».ik.3/inta.3 C 07 D 241/20 // C 0? B 403/04 SUOMI —FINLAND (21) PiMnttfttlwwM· — ftcancanrtknlnf 760978 (22) HtktmltpUvI — Anaeknlng*4*g 09 · Oi· 76 ^ ^ (23) Alkuptlv· —GUtlfhmdtg 09. Ok. 76 (41) Tiilhit JulklMkil — Bllvlt offantllg 22 10 76 hMM- j. r«Wi«terlh.llku. kum*. * to»·*,»*,» - 29 ’ 10 82
Patent· ech ragirtantyralaan ' ' Autetun utl«|d och «Ukrttun pubikwrtd ^,J-U,U£: (32)(33)(31) Pyydetty Muotkws—Begirt prloritet 21.01.75 USA(US) 570052 (71) Merck & Co., Inc·, 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Walfred Spencer Saari, Lansdale, Pennsylvania, William Carl Lumma, Jr. , Lansdale, Pennsylvania, USA(US) (7l) Oy Kolster Ab (5l) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 6-kloori-2-(l'-piperatsinyyli)-pyratsiinin ja sen suolojen valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt aktivt 6-klor-2-(l’-piperazinyl)pyrazin och salter därav
Keksintö koskee uuden ruokahalua vähentävää vaikutusta omaavan 6-kloori-2-(11-piperatsinyyli)pyratsiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta.
Ylipainoisuus on suhteellisen yleistä ja potentiaalisesti vaarallista kun on kysymys korrelaatiosta erilaisten sairauksien esiintymisen ja henkilön ylipainon määrän välillä. Esimerkiksi tilastollisesti on todettu ylipainoisten ihmisten kuolevan useammin sydän-verisuonitauteihin kuin normaalipainoisten ihmisten. Ylipaino johtaa myöskin suurempaan kuolleisuuteen sokeritaudista, munuaistaudista, keuhkokuumeesta, maksakirroosista, umpisuolentulehduksesta ja leikkausten jälkisairauksista johtuen.
Koska ylipaino useasti johtuu yksinkertaisesti liian suuresta ravinnon määrästä, olosuhteiden hyvä hallinta näissä tapauksissa 62 6 6 6 voidaan saavuttaa vähentämällä nautittua ravintoa. Useasti kuitenkin potilaalla on vaikeuksia aloittaa ja ylläpitää dieettiä, joten on pakko käyttää ruokahalua vähentäviä lääkkeitä terapian apuaineina.
Keksinnön mukaisella piperatsinyylipyratsiiniyhdisteellä on seuraava rakennekaava:
C1A
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan
Cl ^ x mukainen yhdiste, jossa X on halogeeni, saatetaan reagoimaan pipe-ratsiinin kanssa, tai b) kaavan f s >—N N"Ry a/Na/ \_/ * 5 mukainen yhdiste, jossa on 6-kloori-2-pyratsinyyli, formyyli tai syaani, hydrolysoidaan, tai c) kaavan / \ mukainen yhdiste kloorataan, tai d) kaavan 3 6 2 6 6 6 o f \ r~X tai . / \
J-N NH Jk J--N NH
C1/^N^ \ / c1/^N/ \ /
O
mukainen yhdiste pelkistetään S02/HCl:llä, tai e) kaavan ^N> r\
At». JJ- NH NH
/-
X
mukainen yhdiste, jossa X on halogeeni, syklisoidaan, tai f) kaavan
_CN
ci N--CN
mukainen yhdiste pelkistetään, tai g) kaavan "Vv / \
S-N NH
mukaista yhdistettä kuumennetaan, tai h) kaavan Γ _ «* mukainen yhdiste, jossa Y on alempi alkoksi, kloorataan fosfori-oksikloridilla, fosforitrikloridilla, fosforipentakloridilla tai booritrikloridilla, tai 4 6 2 6 6 6 i) kaavan Λ
1¾. „ J-N NH
i W
O
mukainen yhdiste kloorataan fosforioksikloridilla, tai j) kaavan ΓΊ Ή*
.L· J-N NH
CI M
mukainen yhdiste, jossa Z on H2 tai 0, ja ainakin yksi Z on 0, pelkistetään, ja saatu emäs muutetaan haluttaessa happoadditio-suolaksi.
Menetelmävaihtoehdon a) mukainen reaktio suoritetaan lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin huoneen lämpötilasta noin 90°C:seen, mieluiten suojakaasussa, kuten Njf He tai Ar, kunnes merkittävä määrä haluttua additioyhdistettä on saatu, tyypillisesti 0,5:stä 6 tunnin aikana, mieluiten yhdestä 4:n tunnin aikana.
Menetelmävaihtoehdossa b) typpiatomin suojaryhmän poistaminen tapahtuu hydrolyysin avulla polaarisessa liuottimessa hapon tai emäksen läsnäollessa edullisesti kuumentaen palautusjäähdyttäen.
