NO129745B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO129745B
NO129745B NO04515/70A NO451570A NO129745B NO 129745 B NO129745 B NO 129745B NO 04515/70 A NO04515/70 A NO 04515/70A NO 451570 A NO451570 A NO 451570A NO 129745 B NO129745 B NO 129745B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
quinazoline
tetrahydroimidazo
acid
compounds
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO04515/70A
Other languages
English (en)
Inventor
T Jen
B Loev
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO129745B publication Critical patent/NO129745B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av
imidazo- og pyrimid- [2,1-b] -kinazolinforbin-
delser med farmakodynamisk virkning.
Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte til fremstilling
av hittil ukjente imidazo- og pyrimid-[2,l-b]-kinazolinfor-bindelser med farmakodynamisk virkning, spesielt med blodtrykk-senkende virkning. Den hypotensive virkning demonstreres f.eks. ved oral administrasjon til metacorticoid hypertensive rotter i doser på ca. 5 til ca. 80 mg/kg.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen har dessuten sentralnerve-system-depressiv virkning, spesielt bevirker de en dempning av motorisk aktivitet.
Imidazo-[2,l-b]-kinazolin- og pyrimid-[2,l-b]-kinazolinfor-bindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen kan illustreres ved hjelp av folgende formler:
hvor R<1> er hydrogen, halogen, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, sulfamoyl eller hydroksy,
R<2> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, R<3> er lavere alkyl eller lavere alkanoyl og n er 1 eller 2.
Oppfinnelsen omfatter også fremstillingen av farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter av imidazo- og pyrimidkinazoli-. nene med formlene I og II.
Foretrukne forbindelser ifolge oppfinnelsen er forbindelser med formlene I og II, hvor R^" er hydrogen, klor, trif luormetyl eller metyl, og R 2 i formel I er hydrogen, metyl eller acetyl, og R o i formel II er metyl eller acetyl.
En foretrukket forbindelse ifolge oppfinnelsen er forbindelsen med formelen I, hvor R^ og R<2> er hydrogen, og n er 1. Denne forbindelse og de andre forbindelser med formel I, hvor R 2er hydrogen, kan eksistere i tautomere former, som er illustrert ved hjelp av formel I eller formel II ovenfor, hvor R^ er hydrogen.
Uttrykket "lavere alkyl" og "lavere alkoksy" betegner i den foreliggende beskrivelse grupper med 1-4 karbonatomer, uttrykket "lavere alkanoyl" betegner grupper med 2-4 karbonatomer, og uttrykket "halogen" betegner klor, brom eller fluor.
Forbindelsene ifolge denne oppfinnelse fremstilles på folgende måte:
Symbolene K<*>~ og n har de tidligere anforte betydninger, R' er lavere alkyl, og R" er metyl eller etyl. ;I overensstemmelse med fremgangsmåten foran omsettes et N-karboksyantranilsyreanhydrid eller en metyl- eller etyl-antranllsyreester med et 2-lavere-alkylmerkapto-2-imidazolin-eller tetrahydropyrimidin til fremstilling av henholdsvis imidazo- eller pyrimid-[2,l-b]-kinazolinonmellomproduktet. Reduksjon av dette mellomprodukt med f.eks. et metallhydrid, slik som litiumaluminiumhydrid, eller et reduserende system, slik som fosforpentasulfid og Raney-nikkel, gir de N-usubsti-tuérte imidazo-[2,l-b]-kinazoliner og pyrimid-[2,l-b]-kinazo-liner ifolge oppfinnelsen. ;2-lavéré-alkylmércapto-2-imidazolin- og -tetrahydropyrimidinut-gangamaterialene for--#remgangsnåt«n frerastårlies ved å omsette en imidazolin-2-tion ellér en heksahydropyrimidin-2-tion med et ;Alternativt fremstilles imidazo- eller pyrimidkinazolinonmellom-produktene for fremgangsmåten ved å omsette et kinazolin med etylenglycol eller 1,3-propandiol, behandle det resulterende 2-klor-4-hydroksyalkoksykinazolin med tionylklorid og omsette den resulterende 2-klor-3-kloralkyl-3,4-dihydrokinazolin-4-pn med ammoniakk. 