DE1518373B2 - 2 Amino halogen benzyiamine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
2 Amino halogen benzyiamine und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Hai
Hai
Ac
(Π)
H-N
(III)
R'
CH2-N
NO,
R' (IV)
in der R, R' und Hai die angegebenen Bedeutungen
in der Hai für ein Chlor- oder Bromatom in 3-, 5- oder 6-Stellung steht und R und R', die gleich
oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gesättigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
den Allyl-, Hydroxyäthyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch
einen Methyl- oder Äthylrest substituierten Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ring bedeuten sowie
deren pharmakologisch nichttoxischen Salze.
2. N - Cyclohexyl - N - methyl - (2 - amino - 3 - chlorbenzyl)-amin
und dessen Säureadditionssalze.
3. N,N-Dicyclohexyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin und dessen Säureadditionssalze.
4. N,N-Diisopropyl-(2-amino-5-chlor-benzyl)-amin und dessen Säureadditionssalze.
5. N,N-Diisopropyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin und dessen Säureadditionssalze.
6. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminohalogenbenzylaminen der obigen allgemeinen Formel
I und deren pharmakologisch nichttoxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise
a) Diacylamino-halogen-benzylhalogenide der allgemeinen Formel
besitzen, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R und R' die angegebenen Bedeutungen
mit Ausnahme der eines ungesättigten Alkylrestes besitzen, reduziert oder
c) 2-Ammo-halogen-benzamide der allgemeinen Formel
CO-N
^i
R'
(V)
NH2
in der R, R' und Hai die angegebenen Bedeutungen besitzen mit komplexen Metallhydriden reduziert
oder
d) 2-Acylamino-benzylamine der allgemeinen
Formel
Hai
CH2-N
NHAc
R' (VI)
in der R und R' die angegebenen Bedeutungen besitzen und Ac ein beliebiger Acylr'est darstellt,
zur Herstellung von Verbindungen der Formel t in der R und R' die angegebenen Bedeutungen
mit Ausnahme der eines ungesättigten Alkylrestes besitzen und Hai sich in 5-Stellung befindet,
halogeniert und anschließend entacyliert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in
ihre pharmakologisch nichttoxischen Salze überführt.
in der die Reste Hai, die gleich oder verschieden
sein können, Chlor- oder Bromatome und Ac beliebige Acylreste bedeuten, mit Aminen der
allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft 2-Amino-halogen-benzylamine der allgemeinen Formel
CH7-N
NH,
R'
in der R und R' die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden
Mittels umsetzt und anschließend die Acylreste abspaltet oder
b) Halogen-2-nitro-benzylamfne der allgemeinen
b) Halogen-2-nitro-benzylamfne der allgemeinen
Formel
in der Hai für ein Chlor- oder Bromatom in 3-, 5- oder 6-Stellung steht und R und R', die gleich oder
verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gesättigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
den Allyl-, Hydroxyäthyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen
gegebenenfalls durch einen Methyl- oder Äthylrest substituierten Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ring
bedeuten, und deren pharmakologisch nichttoxischen Salze mit anorganischen oder organischen
Säuren sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung der halogenierten 2-Amino-benzylamin-Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren. Die nachstehend beschriebenen Verfahren haben sich hierbei besonders bewährt.
Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung der halogenierten 2-Amino-benzylamin-Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren. Die nachstehend beschriebenen Verfahren haben sich hierbei besonders bewährt.
1 O lö 5 / O
3 4
a) Umsetzung von Diacylamino-halogen-benzyl- c) Reduktion von 2-Amino-halogen-benzamiden
halogeniden der allgemeinen Formel der allgemeinen Formel
CH2 — Hai
Hal-f |[ Ac
N
Ac
Hal-f |[ Ac
N
Ac
CO-N
NH,
R'
in der die Reste Hai, die gleich oder verschieden sein
können, Brom- oder Chloratome und Ac einen beliebigen Acylrest bedeuten, mit Aminen der allgemeinen
Formel
HN
R'
in der R und R' die genannte Bedeutung besitzen, und anschließende Abspaltung der Acylreste.
Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden
Mittels; als solches kann eine anorganische oder tertiäre organische Base oder auch ein Überschuß des eingesetzten Amins dienen,
wobei pro Mol der Reaktionskomponenten ein überschuß von mindestens einem Mol eingesetzt wird. Die
Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff,
Äthanol, Aceton, Benzol, Toluol und bei erhöhten Temperaturen, gewöhnlich bei dem Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels. Falls ein Überschuß des Amins oder eine tertiäre organische
Base als halogenwasserstoffbindendes Mittel verwendet wird, können diese gleichzeitig auch als
Lösungsmittel dienen.
Die Entacylierung erfolgt auf bekannte Weise, zweckmäßig durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren
oder verdünnten anorganischen Basen.
b) Reduktion von Halogen-2-nitro-benzylaminen
der allgemeinen Formel
CH2-N
NO2
in der R, R' und Hai die angegebene Bedeutung besitzen zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I, in der R und R' die angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines ungesättigten Alkylrestes
besitzen. Die Reaktion wird im allgemeinen durch katalytische Reduktion durchgeführt, z. B. mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel, wobei es zweckmäßig
ist, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan zu arbeiten, oder man
reduziert mit naszierendem Wasserstoff, der beispielsweise aus Eisen, Zink oder Zinn und einer Mineralsäure
gebildet wird.
in der R, R' und Hai die angegebene Bedeutung besitzen, mit Hilfe komplexer Metallhydride, besonders
mit Lithiumaluminiumhydrid. Die Reduktion wird in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel,
gewöhnlich in Tetrahydrofuran oder Äther, bei mäßig erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei dem Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt auf
übliche Weise.
d) Chlorierung bzw. Bromierung von 2-Acylaminobenzylaminen
der Formel
CH2-N
NHAc
R'
in der R und R' die genannte Bedeutung besitzen, und anschließende Abspaltung des Acylrestes. Dabei
entstehen Verbindungen der Formel
Hai
CH2-N
NH2
R'
in der R, R' die genannte Bedeutung mit Ausnahme der eines ungesättigten Alkylrestes besitzen und Hai
sich in 5-Stellung befindet.
Die Reaktion wird in Eisessig oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, im allgemeinen in einem
Halogenkohlenwasserstoff, bei Zimmertemperatur oder besser bei erhöhten Temperaturen zwischen 50
und 100° C durchgeführt. Das 2-Acyl-amino-benzylamin
wird mit Halogen im molaren Verhältnis von 1:1 oder mit einem leichten Überschuß an Halogen
zur Reaktion gebracht. Die zunächst entstehenden chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze können direkt
isoliert und durch Umkristallisation gereinigt werden. Die Verbindungen können aber auch auf
bekannte Weise über ihre Basen gereinigt werden, die dann ihrerseits mit beliebig anderen Säuren in ihre
Salze übergeführt werden können.
Die bei den Verfahren a) bis d) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind aus der Literatur
bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise
die 2-Diacylamino-halogen-benzylhalogenide aus dem
entsprechenden 2 - Diacylamino - halogen - toluolen durch Umsetzung mit N-Bromsuccinimid bzw. mit
Halogen unter UV-Bestrahlung hergestellt werden.
i DiODID
Die 2-Nitro-halogen-benzylamine erhält man beispielsweise
durch Umsetzung der entsprechenden 2-Nitro-halogen-benzylhalogenide mit Aminen. Die
2-Amino-halogen-benzamide können durch Umsetzung der entsprechenden Halogen-isatosäureanhydride
mit den Aminen erhalten werden. Die 2-Acylaminobenzylamine gewinnt man beispielsweise durch Acylierung
der entsprechenden 2-Amino-benzylamine.
Die erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen
Säuren auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure,
Maleinsäure als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich, praktische Verwendung
finden vor allem Salze mit 1,2 und 3 Äquivalenten der betreffenden Säure.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf,
sie zeigen .insbesondere neben antipyretischer und sekretolytischer Aktivität eine sehr gute hustenstillende
Wirkung bei geringer Toxizität.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: ■
N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Hergestellt nach Verfahren c)
6,3 g 2 - Amino - 5 - brom - N - cyclohexyl - N - methylbenzamid
werden in 150 ecm absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren langsam
zu einer Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ecm Tetrahydrofuran zugetropft. Danach
wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend das überschüssige
Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester, Wasser und 15%iger Natronlauge zersetzt. Die organische Lösung
wird abdekantiert, der Rückstand nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt, die organischen Phasen
vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in absolutem
Äthanol gelöst und durch Sättigung mit Salzsäuregas das N - Cyclohexyl - N - methyl - (2 - amino-5-brombenzyl)-amin
als Dihydrochlorid zur Kristallisation gebracht. Aus absolutem Äthanol umkristallisiert
zeigt die Verbindung unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 195 bis 198° C.
