DE1518372A1

DE1518372A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-benzylaminen

Info

Publication number: DE1518372A1
Application number: DE19651518372
Authority: DE
Inventors: Keck Dr Johannes; Nickl Dr Josef; Engelhorn Dr Robert
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1965-04-09
Filing date: 1965-04-09
Publication date: 1969-06-26
Also published as: GB1138315A; US3448106A; CH469656A; FR5496M

Description

Oase 5/2S5 ■ Dr. R. Koenigsberger 1 3 I O O / Z,

',«. Br_f ν SO/I^{1 D}'"P'' ^Ph'/^S- ». Holzhauer

Pafenfanv/oife Mönchen 2, Bräuhaussfraffe 4/HI

Dr. Earl Thoiiiae GmbH, Biberaoh a» der Hiss

Verfahren jrar Heratellung von neuen 2!"

Die Erfindung "betiifft Verfahren zur Herateilung von neuen 2-Aminö~l5efls5yiaiBineH der allgemeinen Formel

sowie von deren Säureadditionssalzen mit physiologisch vertraglich··. anorganischen oder organischen Säuren.

In der obigen Formel bedeuten '.

. i

E eiii3ü niederen Alkylrest, der gegebenenfalls durch eine niedere

substituiert sein kann, oder einen Cycloalkylrest,

H ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, oder zusamme* mit tt und dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-glicdrigsn heteroeyclisohen Hing, der durch ein weiteres Heteroatom ■unterbrochen und/oder durch einen niederen Alkylrest substituier aein kann,

909826/1307 _/2

zwei der Reste R bis R niedere Alkoxygruppen oder zusammen

eine Methylendioxygruppe und die restlichen zwei der Reste R" R Wasserstoffatome oder niedere Alkoxygruppen.

Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung: der neuen Verbindungen naoh für die Synthese substituierter Amino-benzylamine »Λ sich bekannten Verfahren» Die nachstehend besqhriebenen Verfahren haben sich hierbei besonders bewährt;, die Herstellung der ■ TeUJ* bindungen ist Jedoch auch nach anderen bekannten Methoden möglich;

1.) Reduktion von 2-Nitro-benzylaminen der Formel

II

1 fi

in der die Reste R bis R die eingangs erwähnten besitzen. Die Reduktion wird nach üblichen Methoden durchr· ge-führfc, beispielsweise mit. -katalytisch, erregtem Wasserstoff in Gregenwaift eines Edelmetallkatalysators wie P-latin oder. Palladium- öder in Gegenwart von Rnney-Nickel, zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthpnol,. Teitrahydrofurran; oder Dioxan, oder mittels eines Cremisches aun Hydrazinhydrat und Raney-Nickel, vorteilhaft in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Dioxan, oder durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, der beiepielsweiae aus Eisen, Zink oder Zinn und einer Mineralsäure gebildet wird. Schließlich kann die Reduktion auoh mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Natriumdithionit bei Zimmertemperatur oder müßig erhöhten Temperaturen erfolgen. 90 9 8 2 6 /1 3 0i 7 " ■ '

• :· /3

BAD

Ζ») Reduktive. Aminierung eines 2-Aminobenzaldehyds der Formel

III

in der R bis H die ohkn angfführten Bedeutungen aufweisen, mit einem Ainin der Formel .

IV

12

in der R und R die eine^n&p erwähnten Bedeutungen aufweisen.

Die Umsetiung wird mittels katalytisch erregtem Wasserstoff in Gtgenwart eines EdelaetallkRtalyq^tors wie !Platin oder Palladium oder in Gegenwart τΌη Ä$ney-lflelcel bei Raumtemperaturen oder mKßig erhöhten Temperaturen in Anwesenheit eines inerten

3, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Dioxan, Dieses Verfahren eignet sich besonders zur Herateilung |e|oher Verbindungen der formel I, in denen R Wasserstoff bedeutet. ■" ".-..-

Reduktion'einri.e 2-Araiiio-benzamids 44r Formel · ■

in äer die Reftc R bis R¹ die a),i;pführten Bedeutungen aufweinen, nach bekinnirn Mo⁴:hodpn. Die beeten Ausbeuten Werden durch

909826/130 7 /₄

. - BAD ORIGINAL

-A-

Reduktion mit komplexen Metallbadrid en, insbesondere mi^H Lithiumaluminiumhydrid erhalten. Die umsetzung erfolgt in einoi:¹ 'v.irpctfreien inerten Lösungsmittel, beispielsweise wasserfreiem Atlu-c oder Tetrahydrofuran, bei mäFig erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Die nach einem dieser Verfahren 'erhaltenen freien Basen lassen sich durch Umsetzung mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführen. AIf-) Säuren können beispielsweise Chlorwasserstoff säure , Bromwasserstoff säurt:, * Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Fumarsäure verwendet werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können durch Nitrierung der entsprechenden in 2-Stellung unsubstituierten Benzylamine mit konzentrierter Salpetersäure nach üblichen Methoden erhalten werden. Sie können jedoch auch'durch Umsetzung entsprechend kernsubstituierter 2-Nitrohonzy]-ester starker Säuren wie Chlorwasserstoff säure und Salpetersäure mi⁴"· Aminen der Formel IV dargestellt werden. Fach diesen Methoden wurden beispielsweise folgende Ausgangsstoffe erhalten!

N-(2-Nitro-4,5-methylendioxybenzyl)-d iäthylamin N-(2-Nitro-4,5-methylendioxybenzyl)-n-propylamin N-(2-Nitro-4,5-methylendioxybenzyl)-morpholin N- (2-Nitro-4",. 5-dime thoxybenzyl) -piperidin N-(2-Nitro-3,4,5-trimethoxybenzyl)"-diäthylamin . F. = 42-44 ⁰C N-(2-Nitro-4,5,6-trimethoxybenzyl)-piperidin · P. = 164-1C6" ⁰C N-(2-Hitro-4,5,6-trimethoxybenzyl)-morpholin F. = 175-176 ⁰C

N-(2-Nitro-3,5-dimethoxybenzyl)-äthylamin F. =' 63-64 ⁰C

909826/1307

BAD ORIGINAL /5

P.	= 54 ⁰C	⁰C
P,	= 47-49	⁰C
P.	= 78-79	⁰C
P.	= ..98-100

v/u'rden nach diesen "beiden Verfahren auch die in der Tabelle am .Schluß der Beschreibung erwähnten 2-Nitrοverbindungen hergestellt. - .

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Aminobenzaldehyde der Formel III sind literaturbekannt, die 2-Arnino-benzamide der Formel V lassen sich nach^bekannten Methoden ausgehend von den entsprechen-

den 2-Nitro-benz^rlchloriden durch Umsetzung mit einem Amin der Formel IV und anschließende Reduktion der erhaltenen 2-Nitrobenznmide, vorzugsweise mittels katalytisch erregtem Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, erhalten. Die Verbindungen der "Formel V lassen sich jedoch auch aus den entsprechend kernsubstituierten Benzoxazin-(3,1)-dionen-(2,4) durch Umsetzung mit einen Amin der Formel IV bei Zimmertemperatur erhalten. Fach diesen beiden Verfahren wurden beispielsweise folgende Ausgangsstoffe der Formel V hergestellt:

⁰C W-(2-Amino-3,5-dimethoxybenzoyl)-morpholin F.=111-113

K"-(2-Anino-4,5-methylendioxybenzoyl)-piperidin F.=110-111⁰C (

F-(2-Ai.iino-3,5-dimethoxybenzoyl)-M-methyl-cyclohexylamin F.= 107 C N-(2-Amino--3,5-dimethoxybenzoyl)-piperidin F.= 180 G

Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle pharmakologische. Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie sekretolytisch und hustenstillend.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

BAD ORIGINAL

909826/1307 /₆

C
""" V_i "■"

Eine Suspension von 5 g Raney-lTieke] in Dioxan wurde tropfenweise unter Rühren gleichzeitig mit 13,2 g N-/2-Nitro-4,5-methylendioxy-"benzyl7-d.iathyla.min in 5.0 ecm Dioxan und ni.t 30 ecm 80 fiijem ITyirazinhydrat versetzt. Die anfangs heftige Reaktion wurde nach den Abklingen durch einstündiges Erhitzen vervollständigt, llunine.hr wurde vom Katalysator ahfiltriert, das Piltrat ii. Vakuum eingedampft, der Rückstand in l'ther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Aluminiumoxyd filtriert und nach dem Eindampfen in Vakuum destilliert. Kp._Q2 125 - 130 ⁰O; Ausheute 8,5 g (75 ?■> d.Th.)

Beisp_iel_2

-4,5-methylendioxybenzyl7-n-propylamin

N-/2-l\ritro-4,5-methylendioxybensyl7-n-propylamin in 100 ccn Dioxan wurden gleichzeitig mit GO ecm 80 $&igen HydraainhyO r.\at zu r;iner Aufschlämmung von Raney-llickel in 50 ccn Dioxan ^or^rt zi'.getropft, daß lebhaftes Sieden, des Reaktionsansatzes gev/ährleistet v/?.f. Nach beendeter Zugabe wurde noch 1/2 'Stunde gekocht, dann vom Katalysator abfiltriert und d^r;s Filtrat im Vakuum einge-dampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äther verteilt, die Atherlösung getrocknet und eingedampft. Destillation des Rücks-tands bei 0,22 Torr ergab 11,5 g (63 ^ d.Th.) an N~/2-ATrino-4»5-r.iethylendiozyhenf^:;yl7-n-propylamin von Kp. 136 - 138 ⁰C.

90982S/1307 bad original

14 _L" N-/5-Kitro-4,5->'^:iiinetlioxy'bensyl.7-isopropylaL^riin wurden in 120 ecm Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Niokel kata- . Iytisch hydriert. Nachdem 95 % des berechneten Wasserstoffes verbraucht waren, kam die Hydrierung zum Stillstand. Es wurde abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückfstand wurde aus Petroläther umkristallisiert: 8,5 g (70 ?o d.Th.) an N-/2-Auiino-4,5-ciimethoxybenzyl7-isopropylani2i; F. 76 - 77 C.

Beisp_iel_4

W-_//2-Amino-4,5 ,6-trimethoxybenzyl7-piperidin-äihydroch] orid

9,7 g H-/2-Nitro-4, 5 ,Γ·-trimethoxybe'nzyl7-piperidin-hydroo.h] orid wurden in Wasser gelöst und in eine wässrige Suspension von 25 g tlatriumdithionit' eingetragen. Iiach 1/2 Stunde Erwärmen auf 40 C wurde mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Ghloroformlösung wurde gewaschen, eingedampft, und der' Rückstand in Äther aufgenommen. Durch Einleiten von SaIzaäure-Gas wurden 4,5 g (45,5 i° d.Th.) an E"-/2-Amino-4,5,6-trimethoxybenzyn^-piperidin-dihydrochlorid, P. 174 ⁰C, ausgefällt.

Beis£iel_5 N-/2-Amino-4,S-

5 g 2-AminO-4,5-methylendioxy-benzaldehyd wurden in Methanol mit überschüssiger methanolischer Äthylaminlösung versetzt. Nach Stehen über Nacht wurde die lösung mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert. ATachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen war,

909826/1307

■ ■ /s

BAD ORIGINAL

wurde vom Katalysator abfiltriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen .Nach Waschen r:ii^J; Wasser vmvlo über Alumiiiiuiüoxyd filtriert. Das Piltrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute an N-/2-Arrri.no-4»D-methyle'ndioxybenzyl7-äthylarnin: 1 g-> ^kP«q ι 11° - 115 ⁰C, F. 58 °C<

Beisp_iel_6
I\r-/2-Amino-3i5-dimetlioxybenzyl7-N-methyl-eyclohexylainin

4,7 g N-^2-Amino-3 ,5-dimet]TOxy-benzoyl7-N-meth.yl~cyclohexylarjin wurde in 150 ecm abs. Äther auf bekannte Weise mit 332 mg Lithiun-Alumjniumhydrid reduziert. H?icl: üiilicher Aufarbeitung wurde ein Öl erhalten, das in das DihydrooMorid von K^T-/2-Amino-3,5-dii.iethoxy benzylZ-N-methyl-cyclohexylfiiiiin übergeführt und durch Umkristallisieren aus Butanol gereinigt wurde. Ausbeute 2,4 g (48 $ d.Th.), P. 200 ⁰C. ■

Nach dem Verfahren 1 wurden aus den entsprechenden 2-Nitroverbindungen, deren Schmelzpunkte in der letzten Spalte der Tabelle angegeben sind, folgende Verbindungen der Formel

' HX

herg.es teilt:

909826/1307

LQZl /938606

_ ο

ca

O 30

Nr.

R¹

R-

R^?

R⁴

R'

r
73' '

UJT

P °"

va Hg

B
Pr,

MS¹Ielite i~
, T-eorie

Έ. der· 2-UiTro-
■verijindun^;

7.

CH₃

H

0-'JH,,-0

''i.

-

': -ε

GC "'

8.

C₂H₅

II

0-CH₉-O

II

-

R^!/

• r*

2?0°
(HylrOchlorid)

9.

C₃H₇-n

H

TT

0-CH₂-O

H

-

■7 r, _.:

r- -■

49-

10.

C₃II₇-i,o

IT

II

0-CII₀-O
C

H

-

0,6

133

G5

254°
(TK-iiroerjlorio)

11.

C₄ ^Ho-ⁿ

II

H

O-CH_p-0

II

-

0,04

1 ^2

•j f

191'°
(Hydro chi or id ) ··

12.

C₄H₉-sek.

TT

T.^T

O-CII₂-O

H

_

o,or

12?

72

. 21Γ°
(Hydrcclilorii)

13.

C₄H₉-IsO

H

0-CH₂-O

TT
M

-

f'?

7 Γ»

191°
(Hydroclnlorid)

H.

C.Hg-tert.

H

II

0-OH₀-O

II

-

70

286°
(Hydrochiorid)

cn

OO co

rl

O

•

•H

OJ

O

-

O

OJ

0

O

OJ

ο

OJ

Ο

CxJ

CJ

OJ

O

OJ

LfN

•rl

CJ

OJ

O

F-i

K₅H

«sj-

i

WH

«=i"

«>J-

K-4
HH

LfN

CN

—3

JxJ

[•■Ν

JxJ

,-r{

HJ

K-I

VC

O

LfN

O

LfN

C-

O

CTN

O

C--

O

Ö

O

l>-

O

CU

O

c—

i-l

I

1

I

I—I

i-j

I

ι m

I

r<

CJ

ο ■

O

#
OJ

Vl
ti

O O

^-t

1

CM

I

0 d

k-H

I

OJ

^v~ph

KN O

I

jyi

H-1

Ci O

I

H-CM

VD F-)

O H

0

τ- f-i

l·—t .
O

Li

T— rö

H >»

1—I

I

O) r.-

I

Pi

KN

O X

O

*--

L

HH

l>j Φ

I

K--1

'Si

W

Κλ

O

m

ON

O a

ΚΛ

C

e

C\)

ro

c—

-<J-

C-

I

CC

•^h

I

CM

"=J"

*φ

P-

KN

H-

U^

OJ

I

Pd

O

O
I

C

K\
r™

ι—ι

ixj ■

«Φ

I
O

Oi

CvJ

Ö

I

c;.

O

I

O

LfN

I

Cl

W

KN

O

C

*Φ

O

OJ

?

OJ

Ph

CC

OJ '

LfN

O ^

pri

: j

O

LfN

VD

ω

H

«
CTN

O

τ-

■—'

I

CvJ

I 1

■w

I !

HH

KN

O

O -

O

I

O

I

OJ

«.—

t—'

WH

KN

Pci

O

HH
H-I

■

O

I

O

I

O

K

LfN

W

OJ

O

UN

Hi

CO

O

LA

OJ

O

tr-

KN

ί—'

CM

1
O

U

-H>

•rl

Ph W)

I Cl

CM _r3

Ti

M El

Φ ·Η

• Φ

"ΐ;~. Φ

•Η

Φ Fh

4³ O

pi Φ

Φ γΕ|

CD

^Z *

ϋ

G

SAD ORIGINAL

1/928606

Nr.

C₃H₇-n

H

C₂H₅

H

R⁴

E>

H

HX

]?.^ÜC

Kp.
r.m HG

⁰C

Ausbeute <fc
d. Theorie

P.der 2-Nitro-
verhinduiig

24.

H

C₃H₇-H

H

OCH₃

OCH₅

H

2 HCl

187

68

187°
(Hydrochloric)

25.

C] T-T _ es ο"1ί~
AQ *

H

OCH

H

-

0,05

150

38

168°
(Hydrochloric)

26.

C₄H₉-iso

Ξ

H

OCH₃

Ή

-

61

57

190°
(Hydro chloric!)

27.

C^Hg-tert.

H

OCH₃

H

-

0,05

13.1

28

187°
(Hydrochlorid)

28.

C₂H₅

Cyclo
hexyl

H

OCH₃

H

-

98

70

80°

29.

,(O₂H₂),-

H

OCH₃

H

2 HCl

180

69

202°
(Hydrochloric)

30.

OCII₃

OCH₃

II

2 HCl

197

68

100°

31.

OCH₃

H

OCH₃

H

Oxalat

1RO

49

64°

32.

H

OCH₃

Oxalat

180

66

189°
(Hydrochloric)

Z, O ε L/938606

Er.

R¹

R²

-(CHg)₅-

II

R⁵

R'¹

R⁵

Ό '
J-L

HX

P. ⁰C

rar- E_C

⁰C

Ausbeute Jo
^rl . Theorie

?.i1er 2-Ni tr ο
verbindung

33.

C₂H₅

II

-CH₂-CH₂-O-CII₂-CK₂-

H ·

0CH_?

OCH,

OCH₉,

Qxalat

173

24

1d3
(TI^ ro Chlorid

34.

II

OCH,

OCIL-

OCH,

2 HCl

174

25

-164°
(Hydrochloric;

35.

C_H„-iso

H

0CH_?

OCH,

0CH.I

2 HCl

163

15

0
175
(HydroChlorid

36.

OCIU

OCH,

OCIT,

H

-

O,S

140

38

20β^ό
(Hydrochlori·'"

37.

OCH₃

OCH,

H

2 HCl

192

-

1Γ6°
(Hydrochloric

!eh dem Verfahren 3. wurden aus den entsprechenden 2-Aminor-1)ensaniideii noch folgende Verbindungen erhalten

38 E-(2-Amino-3,5-diaethoxybenzyl)-piperidin-oxalat 3? II- (2-Amirio-3 > 5-diinethoxybensy])-morpholin-oxalat ' ■" 11- (2-Arrino-4, S-niethylendioxybeiiz.yl) -piperidin

= 147

cn

CX) CO

Claims

P -';. t ent an s ρ r u c Jh 7^rfHhren ?mr Herstellung von neuen 2-A2nino-l>eiiEyl?minen. der allge- :oine:i /or:: ιοί ■ in der 'Λ einen gegebenenfalls durch eine niedere Alkoxygruppe sub- ;;tituierten riiecieren Alkylrest odex' Cycloalkylrest, R^ 'Tasserstoff, einen niederen Alkylrest oder nusamnen mit 2 wiC. dem J tickst off atom einen gesättigten 5- oder --"'-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenfall s durch ein weiteres Heteroatom unterborchen und/oder durch ei:ic;i niederen Wcylrest substituiert sein kann, zwei der Reste RJ bis :ί' niedere Alkyoxygruppen oder zusammen die Llethylendioxygruppe und die restlichen zwei der Reste R'1 lis Rc Wasserstoff ε. tome oder niedere Al":oxygruppen bedeuten, sowie von ihren Säureadditionssalzen !id.t anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, d'iL· riacL γ-λ sich bekannten tlethocen

1.) ein 2-l··itrobenzylamin der

s⁶ ■

II

in der die Reste R bis R die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, reduziere wird, oder

9Ö9 826/130 7

BAD ORIGINAL

2.) ein Z-iUiiinobenisaluehyd der Eillgemrinen Formel

,6

III

in der R bis ^; die angeführhen Bedeutungen aufweisen, einem Amin der Formel

. T-tr

1 ,

12 '

in der R und R die angeführten Bedeutungen besitzen, aminiert v.'ird oder

3.) ein 2-Amino-bt.nzanid der Formel

,1

in der 3. bis? d^c aie oben erwähnten beufei-.tun^en aufweisen, "vorzugsweise :.:ittels eines komplexen Lletallhydrius reinjizi ort wird, "·

und die -erhaltem··η Verbindungen gegebenenfalls in üblicher V/eine mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ihre Säureadditionssalze überführt werden.

9 0 9 8 26/1307 ^BAD ORIGINAL