DE3343550A1

DE3343550A1 - Triazinderivate

Info

Publication number: DE3343550A1
Application number: DE19833343550
Authority: DE
Inventors: Tadaaki Nagaokakyo Kyoto Ogi; Kenji Suita Osaka Sempuku; Yoshihisa Kameoka Kyoto Shibata
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1982-12-10
Filing date: 1983-12-01
Publication date: 1984-06-14
Also published as: GB2133402A; IT1200931B; FR2537581B1; JPS59106473A; JPH0348906B2; IT8349419A0; US4593025A; GB2133402B; US4554275A; GB8328966D0; FR2537581A1

Description

Triazinderivat©

Die Erfindiang besieht sich auf Thiaminderivate der allgemei nen Formel (l) gemäß dem vorstehendem Patentanspruch 1. Diese Thiaminderivate haben eine ödensinhibitorisehe Wirkung und sind nützliche entzündungshemmende Mittel«,

Zahlreiche Arten von s~Triazinen sind bereits chemisch und pharmakologisch untersucht worden, wobei festgestellt wurde, daß N-Nxcotinoylhalogenbenzoguanamirae eine starke entzündungshemmende Wirkung haben (japanische Patentanmeldung 56-87124). Um zu noch besseren Verbindungen au gelangen, wurden diese Studien erfindungsgemäß weitergeführt, indem zahlreiche 2-Amino=4=nicοtinoylasnino-ö-naphthyl-s-triazine synthetisiert und diese pharmakologisch untersucht wurden« Es zeigte sich, daß diese Verbindungen auch entzündungshemmend wirken.

Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche entzündungshemmende Mittel_o Da disse Verbindungen die Arthus-Reaktion (reverse passive Arthus reaction) und außerdem die Blutplättchenkoagulation unterdrücken, können sie auch als Antiallsrgika und Antithroiabosesaittel eingesetzt werden.

Unter den Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Verbindun gen ohne Nicotinoyls5ubstituenten_s d_eh. die Verbindungen der allgemeinen Formel

33Λ3550

1 2
in denen R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, neuartige Verbindungen, die beispielsweise durch Umsetzung von bekannten oder neuen Naplifchonicrilen oder Naphthoaten der allgemeinen Formel

(in),

1 2
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R^ = -CH oder -COOR^ ist, wobei R^ eine niedere Alkylgruppe ist, mit Cyanoguanidin bzw. Biguanid erhalten werden können. Die Naphthonitrile (ill) können beispielsweise nach einem der folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden:

NaH /\/^ (COC!)

I u »R^Br odo RJ -

v\x —— —\/\χ

,ΛΛ' ^AiC13 /VS R³Br

POC13

(At)^N 0R3

!SI, \/\Χ

CN

Jesugsbeispiel 1 )

0R3 S\/S/

/V^/^^ ΛΛ/' 'AAy'

^r Br NC

(Bezugsbeispiel 2)

0R3

NaH I

CN CN CN

(Beaugsbeispiel 3)

., Λ POC1_ Q

f\^\ ^Saadm@y®^° - ^ i^Vi (^C0C1)g NHa^ (At^N /\/X

CN

In den vorstehenden Formeln ist R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe und Q ein Halogenatom.

Naphthonitrile mit Halogensubstituent(en) können durch Synthetisieren von halogensubstituierten Naphthoesäuren aus den entsprechenden Aminonaphthoesäuren beispielsweise nach dem Verfahren von ¥. Adcock et al. (Aust. J. Chem., 19-65» 18» 1351-64) und weiterhin nach dem Verfahren, wie es in den nachfolgenden Bezugsbeispielen angegeben ist, hergestellt werden. Naphthoate können beispielsweise durch Verestern der entsprechenden Carbonsäuren auf bekannte Weise hergestellt werden.

