KR790001500B1 - 피페라지닐 피라진 화합물의 제법 - Google Patents

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스펜서 사리 월프래드
쥬니어 윌리암 칼 러마
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제임스 에프. 너우톤
맬크 앤드 캄파니 인코포레이티이드
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Abstract

내용 없음.

Description

피페라지닐 피라진 화합물의 제법
본 발명은 식욕억제제로서 유용한 다음 일반식(1)로 표시된 6-클로로-2-(1'-피페라지닐) 피라진 화합물과 그 N-옥사이드 및 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
비만증은 통상적인 건강상태이지만 각종 질환의 발단과 과도한 체중 사이의 연관성에 비추어 볼때 극히 중대한 건강상태이다. 예컨대 비대한 사람은 통계적으로 볼 때 체중이 정상적인 사람보다 심장맥관성 신장질환으로 사망하는 경우가 많다. 이와 마찬가지로 비만증은 당뇨병, 신장염, 폐염, 간경변증, 충수염 및 수술후 병발증으로 인한 사망율이 높다.
비만증은 대개 칼로리의 과도섭취로서만도 그 원인이 되므로 이러한 경우에는 칼로리 섭취를 제한하면 양호한 건강관리를 달성할 수 있다. 그러나 대개의 경우 비만증환자는 식이제한을 개시하여 지속하기가 어렵다. 따라서 치료보조제로서 식욕억제용 약제를 사용할 필요가 있게 된다. 따라서 본 발명의 목적은 효능이 좋은 무독성 식욕억제제로서 유용한 신규 피페라지닐피라진 화합물의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 방법은 다음 일반식(2)의 2-X-피라진을 다음 일반식(3)의 피페라진 또는 치환된 피페라진과 반응시켜 일반식(1)의 목적하는 화합물을 제조하는 것으로 되어 있다.
본 발명의 방법을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
Figure kpo00002
[식중, X는 할로겐, C1-5알킬설포닐, 페닐설포닐, C1-5알킬설피닐, 페닐설포닐을 표시한다.]
반응은 약 실온 내지 약 90℃범위의 온도에서 특히 질소, 헬리움 또는 아르곤 등과 같은 불활성 기류하에 일반식(1)로 표시된 상당량의 소망하는 화합물이 얻어질 때까지 약
Figure kpo00003
시간 동안 적합하기로는 약 1-4시간 동안 행한다. 일반식(1)의 6-클로로-2-(1'-피페라지닐) 피라진을 제조할 수 있는 기타 방법은 다음과 같다.
(가) 질소보호기의 제거에 의한 방법
Figure kpo00004
식 중, R5 a는 6-클로로-2-피페라지닐과 같은 헤테로싸이클 ; 포르밀, 아세틸 등과 같은 알카노일 ; 벤조일 또는 P-메톡시벤조일과 같은 아로일 ; 카르보벤질옥시, 카르보-3급-부톡시, 카르보펜옥시, 카르보비닐옥시 등과 같은 카르보알콕시 또는 카르보아릴옥시 ; 시아노 ; 카르바밀, N-알킬카르바밀 또는 N-아릴카르바밀 ; 벤질과 같은 아랄킬 ; 또는 메틸과 같은 알킬을 표시한다.
이러한 보호기의 제거는 산 또는 염기의 존재하에 극성용매 중에서 가수분해에 의하여 행하든가 또는 약 25℃ 내지 환류온도에서 백금, 팔라듐, 루테늄 및 이들의 산화물과 같은 촉매의 존재하에 물 또는 알콜과 같은 비극성 용매 또는 극성용매 중에서 접촉 수소화분해에 의하여 행한다. 알킬기 및 아랄킬기는 브롬화 시아노겐, 카르보알콕시할라이드 또는 카르보아릴옥시할라이드와 반응시켜 R5 a를 시아노, 카르보알콕시 또는 카르보아릴옥시로 각각 치환시킨 다음에 이들 치환기를 상술한 바와 같이 처리하여 제거한다.
(나) 염소화 방법
Figure kpo00005
이 방법은 약 0-100℃ 범위의 온도에서 빙초산 등과 같은 용매 중에서 피페라지닐-피라진의 용액 중에 염소가스를 통과시켜 행한다. 이 방법에 기타 용매로서 사용될 수 있는 것은 염산수용액, 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴이다.