Menetelmävaihtoehdon c) mukainen klooraus suoritetaan antamalla C^-kaasun virrata piperatsinyylipyratsiini/jääetikka-liuoksen läpi lämpötilassa, joka on 0:sta 100°C:seen. Muita käyttökelpoisia liuottimia ovat suolahappo, dimetyyliformamidi ja asetonitriili.
Menetelmävaihtoehdossa d) käytettäviksi sopivia pelkistimiä ovat tina, sinkki, rauta ja rikkidioksidi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, trifenyylifosfiini, natriumarseniitti, ammo-niumsulfidi, natriumditioniitti, ferro-oksalaatti-granuloitu lyijy. Voidaan käyttää myös katalyyttistä hydrausta palladium-hiili-, Raney-nikkeli- tai muun katalysaattorin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat polaariset liuottimet, kuten vesi, etikkahappo, alemmat alkoholit ja vastaavat. Pelkistys tapahtuu noin 0-150°C:ssa, 62666
Menetelmävaihtoehdon e) mukainen syklisointi tapahtuu kuumentamalla lähtöainetta noin 0-250°C;ssa polaarisessa liuottimessa, kuten emäksen läsnäollessa vedessä, dimetyyliformamidissa tai alkoholissa.
Menetelmävaihtoehdossa f) pelkistys voidaan suorittaa vedyn ja sopivan katalysaattorin avulla esim. käyttäen Raney-nikkeliä, kuparikromioksidia, platinaa, palladiumia tai Pt- tai Pd-oksidia polaarisessa liuottimessa, kuten happoa sisältävässä vesiliuoksessa tai alkoholissa. Voidaan käyttää myös hydridejä, kuten boraania tai litiumaluminiumhydridiä ei-polaarisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai etyylieetterissä. Reaktiot suoritetaan lämpötiloissa noin -70°C:sta noin 300°C:seen ja paineessa noin 1-300 atm.
Menetelmävaihtoehdossa g) karboksyyliryhmän poistaminen tapahtuu kuumentamalla noin 100-300°C:ssa ilman liuotinta tai liuottimen läsnäollessa, kuten hiilivedyn, esim. tetraliinin, aromaattisen hiilivedyn tai substituoidun aromaattisen liuottimen, kuten klooribentseenin tai nitrobentseenin läsnäollessa.
Menetelmävaihtoehdossa h) alempi alkoksiryhmä Y korvataan kloorilla. Kloorausaineena on BC1, POCl^, PCI,. tai PCI3.
Reaktiolämpötila on 25°C:sta liuoksen refluksointilämpötilaan. Voidaan käyttää myös yllä mainittujen kloorausaineiden seoksia.
Menetelmävaihtoehdon i) mukainen klooraus suoritetaan käyttäen POCl^ja.
Reaktio-olosuhteet ovat samat kuin kohdassa h) mainitut.
Menetelmävaihtoehdon j) mukaisessa pelkistyksessä käytettäviksi sopivia pelkistimiä ovat hydridit kuten boraani tai litium-aluminiumhydridi, Voidaan myös käyttää vetyä ja katalysaattoria, kuten molybdeenisulfidia, kupari-kromioksidia, ruteniumia tai plati-naoksidia. Sopivia liuottimia katalyyttiseen hydraukseen ovat polaariset liuottimet kuten vesi, alemmat alkoholit, glyymit tai diok-saani. Pelkistys hydridillä tapahtuu kuitenkin aproottisessa liuottimessa, kuten etyylieettereissä tai tetrahydrofuraanissa. Reaktio-lämpötila on noin -70°C:sta noin 250°C:seen paineen ollessa noin l:stä noin 300:aan ilmakehään.
Keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä voidaan käyttää ruokahalua hillitsevänä lääkkeenä imettäväisille. Annostus on noin 0,01-20 mg/kg, edullisesti noin 0,1-10 mg/kg kerta-annoksena tai 2-4 osa-annoksena.
6 6 2. 6 6 6 Lääkeanto voi tapahtua suun kautta yllä esitettynä annoksena, kuitenkin muut käyttötavat kuten vatsaontelonsisäisesti, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti ovat mahdollisia.
Keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voivat olla epäorgaanisten happojen suoloja, kuten halogeenivetyhappojen (esim. HC1 ja HBr), rikkihapon, typpihapon tai fosforihapon suoloja, tai orgaanisten happojen, kuten male-iini-, fumaari-, viini-, sitruuna-, etikka-, bentsoe-, 2-asetoksi-bentsoe-, salisyyli-, meripihkahapon suoloja, tai teofylliinin, 8-klooriteofylliinin, p-aminobentsoehapon, p-asetamidobentsoehapon tai metaanisulfonihapon suoloja.
6-kloori-2-(11-piperatsinyyli)pyratsiinilla on parempi teho ja pienempi myrkyllisyys kuin tunnetuilla ruokahalulääkkeillä. Se on esimerkiksi 10 kertaa tehokkaampi oraaliannostuksessa kuin fenfluramiini (1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-2-etyyliaminopropaani) kissoilla suoritetuissa kokeissa.