Unter den Verbindungen nach der Erfindung können die Verbindungen mit Nicotinoylsubstituenten durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (il) mit aktivierten Derivaten der Nicotinsäure hergestellt werden. Beispiele für solche aktivierten Derivate sind Säureanhydride, Säurechloride und verschiedene Sulfansäureanhydride. Wenn bei dieser Reaktion ein Überschuß an Nicotinsäure vorliegt, werden erhebliche Mengen an Dinicοtinoylverbindungen gemäß der allgemeinen Formel

(IV)

1 2
erzeugt, in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen können jedoch in die Mononicotinoylverbindungen (d.h. Verbindungen, bei denen nur eine der Gruppen

X und Y eine Nicotinoylgnappe ist) gemäß der Formel (l) durch Behandeln mit verschiedenen primären oder sekundären Aminen oder durch. Solvolyse mit AlkoholeH₉ wie Methanol, umgewandelt "werden ο

Beispiele für Verbindungen nach dar Erfindung sind nachstehend angeführt %

2-Am±no-4~n±cot±noylamino~6=ß-napnt]hyl-s-triazin; 2 _t4-Diamino-6-(2~benzyl©xy~1 -naphthyl)~s~triazine 2_a4-Bianiino-6»( 1 -benzyloxy=2-naphthyl)>=s~triaz±n; 2 ;,4=Bia!ffliin©->6-(2--benzyloxy-3-naphthyl) = s=triasin5 - 2₀4~Biansin©-6-( 1 -=ben&yl©xy-4->naphthyl)-s· trfesinj 2 s,4=Diamino-6=- (2-siethoxy-1 -naphthyl )-s-triazin; 2„4-Diamino=6=( 11 =>methoxy=2=naph.tSiyl)~s-triaain5 2₉4-Diamino-6-(2=siQtnoxy=3=naplitIayl) = s-=triazin; 2 ₉ 4=»Diamin©-6- ( 1 -methoxy-4-naphthyl ) = s = triasin; 2=Araino=4-=iaicotinaBiido-6--( 1 -methoxy-4«naphthyl) =s=triasin5 2 ₀ ^-^Dinicotinoylamino-ö- (2-methoxy-3-napiitliyl) -s^triazin; 2 ₉ 4-Diamino-6- (2-methoxy-6-naphthyl) s-triazins 2=Amino=4=xiicotinaHiido-6-(2-methoxy-3-naph.thyl)-s-triazin; 2=Amino-=4~nic ο t±namido-6«( 2-me thoxy-6-naphthyl )-s-triazin| 2=Amino=4=nicotinanjido-6~(2-bea.3yloxy-1 -naphthyl)-s-triazin? 2_S)4=Dinicotinoylas5iino'=6-(2-chlor~3*-3nLaphthyl)-s-triazinj 2=AHaino=4=nicotinamido™6-( 1 -benzyloxy-4-naphthyl)-s-triazin; 2-Amino=4 »nicotinamid©·= 6- ( 1 -hydroxy-2-naphthyl )-s~triazins 2₀4=Diamino-=6=(2-benzyloxy-6-napihthyl) -s-triazin; 2 s,4~Dinicotinoylainino=6=ß=>naplithyl"S~triazin5 2,4-Diamino-6-(2-fluor-3=siapiithyl)-S"triazin§ 2 j4-Diamino-6-(2-chlor-3-naphthyl )-s->triasin; 2 ₉4=DiaEain.©-"6-(2-broiii-3~i^aplithyl)-s-triaainj 2 ₀ 4=Diamino-6- ( 1 =-ciilor=4-rAaph.thyl )-s-triazin; 2„4-Dianiino=6=( 1 -br©m=4=iaaplit]iyl)-3™tria2:in5 2 , 4-Dinicotinoylamino=6-(2=fluor=3'=^SLphthyl)=s=trlazin? 2-Amino-4-nicotinamido-6-(2-fluor=3=naphthyl)-s-triazine 2-Amino-4-nicotinamido-

2-Amino-4-nlcotinamido-2-Amin©=4~nicotinamido-

6- ( 1 -chlor-=4=naplathyl )=s = triazin§ 2-Amino->4-nicotinamido-6-( 1 =«brom=4-=naphthyl )=s = triasin5 2-AMino-4-nicotinamido-

Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) mit pharraakologisch verträglichen Säuren fallen selbstverständlich ebenfalls in den Bfrei'.u der vorliegenden Erfindung.