(다) N-하이드록시 및 N-옥사이드 중간 화합물의 환원에 의한 방법
Figure kpo00006
이 방법에 사용되는 환원제로서 적당한 것은 무기산 또는 유기산 중의 주석, 아연, 철 또는 이산화유황, 트리페닐포스핀, 아비산나트륨, 유황암모니움, 소디움 디티오나이트, 수산제1철-연(鉛)과립 ; 및 탄소상에 담지된 팔라듐, 라네이-니켈 등을 이용한 접촉 수소화이다. 용매로서 적합한 것은 물, 초산, 저급 알콜 등과 같은 극성용매이다. 환원은 약 0-150℃ 범위의 온도에서 행한다.
(라) 피페라진환의 형성에 의한 방법
(1) 반응 ;
Figure kpo00007
식 중, X는 할로겐, 토실옥시, 메실옥시, 하이드록시, 아미노 및 트리알킬암모니움과 같은 치환 가능한 기를 표시한다.
일반적으로 상기 반응은 반응물질을 염기의 존재하에 물, 디메틸포름아미드, 알콜등과 같은 극성용매중에서 약 0-250℃범위의 온도로 가열하여 행한다.
(2) 반응 ;
Figure kpo00008
식 중의 X와 반응조건은 상기 반응(1)과 같다.
(3) 반응 ;
Figure kpo00009
촉매로서 적당한 산수용액, 알콜 등과 같은 극성용매 중의 라네이-니켈, 동-크롬 산화물, 백금, 팔라듐 및 이들의 산화물 또는 테트라하이드로푸란이나 에틸에테르와 같은 비극성 용매 중의 보란(Borane), 리티움 알루미늄 하이드라이드와 같은 하이드라이드이다. 반응은 약 -70℃ 내지 약 300℃ 범위의 온도 및 약 1.0-300기압에서 행한다.
(마) 기타 기의 제거에 의한 방법
Figure kpo00010
식 중, n는 1-2의 정수이고,
R6는 수소, 알킬, 아랄킬을 표시한다.
이 반응은 약 0-150℃ 범위의 온도에서 물, 저급알콜, 글림 등과 같은 극성용매 중에서 산 또는 염기의 존재하에 가수분해에 의해 행하든가 또는 테트라린, 방향족 탄화수소 및 클로로벤젠, 니트로벤젠 등과 같은 치환된 방향족 용매 등 용매 중에서나 또는 용매없이 약 100-300℃ 범위의 온도로 가열하여 행한다.
(바) 치환 또는 전위에 의한 염소의 도입에 따른 방법
(1) 반응 ;
Figure kpo00011
식 중, Y는 하이드록시 또는 알콕시를 표시한다.
염소화제로서 사용될 수 있는 것은 BCl, POCl3PCl5또는 PCl3이다. 또는 염소화제는 용매로서 사용될 수도 있다. 반응온도는 25℃ 내지 용매의 환류온도 범위이다. 상기 반응시약은 그 혼합물을 사용할 수도 있다.
(2) 반응 ;
Figure kpo00012
반응조건은 상기와 같다.
(3) 반응 ;
Figure kpo00013
이 반응은 상기와 같은 조건하에 염소화제로서 통상적으로 벤젠설포닐 클로라이드를 사용한다.
(사) 아미드 및 이미드의 환원에 의한 방법
Figure kpo00014
식 중, Z는 수소 또는 산소를 표시한다.
환원제로서 적당한 것은 보란 또는 리티움 알루미늄 하이드라이드 등과 같은 하이드라이드 또는 유화 몰리브데늄, 등-크롬 산화물, 루테늄, 산화백금 등과 같은 촉매이다, 접촉수소화용 용매로서 적당한 것은 물, 저급알콜, 글림, 디옥산 등과 같은 극성용매이다. 그러나 하이드라이드에 의한 환원은 에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등과 같은 비극성용매 중에서 행한다. 반응온도는 약 1.0-300기압에서 약 -70℃내지 약 250℃ 범위이다.
본 발명에 의한 일반식(1)의 화합물은 식욕억제제로서 포유동물에 체중 ㎏당 약 0.01-20㎎의 용량, 적합하기로는 체중 ㎏당 약 0.1-10㎎의 용량을 돈복량 또는 2-4회의 분복량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 의한 화합물은 상술한 용량으로 경구 투여하지만 복강내, 피하, 근육 또는 정맥주사와 같은 기타 투여방식으로 사용할 수 있다.