Ruokahalua hillitsevä vaikutus rotilla
Koepäivää edeltävänä päivänä (kontrollipäivänä) ravinnonkulu-tus mitattiin 7-10 rottaa sisältävillä ryhmillä, joiden annettiin nauttia ravintoa vain 2 tuntia päivässä. Seuraavana päivänä (koepäivänä) rotille annettiin ruiskeena vatsaontelonsisäisesti eri suuruisia annoksia tutkittavaa yhdistettä kolme minuuttia ennen kahden tunnin ruokailuaikaa. Ravinnonkulutus koepäivänä mitattiin ja sitä verrattiin (parillinen t-testi) kontrollipäivän ravinnonkulutukseen. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Annostus mg/kg vatsaontelon Grammaa syöty kont- Grammaa syöty sisäisesti__________ rollipäivänä ___ koepäivänä 1,5 14,2 + 2,5a 7,5 - 2,0a a on keskiarvon keskihajonta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei muuten ole mainittu, kaikki lämpötilat on ilmaistu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 6-kloori-2-(11-piperatsinyyli)pyratsilnihydrokloridi 2,6-diklooripyratsiinia (0,10 moolia) lisätään 20 g:aan pipe-ratsiinia 200 ml:ssa asetonitriiliä ja seosta palautuskeitetään 1,5 h ^-kehässä. Seos väkevöidään vakuumissa, ja jäännös jaetaan IN NaOH:n ja bentseenin kesken. Yhdistetyt bentseenijakeet pestään IN NaOH:lla, kuivataan MgS0^:llä, suodatetaan ja väkevöidään vakuumissa keltaiseksi öljyksi, joka liuotetaan 200 ml:aan abs. etanolia, jossa on 10 ml kylmää, kyllästettyä vedetöntä etanolipitoista HClrää. Saostunut hydro-kloridi uudelleenkiteytetään 95 % etanolista, jolloin saadaan lievästi keltaisia neulasia, sp. 350° (hajoavat).
6 2 6 6 6 7
Esimerkki 2 6-kloori-2-(11-piperatsinyyli)-pyrataiini A. NfN^-bis-(6-kloori-2-pyratsinyyli)-piperatsiinista (a) Seos, jossa on 15,0 g (0,10 moolia) 2,6-diklooripyratsiiniä, 4,3 g (0,050 moolia) vedetöntä piperatsiinia, ja 20,4 g (0,20 moolia) trietyyliaraiinia 200 ml:ssa n-butanolia lämmitetään palautuskeittäen 3 tuntia. Seos väkevöidään alennetussa paineessa ja jäännös jaetaan IN NaOH:n ja bentseenin kesken. Yhdistetyt bentseeniuutteet pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään N,N 1-bis(6-kloori-2-pyratsinyyli)-piperatsiiniksi.
(b) N,N1-bis(6-kloori-2-pyratsinyyli)-piperatsiini edellisestä valmistusvaiheesta sekoitetaan palautuskeittäen 8 tunnin ajan 500 ml:ssa väkevää suolahappoa. Alennetussa paineessa suoritetun kuiviin haihduttamisen jälkeen, jäännös uudelleenkiteytetään 95 % etanolista, jolloin saadaan 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiini-hydrokloridia.
B. 2-kloori-6-(4-formyyli-l-piperatslnyyli)-pyratsiinista (a) 2,6-diklooripyratsiiniä, 7,5 g (0,050 moolia), lisätään 10 g:aan N-formyylipiperatsiinia 100 ml:ssa asetonitriiliä ja seos lämmitetään palautuskeittäen 2 tuntia. Alennetussa paineessa suoritetun kuiviin haihduttamisen jälkeen, jäännön jaetaan 2N Na2CC>3:n ja bentseenin kesken. Bentseenikerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään. Jäännös on pääasiassa puhdasta 2-kloori-6-(4-formyyli-l-piperatsi-nyyli)-pyratsiiniä.
(b) N-formyyli johdannainen, 2,0 g (8,82 mmoolia) lisätään 100 ml:aan väkevää suolahappoa ja sekoitetaan palautuskeittäen 10 tuntia. Liuos väkevöidään pieneen tilavuuteen, laimennetaan vedellä, ja jäähdytetään antaen 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)py-ratsiinihydrokloridia.
C. 6-kloori-2-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-pyratsiinista (a) Seos, jossa on 30 g (0,20 moolia) 2,6-diklooripyratsiiniä ja 40 g (0,40 moolia) N-metyylipiperatsiiniä 200 ml:ssa n-butanolia sekoitetaan palautuskeittäen 6 tuntia. Reaktioseos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätyn 200 ml:n kyllästetyn natrium-karbonaattiliuoksen lisäyksen jälkeen, tuote uutetaan bentseeniin. Bentseeniuute pestään vedellä, kuivataan (magnesiumsulfaatti), suodatetaan ja'Väkevöidään, jolloin saadaan 6-kloori-2-(4-metyyli-l-piperatsinyyli) -pyratsiiniä.