Nachstehend sind die Ergebnisse von Versuchsreihen angeführt _t in denen die inhibitorische Wirkung von repräsentativen Verbindungen nach der Erfindung auf das Carrageenin-Ödem untersucht wurde.

Dabei wurde folgende Testmethode angewendet: Jeweils 5 männliche Ratten (SLC-SD-Stamm, 5 Wochen alt, geliefert von Seidokyo) wurden bei jedem Versuch zu einer Gruppe zusammen·" gefaßt. Die zu testenden Arzneimittel wurden peroral in einer Dosis von 400 mg/kg verabreicht, und nach einer Stunde wurde 0,1 ml einer 0,5 ^igen Carrageeninlösung subkutan in die rechte Hinterpfote injiziert. Nach weiteren drei Stunden wurden die Volumina der rechten Hinterpfoten gemessen, die Volumina der Pfoten vor der Carrageenininjektion wurden subtrahiert, und die erhaltenen Volumina wurden als Schwellungsgrad definiert.

Die Inhibitionsverhältnisse wurden aus dem mittleren Schwellungsgrad der mit Arzneimittdn behandelten Gruppen und der Vergleichsgruppen berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle zusammengestellt.

MiX

(in allen Fällen X = Η)

•ΜΗ Υ

Beispiel Nr .

C arrage eninödem· Triazin Y unterdrückunge- verhältnis ($>)

1 2 3 5 6 7 9

10 11 12 13 14 15

19 23 24 25 27

2-OCH₃

I=OCH₃

2-F

2-OCH₂Ph

1-OCH₂Ph

2-OCH₃

1-OCH₃

2-F 2-Cl 2-Br 1-Cl 1-Br

2-OCH,

1-Cl 1-Br 2-Br 1-OH

H H

2-OCH₂Ph

2-QCH„

6-0CH₂Ph

3	H	60.3
4	Nicotinoyl	34.7
3	II	56.5
3	H	30.4
4	H	30.9
1	H	44.6
4	H	52.4
6	H	50.3
3	H	48.8
3	H	61.3
3	H	49.1
4	H	42.6
4	H	48.4
6	H	51.1
2	Nicotinoyl	24.8
3	IJ	35.0
2	ti	28.1
4	t«	25.0
4	ti	25.1
3	Il	33.5
2	II	19.4

In der Tabelle bedeuten die Zahlen bei den Substituenten

1 2

unter den Rubriken R , R und Triazin die Stellung des jeweiligen Substituenten am Naphtholring.

Was die akute Toxizität anbetrifft, so wurden jeweils 2000 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen (gemäß den Beispielen 1, 2, 3» 9» 12, 18, 23, 2k und 28) peroral an männliche Mäuse verabreicht, ohne daß Toxizität beobachtet wurde.

Wie vorstehend dargelegt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antiödemische Wirkung mit hoher Sicherheit auf, und folglich können sie als Arzneimittel, beispielsweise als entzündungshemmende Mittel, eingesetzt werden.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Pharmazeutika eingesetzt werden, werden sie an Menschen oder Tiere gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen und inerten Trägerstoffen gegeben. Wenn Trägerstoffe zum Einsatz gelangen, enthalten die fertigen pharmazeutischen Mischungen beispielsweise 0,1 bis 99»5 "/«$ vorzugsweise 0,5 °/o bis 90 ^B/o, der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiele für Trägerstoffe sind ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und andere geeignete Hilfsmittel. Es ist wünschenswert, daß die pharmazeutischen Gemische in dosierbarer Form verabereicht werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Gemische können peroral, in die Gewebe, über die Haut oder rektal verabreicht werden. Es ist klar, daß die pharmazeutischen Mittel in einer solchen Form vorliegen, wie sie für das beabsichtigte Verabreichungsverfahren geeignet ist. Beispielsweise sind Tabletten und Kapseln besonders vorteilhaft.