일반식(1)로 표시된 화합물의 약리학상 허용되는 산부가염의 제조에 유용한 산의 예를 들면, 할로겐화 수소산(즉, 염산 및 브롬산), 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산과 말레인산, 푸마린산, 주석산, 구연산, 초산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 살리실산, 썩신산, 테오필린, 8-클로로테오필린, P-아미노벤조산, P-아세트아미도벤조산 또는 메탄설폰산 등과 같은 유기산이 있다.
본 발명에 의한 화합물은 공지의 식욕억제제에 비하여 효능이 월등하고 독성이 훨씬 적다. 예컨대 일반식(1)의 6-클로로-2-(1'-피페라지닐) 피라진 화합물은 경구투여할 때 고양이의 경우 펜플루라민(fen-fluramine)보다 10배의 효과가 있다.
본 발명에 의한 신규 화합물은 상술한 식욕억제작용 이외에 항우울제, 항고혈압제, 진통 및 수면유도제로서 유효할 정도로 세로토닌농도에 약리학적으로 영향을 준다. 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
6-클로로-2-(1'-피페라지닐) 피라진 염산염
아세토니트릴 200ml에 용해시킨 피페라진 20g의 용액에 2,6-디클로로피라진(0.10몰)을 가하고, 이 혼합물을 질소기류하에 1.5시간동안 환류시켜 진공농축 후 잔사를 1N 수산화나트륨 수용액과 벤젠 사이에 분리시켜 합친 벤젠추출액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조, 여과, 진공 농축시켜 얻어진 황색오일을 냉포화 무수 알콜성 염산 10ml을 함유한 무수 에탄올 20ml에 용해시킨 다음, 침전된 염산염을 95% 에탄올로부터 재결정시킨 결과 담황색 침상결정이 얻어졌다.
융점 350℃(분해)
[실시예 2]
6-클로로-2-(1'-피페라지닐)-피라진-옥사이드
2-클로로피라진(0.1몰)을 0℃에서 CH2Cl2(300ml)에 용해시킨 트리플루오로 과초산 0.3ml의 용액에 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후 25℃에서 4시간 동안 교반하여 마지막으로 환류온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 이 용액을 수산화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 이어서 탄산나트륨 포화수용액으로 세척하여 진공 농축시킨 결과 조제 2-클로로피라진-1,4-디옥사이드가 얻어졌다.
이때 얻어진 조제 2-클로로-1,4-디옥사이드 20g을 질소기류하에 50℃에서 벤젠설포닐 클로라이드 50ml와 함께 4시간동안 교반하고 반응혼합물을 얼음, 피리딘 및 염화나트륨 포화용액의 혼합물로 냉각하여 침전된 2,6-디클로로피라진-1-옥사이드를 여과수집한 후 이 화합물을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 피페라진과 반응시킨 결과 주제 화합물이 얻어졌다.
[실시예 3]
6-클로로-2-(1'-피페라지닐)-피라진-4-옥사이드
실시예 2의 방법에 따라 2,6-디클로로피라진을 1.8몰당량의 트리플루오로과초산으로 처리하여 전환된 조제 2,6-디클로로피라진-4-옥사이드를 실시예 1의 방법에서와 같이 피페라진과 반응시킨 결과 주제화합물이 얻어졌다. 다음 실시예는 6-클로로-2-(1-피페라지닐) 피라진 염산염의 제조를 위한 다른 합성법을 설명한 것이다.
[실시예 4]
(가) N,N'-비스-(6-클로로-2-피페라지닐)-피페라진으로부터
(1) 2,6-디클로로피라진 15.0g(0.10몰), 무수 피페라진 4.3g(0.050몰) 및 n-부탄올 200ml중 트리에틸아민 20.4g(0.20몰)의 혼합물을 환류온도에서 3시간 동안 가열하고, 이 혼합물을 감압농축시켜 잔사를 1N 수산화나트륨 수용액과 벤젠사이에 분리시켜 합친 벤젠 추출액을 물로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조, 여과하여 농축시킨 결과 N,N'-비스(6-클로로-2-피라지닐)-피페라진이 얻어졌다.