8 6 2 6 6 6 (b) 4-metyylipiperatsiinijohdannainen edellisestä valmistusvaiheesta käsitellään 0,2 moolilla bromisyanidilla tolueenissa 0°:ssa ja saatu seos lämmitetään 4 tuntia palautuskeittäen ja jäähdytetään. Seos väkevöidään vakuumissa ja käsitellään 100 ml :11a 6N suolahapolla 18 tuntia palautuskeittäen ja jäähdytetään. Saostunut tuote uudelleenkiteytetään 25 %:isesta etanolista antaen 6-kloori-2-(1'piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridia.
Esimerkki 3 6-kloori-2-(11-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridi
Kloorikaasun annetaan kuplia hyvin sekoitetun liuoksen läpi, jossa on (1,0 moolia) 2-(1'piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridia 1 l:ssa jääetikkaa 100°C:ssa kunnes reaktio on mennyt loppuun. Alennetussa paineessa suoritetun väkevöinnin jälkeen jäännös liuotetaan 600 ml:aan 0,5 N suolahappoa, ympätään 6-kloori-2-(1-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridillä, väkevöidään ja jäähdytetään. Saostunut kiinteä aine uudelleenkiteytetään 95-%:isesta etanolista antaen puhdasta 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)pyratsiinihydrokloridia.
Esimerkki 4 6-kloori-2-(11-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridi (a) 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)pyratsiini-l-oksidi 2-klooripyratsiiniä (0,1 moolia) lisätään liuokseen, jossa on 0,3 moolia trifluoriperetikkahappoa CH2Cl2:ssa (300 ml) 0°:ssa.
Seos sekoitetaan 4 tuntia 0°:ssa, 4 tuntia 25°:ssa ja lopuksi palautuskeitetään 4 tuntia. Saatu liuos pestään kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja sitten kyllästetyllä Na2C03-vesiliuoksella ja väkevöidään vakuumissa, jolloin saadaan raakaa 2-klooripyratsiini- 1,4-dioksidia.
Raakaa 2-klooripyratsiini-l,4-dioksidia, 20 g, sekoitetaan 4 tuntia 50 ml:ssa bentseenisulfonyylikloridia 50°:ssa N2-kehässä ja seos kaadetaan seokseen, jossa on jäätä, pyridiiniä ja kyllästetty NaCl-liuos. Saostunut 2,6-diklooripyratsiini-l-oksidi kerätään talteen suodattamalla ja muutetaan otsikossa mainituksi yhdisteeksi antamalla se reagoida piperatsiinin kanssa kuten esimerkissä 1.
(b) 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiini-4-oksidi
Kuten esimerkin 4 (a)-kohdassa, 2,6-diklooripyratsiini muutetaan 4-oksidiksi 1,8 mooliekvivalentilla trifluoriperetikkahapolla. Raaka 2,6-diklooripyratsiini-4-oksidi muutetaan otsikossa mainituksi yhdisteeksi antamalla sen reagoida piperatsiinin kanssa kuten esimerkissä 1.
9 6? 6 h f· (c) 1- tai 4-N-oksidi 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsii-nistä, 21,5 g (0,100 moolia), liuotetaan 200 mitään jääetikkaa. Liuos lämmitetään 85°C:hen, kyllästetään vedettämällä HC1 kaasulla ja käsitellään rikkidioksidivirralla tässä lämpötilassa 1 tunnin aikana. Etikkahappo poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös uudelleen-kiteytetään 95 %:sta etanolista antaen 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli) pyratsiinihydrokloridia.
Esimerkki 5 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridi A. Seos, jossa on 5,8 g (0,045 moolia) 2-amino-6-klooripyrat-siiniä 4,68 g (0,015 moolia) bis-(2-bromietyyli)-amiinihydrobromidia ja 25 ml 2-butanonia lämmitetään palautuskeittäen 10 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen 0°C:ssa 15 tunnin ajan, bromivetysuolat poistetaan suodattamalla ja liuotetaan 25 mlsaan vettä. Vesiliuos tehdään emäksiseksi pH 10:een 10 %:lla natriumhydroksidiliuoksella. Raaka-tuote uutetaan 100 ml:aan bentseeniä ja pestään kahdella 25 mlN annoksella vettä. Bentseeniuute kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään antaen vapaan emäksen 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiiniä. Muuttaminen hydrokloridisuolaksi vedettömällä etanoli-kloorivetyliuoksella ja uudelleen kiteyttämällä 95 %:sta etanolista antaa 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridia .
B. (a) Seos, jossa on 15,0 g (0,10 moolia) 2,6-diklooripyrat-siiniä ja 19,0 g (0,20 moolia) iminodiasetonitriiliä 200 ml:ssa 2-butanolia lämmitetään palautuskeittäen 6 tuntia. Alennetussa paineessa suoritetun väkevöinnin jälkeen 55°C:ssa, jäännös jaetaan 200 ml 2N natriumkarbonaattiliuoksen ja 200 ml bentseenin kesken. Vesikerros uutetaan toistamiseen 100 ml:11a bentseeniä. Yhdistetyt bentseeniuutteet kuivataan (natriumsulfaatti), suodatetaan ja väkevöidään alennetussa paineessa 45°C:ssä antaen 6-kloori-2-(bis-syaanimetyyliamino)-pyratsiiniä.
(b) Liuokseen, jossa on 2,5 g (0,012 moolia) 6-kloori-2-(bissyaanimetyyliamino)-pyratsiiniä 500 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään 0,048 moolia boraania tetrahydrofuraanissa 0°C:ssä. Seos lämmitetään 25°C:een kolmen tunnin ajan ja palautuskeitetään sitten 1 tunnin ajan ja jäähdytetään 0°C:een. Jääetikkaa (0,072 moolia) lisätään 0°:ssa ja seos sekoitetaan 0-28°:ssa kunnes vedyn-kehitus lakkaa. Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös jaetaan CHC^in ja 2N natriumhydroksidiliuoksen kesken. Kun orgaaninen 6 2 6 6 6 10 faasi on kuivattu vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettu ja väkevöity, jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi vedettömällä etanoli-kloorivedyllä. Uudelleenkiteytys 95 %:sta etanolista antaa 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridia.
Esimerkki 6 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridi a) Suspensio, jossa on 18,7 g (0,10 moolia) 5-amino-3-kloori- 2-karbometoksipyratsiiniä seoksessa, jossa on 114 ml 48 % bromivety-happoa ja 30 ml etikkahappoa jäähdutetään 0°C:hen, sekoitetaan ja käsitellään liuoksella, jossa on 15 ml bromia 30 ml:ssa etikkahappoa, 45 minuutin ajan. Liuos, jossa on 17,4 (0,10 moolia) natriumnitriit-tiä 40 ml:ssa vettä lisätään sitten pitäen reaktiolämpötilan 0°C:ssä. Sekoitusta jatketaan 30 minuutin ajan ja bromiylimäärä hävitetään lisäämällä tipottain 350 ml 30 %:ista natriumbisulfiitin vesiliuosta. Tuote erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja uudelleenkiteyte-tään etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta antaen 5-bromi-3-kloori-2-karbometoksipyratsiiniä.
b) Seos, jossa on 10,0 g (0,040 moolia) 5-bromi-3-kloori-2-karbometoksipyratsiiniä, 6,9 g (0,080 moolia) vedetöntä piperatsiiniä ja 100 ml asetonitriiliä lämmitetään palautuskeittäen 2 tuntia. Seos väkevöidään alennetussa paineessa ja jäännön jaetaan 2N natriumkarbo-naattiliuoksen ja bentseenin kesken. Bentseeniuute pestään vedellä, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti), suodatetaan ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi kloori-vety-etanoliliuoksella ja uudelleenkiteytetään etanoli-etyyliasetaatista antaen 2-karbometoksi-3-kloori-5-(1’-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridia .
c) Liuos, jossa on 5,8 g (0,023 moolia) metyyliesteriä 50 ml:ssa IN suolahappoa lämmitetään palautuskeittäen 5 tuntia. Pieneen tilaan haihdutuksen jälkeen alennetussa paineessa, jäännös kuivataan eta-noliasetrooppitislauksella. Kiinteä 2-karboksi-3-kloori-5-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridi erotetaan suodattamalla ja kuivataan.
d) Suspensio, jossa on 5,0 g (0,018 moolia) 2-karboksi-3-kloo-ri-5-(1’-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridia hydrokloridin 50 ml:ssa tetraliiniä sekoitetaan ja palautuskeitetään noin 1 tunnin ajan kunnes hiilidioksidikehitys lakkaa. Kuuma liuos uutetaan kahdella 50 ml annoksella 0,5N suolahappoa. Vesiuutteet yhdistetään, r 11 6 ? 6 6 6 väkevöidään ja jäähdytetään. Saostunut 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridi poistetaan suodattamalla ja kuivataan.
Esimerkki 7 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridi A. Kiinteä 6-metoksi-2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiinidihydro-kloridi, 38,8 g (0,20 moolia) lisätään pieninä annoksina 1 tunnin aikana 300 ml:aan voimakkaasti sekoitettua fosforioksikloridia 40-50°C:ssä. Kun lisäys on suoritettu, seos sekoitetaan palautus-keittäen 1 tunnin ajan, jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös uudelleenkiteytetään ensin pienestä vesi-tilavuudesta, sitten 95 %:ista etanolista antaen 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridia.