Es ist angebracht, daß bei Berechnung der Dosen das Alter, das Körpergewicht und andere Zustände des Patienten, Verabreichungsweg, Art und Grad der Erkrankung u. dgl. berücksichtigt

werden_o Im allgemeinen ist es wünschenswert, daß der effektive Bestandteil nach der Erfindung bei Erwachsenen pro Tag 1 bis 1000 mg bei parent©raler Gabe und 50 "bis 3000 mg bei oraler Gabe beträgt_β In einigen Fällen ist eine kleinere Menge ausreichend, während in anderen Fällen eine größere Menge notwendig sein kann_o

Bei oraler Gabe können feste oder flüssige Dosiseinheiten gegeben werden,, wie beispielsweise Pulver, verdünnte Pulver, Tabletten^ zuckerbeschichtete Tabletten, Kapseln, Granalen, Suspensionen₉ Flüssigkeiten, Sirups_g Tropfen, Sublingualtabletten u,a_o

Pulver können dadurch hergestellt werden, daß die aktiven Substanzen in den geeigneten Feinheitsgrad überführt werden. Verdünnte Pulver erhält man,, indem man diese ausreichend feinen Pulver mit ähnlich gepulverten pharmazeutischen Trägerstoffen mischt j wie eßbaren Kohlenwasserstoffen (wie Stärke oder Mannitol). Erforderlichenfalls können auch appetitanregende Mittel, Konservierungsstoffe„ Dispergiermittel, Farbstoffe, Duftstoffe und anderes damit vermischt werden.

Kapseln werden hergestellt ₉ indem man die vorstehenden gegebenenfalls verdünnten Pulver oder Granalen (deren Herstellung nachstehend noch erläutert wird) in Kapselsäckchen einfüllt ₉ beispielsweise aus Gelatine. Die Pulver können auch mit Gleitmitteln oder die Fließfähigkeit verbessernden Mitteln vermischt sein, wie beispielsweise kolloidaler Kieselerde, Talkum₉ Magnesiumstearat, Calciumstearat, festem Polyäthylenglykol u_o dgl«, „ und daxin eingefüllt werden. Der Zusatz von Zerfallhilfen oder Aufschlußraitteln, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose j, Calciumcarboxymethylcellulose, oligosubstituierte HydrosypropyXcellulose, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat u. dgl«, kann die Effektivität der Arzneimittel verbesseriig wenn sie als Kapseln verabreicht werden.

Feine Pulver von erfindungsgemäßen Substanzen können auch in pflanzlichen Ölen, Polyäthylenglykol, Glycerin oder grenzflächenaktiven Mitteln suspendiert und/oder dispergiert werden und mittels GelatineblL'ttchen zu weichen Kapseln verpackt werden.

Tabletten werden hergestellt, indem man die Pulvergemische granuliert und Zerfallhilfen oder Gleitmittel zusetzt und dann Tabletten ausformt.

Pulvergemische werden hergestellt durch Vermischen der angemessenen pulverförmigen Substanzen mit den vorstehend genannten Verdünnungsmitteln oder Grundstoffen. Erforderlichenfalls können auch Bindemittel (wie Natriumcarboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol u. dgl«), die Löslichkeit verzögernde Mittel (wie Paraffin), reabsorbierende Mittel (wie quaternäre Salze) und/oder Adsorbentien (wie Bentonit, Kaolin, Dicalciumphosphat) u. dgl. eingesetzt werden.

Die pulverförmigen Gemische können durch Anfeuchten mit Bindemitteln, wie beispielsweise Sirup, Stärkepaste, Gummi arabicum, Celluloselösung oder Polymerlösung und anschließendes zwangsweises Sieben granuliert werden. Anstatt Pulver zu Granalen zu verarbeiten, kann man auch so vorgehen, daß die Pulver in einer Tablettiermaschine behandelt und die erhaltenen Klumpen zu Granalen zerkleinert werden.

Die auf diese Weise erhaltenen Granalen können mit Gleitmitteln, wie beispielsweiee Stearinsäure, Stearaten, Talkum, Mineralöl u. dgl., gemischt werden, so daß sie gleitfähig werden und nicht miteinander verkleben.

Die so erhaltenen gleitfähigen Mischungen können dann zu Tabletten verarbeitet werden. Anstatt Granalen oder Klumpen herzustellen, kann man auch mit fließfähigen inerten Träger-

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stoffen mischen und anschließend direkt tablettieren. Schutzüberzüge (durchsichtig oder halbdurchsichtig) aus geschlossenen Schellackmembranen, Überzüge aus Zucker oder Polymeren und Bürstenaufträge aus Wachs können ebenfalls vorgesehen werden.

Andere orale Präparationen, wie beispielsweise Lösungen, Sirups, Elixiere u. dgl., können zu dosierbaren Formen verarbeitet werden,, die eine definierte Menge Arzneimittel enthalten. Sirups werden hergestellt, indem man die Verbindungen in geeigneten wäßrigen Lösungen mit gutem Geschmack löst. Elixiere werden hergestellt durch Verwendung von nicht-toxischen alkoholischen Trägern, und Suspensionen werden durch Dispergieren der Verbindungen in nichttoxischen Trägern hergestellt. Erforderlichenfalls können auch Aufschlußmittel und Emulgatoren (wie beispielsweise äthoxylierte Isostearylalkohole, PoIyäthoxyäthylensorbitolester u, dgl.), Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe (wie beispielsweise Pfefferminzöl und Saccharin) u. dgl. eingesetzt werden.

Falls notwendig, können die dosierbaren Formen für orale Verabreichung auch Mikrokapseln sein. Mit dieser Darreichungsform sind auch eine Verlängerung der Wirkungsseit und verlangsamte Freigabe des Arzneimittels möglich, beispielsweise durch Überziehen oder Einbetten mit Polymeren oder Wachsen.

die parenterale Verabreichung kann durch Verwendung von flüssigen dosierbaren Formen für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion, beispielsweise von Lösungen oder Suspensionen, durchgeführt werden. Sie werden hergestellt durch Lösen oder Suspendieren einer gegebenen Menge der Verbindung in einem nichttoxischen flüssigen, injizierfähigen Träger, beispielsweise einem wäßrigen oder öligen Lösungsmittel, und anschließendes Sterilisieren der Lösung oder Suspension. Eine gegebene Menge an Verbindung kann auch in Ampullen abgefüllt und diese samt Inhalt dann sterilisiert und verschlossen werden. Ersatzampullen oder -trägerstoffβ zum Auflösen oder Mischen können unmittelbar vor der Verabreichung zum Einsatz

- lh -

gelangen. Nichttoxische Salze oder ihre Lösungen können zugesetzt werden, um die Injektionslösungen isotonisch zu machen. Außerdem können Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Emulgatoren u. dgl. zugesetzt werden.

Die rektale Verabreichung kann durch Anwendung von Suppositorien erfolgen, die durch Mischen der Verbindungen mit niedrigschmelzenden und wasserlöslichen oder -unlöslichen Feststoffen, wie beispielsweise Polyäthylenglykol, Kakaobutter, höheren Estern (wie Myristylpalmitat) und Gemischen daraus hergestellt werden.

Bei den pharmazeutischen Zubereitungen von erfindungsgemäßen Verbindungen können auch andere pharmazeutische Mittel, wie nichtsteroidale Anaigetika, entzündungshemmende Mittel u. dgl. (wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Indomethacin, Phenylbutazon u. dgl.) ebenfalls zugesetzt oder gleichzeitig verabreicht werden.

Nachstehend sind Bezugsbeispiele und Beispiele angeführt, um das Herstellungsverfahren detalliert zu erläutern. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt,

Bezugsbeispiel 1

Synthese von 2-Methoxy-3-naphthonitril

OH OMe POCI3 OMe

/W NaH ./W (COCl) 2 NH3 /ÄthU* /\/V

I I I CH₃ I KOHl Il ► * * I Ϊ I

\/\A
COOH COOH CN

5 g 2-Hydroxy-3-naphthoesäure wurden in 220 ml Dimethylformamid gelöst, 3,7 g Natriumhydrid wurden nach und nach unter Eiskühlung und Rühren zugesetzt, dann wurden 11,0 g Methyljodid

COPY J

zugefügt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Benzol und Wasser aufgetrennt, die Benzolschicht wurde gesammelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand getrocknet. Dieser wurde mit 10 ml Wasser, 90 ml Methylcellosolve und 5»Q S Kaiiumhydroxid versetzt, das Gemisch wurde 40 Minutenlang unter Rühren am Rückfluß erhitzt, danach wurde die Reaktionslösung über Eiswasser gegossen, das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die abgeschiedene Masse mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 2-Methoxy-3-naphthoesäure in einer Ausbeute von 4,62 g erhalten wurde.

Die erhaltene 2-Methoxy-3-naphthoesäure (4,62 g) wurde in 70 ml wasserfreiem Benzol suspendiert, mit 6,0 ml Oxalylchlorid 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel sofort abgedampft und der Rückstand getrocknet. Dieser wurde mit 70 ml wasserfreiem Benzol aufgenommen, 10 Minuten lang wurde unter Eiskühlung Ammoniakgas eingeleitet, das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat und Wasser aufgetrennt, die Äthylacetatschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand getrocknet. Zu diesem wurden 200 ml Chloroform und 20 ml Triäthylamin zugesetzt, eine Lösung von. 7t7 nil Phosphoroxychlorid in 10 ml Chloroform wurde unter Eiskühlung und Rühren zugetropft, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gehalten und zwei Stunden lang gerührt. Die erhaltene braune Lösung wurde in Eiswasser gegossen, die Chloroformschicht wurde abgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung und dann mit Wasser gewaschen. Dann wurde sie mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Methanol aufgenommen, das Gemisch wurde 15 Minuten lang zum Zersetzen des verbliebenen Phosphoroxychlorids am Rückfluß erhitzt, und das Methanol wurde abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter

COPY

Verwendung von 120 g Silikagel unterzogen und mit einem Gemisch von η-Hexan und Methylenchlorid (1:1) eluiert, wobei 3,36 g 2-Methoxy-3-naphthonitril als farblose Kristalle erhalten wurden.

Infrarotabsorptionsspektren (KBr) V C=N 2230 cm

Bezugsbeispiel 2

Synthese von 2-Benzyloxy-6-naphthonitril

OH OCH₂Ph L j OCH₂Ph

NaH /S/V CuCN. ^KW /S/V

. . BrCH₂ Ph III ^: * I -I I

/S/S/ ► A/S/ /X^s/

Br Br NC

8 g 6-Brom-2-naphthol wurden in 200 ml Dimethylformamid gelöst, 2,02 g Natriumhydrid (50 °/o) wurden nach und nach unter Eiskühlung und Rühren zugesetzt, dann wurden 6,75 S Benzylbromid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Benzol und Wasser ausgeschüttelt, die Benzolschicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand getrocknet. Dieser wurde mit Isopropanol behandelt, woraufhin 10,5 g 2-Benzyloxy-6-bromnaphthol in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.

10 g 2-Benzyloxy-6-bromnaphthol wurden in 65 ml Dimethylformamid gelöst, 2,83 g Kupfer(I)-cyanid und 5 bis 6 Tropfen Pyridin wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rühren 12 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionslösung in ein Gemisch von I50 ml konz. Ammoniakwasser und 150 g Eis gegossen, das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene

Rückstand wurde unter Verwendung von 200 g Silikagel der Säulenchromatographie unterzogen und mit η-Hexan und Methylenchlorid (1:1) eluiert, wobei 6,8 g 2-Benzyloxy-6-naphthonitril in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.

Infrarotabsorptionsspektren (KBr) "V CSN 2230 cm"

Bezugsbeispiel 3

Synthese von 1-Benzyloxy-4-naphthonitril

OMe /OH NaH /OCH2 Ph

AICI3 /vn BrOfePh y\/\ I 3 I — ► I S I ► I 5 I

¹W N/V \/\/

^XCN ^XCN ^X

CN

10 g i-Methoxy-4-naphthonitril wurden in 270 ml Benzol gelöst, 15»^ S Aluminiumchlorid wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rühren 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt, die Äthylacetatschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1-Hydroxy-4-naphthonitril als Rohprodukt erhalten wurde. Dieses wurde in 250 ml Dimethylformamid gelöst, 3»36 ε Natriumhydrid (50 °/o) wurden nach und nach zugesetzt, dann wurden 10,21 g Benzylbromid zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Benzol und Wasser ausgeschüttelt, die Benzolschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wonach der Rückstand umkristallisiert wurde. Es wurden 11,85 g 1-Benzyloxy-4-naphthonitril in Form blaßgelber Nadeln erhalten.

Kernmagnetische Resonanzspektren (CDCl«,) £1 5,20 (2U₁ s, -CH₂-Ph).

Beispiel 1

Synthese von 2,4-Diamino-6-(2-methoxy-3-naphthyl)-s-triazin

OMe ' OMe

/N/V NH₂ C (=NH) NHCN, XOH ./N/V NH₂

MeOCH₂-CH₂-OH VX/^T Ii

CN N N

NH₂

Ein Gemisch von 3,24 g 2-Methoxy-3-naphthonitril, 2,23 g Cyanoguanidin und 0,24 g KOH wurde in 30 ml Methylcellosolve unter Erhitzen gelöst, und das Gemisch wurde 6,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4,12 g der Titelverbindung vom Fp. 243 bis 244° C in Form farbloser Nadeln erhalten wurden.

Beispiel 2

Synthese von 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(1-methoxy-4-naphthyl)-s-triazin

/OMe Γ J .OMe

•N/S V MsCl /N/N

I ι ι > , j ,

^V 0) ^

N N V N · N

Λ Γ

NH₂ NH₂ NH₂ NHCO

2,98 g Nicotinsäure wurden in 4θ ml Pyridin gelöst, 1,39 g MathansulfonylChlorid wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Dann wurden 2,7 g 2,4-Diamino-6-(1-methoxy-4-naphthyl)-s-triazin zugesetzt, das

Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, und nach Zusatz von 0,35 S Methansulfonylchlorid wurde weitere drei Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Pyridin abgedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, zu 130 ml Methanol zugesetzt, das Gemisch 20 Minuten lang am Rückfluß gehalten und die Kristalle abfiltriert, so lange die Lösung noch heiß war. Die Kristalle wurden dann in 50 ml Methanol suspendiert, die Suspension wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt,.und die Suspension wurde mit Dioxan versetzt, wodurch 1,84 g der Titelverbindung in Form beigefarbener Nadeln erhalten wurden (Fp. 208 bis 209° C).

Elementaranalyse für ^„„Η.^NgO₂:

Berechnet: C = 64,51 °/o H = 4,33 % N = 22,57 °/o Gefunden: C = 64,19 ^ H = 4,21 °/o N = 22,75 °/o

Beispiel 3

Synthese von 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(2-fluor-3-naphthyl)-s-triazin

F Γ (Τ

yw W , Msci . .

I 1 I · I I I

N N ^W N N

NH2 NH2 NH2 NHCO

0,58 g Nicotinsäure wurden in 10 ml Pyridin gelöst, 0,27 g Methansulfonylchlorid wurden zugesetzt, das Gemisch wurde 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, 0,5 g 2,4-Diamino-6-(2-fluor-3-naphthyl)-s-triazin wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Pyridin abgedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, die erhaltene abgeschiedene Masse unter

Verwendung von 100 g Silikagel der Säulenchromatographie unterzogen und mit Äthylacetat/Benzol (9:1) eluiert, wobei 0,35 S der Titelverbindung vnm Fp. 230 bis 235° C in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.

Elementaranalyse für C. ^H FNgO·1/5 H_0

Berechnet: C = 62,70 % H = 3,17 °h N = 23,09 % Gefunden: C = 62,70 °/o N = 3,58 fo N = 23,07 </o

In gleicher Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsstoffen dargestellt:

Tabelle 2

(in alen Fällen X = Η)

NHY

Beispiel Nr.	R¹	R² Triazin Y	2	H	Fp. (⁰C)	237-238	155 (Zers.)
4	1-0CH₂Ph	H	3	H	217-218	282	229-230
5	2-OCH₂Ph	H	4	H	244-245	229-230	. . 245-247
6	1-OCH Ph	H	1	H	234-235	167-168
7	2-OCH	H	2	H	279-280	286-288
8	1-OCH₃	H	4	H	170-171	Nicotinoyl 205 (Zer.s.)
9	1-OCH₃	H	6	H	245	Il
10	H	2-OCH₂Ph	3	H	228-229	It
11	2-F	H	3	H	241-243	Il
12	2-Cl	H	3	H	228-229
13	2-Br	H	4	H	218-219
14	1-Cl	H	4	H	240-241
15	1-Br	H	6	H	218-219
16	H	2-OCH₃	1	H	248
17	2-OCH Ph	H	2	114-115
18	ir H	H	3	Nicotinoyl 242-243
19	2-OCH₃	H	2	Il
20	H	6-OCH₃	4	Il
21	1-0CH₂Ph	H	3	It
22	2-0CH₂Ph	H	2	Il
23	H	6-OCH₂Ph	4	Il
24	1-Cl	H	4
25	1-Br	H	3
26	2-Cl	H	3
27	2-Br	H

In der vorstehenden Tabelle geben die Zahlen bei den Substi-

1 2
tuenten unter den Rubriken R , R und Triazin die Stellung d< jeweiligen Substxtuenten am Nsphtholring an.

Beispiel 28

Synthese von 2-Amino-4-nicotinamido-6-(1-hydroxy-2-naphthyl)-s-triazin

NH2 NH2

PhOfe O / Ν-Λ

NH2

I ! I

^VCOOH ,MsCl

Unter Verwendung von 2,4-Diamino-6-(1-methoxy-2-naphthyl)-s-triazin oder 2 , ^-Diamino-6- ( 1 -benzyloxy-2-naph.thyl )-s-triazin wurde auf die vorstehend beschriebene Weise verfahren, wobei die Titelverbindung vom Fp. 301 bis 302° C in Form blaßgelber Nadeln erhalten wurde.

Claims

<L kö 3 343 OuU örner 8O0O MÜNCHEN 22 · Wl D E N MAYE RSTRASS E 49 1000 BERLIN-DAHLEM 33 · PODBIELSKIALLEE 6B BERLIN: DIPL.-INQ. R. MÜLLER-BÖRNER MÜNCHEN: DIPL.-ING. HANS-HEINRICH WEY DIPL.-ING. EKKEHARD KÖRNER Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto (Japan) 32 199 Patentansprüche

1.} Triazinderivate der allgemeinen Formel

(I)

NHX

1 2
in der R und R gleich oder unterschiedlich sind und ein ¥asserstoffatom, die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkyloxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder eine Aralkyloxygruppe sowie X und Y ein Wasserstoffatom oder die Nicotinoylgruppe bedeuten.

KABEL: PROPINDUS -TELEX: 524244 KAB EL: P RO PIN D U S · TELEX: 1 84OS7

2. Anaigetisches, antipyretisches und entzündungshemmendes Arzneimittel, enthaltend ein oder mehrere Triazindernrate gemäß Patentanspruch 1 .