2 3 Forbindelsene med formlene I og II, hvor R og R er lavere alkyl og lavere alkanoyl, kan fremstilles ved å omsette de N-usubstituerte imidazo- og pyrimid-[2,l-b]-kinazoliner med et lavere alkylhalogenid til fremstilling av de N-lavere alkylforbindelser og med et lavere alkanoylhalogenid eller en lavere alkansyreanhydrid til fremstilling av de N-lavere alkanoylforbindelser. ;De ved hjelp av denne fremgangsmåte fremstilte 1-lavere alkyl-og 10(eller 11)-lavere alkylforbindelser adskilles ved fraksjonen omkrysta11isasjon eller kromatografi. På tilsvarende måte adskilles den 1-lavere alkanoyl- og 10(eller 11)-lavere alkanoylforbindelse ved fraksjonen omkrystallisasjon eller kromatograf i. ;Alternativt fremstilles forbindelsene med formlene I og II, hvor R<1> er halogen, sulfamoyl eller lavere alkanoyl, utfra de tilsvarende forbindelser, hvor R"'" er hydrogen. De halogensub-stituerte imidazo- eller pyrimidkinazoliner fremstilles ved å omsette forbindelsene, hvor R er hydrogen, med et halogene-ringsmiddel, slik som et N-halogensuccinimid. Omsetning av forbindelser, hvor R1 er hydrogen, med klorsulfonsyre og behandling av den resulterende klorsulfonylsubstituerte forbindelse med ammoniakk gir sulfamoylimidazo- og pyrimidkinazolinene. Forbindelsene med formlene I og II, hvor R<1> er lavere alkanoyl, fremstilles ved å omsette en imidazo- eller pyrimidkinazolin, hvor R^" er hydrogen, med f.eks. et lavere alkanoylklorid eller lavere alkansyreanhydrid og aluminiumklorid. ;Forbindelser, hvor R<1> er hydroksy, kan fremstilles ved spalt-ning av de tilsvarende lavere alkoksyderivater ved eterspalt-ningsmetoder. ;De farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I og II dannes med organiske og uorganiske syrer ved hjelp av kjente metoder. Basen omsettes med en organisk eller uorganisk syre i et med vann blandbart opplosningsmiddel, slik som aceton eller etanol, med isolering av saltet ved konsentrering og avkjoling eller i et med vann ikke blandbart opplosningsmiddel, slik som etyleter eller kloroform, med direkte separering av det onskede salt. Som eksempler på slike organiske salter kan nevnes salter med maleinsyre, fumarsyre, benzosyre/ ascorbinsyre, pamoinsyre, ravsyre, bismetylen-salicylsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, salicylsyre, citronsyre, gluconsyre, melkesyre, eplesyre, mandelsyre, kanelsyre, citraconsyre, asparaginsyre, stearinsyre, palmitinsyre, itaconsyre, glykol-syre, p-aminobenzosyre, glutaminsyre, benzensulfonsyre og teo-fyllineddiksyrer, såvel som med 8-halogenteofyllinene, f.eks. 8-bromteofyllin. Som eksempler på slike uorganiske salter kan nevnes salter med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre og salpetersyre. Disse salter kan naturligvis også fremstilles på klassisk måte ved dobbelt de-komponering av passende salter, som er velkjent for fagfolk. Forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan administreres internt i passende doseringsformer ved inkorporering av en passende dose av forbindelsen med farmasøytiske bærere i overensstemmelse med akseptert farmasøytisk praksis. ;Folgende eksempler er på ingen måte begrensende, men illustre-rer forbindelsene ifolge oppfinnelsen samt fremgangsmåter til fremstilling derav. ;EKSEMPEL 1 ;1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin-5-on (9,5 g) sus-penderes i 200 ml tetrahydrofuran, og suspensjonen tildryppes til en omrort suspensjon av 3,88 g litiumaluminiumhydrid i 300 ml tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes under tilbakelops-kjoling i ca. 3 timer og avkjoles derpå. Hydridoverskudd dekomponeres ved tilsetning av 5 ml vann, 5 ml 15% vandig natriumhydroksydopplosning og derpå 15 ml vann. Blandingen omrores derpå og filtreres, og det oppnådde faste stoff ekstraheres med varm tetrahydrofuran. Filtratet og ekstrakten forenes og inndampes til torrhet i vakuum. Resten omkrystalliseres fra etanol, hvilket gir 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin. ;En omrort suspensjon av 5 g av den fri base i 100 ml metanol behandles med