B. (a) Seos, jossa on 100 g (0,77 moolia) 2-kloori-pyratsiini- 1- oksidia ja 17,2 g (2,0 moolia/ vedetöntä piperatsiinia 1 l:ssa 2- butanolia lämmitetään palautuskeittäen 6 tuntia. Alennetussa paineessa suoritetun väkevöinnin jälkeen, jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 1 litra 2N natriumkarbonaattiliuosta ja 1 litra kloroformia. Vesikerros uutetaan toistamiseen kaksi kertaa uudella kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään. Jäännös käsitellään ylimäärällä kloorivety-etanoliseoksella ja uudelleenkiteytetään 95 %:sta etanolista antaen 2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiini-l-oksidihydro-kloridia.
(b) 300 ml:aan kylmää äskettäin tislattua fosforioksikloridia, 21,7 g (0,10 moolia) lisätään 2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiini- 1-oksidihydrokloridia useassa annoksessa. Seos lämmitetään ja kun kiihkeä reaktio on lakannut seos sekoitetaan ja palautuskeitctään vielä tunnin verran. Fosforioksiklooridiylimäärä poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös kaadetaan varovasti 200 g jääpalojen päälle. Liuos nautraloidaan kylmällä 5N natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään. Saatu öljy muutetaan hydrokloridisuolaksi kloorivetyetanoliseoksella ja uudelleenkiteytetään 95 %:sta etanolista antaen 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridia.
Esimerkki 8 6-kloori-2-(11-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridi
Liuokseen, jossa on 21,3 g (0,10 moolia) 6-kloori-2-(3'-oksi-1'-piperatsinyyli)-pyratsiinia 200 mlrssa tetrahydrofuraania lisätään 12 r, s , 6 ? 6 b b 0,12 moolia boraania tetrahydrofuraanissa 0°C:ssa. Seos lämmitetään 25°C:seenf pidetään tässä 3 tuntia ja palautuskeitetään sitten 1 tunti sekä jäähdytetään 0°C:seen. Jääetikkaa (0,6 moolia) lisätään 0°C:ssa ja seos sekoitetaan 0-25°C:ssa kunnes vedynkehitys lakkaa. Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös jaetaan CHCl^n ja 2N natriumhydroksidiliuoksen kesken. Kun orgaaninen faasi on kuivattu vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettu ja väkevöity jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi vedettömällä etanolikloori-vetyseoksella. Uudelleenkiteytys 95 % etanolista antaa 6-kloori-2-(1’-piperatsinyyli)-pyratsiinihydrokloridia.
Claims (2)
13 62 6 6 6 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen kaavan /V I ^-N \h ci \_y mukaisen 6-kloori-2-(1'-piperatsinyyli)pyratsiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan mukainen yhdiste, jossa X on halogeeni, saatetaan reagoimaan pipe-ratsiinin kanssa, tai b) kaavan J—/ mukainen yhdiste, jossa on 6-kloori-2-pyratsinyyli, formyyli tai syaani, hydrolysoidaan, tai c) kaavan U J--N NH ^ N·' \ / mukainen yhdiste kloorataan, tai d) kaavan I /"Λ tai I ΛΆ 62 66 6 mukainen yhdiste pelkistetään S02/HCl:llä, tai e) kaavan ! /~~λ J-NH NH / /“ X mukainen yhdiste, jossa X on halogeeni, syklisoidaan, tai f) kaavan j-CN N_CN mukainen yhdiste pelkistetään, tai g) kaavan HOOC^ .. N . 1 'λ_λ v_/H mukaista yhdistettä kuumennetaan, tai h) kaavan \_/H mukainen yhdiste, jossa Y on alempi alkoksi, kloorataan fosfori-oksikloridilla, fosforitrikloridilla, fosforipentakloridilla tai booritrikloridilla, tai i) kaavan ^s.., i-K \h l v_/ o mukainen yhdiste kloorataan fosforioksikloridilla, tai ό 2 6 6 6 15 j) kaavan ciA Α—λ )h Μ z z mukainen yhdiste, jossa Z on ^ tai ia ainakin yksi Z on 0, pelkistetään, ja saatu emäs muutetaan haluttaessa happoadditio-suolaksi, 16 62666
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktivt 6-klor-2-(lJ~piperazinyl)pyrazin eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav med formeln n ^ X J-N NH V_/ kännetecknat därav, att man a) omsätter föreningen med formeln väri X är halogen, med piperazin, eller b) hydrolyserar föreningen med formeln N f 1 / \ 5 L I--N N-R(V Cl^N^ \_/ * 5 väri är 6-klor-2-pyrazinyl, formyl eller cyan, eller c) klorerar föreningen med formeln N. 1 / \ ^ eller d) reducerar med S02/HC1 föreningen med formeln 0 f eller I /-\ f / \ ci N^\_y ci/γ v_v o eller 17 6 2 6 6 6 e) cykliserar föreningen med formeln Γ Ί /~\ ;H / väri X är halogen, eller f) reducerar föreningen med formeln ^ N''Vvj ^——CN /N- J N Cl·^ ^ 18Γ \ x-CN eller g) upphettar föreningen med formeln HOOC. .N T) ΓΛ eller h) klorerar med fosforoxiklorid, fosfortriklorid, fosfor-pentaklorid eller bortriklorid föreningen med formeln väri Y är en lägre alkoxi, eller i) klorerar med fosforoxiklorid föreningen med formeln ✓ v, / \ W il-N NH o eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57005275A | 1975-04-21 | 1975-04-21 | |
