DE2049559A1 - Verfahren zur Herstellung von N substi tuierten Cycloalkanoindolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N substi tuierten CycloalkanoindolenInfo
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Description
Case 600-6322
?fet*trrw»(J«
Df. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. V
Dipl.-hg. G. Dannenberg
Dr. V. ScKiDi.-d-Kowrjrzik
Dr. P. Wyinhold, Dr. D. Gudei
Frankfurt/λΙ, Gr. EscrKinfifeimer Sfr.
SANDOZ AG,
Bass! / S
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Cycloalkanoindolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Cycloalkanoindolen aer Formel I,
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- 2 - 600-
worin R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl oder
Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen steht, R2 und
R-, gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff
oder Methyl bedeuten, m für 0 oder 1 steht und η eine ganze Zahl zwischen 3 und j.3 bedeutet,
mit der Bedingung, dass
1. R2 und R-, nicht zugleich für Methyl stehen können,
2. Rp Wasserstoff bedeutet, falls na für 1 steht,
und
3. R2 sowie R, Wasserstoff bedeuten, falls R, für
Chlor oder Fluor steht,
sowie deren alkylierten Derivaten.
Unter alkylierten Derivaten von Verbindungen der Formel I werden Verbindungen verstanden, die anstelle der Amino-Qruppe
eine Gruppe der Formel II
aufweisen, worin
α) einer der Substituenten A und B für Wasserstoff steht und der andere Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1-4 Kohlen
stoffatomen bedeutet, oder
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β) die Substituents A und B gleich oder verschieden
sein können und für Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, oder
X) die Substituenten A und B zusammen mit dem Stickstoffatom
einen Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, oder einen N-Alkylpiperazino-Rest bedeuten,
worin die N-Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) l-Phenylpyrazolidine bzw. 1-Phenylhexahydropyridazine
der Formel III,
III
worin R,, Rp, R- und m obige Bedeutung besitzen,
mit cyclischen Ketonen der Formel IV,
O = C (CH0L , IV
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-6j
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worin η obige Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls alky
liert, oder
b) zur Herstellung von N-substituierten Cycloalkanoindolen
der Formel I',
I'
worin R, und η obige Bedeutung besitzen und entweder
einer der Substituenten Rh und Rp- Methyl und der
andere Wasserstoff bedeutet, oder R^ und R1- zugleich für Wasserstoff stehen, mit der Bedingung, dass R1,
und R(- Wasserstoff bedeuten, falls R, für Chlor oder Fluor Steht, N-ketosubstituierte Cycloalkanoindole der Formel V,
andere Wasserstoff bedeutet, oder R^ und R1- zugleich für Wasserstoff stehen, mit der Bedingung, dass R1,
und R(- Wasserstoff bedeuten, falls R, für Chlor oder Fluor Steht, N-ketosubstituierte Cycloalkanoindole der Formel V,
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worin R^, R2^, R^ und n obige Bedeutung haben,
in Form ihrer freien Basen in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diboran reduziert und
die erhaltenen Verbindungen der Formel I! gegebenenfalls
alkyliert.
Das Verfahren a) wird zweckmässigsrweise bei Temperaturen
zwischen 50 und 150° C, vorzugsweise 75 und 120° C,
durchgeführt. Weitere bevorzugte Reaktionsbedingungen können je nach der speziell gewünschten Verbindung schwanken.
Die Umsetzung wird zwar im allgemeinen vorzugsweise in einen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, man
kann an dessen Stelle jedoch gegebenenfalls auch einen Ueberschuss an Verbindungen der Formel IV verwenden.
Zur Herstellung derjenigen Aminoverbindungen, bei denen η für die Zahl 5 oder darüber steht, werden die Verbindungen
der Formel III im allgemeinen vorzugsweise in Form eines Salzes mit einer starken Säure verwendet, beispielsweise
einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder einer starken organiscnen Säure, wie Methansulfonsäure.
Als Lösungsmittel kommen inarte polare organische Lösungsmittel in Frage, wie Alkanole mit 1-5 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise Aethanol oder Propanol, oder Carbonsäuren mit 2-5 Kohlenstoffatomen, wie Propionsäure
oder insbesondere Essigsäure. Zur Herstellung der Aminoverbindungen, bei denen η für 4 oder insbesondere für
3 steht, werden die Verbindungen der Formel III vorzugsweise in Form ihrer freien Basen eingesetzt, wobei man ain
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inertes nicht polares organisches Lösungsmittel verwendet, beispielsweise ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol
oder insbesondere Toluol. Das Molverhältnis von Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel III ist
nicht besonders kritisch, zweckmässigerweise arbeitet man Jedoch in einem Bereich zwischen 0,8:1 und 2:1. Vorzugsweise wird ein leichter Ueberschuss an Verbindungen der
Formel IV verwendet, und die bevorzugten Molverhältnisse von Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel
III liegen zwischen 1,05:1 und 1,4:1. Die Umsetzungszeit
beträgt normalerweise 10 Minuten bis 5 Stunden, und sie liegt bei bevorzugten Bedingungen zwischen 20 Minuten
und 3 Stunden. Zu lange Umsetzungszeiten bringen keinen besonderen Vorteil und können zu einer nicht erwünschten
Zersetzung des Produkts führen. Fallweise kann die Reaktion unter inerter Atmosphäre durchgeführt werden.