eterisk hydrogenklorid. Blandingen omrores, eter tilsettes, og blandingen filtreres. Det faste stoff omkrystalliseres fra etanol, hvilket gir 1,2,3,5-tetrahydro-imidåzo-[2,l-b]-kinazolinhydroklorid. ;EKSEMPEL 2 ;En blanding av 43,5 g 5-klorkarboksyantranilsyreanhydrid og ;29 g 2-etylmercapto-2-imidazolin oppvarmes langsomt til 150-170°C. Etter at gassutviklingen er opphort, avkjoles blandingen, og omkrystalliseres fra etanol, hvilket gir 7-klor-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin-5-on. ;En suspensjon av 7 g 7-klor-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-l2,1-b]-kinazolin-5-on i 500 ml tetrahydrofuran tilsettes langsomt til en omrort suspensjon av 2,48 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjoling, behandles derpå med 2,5 ml vann, 2,5 ml 15% vandig natriumhydroksydopplosning og derpå 6,5 ml vann. Blandingen omrores og filtreres. Det faste stoff ekstraheres med 1,5 liter kokende metanol. Filtratet og ekstrakten forenes og inndampes i vakuum, hvilket som rest gir 7-klor-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin. ;Den fri base i metanol omrores med eterisk hydrogenklorid. Tilsetning-av eter, filtrering og omkrystallisasjon fra etanol gir 7-klor-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolinhydro-klorid. ;EKSEMPEL 3 ;En opplosning av 140 mg 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin i 10 ml metanol oppvarmes med 1 mg metyljodid i en bombe ved 100°C i 72 timer. Blandingen konsentreres derpå og filtreres, hvilket gir 1-metyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolinhydrojodid og 10-metyl-2,3,5,10-tetrahydroimida-zo-[2,l-b]-kinazolinhydrojodid. Disse hydrojodidsalter opploses i vann, og opplbsningen gjores basisk og ekstraheres derpå med eter. Eteren fjernes fra ekstrakten ved inndampning i vakuum, hvilket gir 1-metyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin og 10-metyl-2,3,5,10-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin. ;Disse forbindelser separeres ved kromatografi på basisk aluminiumoksyd. ;Såfremt man ved samme fremgangsmåte anvender 1, 5 ml etylbromid i stedet for metylj odid, er produktene 1-etyl-l,2,3,5-tetrahydroimi-dazo[2,l-b]-kinazolin og 10-etyl-2,3,5,10-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin. Disse forbindelser separeres ved kromatografi. ;Såfremt man anvender 2,5 ml butylbromid ved ovennevnte fremgangsmåte i stedet for metyljodid, er produktene 1-butyl-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo-[2, l-b]-kinazolin og 10-butyl-2, 3, 5,10-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin. Disse forbindelser separeres ved kromatografi. ;EKSEMPEL 4 ;1 g 1, 2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin og 25 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes på dampbad i 30 minutter. Det faste stoff filtreres fra. Filtratet behandles med vann, gjbres derpå basisk og filtreres. Det fremkomne faste stoff fra disse to filtreringer forenes. Dette stoff er 1-acetyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin og 10-acetyl-2,3,5,10-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin. Disse forbindelser separeres ved kromatografi på aluminiumoksyd. ;EKSEMPEL 5 ;Når man ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte i stedet for 5-klorkarboksyantranilsyreanhydrid anvender folgene: 3- klorkarboksyantranilsyreanhydrid ;4- klorkarboksyantranilsyreanhydrid ;6-bromkarboksyantranilsyreanhydrid ;5- fluorkarboksyantranilsyreanhydrid ;6- trifluormetylkarboksyantranilsyreanhydrid 6-metylkarboksyantranilsyreanhydrid ;3-metylkarboksyantranilsyreanhydrid ;6-etylkarboksyantranilsyreanhydrid ;6-propylkarboksyantranilsyreanhydrid ;fås henholdsvis folgende produkter: 9-klor-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin 8- klor-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin 6- brom-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin 7- fluor-1, 2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin 6-trifluormetyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin 6-metyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin 9- metyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin 6-etyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-l2,l-b]-kinazolin 6-propyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin. ;EKSEMPEL 6 ;Såfremt man ved fremgangsmåten fra eksempel 4 anvender propion-syreanhydrid i stedet for eddiksyreanhydrid, er produktene 1-propionyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin og 10-propionyl-2,3,5,10-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin. Disse forbindelser separeres ved hjelp av kromatografi. ;Såfremt man ved fremgangsmåten fra eksempel 4 anvender smorsyre-anhydrid i stedet for eddiksyreanhydrid, er produktene også 1- butyryl-l, 2,3, 5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin.og 10-butyryl-2,3,5,10-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin. ;EKSEMPEL 7 ;16,7 g 3-metoksyantranilsyre i en blanding av 12 ml konsentrert saltsyre og 100 ml vann behandles med en langsom fosgen-strom, idet temperaturen holdes ved ca. 50°C. Etter 2 timers forlop frafiltreres det utfelte faste stoff og vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol, hvilket gir 3-metoksykarboksyantranilsyreanhydrid. ;3-metoksykarboksyantranilsyreanhydrid (9,1 g) blandes med 6,5 g 2- etylmercapto-2-imidazolin, og blandingen oppvarmes til 150 - 170°C, inntil gassutviklingen opphorer. Det faste stoff ekstraheres med etanol, og ekstraktene konsentreres, avkjoles og filtreres, hvilket gir 9-metoksy-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin-5-on. 3 g av det ovenfor fremstilte kinazolinon behandles med 1,0 g litiumaluminiumhydrid i tilbakelopskjoiende tetrahydrofuran ved hjelp av den i éksempel 1 beskrevne fremgangsmåte. Etter opparbeidelse som beskrevet i eksempel 1 fås 9-metoksy-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin. ;Den ovenfor beskrevne base behandles med eterisk hydrogenklorid, hvilket gir 9-metoksy-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kina-zolinhydroklorid. ;EKSEMPEL 8 ;8 g 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin blandes med ;40 ml klorsulfonsyre, som på forhånd er blitt avkjølt på isbad. Den resulterende blanding omrores i 30 minutter og helles derpå på knust is. Oppløsningen nøytraliseres omhyggelig med ammoniumhydroksyd, og bunnfallet filtreres fra og omkrystalliseres fra kloroform, hvilket gir 7-klorsulfonyl-1,2,3,5-tetrahy-droimidazo- [2,l-b]-kinazolin. ;En oppløsning av 2 g av den ovenfor fremstilte klorsulfonyl-forbindelse i 100 ml kloroform behandles med overskudd av ammoniakkgass, og blandingen oppvarmes i en stålbombe ved 100°C 1 30 minutter og avkjoles derpå. Bunnfallet filtreres fra og omkrystalliseres fra etanol, hvilket gir 7-sulfamoyl-1,2,3, 5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin. ;EKSEMPEL 9 ;Til en omrort oppløsning av 5 g 9-metoksy-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo- [2,l-b]-kinazolin, fremstilt som,i eksempel 7, i 100 ml metylenklorid ved 0°C tildryppes 10 g bortribromid. Den resulterende blanding omrores ved 25°C i 3 timer, 50 ml metanol tilsettes, og oppløsningen konsentreres og fortynnes med 10% vandig natriumhydrogenkarbonatopplbsning. Det utfelte faste stoff omkrystalliseres fra etanol, hvilket gir 9-hydroksy-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin. ;EKSEMPEL 10 ;5-n-butylantranilsyre (19,3 g) i en blanding av 12 ml konsentrert saltsyre og 100 ml vann behandles med fosgen ved hjelp av den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåte. Etter opparbeidelse ved hjelp av den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåte fås 5-n-butylkarboksyantranilsyreanhydrid. ;5-n-butylkarboksyantranilsyreanhydrid (10,9 g) oppvarmes med 6,5 g 2-etylmercapto-2-imidazolin ved hjelp av den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Etter