| US57005275 | 1975-04-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760978A FI760978A (fi) | 1976-10-22 |
| FI62666B true FI62666B (fi) | 1982-10-29 |
| FI62666C FI62666C (fi) | 1983-02-10 |
Family
ID=24277994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760978A FI62666C (fi) | 1975-04-21 | 1976-04-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt 6-klor-2-(1'-piperazinyl)pyrazin och salter daerav |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51136688A (fi) |
| AR (1) | AR210349A1 (fi) |
| AT (1) | AT353795B (fi) |
| AU (1) | AU496854B2 (fi) |
| BE (1) | BE840904A (fi) |
| BG (1) | BG34185A3 (fi) |
| CA (1) | CA1059128A (fi) |
| CH (1) | CH619462A5 (fi) |
| CS (1) | CS195726B2 (fi) |
| CY (1) | CY1090A (fi) |
| DD (1) | DD124599A5 (fi) |
| DE (1) | DE2617205C3 (fi) |
| DK (1) | DK143899C (fi) |
| EG (1) | EG12387A (fi) |
| ES (4) | ES447150A1 (fi) |
| FI (1) | FI62666C (fi) |
| FR (1) | FR2308367A1 (fi) |
| GB (1) | GB1492528A (fi) |
| GR (1) | GR59900B (fi) |
| HK (1) | HK60380A (fi) |
| HU (1) | HU172684B (fi) |
| IE (1) | IE42979B1 (fi) |
| IL (1) | IL49391A (fi) |
| KE (1) | KE3088A (fi) |
| LU (1) | LU74795A1 (fi) |
| MY (1) | MY8100225A (fi) |
| NL (1) | NL167692C (fi) |
| NO (1) | NO146599C (fi) |
| PH (1) | PH12274A (fi) |
| PL (1) | PL99664B1 (fi) |
| PT (1) | PT65027B (fi) |
| RO (1) | RO73278A (fi) |
| SE (1) | SE421695B (fi) |
| SU (1) | SU638260A3 (fi) |
| YU (1) | YU100676A (fi) |
| ZA (1) | ZA762320B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4091098A (en) * | 1977-04-25 | 1978-05-23 | Merck & Co., Inc. | 3-(1-PIPERAZINYL)-1,2,4-BENZOTRIAZINES AND N-oxides |
| US4163849A (en) | 1978-03-17 | 1979-08-07 | Merck & Co., Inc. | Piperazinylpyrazines |
| US4252816A (en) * | 1979-12-03 | 1981-02-24 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-1H-1,4-diazepino(1,7-a)benzimidazoles useful as analgesic agents |
| US4339579A (en) | 1980-12-29 | 1982-07-13 | American Home Products Corporation | 2,6-Bis-(pyrrolopyrazinyl)pyrazines |
| EP0094498A3 (en) * | 1982-05-06 | 1985-04-03 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic 1-piperazine derivatives |
| US4547505A (en) * | 1983-03-25 | 1985-10-15 | Degussa Aktiengesellschaft | N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production |
| US4788290A (en) * | 1987-12-11 | 1988-11-29 | American Home Products Corporation | Serotonergic pyrazine derivatives |
| EP0580465A1 (fr) * | 1992-06-25 | 1994-01-26 | Sanofi | Nouvelle utilisation thérapeutique d'hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés |
| ATE491689T1 (de) * | 1997-10-27 | 2011-01-15 | Neurosearch As | Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren |
| AU773830B2 (en) * | 1999-04-26 | 2004-06-10 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use |
| KR20030031886A (ko) * | 2000-02-16 | 2003-04-23 | 뉴로젠 코포레이션 | 치환된 아릴피라진 |
| US6825198B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
| SE0202287D0 (sv) * | 2002-07-19 | 2002-07-19 | Biovitrum Ab | New compounds |
| ATE353693T1 (de) | 2002-07-19 | 2007-03-15 | Biovitrum Ab | Neue piperazinyl-pyrazinon-derivate zur behandlung von 5-ht2a rezeptor-bedingten erkrankungen |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2606906A (en) * | 1948-10-14 | 1952-08-12 | American Cyanamid Co | 1-(2-pyridyl) piperazine and process of preparing same |
-
1976
- 1976-04-07 EG EG76205A patent/EG12387A/xx active
- 1976-04-07 SE SE7604093A patent/SE421695B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-07 DK DK164476A patent/DK143899C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-08 NO NO761207A patent/NO146599C/no unknown
- 1976-04-09 NL NL7603800A patent/NL167692C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-09 FI FI760978A patent/FI62666C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-12 IL IL49391A patent/IL49391A/xx unknown
- 1976-04-13 AU AU12966/76A patent/AU496854B2/en not_active Expired
- 1976-04-13 PH PH18329A patent/PH12274A/en unknown
- 1976-04-13 GR GR50538A patent/GR59900B/el unknown