(2) 상기 (1)단계에서 얻어진 N,N'-비스(6-클로로-2-피라지닐)-피페라진을 농염산 500ml 중에서 8시간 동안 환류온도에서 교반하고, 이 혼합물을 감압하에서 농축건조시킨 후 잔사를 95% 에탄올로부터 재결정시킨 결과 6-클로로-2-(1-피페라지닐)-피라진 염산염이 얻어졌다.
(나) 2-클로로-6-(4-포르밀-1-피페라지닐)-피라진으로부터
(1) 2,6-디클로로피라진 7.5g(0.050몰)을 아세토니트릴 100ml에 용해시킨 N-포르밀피페라진 10g의 용액에 가하고, 이 혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 가열하여 감압농축시킨 후 잔사를 2N 탄산나트륨용액과 벤젠 사이에 분리시켜 벤젠층을 제거하고 이를 물로 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조, 여과한 후 여과액을 농출시킨 결과 순수한 2-클로로-6-(4-포르밀-1-피페라지닐)-피라진이 잔사로서 얻어졌다.
(2) N-포르밀 유도체 2.0g(8.82밀리몰)을 농염산 100ml에 가하여 환류온도에서 10시간 동안 교반한 후 용액을 소량으로 농축시키고 물로 세척하여 냉각시킨 결과 6-클로로-2-(1-피페라지닐) 피라진 염산염이 얻어졌다.
(다) 6-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-피라진
(1) 2,6-디클로로피라진 30g(0.20몰)과 n-부탄올 200ml 중 N-메틸피페라진 40g(0.40몰)의 혼합물을 환류온도에서 6시간 동안 교반하고, 이 반응혼합물을 감압농축시켜 잔사에 탄산나트륨 포화용액 200ml을 가한 후 생성물을 벤젠으로 추출하여 벤젠추출액을 물로 세척, 건조(MgSO4) 여과하고 여과액을 농축시킨 결과 6-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-피라진이 얻어졌다.
(2) 상기 (1)단계에서 얻어진 4-메틸피페라진 유도체를 0℃에서 톨루엔 중의 브롬화 시아노겐 0.2몰로 처리하고, 이 혼합물을 환류온도에서 4시간 동안 가열하여 냉각, 진공농축시킨 후 환류온도에서 18시간 동안 6N 염산수용액 100ml로 처리, 냉각시켜 침전된 생성물을 95% 에탄올로부터 재결정시킨 결과 6-클로로-2-(1-피페라지닐)-피라진 염산염이 얻어졌다.
[실시예 5]
2-(1-피페라지닐)-피라진 염산염(1.0몰)을 100℃에서 빙초산 11에 용해시켜 충분히 교반하고, 이 용액에 염소가스 스트림을 반응이 완결될 때까지 통과시켜 발포시킨 후 반응혼합물을 감압농축시켜 잔사를 0.5N 염산 수용액 600ml에 용해시키고 6-클로로-2-(1-피페라지닐)-피라진의 순품시료를 접종시켜 농축, 냉각시킨 다음 침전된 고체를 95% 에탄올로부터 재결정시킨 결과 순수한 6-클로로-2-(1-피페라지닐) 피라진 염산염이 얻어졌다.
[실시예 6]
6-클로로-2-(1-피페라지닐)-피라진의 1-옥사이드 또는 4-N-옥사이드 21.5g(0.100몰)을 빙초산 200ml에 용해시키고, 이 용액을 85℃로 가온하여 무수 염화수소가스를 포화시킨 후 이 온도에서 1시간 동안 이산화유황 스트림으로 처리하고 초산을 감압하에 제거한 다음, 잔사를 95% 에탄올로부터 재결정시킨 결과 6-클로로-2-(1-피페라지닐) 피라진 염산염이 얻어졌다.