opparbeidelse ved hjelp av ;den i eksempel 2 beskrevne metode og orrikrystallisasjon fra etanol fås 7-butyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin-5-on. ;Den ovenfor fremstilte kinazolin-5-on reduseres til 7-butyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin under anvendelse av litiumaluminiumhydrid ved hjelp av den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte. ;EKSEMPEL 11 ;Til en opplosning av 90 g kloralhydrat i 1200 ml vann tilsettes 1300 g natriumsulfat og en opplosning av 82,5 g p-butoksyanilin i 300 ml vann og 43 ml konsentrert saltsyre. Hydroksylamin-hydroklorid (110 g) i 500 ml vann tilsettes og blandingen oppvarmes hurtig til kraftig koking. Kokingen fortsettes i ca. 10 minutter. Etter avkjoling krystalliseres og frafiltreres N- (p-butoksyf enyl) -oc-hydroksyiminoacetamid. ;Den ovenfor fremstilte acetamidforbindelse (100 g) tilsettes porsjonsvis under omroring til 300 ml konsentrert svovelsyre (på forhånd oppvarmet til 50°C) ved en slik hastighet at temperaturen holdes mellom 60 og 70°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes derpå til 80°C i 10 minutter, avkjoles derpå og helles i et isbad. Bunnfallet filtreres fra og vaskes med vann, hvilket gir 5-butoksyisatin. ;Til en omrort opplosning av 60 g 5-butoksyisatin i 600 ml iseddiksyre avkjolt på et isbad tilsettes 150 g kromtrioksyd i slike porsjoner at temperaturen holdes mellom 10 og 15°C. Omroringen fortsettes i 12 timer ved 15°C, 1,5 time ved 40°C ;og 1 time ved 75°C. Blandingen avkjoles og helles derpå i en blanding av is og vann. Bunnfallet filtreres fra og vaskes omhyggelig med vann, hvilket gir 5-butoksykarboksyantranilsyreanhydrid. ;5-butoksykarboksyantranilsyreanhydrid (23,5 g) og 13 g 2-*etylmercapto-2-imidazolin oppvarmes sammen ved hjélp av den i
eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte, hvilket gir 7-butoksy-1,2, 3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin-5-on.
Det ovenfor fremstilte kinazolin behandles med litiumaluminiumhydrid ved hjelp av den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, hvilket gir 7-butoksy-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin.
Det tilsvarende hydrokloridsalt fremstilles ved å behandle den fri base med eterisk hydrogenklorid i metanol.
EKSEMPEL 12
10 g 1,2,3,4-tetrahydro-6H-pyrimid-[2,l-b]-kinazolin-6-on
behandles med litiumaluminiumhydrid i eter ved hjelp av den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, hvilket gir 1,2,3,4-tetrahydro-6H-pyrimid-[2,l-b]-kinazolin.
Det tilsvarende hydrokloridsalt dannes ved behandling av den fri base i metanol med eterisk hydrogenklorid.
EKSEMPEL 13
5 g 1-metyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin-5-on
behandles med 2 g litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ved hjelp av den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, hvilket gir 1-metyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin.
Behandling av den ovenfor beskrevne forbindelse med eterisk hydrogenklorid gir 1-metyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolinhydroklorid.
EKSEMPEL 14
2,4,6-triklorkinazolin (28 g) og 19 g 1,3-propandiol kokes i 350 ml aceton i 4 timer med 35 g kaliumkarbonat. Vann tilsettes, og bunnfallet filtreres fra, hvilket gir 2,6-diklor-4-(3-hydroksypropoksy)-kinazolin, som omkrystalliseres fra benzen.
10 g 2,6-diklor-4-(3-hydroksypropoksy)-kinazolin kokes med
60 ml tionylklorid i 1 time og helles derpå på is. Bunnfallet filtreres fra, hvilket gir 2,6-diklor-3-(3-klorpropyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on, som omkrystalliseres fra petroleumseter. 3 g av det ovenfor fremstilte kinazolinon oppvarmes med 25 ml etanolisk ammoniakk i en stålbombe ved 80°C i 1 time. Opplosning smidlet fjernes derpå, og resten vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol, hvilket gir 8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-6H-pyrimid-[2,l-b]-kinazolin-6-on.