- 1976-04-14 CA CA250,732A patent/CA1059128A/en not_active Expired
- 1976-04-14 FR FR7610958A patent/FR2308367A1/fr active Granted
- 1976-04-15 DD DD192399A patent/DD124599A5/xx unknown
- 1976-04-15 CY CY1090A patent/CY1090A/xx unknown
- 1976-04-15 GB GB15644/76A patent/GB1492528A/en not_active Expired
- 1976-04-16 CS CS762549A patent/CS195726B2/cs unknown
- 1976-04-19 JP JP51043763A patent/JPS51136688A/ja active Granted
- 1976-04-19 ES ES447150A patent/ES447150A1/es not_active Expired
- 1976-04-20 YU YU01006/76A patent/YU100676A/xx unknown
- 1976-04-20 AT AT288376A patent/AT353795B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-20 BG BG032968A patent/BG34185A3/xx unknown
- 1976-04-20 PL PL1976188912A patent/PL99664B1/pl unknown
- 1976-04-20 RO RO7685688A patent/RO73278A/ro unknown
- 1976-04-20 SU SU762346054A patent/SU638260A3/ru active
- 1976-04-20 CH CH492676A patent/CH619462A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-20 ZA ZA762320A patent/ZA762320B/xx unknown
- 1976-04-20 AR AR262930A patent/AR210349A1/es active
- 1976-04-20 LU LU74795A patent/LU74795A1/xx unknown
- 1976-04-20 BE BE166282A patent/BE840904A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-20 DE DE2617205A patent/DE2617205C3/de not_active Expired
- 1976-04-21 HU HU76ME00001967A patent/HU172684B/hu unknown
- 1976-04-21 IE IE828/76A patent/IE42979B1/en unknown
- 1976-04-21 PT PT65027A patent/PT65027B/pt unknown
-
1977
- 1977-06-01 ES ES459406A patent/ES459406A1/es not_active Expired
- 1977-06-01 ES ES459405A patent/ES459405A1/es not_active Expired
- 1977-06-01 ES ES459407A patent/ES459407A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-10-02 KE KE3088A patent/KE3088A/xx unknown
- 1980-10-30 HK HK603/80A patent/HK60380A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY225/81A patent/MY8100225A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62666B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt 6-klor-2-(1'-piperazinyl)pyrazin och salter daerav | |
| US3696197A (en) | Pharmaceutical compositions containing homopyrimidazole derivatives | |
| SU1340589A3 (ru) | Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов | |
| EP0079545B1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| HU184989B (en) | Process for preparing derivatives of 2-/4-/diphenyl-methyl/-piperazin-1-yl/-acetic acid | |
| CA2564018A1 (en) | 8-phenoxy-.gamma. carboline derivatives | |
| JP2002504103A (ja) | ３−置換された３、４−ジヒドロチエノ［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体 | |
| US3944551A (en) | N-Coumaranyl and chromanyl -methyl-or sulfur analogs thereof-N'- thiazolyl piperazines | |
| HU190635B (en) | Process for preparing benzoxazoline-derivatives and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds as well as pharmaceutical compositions comprising the same as active substance | |
| US4575508A (en) | 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents | |
| US4081542A (en) | Piperazinylpyrazines | |
| HU201057B (en) | Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI77456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| NZ191987A (en) | 9-(3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)-propyl)carbazole and pharmaceutical compositions | |
| US4065451A (en) | 1,3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, substituted diamino acetate esters and their acid salts | |
| EP3277687B1 (en) | 7-(morpholin-4-yl)pyrazole[1,5-a]pyrimidine derivatives which are useful for the treatment of immune or inflammatory diseases or cancer | |
| US4022779A (en) | Amino derivatives of pyrido(3,4-b)pyrazine carboxylic acids and esters | |
| ES2215312T3 (es) | Derivados de pirido(3',4':4,5)tieno(2,3-d)-pirimidina 3-substituidos, su obtencion y empleo. | |
| FI63566C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dibenso(d g)(1,3,6)dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter | |
| US5563272A (en) | 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-IJ]quinolines | |
| US3736327A (en) | Isoxazolopyridine ketone derivatives | |
| KR790001500B1 (ko) | 피페라지닐 피라진 화합물의 제법 | |
| US3838122A (en) | 2-heterocyclic-1,3-benzodiazepines | |
| HU180782B (en) | Process for producing pyrido-bracket-2,1-a-bracket closed-quinazoline derivatives | |
| DE2361757A1 (de) | Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK & CO INC. |