[실시예 7]
(가) 2-아미노-6-클로로피라진 5.8g(0.045몰), 비스-(2-브로모에틸)아민 브롬산염 4.85g(0.015몰) 및 2-부타논 25ml의 혼합물을 10시간 동안 환류온도로 가열하여 0℃에서 15시간 동안 냉각시킨 후 브롬산염의 혼합물을 여과분리하여 물 25ml에 용해시키고, 이 수용액에 10% 수산화나트륨용액을 가하여 pH10으로 염기성화하고, 조제 생성물을 벤젠 100ml로 추출하여 몰 25ml씩으로 2회 세척한 다음, 벤젠추출액을 무수 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 농축시켜 얻어진 6-클로로-2-(1-피페라지닐)-피라진의 유리염기를 무수 에탄성 염화수소로 처리하여 염산염으로 전환시킨 후 95% 에탄올로부터 재결정시킨 결과 6-클로로-2-(1-피페라지닐) 피라진 염산염이 얻어졌다.
(나) (1) 2,6-디클로로피라진 15.0g(0.10몰)과 2-부타놀 200ml중 이미도디아세토니트릴 19.0g(0.20몰)의 혼합물을 6시간 동안 환류온도로 가열하여 55℃에서 감압하여 농축시킨 후 잔사를 2N 탄산나트륨 용액 200ml와 벤젠 200ml사이에 분리시키고 수성층을 벤젠 200ml으로 다시 추출하여 합친 벤젠추출액을 건저(황산나트륨) 여과한 후 45℃에서 감압농축시킨 결과 6-클로로-2-(비스시아노메틸아미노)- 피라진이 얻어졌다.
(2) 테트라하이드로푸란 500ml에 용해시킨 6-클로로-2-(비스시아노메틸아미노)-피라진 2.5g(0.012몰)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 보란(borane) 0.048몰을 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 25℃로 가온한 후 1시간 동안 환류온도로 가온하여 0℃로 냉각하고, 빙초산(0.072몰)을 0℃에서 첨가한 다음, 이 혼합물을 수소방출이 종식될때까지 0-28℃에서 교반하여 용매를 진공제거하고 잔사를 CHCl3과 2N 수산화나트륨 수용액 사이에 분리시켜 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 무수 에탄올성 염화수소로 처리하여 염산염으로 전환시키고, 이 염산염을 95% 에탄올로부터 재결정시킨 결과 6-클로로-2-(1-피페라지닐)-피라진 염산염이 얻어졌다.
[실시예 8]
(가) 48% 브롬산 114ml와 초산 30ml에 현탁시킨 5-아미노-3-클로로-2-카르보메톡시피라진 18.7g(0.10몰)의 현탁액을 0℃로 냉각하여 교반하고, 이 현탁액을 초산 30ml중 브롬 15ml의 용액으로 45분간에 걸쳐 처리하여 반응온도를 0℃로 유지하면서 물 40ml에 용해시킨 아질산 나트륨 17.4g(0.10몰)의 용액을 가한 다음, 30분간 계속 교반하고 소디움 비설파이트의 30% 수용액을 적가하여 과잉의 브롬을 분해시킨 후 여과하여 얻어진 생성물을 물로 세척하여 에틸아세테이트-핵산 혼합물로부터 재결정시킨 결과 5-브로모-3-클로로-2-카르보메톡시피라진이 얻어졌다.
(나) 5-브로모-3-클로로-2-카르보메톡시피라진 10.0g(0.040몰)과 아세토니트릴 100ml의 혼합물을 2시간 동안 환류온도에서 가열하고, 이 혼합물을 감압농축시켜 잔사를 2N 탄산나트륨 용액과 벤젠 사이에 분리시키고, 벤젠추출액을 물로 세척하여 건조(무수 황산마그네슘), 여과 후 감압농축시켜 잔사를 에탄올성 염화수소로 처리하여 염산염으로 전환시키고 이 염산염을 에탄올-에틸아세테이트로부터 재결정시킨 결과 2-카르보메톡시-3-클로로-5-(1-피라지닐)-피라진 염산염이 얻어졌다.
(다) 1N 염산 50ml에 용해시킨 메틸에테르 5.8g(0.023몰)의 용액을 5시간 동안 환류온도에서 가열하여 소량으로 되게 감압농축시킨 후 잔사를 에탄올과 공비(共沸)시켜 더 건조, 여과하여 건조시킨 결과 고형 2-카르복시-3-클로로-5-(1-피페라지닐)-피라진 염산염이 얻어졌다.
(라) 테트라진 50ml에 현탁시킨 2-카르복시-3-클로로-5-(1-피페라지닐)-피라진의 염산염 5.0g(0.018몰)의 현탁액을 이산화탄소의 방출이 종식될 때까지 약 1시간 동안 환류온도에서 가열하여 뜨거운 혼합물을 0.5N 염산수용액 50ml씩으로 2회 추출하고 수성추출액을 합쳐서 농축, 냉각 후 침전물을 여과하여 건조시킨 결과 6-클로로-2-(1-피페라지닐)-피라진 염산염이 얻어졌다.
[실시예 9]
(가) 고형 6-메톡시-2-(1-피페라지닐)-피라진 2염산염 38.8g(0.20몰)을 40-50℃에서 신속히 교반한 옥시염화인 300ml에 1시간에 걸쳐 소량씩 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 환류온도에서 교반하여 냉각시킨 후 감압하에서 농축건조시켜 잔사를 소량의 물로부터 우선 재결정시킨 다음에 95% 에탄올로부터 재결정시킨 결과 6-클로로-2-(1-피페라지닐)-피라진 염산염이 얻어졌다.
(나) (1) 2-클로로피라진-1-옥사이드 100g(0.77몰)와 2-부탄올 1ℓ중 무수 피페라진 17.2(2.0몰)의 혼합물을 6시간 동안 환류온도에서 가열하여 감압농축시킨 후 잔사를 2N 탄산나트륨용액 1ℓ와 클로로포름 1ℓ의 혼합액에 용해시키고, 수성층을 신선한 클로로포름으로 2회 다시 추출하여 합친 클로로포름 추출액을 무수 황산나트륨상에서 건조, 여과, 농축시킨 다음 잔사를 과량의 에탄올성 염화수소로 처리하여 95% 에탄올로부터 재결정시킨 결과 2-(1-피페라지닐)-피라진-1-옥사이드 염산염이 얻어졌다.
(2) 2-(1-피페라지닐)-피페라진-1-옥사이드 염산염 21.7g(0.10몰)을 냉각된 재증류 옥시염화인 300ml에 수회로 나누어 가하고, 이 혼합물을 가온하여 격렬한 반응이 완화된 후 1시간 동안 환류온도에서 더 교반하고 과잉의 옥시염화인을 감압제거한 다음, 잔사를 분쇄된 얼음 200g에 주의하여 주입하고 용액을 차가운 5N 수산화나트륨으로 중화시킨 후 클로로포름으로 추출하여 합친 클로로포름추출액을 무수황산나트륨상에서 건조, 여과, 농축시켜 오일잔사를 에탄올성 염화수소로 처리하여 염산염으로 전환시키고, 이 염산염을 95% 에탄올로부터 재결정시킨 결과 6-클로로-2-(1-피페라지닐)-피라진 염산염이 얻어졌다.
[실시예 10]
테트라하이드로푸란 200ml에 용해시킨 6-클로로-2-(3-옥소-1-피페라지닐)-피라진 21.3g(0.10몰)의 용액에 테트라하이드로푸란 중 보란 0.2몰을 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 25℃로 가온한 다음에 1시간 동안 환류온도에서 가열하여 0℃로 냉각시킨 후 이 혼합물에 빙초산(0.6몰)을 0℃에서 가하여 수소방출이 종식될 때까지 0-25℃에서 교반하고, 용매를 진공제거하여 잔사를 CHCl3과 2N 수산화나트륨 수용액 사이에 분리시켜 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조 후 여과, 농축시키고 잔사를 무수에탄올성 염화수소로 처리하여 염산염으로 전환시킨 다음에 95% 에탄올로부터 재결정시킨 결과 6-클로로-2-(1-피페라지닐)-피라진 염산염이 얻어졌다.
[실시예 11]
캡슐제
성 분 매 캡슐당 ㎎
6-클로로-2-(1'-피페라지닐)-피라진 염산염 6
전 분 87
스테아린산 마그네슘 7
상기 처방에 기재된 유효성분, 전분 및 스테아린산 마그네슘을 함께 혼합하고, 이 혼합물을 적당한 크기의 경질 캡슐에 캡슐당 100mg의 양으로 충전하였다.
[실시예 12]
정 제
성 분 매정당
6-클로로-2-(4-아세틸-1'-피페라지닐)-피라진 12
락토스 200
옥수수 전분(혼합용) 50
스테아린산 마그네슘 6
상기 처방에 기재된 유효성분, 락토스 및 옥수수 전분(혼합용)을 함께 혼합한 다음, 별도로 옥수수 전분(페이스트용)을 물 80ml당 옥수수 전분 10g의 비율로 물에 현탁하고, 이 페이스트를 사용하여 상기 혼합분말을 과립화 한 후 습윤된 과립을 8호 스크린에 통과시켜 120℃에서 건조시킨 다음 건조된 과립을 16호 스크린에 통과시키고, 혼합물을 스테아린산 마그네슘으로 윤활시켜 적당한 타정기에서 정제로 타정하였다.(매정당 유효성분 12mg 함유).
[실시예 13]
경구용 시럽제제
성 분 양
5-클로로-2-(1'-피페라지닐)-피라진 25㎎
솔비틀 용액(70% NF) 40㎖
안식향산 나트륨 150㎎
슈카릴 90㎎
사카린 10㎎
적색 착색료(F.D ＆ Co. 2호) 10㎎
딸기 향료 50㎎
증류수 적당량
전체량 100㎖
솔비톨용액을 증류수 40ml에 가하고, 유효성분을 현탁시킨 후, 이 현탁액에 슈카릴, 사카린, 안식향산나트륨, 향료 및 착색료를 가하여 용해시키고, 이 용액에 증류수를 가하여 전체량을 100ml로 조정하였다.
상기 처방에 기재된 성분 대신에 기타의 성분을 사용할 수 있는 바. 예컨대 벤토나이트 마그마, 트라가간트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 메틸셀룰로오스와 같은 현탁화제를 사용할 수 있으며, 완충제로서 인산염, 구연산염 또는 주석산염을 사용할 수 있고, 또 방부제로서 파라벤, 솔빈산등을 함유시킬 수도 있으며 향료와 착색료도 역시 다른 것을 사용할 수 있다.
[실시예 14]
시험일(대조일)이 시작되는 그날로 즉시 1일당 2시간만 먹이를 허용한 쥐 7-10마리의 각 그룹에 대하여 먹이소비를 측정하고, 다음 날에 쥐에게 2-시간 급식기간에 앞서 3분 전에 시험화합물을 상이한 용량으로 복강내 주사한 다음, 시험일자에 대한 먹이소비를 측정하여 대조일자에 다한 먹이소비와 비교하였다(Pairedt-test).
본 발명의 대표적인 화합물을 사용한 시험결과는 아래에 기재된 바와 같다.
Figure kpo00015
a : 표준오차

Claims (1)

  1. 본문에 상술한 바와 같이, 다음 일반식(2)의 화합물을 피페라진으로 처리하거나, 또는 다음 일반식(4)의 화합물을 가수분해하거나, 또는 다음 일반식(4)의 화합물을 수소화분해하거나, 또는 다음 일반식(5)의 화합물을 염소화하거나, 또는 다음 일반식(6),(6가) 또는 (6나)의 화합물을 환원시키거나, 또는 다음 일반식(8)의 화합물을 환화시키거나, 또는 다음 일반식(9)의 화합물을 환원시키거나, 또는 다음 일반식(10)의 화합물을 가수분해 및 가열하거나, 또는 다음 일반식(11)의 화합물을 염소화하거나, 또는 다음 일반식(12) 또는 (13)의 화합물을 염소화하거나, 또는 다음 일반식(14)의 화합물을 환원시켜서 됨을 특징으로 하는 다음 일반식(1)로 표시된 6-클로로-2-(1'-피페라지닐) 피라진 화합물의 제법.
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    식 중,
    X는 할로겐, C1-5알킬설포닐, 페닐설포닐, C1-5알킬설피닐, 페닐설피닐을 표시하며,
    방법(나)의 일반식(4)에서,
    R5 a는 헤테로싸이클, 알카노일, 아로일, 카르보알콕시, 시아노, 카르바모일, N-알킬카르바모일 또는 N-아릴카르바모일을 표시하고,
    방법(다)의 일반식(4)에서,
    R5 a는 카르보아랄콕시 또는 아랄킬을 표시하며,
    n은 1 또는 2의 정수이고,
    R6는 수소, 알킬 또는 아랄킬을 표시하며,
    Y는 하이드록시 또는 알콕시를 표시하고,
    Z는 수소 또는 산소를 표시한다.
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