Behandling av det ovenfor fremstilte kinazolinon med litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ved hjelp av den i eksempel 1 beskrevne metode gir 8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-6H-pyrimid-[2,1-b]-kinazolin.
EKSEMPEL 15
1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin, fremstilt som i eksempel 1, i etanol behandles med 1,1 ekvivalenter fumarsyre. Blandingen oppvarmes på et dampbad i 5 minutter, inndampes derpå til torrhet i vakuum. Resten omkrystalliseres fra iso-propanol, hvilket gir 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kina-zolinfumarat.
Ved anvendelse av maleinsyre i forbindelse med ovennevnte fremgangsmåte fås på tilsvarende måte maleatsaltet av 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin.
Behandling av 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-kinazolin med et lite overskudd av iseddiksyre og etterfolgende tilsetning av eter og filtrering gir acetatsaltet av 1,2,3,5-tetrahydro-imidazo- [2,l-b]-kinazolin.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av farmakodynamisk virksomme imidazo- og pyrimid-[2,l-b]-kinazolinforbindelser med folgende formler: hvor R er hydrogen, halogen, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, sulfamoyl eller hydroksy, R<2 >er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, R<3> er lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og n er 1 eller 2, og farmasoytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av disse, karakter isert ved at man reduserer en imidazo- eller pyrimid-[2,1-b]-kinazolinon med folgende formel: og til fremstilling av de N-lavere alkylsubstituerte forbindelser med formlene I og II anvender en N-lavere alkylsubstituert imidazo- eller pyrimid-[2,1-b]-kinazolinon i ovennevnte fremgangsmåte og til fremstå Iling av de N-lavere alkyl- eller N-lavere alkanoylsubstituerte forbindelser med formlene I og II, N-lavere alkylerer eller N-lavere alkanoylerer de N-usubstituerte imidazo- eller pyrimid-[2,l-b]-kinazolinforbindelser fremstilt ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåte, og til fremstilling av farmasoytisk aksepterbare syreaddisjonssal.ter om-setter et produkt oppnådd ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåte med en syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin, karakterisert ved at man reduserer 1, 2 , 3 , 5-tetrahydro- [2 , l-b}-kinazolin-5-on.
NO04515/70A 1969-12-18 1970-11-24 NO129745B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88637069A 1969-12-18 1969-12-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO129745B true NO129745B (no) 1974-05-20

Family

ID=25388927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO04515/70A NO129745B (no) 1969-12-18 1970-11-24

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3621025A (no)
JP (1) JPS4932879B1 (no)
BE (1) BE760013A (no)
CH (1) CH565795A5 (no)
DE (1) DE2062024A1 (no)
ES (1) ES386402A1 (no)
FR (1) FR2081375B1 (no)
GB (1) GB1273897A (no)
HU (1) HU163940B (no)
LU (1) LU62240A1 (no)
NL (1) NL7018335A (no)
NO (1) NO129745B (no)
SE (1) SE363638B (no)
ZA (1) ZA707817B (no)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK152367B (da) * 1972-09-22 1988-02-22 Bristol Myers Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo- eller pyrimido-oe2,1-baaquinazolin-2-oner eller sal te deraf

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3887559A (en) * 1971-07-15 1975-06-03 Sandoz Ag Pharmacologically active tricyclic quinazolinones
US3875161A (en) * 1971-07-15 1975-04-01 Sandoz Ag Imidazo(2,1-b)quinazolin-5(1OH)-ones
US3905976A (en) * 1971-11-24 1975-09-16 Sandoz Ag Substituted tricyclic quinazolinones
USRE31617E (en) * 1972-02-04 1984-06-26 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
US3932407A (en) * 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
BE794964A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Bristol Myers Co Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer
US3875160A (en) * 1973-01-22 1975-04-01 Goetz E Hardtmann Quaternary-tricyclic quinazolinones