N,N-Diisopropyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin Hergestellt nach Verfahren a)
Zu einer Lösung von 64,5 g 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
in 0,91 Tetrachlorkohlenstoff werden 39,4 g Diisopropylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, anschließend abgekühlt, das ausgefallene Diisopropylammoniumbromid
abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der verbliebene Rückstand
wird in 520 ecm Äthanol gelöst und nach Zusatz von 280 ecm konzentrierter Salzsäure 20 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach der Verseifung wird die Lösung auf etwa 80 ecm eingeengt, wobei das N,N-Diisopropyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
als Dihydrochlorid auskristallisiert. Aus absolutem Äthanol umkristallisiert
zeigt die Verbindung unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 183 bis 188° C.
Beispiel 2
N,N-Dipropyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin
N,N-Dipropyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin
Hergestellt nach Verfahren b)
Eine Lösung von 7,6 g N,N-Dipropyl-(6-chlor-2-nitro-benzyl)-amin in 50 ecm Methanol wird mit
etwa 0,5 g Raney-Nickel versetzt. Zu diesem Gemisch wird unter Rühren eine Lösung von 3,8 g 80%igem
Hydrazinhydrat in 10 ecm Methanol hinzugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch kurze
Zeit bei etwa 60°C weiter gerührt, dann das Raney-Nickel über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat im
Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst und mit Salzsäuregas
gesättigt. Das erhaltene Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol bei
185 bis 1900C unter Zersetzung.
B e i s ρ i e 1 4
N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-hexamethylenimin
Hergestellt nach Verfahren d)
Hergestellt nach Verfahren d)
Zu einer etwa 80° C heißen Lösung von 24,8 g N - (2 - Acetylaminobenzyl) - hexamethylenimin in
250 ecm Eisessig werden unter Rühren 16 g Brom in 20 ecm Eisessig langsam zugetropft. Das nach dem
Eindampfen anfallende N - (2 - Acetylamino - 5 - brombenzyl) - hexamethylenimmoniumbromid wird in
300 ecm Äthanol und 160 ecm konzentrierter Salzsäure gelöst und anschließend durch 20stündiges
Kochen verseift. Danach wird die Lösung eingeengt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und
mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Nach säulenchromatographischer Reinigung über Aluminiumoxyd, neutral, wird das N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-hexamethylenimin
aus Essigester mit Salzsäuregas als Dihydrochlorid gefällt und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 188
bis 192° C unter Zersetzung.
Beispiel 5
N,N-Dimethyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
N,N-Dimethyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 193 bis 198°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und Dimethylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 6
N,N-Diäthyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
N,N-Diäthyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 200 bis 204°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und Diäthylamin analog Beispiel 1.
IUi
Beispiel 7
N,N-Dipropyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
N,N-Dipropyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 183 bis 1860C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und Dipropylamin analog Beispiel 1.
B eispiel 8
N,N-Dibutyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
N,N-Dibutyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 183 bis 1880C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylaminobenzylbromid
und Dibutylamin analog Beispiel 1.
B eispiel 9
N,N-Diisobutyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
N,N-Diisobutyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 147 bis 153°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und Diisobutylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 10
N,N-Diamyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
N,N-Diamyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 163 bis 169°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und Diamylamin analog Beispiel 1.
N,N-Diisoamyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt dee Hydrochloride: 167 bis 170°C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und Diisoamylamin analog Beispiel 1.
B e i s ρ i e 1 12
N,N-Dihexyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
N,N-Dihexyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 136,5 bis 138° C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und Dihexylamin analog Beispiel 1.
N-/?-Hydroxyäthyl-N-methyl-(2-amino-5-brombenzyl)-amin
Schmelzpunkt der freien Base: 63,5 bis 64,50C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und N-Methyl-/S-hydroxyäthylamin analog Beispiel 1.
N-Äthyl-N-cyclohexyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 179 bis 182°C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
B ei s ρ i e 1 15
NjN-Dicyclohexyl-p-ammo-S-brom-benzyrj-amin
NjN-Dicyclohexyl-p-ammo-S-brom-benzyrj-amin
Schmelzpunkt dee Dihydrochlorids: 304 bis 307°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamirio-benzylbromid
und Dicyclohexylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 16 N,N-Diallyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 160 bis 162°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aue 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und Diallylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 17 N-Allyl-N-cyclohexyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 178 bis 180°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und N-Allyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
B e i s ρ ie I 18 N-Benzyl-N-methyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 191 bis 196°C (Zers.). Hergeetellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und N-Methyl-benzylamin analog Beispiel 1. -
Beispiel 19 N-Äthyl-N-benzyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt der freien Baee: 57 bie 58° C. Hergestellt
nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Äthyl-benzylamin analog
Beispiel 1.
Beispiel 20 N,N-Dibenzyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 225 bie 230°C (Zere.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und Dibenzylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 21 N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 203 bis 2070C
(Zere.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und Piperidin analog Beispiel 1.
N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-2'-methyl-piperidin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 197 bis 200°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und 2-Methyl-piperidin analog Beispiel 1.
Beispiel 23 N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-3'-methyl-piperidin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 205 bis 209°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und 3-Methyl-piperidin analog Beispiel 1.
Beiepiel 24 N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-4'-methyl-piperidin
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 211 bie 213°C (Zere.). Hergeetellt nach Verfahren a) aue 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid
und 4-Methyl-piperidin analog Beispiel 1.
309 548/452
9 10
Beispiel 25 Beispiel 33
N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-2'-äthyl-piperidin N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 193 bis 198°C Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 205 bis 208°C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom- 5 (Zers.).
2-diacetylamino-benzylbromid und 2-Äthyl-piperidin Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace-
analog Beispiel 1. tylamino-benzylbromid und Piperidin analog Beispiel
1.
Beispiel 26 Beispiel 34
N-Methyl-N-phenyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin ,, .- . . c , . .
J ■ v s N-(2-Ammo-6-chlor-benzyl)-hexylmethylemmin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 230 bis 2350C
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 230 bis 2350C
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom- Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 193 bis 197° C
2-diacetylamino-benzylbromid und N-Methyl-anilin (Zers.).
analog Beispiel 1. 15 Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace-
tylamino-benzylbromid und Hexamethylenimin ana-
Beispiel 27 log Beispiel 1.
N,N-Diisopropyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin B e i s ρ i e 1 35
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 198 bis 2030C 20 NJN-Dipropyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin
(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-
> r vj \ "
2-diacetylamino-benzylbromid und Diisopropylamin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 172 bis 180°C.
analog Beispiel 1. Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diace-
tylamino-benzylbromid und Dipropylamin analog
B e i s ρ i e 1 28 25 Beispiel 1.
N,N-Dibutyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin „ · ■ ■· «
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 174 bis 178°C N,N-Diisopropyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace- 30 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 181 bis 186°C.
tylamino-benzylbromid und Dibutylamin analog Bei- Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diace-
spiel 1. tylamino-benzylbromid und Diisopropylamin analog
Beispiel 1.
B e i s ρ i e 1 29
B e i s ρ i e 1 29
N,N-Düsobutyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin 35 B e 1 s ρ 1 e 1 37
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 156 bis 159°C N,N-Dibutyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin
(Zers.). Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 158 bis 167°C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace- Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid und Diisobutylamin analog 40 tylamino-benzylbromid und Dibutylamin analog BeiBeispiel 1. spiel 1.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 156 bis 159°C N,N-Dibutyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin
(Zers.). Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 158 bis 167°C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace- Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid und Diisobutylamin analog 40 tylamino-benzylbromid und Dibutylamin analog BeiBeispiel 1. spiel 1.
Beispiel 30 Beispiel 38
N,N-Diamyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin N,N-Diisobutyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 152 bis 158°C. Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 167 bis 174°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace- Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diace-
tylamino-benzylbromid und Diamylamin analog Bei- tylamino-benzylbromid und Diisobutylamin analog
spiel 1. Beispiel 1. .
50
B e i s ρ i e 1 31
B e i s ρ i e 1 31
N-Cyclohexyl-N-methyl-q-amino-o-chlor-benzyl)- B e 1 s ρ 1 e 1 39
amin N,N-Diamyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 200 bis 210°C 55 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 144 bis 150°C.
(Zers.). Hsrgestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diace-
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace- tylamino-benzylbromid und Diamylamin analog Bei-
tylamino-benzylbromid und N-Methyl-cyclohexyl- spiel 1.
amin analog Beispiel 1.
amin analog Beispiel 1.
Beispiel 32 Beispiel40
N-Äthyl-N-cyclohexyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 176 bis 180°C amm
(Zers.). 65 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 165 bis 173°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diace- Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diace-
tylamino-benzylbromid und N-Äthyl-cyclohexylamin tylamino-benzylbromid und N-Methyl-cyclohexyl-
analog Beispiel 1. amin analog Beispiel 1.
1 bib 5 15
Beispiel 41
N-Äthyl-N-cyclohexyl-^-amino-S-chlor-benzyl)-
amin
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 177 bis 179°C. 5
Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diace-
tylamino-benzylbromid und N-Äthyl-cyclohexylamin
analog Beispiel 1.
B e i s ρ i e 1 42 io
N-(2-Amino-3-chlor-benzyl)-2'-methyl-piperidin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 225 bis 2260C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid
und 2-Methyl-piperidin ana- 15 log Beispiel 1.
B e i s ρ i e 1 43 N-Benzyl-N-methyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193 bis 194°C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid
und N-Methyl-benzylamin analog Beispiel 1.
25 Beispiel 44
N,N-Diisopropyl-(2-amino-5-chlor-benzyl)-arnin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 178 bis 183° C
(Zers.).
Hergestellt nach Verfahren c) durch Reduktion von 2-Amino-5-chlor-N,N-diisopropyl-benzamid mit Lithiumaluminiumhydrid
analog Beispiel 3.
Versuchsbericht Die nachfolgenden Substanzen
A = N,N-Diisobutyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-
amin-dihydrochlorid (Beispiel 38), 40
B = N-Cyclohexyl-N-methyl-ß-amino-S-chlor-
benzyl)-amin-dihydrochlorid (Beispiel 40), C = N-(2-Amino-3-chlor-benzyl)-2-methyl-
piperidin-hydrochlorid (Beispiel 42), D = N-Benzyl-N-methyl-(2-amino-3-chlor- 45
benzyl)-amin-hydrochlorid (Beispiel 43), E = N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-6-chlor-
benzyl)-amin-dihydrochlorid (Beispiel 31), F = N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-hexamethylen-
imin-dihydrochlorid (Beispiel 34), 50
G = N,N-Diisoamyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-
amin-hydrochlorid (Beispiel 11), H = N,N-Dihexyl-(2-amrno-5-brom-benzyl)-
amino-hydrochlorid (Beispiel 12), I = N-/3-Hydroxyäthyi-N-methyl-(2-amino- 55
5-brom-benzyl)-amin (Beispiel 13), J = N,N-Dicyclohexyl-(2-amino-5-brom-
benzyl)-amin-dihydrochlorid (Beispiel 15), K = N,N-Diallyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-
amin-dihydrochlorid (Beispiel 16), 60
L = N,N-Dibenzyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-
amin-dihydrochlorid (Beispiel 20), M = N,N-Diisopropyl-(2-amino-5-chlor-benzyl)-
amin-dihydrochlorid (Beispiel 44), N = N,N-Diisopropyl-(2-amino-5-brom-benzyl)- 65
amin-dihydrochlorid (Beispiel 1), O = N,N-Diisopropyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-
amin-dihydrochlorid (Beispiel 27),
P = N,N-Diisopropyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amm-hydrochlorid
(Beispiel 36),
Q = N,N-Dibutyl-(2-ammo-6-chlor-benzyl)-amin-dihydrochlorid
(Beispiel 28)
wurden hinsichtlich ihrer hustenstillenden Wirkung im Vergleich zu der des Codeinphosphats und die
Verbindungen B, C, D, F, J, M, N und P zusätzlich hinsichtlich ihrer expektorierenden Wirkung im Vergleich
zu der des Emetins untersucht.
1. Hustenstillende Wirkung
Es wurden an Gruppen von jeweils fünf wachen, weißen Ratten, die 50 mg pro Kilogramm der zu untersuchenden
Substanzen A bis Q bzw. 50 mg pro Kilogramm Codeinphosphat per os verabreicht bekamen,
durch Einatmen eines 7,5%igen wäßrigen Zitronensäure-Sprays Hustenreize ausgelöst. Es wurde die
durchschnittliche prozentuale Veränderung der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach der Applikation der
zu untersuchenden Substanzen gemessen (s. Engelh
ο r η und Püschmannin Arzneimittelforschung 13, 474 bis 480 [1963]).
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Durchschnittliche prozentuale Veränderung | Codeinphosphat | |
der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach | -36 | |
Applikation von jeweils 50 mg/kg p.o. | -55 | |
Wirksubstanz . | -53 | |
A | -54 | -53 |
B | -44 | -58 |
C | -60 | -55 |
D | -62 | -71 |
E | -69 | -71 |
F | -41 | -79 |
G | -54 | -67 |
H | -30 | -67 |
I | -75 | -70 |
J | -65 | -52" |
K | -64 | -48 |
L | -30 | -63 |
M | -61 | -53 |
N | -67 | -67 |
O | -42 | |
P | -53 | |
Q | -68 |
2. Expektorierende Wirkung
Die sekretolytische Wirksamkeit der Verbindungen B, C, D, F, J, M, N und P wurde im Vergleich zu der des
Emetins nach der Methode von Perry und B ο y d (s. Pharmacol, exper. Therap. 73, 65 [1941]) an Hühnern
untersucht.
Jedem Tier wurde in die vena ulnaris 5 mg/kg der
zu untersuchenden Substanzen injiziert, pro Substanz wurden hierbei vier Tiere verwendet.
Die maximale Sekretsteigerung wurde gegenüber einem 1 stündigen Leerwert ermittelt. Die maximale
Wirkung der untersuchten Substanzen wurde hierbei in der 1. oder 2. Stunde nach Substanzapplikation
beobachtet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
w< /
Substanz | Maximale Sekretsteigerung |
B | + 65% |
C | + 23% |
D | + 27% |
F | + 21% |
J | + 62% |
M | + 37% |
N | +26% |
P | + 32% |
Emetin | +17% |
Substanz
3. Akute Toxizität
An Gruppen von je fünf weißen Mäusen wurde jeweils die akute Toxizität orientierend bestimmt. Eine
genaue Bestimmung der LD50 war bei den zu untersuchenden
Substanzen nicht möglich, da diese entweder zu wenig toxisch bzw. eine zu geringe Löslichkeit
aufweisen.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz | 200 | mg/kg | Lp.: | Dosis | 5 | Tieren | gestorben |
A | 400 | mg/kg | i.p.: | 0 von | 5 | Tieren | gestorben |
B | 2000 | mg/kg | p.o.: | 2 von | 5 | Tieren | gestorben |
C | 2000 | mg/kg | p.o.: | 0 von | 5 | Tieren | gestorben |
D | 400 | mg/kg | i.p.: | 1 von | 5 | Tieren | gestorben |
E | 2 von | ||||||
Dosis
400 mg/kg i. p.: 2 von 5 Tieren gestorben 2000 mg/kg p. o.: 0 von 5 Tieren gestorben
2000 mg/kg p. o.: 0 von 5 Tieren gestorben 1000 mg/kg p.o.: 0 von 5 Tieren gestorben
2000 mg/kg p.o.: 0 von 5 Tieren gestorben
200 mg/kg i. p.: 0 von 5 Tieren gestorben 2000 mg/kg p. o.: 0 von 5 Tieren gestorben
400 mg/kg i.p.: 0 von 5 Tieren gestorben
250 mg/kg i.p.: 0 von 5 Tieren gestorben
400 mg/kg i. p.: 0 von 5 Tieren gestorben
250 mg/kg i.p.: 0 von 5 Tieren gestorben
200 mg/kg Lp.: 1 von 5 Tieren gestorben
Die DL50 von Codeinphosphat beträgt 535 mg/kg
p.o. bzw. 175 mg/kg i.p. und die von Emetin 300 mg/ kg p.o. bzw 68 mg/kg i.p.
4. Zusammenfassung
Alle untersuchten Verbindungen A bis Q sind dem Codeinphosphat hinsichtlich ihrer hustenstillenden
Wirkung in der therapeutischen Breite überlegen, außerdem weisen die Verbindungen B, C, D, F, J, M,
N und P gegenüber dem Emetin eine überlegene expektorierende Wirksamkeit auf.
Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.
Claims (1)
1. 2-Amino-halogen-benzylamine der allgemeinen
Formel
K.
CH7-N
NH,
R'
(I)
IO
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