Das beim Verfahren b) verwendete Reduktionsmittel Diboran ist bekannt und wird als Lösung eingesetzt, wobei als
Lösungsmittel vorzugsweise acyclische od*»r cyclische
Aether in Frage kommen, wie Diäthyläther oder insbesondere Tetrahydrofuran. Als inertes organisches Lösungsmittel
wird zweckmässigerweise ebenfalls ein solcher Aether verwendet. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen
zwischen etwa -20° und +50° C, vorzugsweise 0° und 30° C,
wobei man die Reaktion im allgemeinen beim unteren Temperaturbereich startet.
Die eventuell gewünschte Umsetzung der Araino-Verbindungen
der Formel I in ihre alkylierten Derivate erfolgt durch entsprechende Alkylierung. Sie erfolgt im allgemeinen nach
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für die Alkylierung von primären aliphatischen Aminen an sich bekannten Verfahren. Abgesehen von hydroxyalkyl-■substituierten
Verbindungen kann rcan so beispielsweise eine Reihe von Verbindungen bequem herstellen,
indem man die Amino-Verbindungen der Formel I mit einem Alkylhalogenid der Formel VI
XY VI
umsetzt, worin Y für eine Gruppe der Formel - (CHp)u-X,
-(CHg)5-X, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-X oder -CHg-CHg-N(Alkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomen)-CH2-CH2-X steht und X Chlor,
Brom oder Jod bedeutet.
Die Alkylierung wird zweckmässigerweise in einem inerten
organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Dioxan, Benzol oder Toluol, oder man kann als Lösungsmittel auoh
einen Ueberschuss an Alkylhalogenid der Formel VI verwenden. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen
zwischen 20 und 200° C, vorzugsweise 50 und 150° C. Die
Umsetzung sollte in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden, beispielsweise eines tert. Amins,
wie Triät/iylamin, oder vorzugsweise einer anorganischen
Base, insbesondere eines Alkalicarbonats, wie Natriumoder
Kaliumcarbonat.
Es zeigte sich, dass die Herstellung von mono- oder dialkylsubstituierten
Amino-Verbindungen durch eine entsprechende Umsetzung mit Alky!halogeniden ziemlich schwierig ist. Zu
dialkylsubstituierten Verbindungen, deren Alkyle jeweils gleich sind, kann man jedoch dadurch gelangen, dass man
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durch ein Gemisch aus einem unsubstituierten Amin der
Formel I, einem dem gewünschten Substituenten entsprechenden
Aldehyd mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einem inerten organischen Lösungsmittel und einer katalytischen Menge
Platin oder Palladium Wasserstoff strömen lässt. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0 i.nd 50° C,
vorzugsweise 10 und 50° C. Als Lösungsmittel werden dem
verwendeten Aldehyd entsprechende Alkohole bevorzugt, und als Katalysator verwendet man vorzugsweise Platin. Zu
Monoalkyl-Verbindungen oder Verbindungen mit verschiedenen Alkyl-Substituenten kann man gelangen, indem man
die Amine der Formel I in Amide umwandelt und die Amide dann zu monoalkylsubstituierten Verbindungen reduziert.
Zu den Amiden gelangt man vorzugsweise durch Umsetzung der Amine mit Halogeniden, insbesondere Chloriden, einer entsprechend
dem gewünschten Substituenten gewählten Carbonsäure mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Die Umsetzung kann in
einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden. Die Reduktion wird in an sich bekannter Weise
durchgeführt. Als Reduktionsmittel werden vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid und Diboran verwendet, und als
Lösungsmittel kommt vorzugsweise Tetrahydrofuran in Frage. Die Reduktionstemperaturen liegen zwekcmässigerweise
zwischen etwa 0 und 9°° C, vorzugsweise 15 und 80° C.
GewünschtenfalIs kann durch die oben angegebene Umsetzung
mit einem Aldehyd ein weiterer Alkylsubstituent eingeführt werden oder man kann dies auch durch die eben
beschriebene Reaktion unter Bildung von Amiden und deren nachfolgender Reduktion erreichen. Zu hydroxyalkyl-
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substituierten Verbindungen der Formel I kann man gelangen, indem man Amino-Verbindungen der Formel I mit
einem Alkylenoxid in für die Hydroxyalkylierung primärer aliphatischer Amine an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die alb Ausgangsprodukte verwendeten 1-Phenylhexahydropyridazine
der Formel III1,
III1
worin R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl oder Alkoxy
mit je 1-3 Kohlenstoffatomen steht und FL- Wasserstoff
oder Methyl bedeutet, jedoch für Wasserstoff steht, falls R, Chlor oder Fluor bedeutet, sind neu.
Das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet,
dass man i-Phenyltetrahydropyridazin-6-one der Formel VII,
VII
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worin R, und R^ obige Bedeutung haben, reduziert.
Die Reduktion wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung
von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel, in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen
zwischen 20 und 120° C, Insbesondere 30 und
70° C. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise acyclische und cyclische
Aether in Frage, wie Diäthyläther, Dloxan oder Insbesondere
Tetrahydrofuran. Die Verbindungen der Formel III1 können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt
werden.
Die restlichen Verbindungen der Formel III sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Welse aus bekannten
Ausgangsprodukten hergestellt werden. Es ist Jedoch oft von Vorteil, diese Verbindungen in einer ähnlichen
Reduktion herzustellen, wie sie oben für die Verbindungen der Formel VII beschrieben wurde.
Zu 1-Phenylpyrazolidinen der Formel III",
III"
worin R, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen steht und R„ Wasserstoff oder
Methyl bedeutet, Jedoch nicht für Wasasrstoff stoht, falls
R, Chlor oder Fluor bedeutet, kann man gelangen, indem man l-Phenylpyrazol-3-one der Formel VIxI,
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VIII
worin R und R„ obige Bedeutung haben, reduziert,
Zu 1-Phenylpyrazolidinen der Formel III ,
R.
III
I I I
worin R,, R? und R, obige Bedeutung haben, kann man
gelangen, indem man l-Phenylpyrazolidin-5-one der
Formel IX,
IX
worin R1, R0 und R obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Reduktion von l-Phenylpyrasol-5-onen der Formel X,
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R.
worin R1, R0 und R_ obige Bedeutung besitzen, in di-
Ld 3
rekter Analogie zu der Reduktion *'on Verbindungen der
Formel VII scheint jedoch mit Schwierigkeiten verbunden zu sein.
Zu N-ketosubstituierten Cycloalkanoindolen der Formel V,
worin η eine ganze Zahl zwischen 3 und 1) bedeutet, R. für Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen steht und entweder ein*r der Substituenten R^, und
Rj- Methyl und der andere Wasserstoff bedeutet, oder R^ und R1.
zugleich für Wasserstoff stehen, mit der Bedingung, dass R^. und
Rc Wasserstoff bedeuten, falls R, für Chlor.oder Fluor steht,
kann man gelangen, indem man l-Phenylpyr8zol-5-one der Formel XI,
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Xl
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worin R1, R^ und R obige Bedeutung besitzen, in Form eines
Säureadditionssalzes einer starken Säure mit einem cyclischen Keton der Formel IV,
0 Ä C\ i-CH2>n-l IV
worin η für eine ganze Zahl zwischen 5 und 13 steht, umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise· unter inerter Gasatmosphäre
durchgeführt. Als starke Säure kann man eine anorganische Säure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure,
oder eine starke organische Säure, wie Methansulfonsäure,
verwenden. Ein Lösungsmittel ist zwar nicht erforderlich, man arbeitet jedoch vorzugsweise in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure
oder Propionsäure, eines Alkanols mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs,
wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 60° C und Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels, vorzugsweise 70 und 120° C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt zweckmässigerweise
etwa 1 bis 24 Stunden, und liegt unter bevorzugten Bedingungen bei etwa 2 bis 4 Stunden. Weder Lösungsmittel
noch Temperatur sind kritisch.
Die Verbindungen der Formel V können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel V werden als Säureadditionssalze erhalten. Gegebenenfalls können diese Säureadditionssalze
in an sich bekannter Weise in freie Basen überführt werden,
indem man die Säureadditionssalze beispielsweise in Wasser löst und zur Ausfällung eine Base, wie Natriumhydroxid,
zusetzt. Gegebenenfalls l'önnen die erhaltenen freien Basen durch übliches Ansäuern in andere Säureadditionssalze überführt
werden. 109817/2273 .
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Die Verbindungen der Formeln VII, VIII, IX, X und XI
und die cyclischen Ketone der Formel IV sind bekannt oder können aus bekannten Ausgangsprodukten in an
sich bekannter Welse hergestellt werden.
Bestimmte Verbindungen der Formel I und ihre alkylierten
Derivate sind bekannt und bei3pielswelse in den US-Patentschriften 3'282 9^2 und 3 329 571 beschrieben.
Erfindungsgemäss wird jedoch für diese bekannten Verbindungen
ein neues und besseres Verfahren geschaffen. Das erfindungsgemäsba Verfahren eignet sich insbesondere
zur Herstellung von ll-(3-Dimethylaminopropyl)-cyclooct [b]indol, welches auch als l-('y-Dimethylaminopropyl)-2,3-hexamethylenindol
bezeichnet wird.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung neuer N-substituierter Cycloalkanoindole der Formel In,
In
worin R, und m obige Bedeutung besitzen und R0 1, n,' und
n1 die gleiche Bedeutung haben wie die bereits genannten
Substituenten Rp, R, und n, mit der Ausnahme, dass
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1. entweder R ' und R,1 die gleiche Bedeutung besitzen
wie R2 und R, und n1 für 5 steht, oder
2. n1 die gleiche Bedeutung besitzt wie n, Rp1 für
Wasserstoff steht und R ' Methyl bedeutet,
sowie deren alkylierter Derivate.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Pharma-/und
können als Heilmittel verwendet werden, zeutika dar/~Sie wirken insbesondere als ZNS-Depressiva,
sodass sie als Sedativa und/oder Tranquilizer Anwendung finden.
Die täglich zu verabreichende Dosis für Verbindungen der
Formel I mit unsubstituierter Aminogruppe liegt zwischen etwa 50 und 1000 mg, diejenige für alkylierte Verbindungen
der Formel I zwischen etwa 15 und 1000 mg. Die Verbindungen werden vorzugsweise in einheitlichen Dosierungsformen,
in denen die Verbindungen der Formel I in Mengen zwischen 12,5 und 500 mg bzw. zwischen 3*75 und 500 mg
vorhanden sind, 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht.
Die Ketone der Formel V- stellen ebenfalls wertvolle
Pharmazeutika dar, und sie zeigen insbesondere sedativehypnotische Wirkung, sodass sie als Sedativa-Hypnotika
verwendet werden können. Diejenigen Verbindungen der ' Formel V, bei welchen R, Fluor oder Chlor bedeutet und η
für 6 steht, wirken ferner antidepressiv, sodass sie als
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Antidepressiva Verwendung finden können. Die täglich zu
verabreichenden Dosen betragen im Falle der sedativenhypnotischen bzw. antidepressiven Wirkung JOO bis 2500 mg
bzw. 75 bis 15OO mg, wobei die Verabreichung in entsprechenden
Dosierungsformen vorzugsweise 2 bis 4 mal täglich, in denen die Verbindungen der Formel V in Mengen
von 75 bis 1250 mg bzw. 19 bis 750 mg vorhanden sind, oder
P in Retardforra erfolgt.
Die Verbindungen der Formel I können ferner in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet
werden, deren Wirksamkeit derjenigen der freien Basen entspricht. Hierzu geeignete Säureadditionssalze sind beispielsweise
die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Succinate, Benzoate, Acetate, p-Toluolsulfonate,
Maleate, Malate, Tartrate, Methansulfonate oder Cyclohexylsulfamate.
Die Verbindungen der Formel I können oral oder parenteral " verabreicht werden und lassen sich zur Herstellung geeigneter
Arzneiformen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen verarbeiten. Eine geeignete Tablettenform besteht beispielsweise
aus 25 bis 50 Gewichtsprozent <jiner Verbindung der
Formel I, z.B. 8-(3-Aminopropyl)-cyclopent[b]indol-Maleat,
10 Gewichtsprozent Tragacanth, 197*5 Gewichtsprozent Lactose, 25 Gewichtsprozent Maisstärke, 15 Gewichtsprozent Talkum
und 2,5 Gewichtsprozent Magnesiumstearat.
Bezüglich Anwendungsart und Verabreichungsform gilt ähnliches
für Verbindungen der Formel V. Eine geeignete Kapsel besteht beispielsweise aus 100 Oewiohtsteilen einer Verbindung
der Formel V, beispielsweise 8-Methyl-li-(2-amino-
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butanoyl)-cyclooct[b]indol-Hydrochlorid und 250 Gewichtsteilen eines pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittels,
wie Stärke, Kaolin oder Lactose.
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Beispiel 1; 8-(3-Aminopropyl)-cyclopent[b]indol [Verfahren a)]
(Verbindung der Formel III)
Eine Lösung von 50 g l-Phenylpyrazolon-3- in 500 ml trockenem
Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 15 g Lithiumaluminiumhydrid in I50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt.
Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt, und nach Abkühlen mit 500 ml Diäthyläther vermischt,
worauf man das überschüssige LithiumaluaiinJ umhydrid durch
langsame Zugabe von 70 ml Wasser zersetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, der Filterrückstarid mit 300 ml Diäthyläther
gewaschen und die kombinierten Aetherlösungen werden im Vakumm eingedampft, wobei man ein OeI von 1-Phenylpyrazolidin
erhält, dessen Hydrochlorid bei I67 bis 168° C und dessen Maleat bei 112 bis 113° C schmalzen.
In analoger Weise kann man 1 -Phenyl-^-methylpyrazolon^-
reduzieren und erhält l-Phenyl-4-methylpyrazolidin, dessen
Hydrochlorid bei 202 bis 204° C sohmilzt.
b) §-{3-AminoDrooyl)-cyclopent£b]indol (Verbindung der
Formel I)
Eine Lö3ung von 4 g 1-Phenylpyrazolidin und 4 g Cyclopentanon
in 50 ml Toluol wird unter Stickstoff und Rückfluss 2 Stunden erhitzt, wobei man das gebildete Wasser
während der Reaktion mittels einer Dean-Stark-Kolonne aus
dem Reaktionsgemisch entfernt. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen und versetzt es mit ),1 g Maleinsäure in
2ö ml Methanol. Der entstandene kristalline Niederschlag
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wird abfiltriert und in Methanol gelöst. Durch Zugabe von Diäthyläther zu dieser Lösung erhält man die Titelverbindung,
deren Maleat bei 178 bis 1796 C schmilzt.
Beispiel 2; 9-(3-Aminopropyl)-l,2 ,3, 4-tetrahydrocarbazol
[Verfahren a)]
Gemäss dem in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren,
jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge an Cyclohexanon anstelle von Cyclopentanon, gelangt man zur
Titelverbindung, deren Maleat bei 197 bis I980 C
schmilzt. Das Maleat wird in an sich bekannter Weise zum Hydrochlorid umgesetzt, welches bei 29I bis 293° C
schmilzt.
Beispiel
J>:
10-(3-Atnlnopropyl)-cyclohept[bjindol
[Verfahren a)]
Eine Lösung von 3»0 g l-Phenylpyrazolidin-Hydrochlorid
und 3,0 g Cycloheptanon in 50 ml Eisessig wird 0,5 Stunden
unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des Heaktionsgemlsches werden 50 ml Diäthyläther
zugesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält, deren Hydrochlorid bei 290 bis 29I0 C schmilzt. Das Hydrochlorid
wird in an sich bekannter Weise zum Maleat umgesetzt, das bei 184 bis I850 C schmilzt.
[Verfahren a)]
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a) Getnäss der j η Beispiel 3>
beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden
Menge Cyclooctanon anstelle von Cycloheptanon, gelangt man zur Titelverbindung, deren Hydrochlorid
bei 252 bis 254° C schmilzt.
b) Zur Titelverbindung kann man forner nach folgender Verfahrensweise gelangen:
Ein Gemisch aus 1,8 g 1-Phenylpyrazolidin-Hydrochlorid
und 10,0 g Cyclooctanon wird im Oelbcid 15 Stunden unter Stickstoff auf 100° C erhitzt.
Dann lässt man das Gemisch abkühlen und filtriert,um den Ueberschuss an Cyclooctanon zu entfernen. Nach Waschen des Rückstands
mit wasserfreiem Diäthyläther erhält man ein Rohprodukt, welches nach Umkristallisieren aus Methanol/
Diäthyläther zum Hydrochlorid der Titelverbindung führt,
das bei 252 bis 254° C schmilzt.
[Verfahren a)j
Gemäss der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise,
jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge an Cyclododecanon anstelle von Cycloheptanon, erhält man
die Titel verbindung, deren Hydrochlorid bei 23>4 bis
235°C schmilzt. Das Hydrochlorid wird in an sich bekannter
Weise zum Maleat umgesetzt, das bei I69 bis 170° C schmilzt.
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Beispiel 6: 9-(4-Aminopentyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
[Verfahren a)]
a) l-Pheryl-3-methylhexahydropyridazin (Verbindung der
Formel III)
Gemäss der in Beispiel la) beschriebenen Verfahrensweise,
jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge an l-Phenyl-3-methyl-4,5-dihydropyridazin-6(lH)-on
anstelle von l-Phenylpyrazolon-3, erhält man 1-Phenyl-3-methylhexahydropyridazin-Hydrochlorid
vom Smp. 202 bis 204° C.
b) 9-(4-Aminopentyl)-l,2,3>4-tetrahydrocarbazol (Verbindung
der Formel I)
Eine Lösung von 2,0 g l-Pheny.l-3-methylhexahydropyridazin
und 1,3 g Cyclohexanon in 50 ml Eisessig wird 12 Stunden unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt. Nach
Abkühlen des Gemisches und Behandeln mit Diäthyläther erhält man die Titelverbindung, deren Hydrochlorid bei
235 bis 2360 C schmilzt.
In entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von Cyclopentanon anstelle von Cyclohexanon, gelangt man
zu folgender Verbindung:
8-(4-Aminopentyl)-cyclopeiit[b]indol, desrsen Hydrochlorid
Dei I830 C schmilzt.
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Beispiel 7: [Verfahren a)]
Gemäss der in Beispiel j3 beschriebenen Verfahrensweise
und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) 8-Chlor-ll-(j5-aminopronyl)-cyclooct[b}indol, Smp.
des Hydrochloride bei 175 bis 179° C (Umkristallisation
" aus Aceton/Methanol/Diäthylather).
b) ll-O-AminoDutjO-cyclooctfbJindol, Smp. des Hydrochloride
bei 259 bis 240° C (Umkristallisation aus
Aethanol/Diäthyläther).
c) 8-Methyl-ll-(3-aminobntyl)-cyclooct[b]indol, Smp.
des Hydrochlorids bei 200 bis 202° C (umkristallisation
aus Aethanol/Diäthyläther).
d) 8-Methoxy-ll-(j5-aminobutyl)-cyclooct[b]indol, Smp.
des Hydrochlorids bei I85 bis I870 C.
e) ll-(2-Methyl-3-aminopropyl)-cyclooct[b]indol, Smp.
des Maleats bei 148 bis I500 C.
Eine Lösung von 3,0 g Hydrochlorid der obigen Verbindung
b) in 20 ml Wasser wird zu 100 ml Diäthyläuher zugesetzt. Das Gemisch wird durch Zugabe von 2N Natriumhydroxid-Lösung
alkalisch gestellt, worauf man die Aetherphace abtrennt und mit Wasser wäscht. Nach Abtrennen der Aetherphase,
Trocknen über Kaliumcarbonat und Verdampfen des Aethers erhält man einen öligen Rückstand von ll-(3-Amii»o·
1 0981 7 /2273
butyl)-cyclooctfb]lndol als freie Base.
[Verfahren b)j
ε) 8-Methyl-ll--i[3-aminobutanoylj-cyclooot[b]indol
(Verbindung der Formel V)
^>5 S 2-(p-Methylphenyl)-5-methylpyrazolon->-Hydrochlorid
und 4,0 g Cyclooctanon in 20 ml Eisessig werden 2 Stunden unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt. Nach
Abkühlen der Lösung und Zugabe von Diäthyläther erhält man 8-Methyl-ll-(3-aminobutanojrl)-cyclooct[b]indol,
dessen Hydrochlorid bei 171 bis 173° C schmilzt.
b) 8-Methyl-ll-(3-aminobutyl)-cyclooct[b]indol
Die nach obiger Verfahrensweise a) erhaltene Verbindung
wird in Wasser gelöst und zu Diäthyläther zugesetzt. Das Gemisch wird du^ch Zugabe von verdünnter Natriumhydroxid-Lösung
alkalisch gestellt, worauf man die Aetherphase abtrennt, mit Wasser wäscht und über Kaliumcarbonat trocknet.
Nach Abdampfen von überschüssigem Aether'erhält man das freie Amin als Gel.
4,5 6 des freien Amins werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran
gelöst und mit 50 ml einer 1-molaren Lösung
von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Man lass1; das
Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck., löst den
Rückstand in Diäthyläther, wäscht die Lösung mit 2N Natriumcarbonat-Lösung und trocknet über Natriumsulfat.
109817/2273
2ÜA9559
- 24 - 600-6322
Die nach Verdampfen des Diäthyläthers erhaltene Flüssigkeit wird in Aethanol gelöst und durch die Lösung Chlorwasserstoff
geleitet. Nach Zugabe von wasserfreiem Diäthyläther erhält man einen Niederschlag, der nach Abfiltrieren,
Lösen des Rückstands in Aethanol und Auskristallisation durch Zugabe von wasserfreiem Diäthyläther
zur Titelverbindung führt, deren Hydrochlorid bei 200° C schmilzt.
Beispiel 9: [Verfahren b)j
a) Gemass der in Beispiel 8a) angegebenen Verfahrensweise,
wobei man jedoch anstelle von 2-(p-Methylphenyl )-5-methylpyrazolon~2-Hydrochlorid
von
1) 2-(p-Chlorphenyl)-pyrazolon-3-Hydrochlorid,
2) 2-Phenyl-5-methylpyrazolon-3~Hydrochlorid,
3) 2-(p-Methoxyphenyl)-5-methylpyrazolon-3-Hydrochlorid,
4) 2-(p-Methyüphenyl)-pyrazolon-3-Hydr-ochlorid,
5) 2-Phenylpyrazolon-3-Hydrochlorid
ausgeht, gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel V:
1) 8-Chlor-ll-(3-aminopropanoy])-cyclooct[b]indol, Smp.
des Hydrochlorids bei 197 bis 200° C.
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- 25 - 600-6322
2) ll-(3-Aminobutanoyl)-cyclooct[b]indol, S.np. des
Hydrochlorids bei I78 bis l8l° C.
3) 8-Methoxy-11-(3-s.minobutanoyl)-cyclooct[b]indol,
Snp. des Hydrochlorids Dei 172 bis 175° C.
4) 8-Metliyl-ll-(3-aminopropanoyi)-cyclooct[b]indol, Smp.
des Hydrochlorids bei I96 bis I970 C.
5) ll-^-AminopropanoylJ-cyclooctfbJindol, Smp. des
Hydrochlorids bei I93 bis I950 C.
b) Gemäss der in Beispiel 8b) beschriebenen Verfahrensweise,
wobei man jedoch anstelle von 8-Methyl-ll-(3-aminobutanoylj-cyclooctfbjindol
die oben unter 1) bis 5) erhaltenen Verbindungen der Formel V verwendet, gelangt
man zu folgenden Verbindungen:
1) 8-Chlor-ll-(3-aminopropyl)-cyclooct[b]indol, Smp. des
Hydrochlorids bei 173 bis 175° C.
2) ll-O-AmlnobutylJ-cyclooctfbJindol, Smp. des Hydrochlorids
bei 23Q bis 2^0° C.
3) 8-Methoxy-ll-(3-aminobutyl)-cyclooct[b]indol, Smp. des Hydrochlorids bsi I85 ° C.
4) 8-Methyl-ll-(3-aminopropyl)-cyclooct[b]indol.
5) ll-(3~AninopropylJ-cyclooctfbJindol, Smp. des Hydrochlorids
bei 243 bis 24r.° C.
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- 26 - 600-6322
Beispiel 10: [Verfahren b)]
a) Gemäss der in Beispiel 8a) angegebenen Verfahrensweise,
jedoch unter Verwendung von 2-Phenyl-5-raethy1-pyrazolon-3
anstelle von 2-(p-Methy]phenyl)-5-wethylpyrazolon-3
und unter Verwendung folgender Verbindungen anstelle von Cyclooctanon:
1) Cyclopentanon
2) Cyclohexanon
3) Cycloheptanon
4) Cyclononanon
5) Cyclodecanon
6) Cycloundecanon
7) Cyclododecanon
gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel V:
1) 8-(3-Aminobutanoyl)-cyclopent[b]indol-Hydrochlorid
2) 9-(3-Aminobutanoyl)-cyclohex[b]irdol-Hydrochlorid
3) 10-(3-Aminobutanoyl)-cyclohept[b]indol, Smp. des
Hydrochlorids bei 177 bis l80° C
4) 12-(3-Aminobutanoyl)-cyclonon f b]indol-Hydrochlorid
5) 13-(3-Aminobutanoyl)-cyclodec[b]indol-Hydrochlorid
6) 14-(3-Aminobutanoyl)-cycloundec[b]indol-Hydrochlorid
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20AS559
- 27 - 600-6322
7) 15-(3-Aminobutanoyl)-cyclodec[b]indol, Smp. des Hydrochlorids
bei 225 bis 226° C.
b) Gemäss der in Beispiel 8 b) angegebenen Verfahrensweise,
jedoch unter Verwendung der oben unter l) bis 7) genannten Verbindungen der FormeIV anstelle von 8-Methyl-ll-(3-aminobutanoyl)-cyclooct[bJindol,
gelangt man zu folgenden Verbindungen:
1) 8-(3-Aminobutyl)-cyclopent[b]indol
2) 9-(3-Aminobutyl)-cyclohex[b]indol
3) 10-(3-Amincbutyl)-cyclohept[b]indol
4) 12-(3-Aminobutyl)-cyclonon[b]indol
5) 13-(3-Aminobutyl)-cyclodec[b]indol
6) 14-(3-Aminobutyl)-cycloundec[b]indol
7) 15-(3-Aminobutyl)-cyclododec[b]indol
Eine Lösung vcn 1,4 g 11-(3-Aminopropyl)-cyclooct[b]indol
in 100 ml Methanol und 6 ml einer 37 #igen wässerigen Formaldehyd-Lösung werden 2,5 Tage in Gegenwart von 500 mg
Platinoxid hydriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, das erhaltene OeI in einer möglichst kleinen
Menge Methanol gelöst und die Lösung mit einer methanolischen Lösung von Maleinsäure behandelt. Nach Zugabe von
Diäthyläther erhält man die Titelverbindung in Form eines kristallinen Maleats.
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- 28 - 600-6322
Das Maleat wird in Methanol gelöst und die Lösung mit
Chlorwasserstoffgas benandelt. Nach Zugabe von Diäthyläther fällt die Titelverbindung als kristallines Hydrochlorid
aus, das bei l45° C schmilzt.
109817/22 7 3
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von N-substitulerten Cyclo·
alkanoindolen der Formel I,
<CVn
worin R, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen steht, R2 und
R^ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff
oder Methyl bedeuten, m für 0 oder 1 steht und η eine ganze Zahl zwischen 5 und 15 bedeutet,
mit der Bedingung, dass
1. R2 und R, nicht zugleich für Methyl stehen können,
2. R2 Wasserstoff bedeutet, falls m für 1 steht,
und
3. R2 sowie R-, Wasserstoff bedeuten, falls R, für
Chlor oder Fluor steht,
sowJo deren alkylierten Derivaten, dadurch gekennzeichnet,
dass man 10 9 8 17/2273 . .· "
2 O Λ Π 5 5 •JO
a) l~Phenylpyrazolidine bzw. 1-Phenylhoxahydropyridazine
der Formel III, · " .-■."*
in
worin R,, R2, R, und m obige Bedeutung besitzen,
mit cyclischen Ketonen der Formel IV,
IV
worin η obipie Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltenen
Verbindungen der Formel I gegebenenfalls alkyliert,
oder
b) zur Herstellung von N-substituier-ten Cycloalkanoindolen
der Formel I',
1-0 98-17/2273
und Rr Methyl und der
R^ und Rr zugleich
worin Tl, und η obige Bedeutung besitzen und entweder
einer der .Substituenten
andere Wasserstoff bedeutet, oder
für Wasserstoff stehen, mit der Bedingung, dass Rj.
und Rr Wasserstoff bedeuten, falls R, für Chlor oder
Fluor steht, N~ketosubstitulerte Cyeloalkanoindole der
Formel V, .
worin R,, R2,,
und η obige Bedeutung haben,
in Form ihrer.freien Basen in einem inerten organischen
Lösungsmittel mit Diboran reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel i' gegebenenfalls
alkyliert.
2. N-Substituierte Cycloalkanoindole der Formel In,
In
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worin R1 und m obige Bedeutung besitzen und R', R.,1 und
n1 die gleiche Bedeutung haben wie die bereits genannten
Substituenten Rp, R., und n, mit der Ausnahme, dass
1. entweder Rp' und R,1 die gleiche Bedeutung besitzen
wie R2 und Rv und n! für J5 steht, oaer
2. n1 die gleiche Bedeutung besitzt wie n, R?' für
Wasserstoff oteht und R ' Methyl bedeutet,
sowie deren alkylierter Derivate.
3. Pharmazeutische Zubereitung, gekennseichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel In .
Der ^Patentanwalt:
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86602069A | 1969-10-13 | 1969-10-13 | |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE2049559A1 true DE2049559A1 (de) | 1971-04-22 |
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ID=26715331
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19702049559 Pending DE2049559A1 (de) | 1969-10-13 | 1970-10-09 | Verfahren zur Herstellung von N substi tuierten Cycloalkanoindolen |
Country Status (6)
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| AU (1) | AU2094070A (de) |
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| DE (1) | DE2049559A1 (de) |
| FR (1) | FR2070120B1 (de) |
| GB (1) | GB1323302A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0614888A1 (de) * | 1993-03-08 | 1994-09-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Tetrahydrocyclopent[b]indole-methanamine und verwandte Verbindungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7662831B2 (en) | 2006-07-27 | 2010-02-16 | Wyeth Llc | Tetracyclic indoles as potassium channel modulators |
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- 1970-10-12 AU AU20940/70A patent/AU2094070A/en not_active Expired
- 1970-10-12 FR FR7036732A patent/FR2070120B1/fr not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0614888A1 (de) * | 1993-03-08 | 1994-09-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Tetrahydrocyclopent[b]indole-methanamine und verwandte Verbindungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS4831108B1 (de) | 1973-09-26 |
| GB1323302A (en) | 1973-07-11 |
| BE757404A (de) | 1971-04-13 |
| AU2094070A (en) | 1972-04-13 |
| FR2070120B1 (de) | 1975-04-18 |
| FR2070120A1 (de) | 1971-09-10 |
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