US3984556A (en) * 1973-01-19 1976-10-05 Sandoz, Inc. Alkyl-substituted-tricyclic quinazolinones for lowering blood pressure
US3894022A (en) * 1973-06-25 1975-07-08 Sandoz Ag Tetracyclic quinazolinones and quinazolinium salts
JPS5752352B2 (no) * 1974-02-28 1982-11-06
US3983120A (en) * 1974-11-06 1976-09-28 Bristol-Myers Company Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
US3983119A (en) * 1974-11-06 1976-09-28 Bristol-Myers Company Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
JPS5448797A (en) * 1977-09-06 1979-04-17 Sumitomo Chem Co Ltd Tricyclic condensed pyrimidine derivative and its preparation
EP0029559A3 (en) * 1979-11-24 1981-09-30 Sandoz Ag 5,10-dihydroimidazo(2,1-b)quinazolines, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4452787A (en) * 1981-09-16 1984-06-05 Sandoz, Inc. 1-Substituted tricyclic quinazolinones having biological activity as tranquilizers
PH17745A (en) * 1981-09-16 1984-11-27 Sandoz Ag Trifluoromethyl substituted tricyclic quinazolinones
US4760065A (en) * 1986-02-13 1988-07-26 Hardtmann Goetz E Trifluoromethyl substituted tetracyclic quinazolin-ones having tranquilizing activity

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3257401A (en) * 1964-06-18 1966-06-21 Searle & Co 5-hydroxy-2-methylcycloalkyl[d] imidazo[1, 2-a]pyrimidines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK152367B (da) * 1972-09-22 1988-02-22 Bristol Myers Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo- eller pyrimido-oe2,1-baaquinazolin-2-oner eller sal te deraf

Also Published As

Publication number Publication date
NL7018335A (no) 1971-06-22
DE2062024A1 (de) 1972-05-25
FR2081375A1 (no) 1971-12-03
FR2081375B1 (no) 1974-08-23
CH565795A5 (no) 1975-08-29
ZA707817B (en) 1971-08-25
HU163940B (no) 1973-11-28
BE760013A (fr) 1971-06-08
LU62240A1 (no) 1971-07-27
JPS4932879B1 (no) 1974-09-03
SE363638B (no) 1974-01-28
US3621025A (en) 1971-11-16
ES386402A1 (es) 1973-03-16
GB1273897A (en) 1972-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO129745B (no)
Hess et al. Antihypertensive 2-amino-4 (3H)-quinazolinones
US3755332A (en) Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3925548A (en) 1-Substituted-4-aryl-2(1H)-quinazolinones as pharmaceutical agents
AU665207B2 (en) Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
US4612318A (en) CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0011142B1 (de) Pyrido (2,1-b) chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US3790573A (en) Imidazo and pyrimido(2,1-b)quinazolines
US3929784A (en) 2-Aminoalkyl tetrahydroquinolines
US3745216A (en) Compositions and methods for producing hypotensive activity with imidazo and pyrimido(2,1-b)quinazoline compounds
DE2508543A1 (de) Verfahren zur herstellung von imidazo- und pyrimido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinen und neue chinazoline
Rosowsky et al. Pyrimido [4, 5-c] isoquinolines. 2. Synthesis and biological evaluation of some 6-alkyl-, 6-aralkyl-, and 6-aryl-1, 3-diamino-7, 8, 9, 10-tetrahydropyrimido [4, 5-c] isoquinolines as potential folate antagonists
JPH06763B2 (ja) ベンゾ〔ｈ〕シンノリン誘導体
US2952680A (en) Derivatives of x-quevazolone
DE3146599A1 (de) Neue triazolochinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4124587A (en) 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones
US4183932A (en) Fused quinazolinones and preparation thereof
US4044136A (en) Aminoquinazoline therapeutic agents
PT85696B (pt) Processo para a preparacao de piridinas carbociclicas hetero {_f_} fundidas uteis como agentes dopaminergicos
US4167638A (en) Process for production of 8-NHR quinolines
US4011323A (en) Bi-4-[1-(quinazolinyl-4)piperidyls] and bis{4-[1-(quinazolinyl-4)piperidyl]alkanes}
CA1205078A (en) Indole derivatives
EP0118564A1 (en) 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives
Richter et al. Studies in Purine Chemistry. New Routes to Certain 2, 1, 3-Triazoles, Pyrimidines and 2, 1, 3-Triazolo [4, 5-d] pyrimidines1, 2
CA1172631A (en) Pyrazines, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds