EP0138020B1 - Antiadhäsive Prophylactica und Arzneimittel enthaltend ein sekretolytisch wirksames Benzylaminderivat - Google Patents

Antiadhäsive Prophylactica und Arzneimittel enthaltend ein sekretolytisch wirksames Benzylaminderivat Download PDF

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EP0138020B1
EP0138020B1 EP84110491A EP84110491A EP0138020B1 EP 0138020 B1 EP0138020 B1 EP 0138020B1 EP 84110491 A EP84110491 A EP 84110491A EP 84110491 A EP84110491 A EP 84110491A EP 0138020 B1 EP0138020 B1 EP 0138020B1
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EP
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hydroxy
cyclohexylamine
amino
methyl
group
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EP0138020A2 (de
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Christian Prof. Dr. Krüger
Angelika Maria Dr. Dipl.-Mikrobiol. Erne
Rolf-Günther Dr. Dipl.-Mikrobiol. Werner
Hanns Dr. Goeth
Harald Dr. Ziegler
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline

Definitions

  • a benzylamine of the general formula in the R1 is a hydroxy group in the 2- or 4-position or an amino group in the 2-position
  • R2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R3 is a cyclohexyl or hydroxycyclohexyl group
  • their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic acids which impede or prevent the colonization of surfaces with microorganisms, especially in the mouth and throat, in the lungs, in the urogenital tract, in the mammary glands, on the Skin and the conjunctiva.
  • Preferred compounds of the above general formula I are those in which R2 and R3 together with the nitrogen atom in between represent the N-methyl-cyclohexylamino, cis-3-hydroxy-cyclohexylamino or trans-4-hydroxy-cyclohexylamino group, in particular the connections N-methyl-N- (2-amino-3,5-dibromo-benzyl) cyclohexylamine, N- (2-amino-3,5-dibromo-benzyl) trans-4-hydroxy-cyclohexylamine, N- (3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl) cis-3-hydroxy-cyclohexylamine and N- (3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl) trans-4-hydroxy-cyclohexylamine as well as their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic acids.
  • the risk of infection by microbes in particular the mouth and throat, the lungs, the vagina and the mammary glands is thus made more difficult or prevented by reducing the adhesiveness of the microbes to the cell walls.
  • the compounds of the above general formula I prevent, for example, the colonization by bacteria such as Actinomyces, Bacteroides, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphteriae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae, Nocardokokokia, Peptokokokia, Peptoksok, Peptussis Pseudomonas aeruginosa, serratia, staphylococci, streptococci and fungi such as Aspergillus and Candida.
  • bacteria such as Actinomyces, Bacteroides, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphteriae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae, Nocardokokokia, Peptokokokia, Peptok
  • the compounds of the above general formula I are suitable for the prophylaxis of infections such as those of the respiratory tract, the urogenital tract, the mammary glands, the skin and the conjunctiva, in particular also for the hygiene of the mouth and throat area.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids can be converted into the customary preparation forms, such as tablets, dragées, capsules, powders, sprays, pastes, creams, ointments, suspensions, which are suitable for the intended use in question or work in solutions and wound plasters.
  • the compounds of the general formula I are administered orally in a dose of 1 to 200 mg, but preferably 8 to 150 mg, optionally several times, for example 1 to 4 times a day, and externally in a concentration of 0.01 to 20 mg / ml or 0.01 to 20 mg / g applied.
  • Tablets of 8 ma bromhexine hydrochloride 1 tablet contains: Bromhexine hydrochloride 8.0 mg Milk sugar 50.0 mg Potato starch 49.0 mg Polyvinyl pyrrolidone 2.0 mg Magnesium stearate 1.0 mg 110.0 mg
  • Ambroxol hydrochloride 1 tablet contains: Ambroxol hydrochloride 60.0 mg Milk sugar 50.0 mg Potato starch 47.0 mg Polyvinyl pyrrolidone 2.0 mg Magnesium stearate 1.0 mg 160.0 mg
  • Ampoules of 8 mg bromhexine hydrochloride 1 ampoule contains: Bromhexine hydrochloride 8.0 mg Tartaric acid 4.0 mg glucose 190.0 mg Water for injections ad 4.0 ml
  • Ampoules of 15 mg ambroxol hydrochloride 1 ampoule contains: Ambroxol hydrochloride (1) 15.00 mg Citric acid (2) 1.83 mg Sodium monohydrogen phosphate (3) 7.24 mg Sodium chloride (4) 14.40 mg Water for injections ad 2.00 ml
  • 2, 1, 3 and 4 are dissolved in succession in heated water. After cooling to room temperature, fill to 100 liters with gassing with N2. After sterile filtration and filling in 2 ml ampoules, sterilize at 120 ° C for 20 minutes.
  • Juice with 8 mg bromhexine hydrochloride per 5 ml 100 ml contain: Bromhexine hydrochloride 0.16 g citric acid 0.50 g Sodium hydroxide 0.04 g Sodium benzoate 0.20 g Glycerin 20.00 g Sorbitol solution 70% 70.00 g Ethanol 5.00 g Naphthol red S 0.0003 g Plum aroma 0.20 g Dest. Water ad 100.00 ml
  • Distilled water is heated to 80 ° C. and citric acid, sodium hydroxide, bromhexine hydrochloride, glycerol and sorbitol solution are added and dissolved in succession with stirring. After cooling to room temperature, the sodium benzoate and naphthol red S are added and dissolved, and the solution of the aroma is added in the stated amount of alcohol.
  • Suppositories of 8 mg bromhexine hydrochloride for children 1 suppository contains: Bromhexine hydrochloride 0.0080 g Polyethylene glycol 1500 0.3238 g Polyethylene glycol 6000 0.2726 g Polysorbate 60 (Tween 60) 0.4850 g Disodium hydrogen phosphate dihydrate 0.0106 g 1.10 G
  • Bromhexine hydrochloride and disodium hydrogen phosphate are ground separately.
  • Polysorbate 60 is heated and disodium hydrogenphosphate dihydrate and bromhexine hydrochloride are suspended in succession.
  • Ambroxol hydrochloride solution at 7.5 mg / ml for inhalation 100 ml contain: Ambroxol hydrochloride 0.75 g Glycerin 85% 5.00 g prim. Sodium phosphate 0.60 g sec. Sodium phosphate 0.055 g Benzoic acid 0.10 g Dest. Water ad 100.00 ml
  • Ambroxol hydrochloride solution at 10 mg / ml as a wound irrigator 100 ml contain: Ambroxol hydrochloride 1.00 g Sorbitol solution 70% 2.00 g Citric acid. H2O 0.40 g Sodium hydroxide 0.23 g Sodium chloride 0.10 g Benzalkonium chloride 0.025 g Dest. Water ad 100.0 ml
  • Composition 1 tablet contains: Ambroxol hydrochloride 30.0 mg Sorbitol, directly tabletable 666.5 mg Magnesium stearate 3.5 mg 700.0 mg
  • bromhexine hydrochloride 1 tablet contains: Bromhexine hydrochloride 8.0 mg Sorbitol, directly tabletable 688.5 mg Magnesium stearate 3.5 mg 700.0 mg
  • Drops of 7.5 mg ambroxol hydrochloride per 1 ml 100 ml drip solution contain: Ambroxol hydrochloride 0.75 g Glycerin 85% 5.00 g Citric acid monohydrate 0.20 g Sodium monohydrogenphosphate dihydrate 0.315 g Sodium chloride 0.59 g Sodium saccharine 0.025 g Aroma 0.05 g Benzoic acid 0.20 g Dest. Water ad 100.00 ml

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Description

  • In den US-A-3,336,308, 3,536,713 und 4,113,777 werden Benzylaminderivate und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben, welche neben einer hustenstillenden Wirkung insbesondere sekretolytische Eigenschaften aufweisen. Hierbei haben die beiden Verbindungen Bromhexin-hydrochlorid [N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid] und Ambroxol-hydrochlorid [N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin-hydrochlorid] Eingang in die Therapie als Sekretolytica gefunden.
  • Außerdem ist aus der FR-A-2,516,795 und aus Arzneimittelforschung 31, 974-976 (1981) bekannt, daß die vorstehend erwähnten Sekretolytika die Antibiotikaspiegel im Lungengewebe bzw. im Sputum erhöhen.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die alleinige Applikation eines Benzylamins der allgemeinen Formel
    Figure imgb0001
    in der
    R₁ eine Hydroxygruppe in 2- oder 4-Stellung oder eine Aminogruppe in 2-Stellung,
    R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    R₃ eine Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, die Besiedlung von Oberflächen mit Mikroorganismen behindert bzw. verhindert, insbesondere im Mund- und Rachenraum, in der Lunge, im Urogenitaltrakt, in den Brustdrüsen, auf der Haut und den Conjunktiven.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom die N-Methyl-cyclohexylamino-, cis-3-Hydroxy-cyclohexylamino- oder trans-4-Hy-droxy-cyclohexylaminogruppe darstellen, insbesondere die Verbindungen
    N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylamin,
    N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin,
    N-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzyl)-cis-3-hydroxy-cyclohexylamin
    und
    N-(3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin
    sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Erfindungsgemäß wird somit bei der Applikation einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I die Gefahr einer Infektion durch Mikroben, insbesondere des Mund- und Rachenraumes, der Lunge, der Vagina und der Brustdrüsen durch Verringerung der Adhäsivität der Mikroben an den Zellwänden erschwert oder verhindert.
  • Beispielsweise wurde diese prophylaktische Wirkung der Verbindung
    • A =
    N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylaminhydrochlorid und
    B =
    N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin-hydrochlorid
    wie folgt geprüft: 1. Direkte Wirkung im in vitro System
    • a. Der Titer der lebenden Zellen, z.B. von menschlichen Lungen-Epithelzellen wie ATCC, CCL5, L-132, - zu denen nachgewiesenerweise die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I eine sehr hohe Affinität aufweisen, die mit der zum intakten Organ vergleichbar ist - wird mittels Vitalfärbung mit Trypan blue und Auszählung in einer Fuchs-Rosenthal-Zählkammer bestimmt und durch Verdünnung mit Kulturmedium, z.B. Minimum Essential Medium plus 10 % fötales Kälberserum plus 0,1 % Kanamycin, auf 7 x 10⁴ Zellen/ml eingestellt. Je 3 ml dieser Suspension werden in Glasszintillationsfläschchen gefüllt, die durch eine übliche Behandlung für die Anheftung der Epithelzellen auf die Glasoberfläche vorbereitet wurden. Die Inkubation bis zur Ausbildung eines geschlossenen Monolayers erfolgt über 3 Tage bei 37°C und 3 % CO₂. Ein Monolayer entspricht 5 x 10⁶ Zellen pro Szintillationsfläschchen.
    • b. Die Bakterien, z.B. Klebsiella pneumoniae Weingarten 14, werden in zwei Passagen von je 24 Stunden bei 37° C in Brain Heart Infusion Broth (BHJ) bis zur logarithmischen Wachstumsphase gezüchtet. Während der 2. Passage erfolgt die radioaktive Markierung durch die Zugabe von 1,2-¹⁴C-Azetat zum Nährmedium. Danach wird die Kultur zur Entfernung nichtinkorporierter Radioaktivität zweimal mit PBS (Phosphate buffered saline) gewaschen. Mit PBS pH 5,5 wird die Kultur im Photometer auf eine Transmission von 35 % eingestellt, was durch Ermittlung der Lebendkeimzahl einem Titer von 5 x 10⁸ Bakterien/ml entspricht.
    • c. Die Bakterien-Kultur wird abzentrifugiert, PBS abgenommen und durch ein gleiches Volumen Benzylamin-Lösung in PBS pH 5,5 ersetzt. Für den Kontrollwert wird statt der Benzylamin-Lösung PBS pH 5,5 verwendet.
      Das Nährmedium der Zellen wird abgenommen, der Monolayer (= 5 x 10⁶ Zellen) wird zweimal mit PBS pH 5,5 gespült und mit 1 ml Bakterien-Benzylamin-Lösung (= 5 x 10⁸ Bakterien) überschichtet. Die Inkubation erfolgt 3 Stunden bei 37° C.
      Danach wird die Bakterien-Benzylamin-Lösung abgenommen und der Monolayer zur Entfernung nicht-adhärenter Bakterien zweimal mit PBS pH 5,5 gespült.
      Nach Zugabe von Instagel wird die Radioaktivität der gebundenen Bakterien im Szintillationszähler gemessen.
    • d. Ergebnis:
      Mit der Verbindung A (50 |g/ml) wurden im Vergleich zur Kontrolle 15 % weniger Keime auf den Epithelzellen nachgewiesen, mit der Verbindung B (50 |g/ml) 20 %.
    2. Indirekte Wirkung im ex vivo System
    • a. Die Kultur der Epithelzellen erfolgt wie oben beschrieben.
    • b. Die Kultur der Bakterien erfolgt wie oben beschrieben.
    • c. Männliche SPF-Ratten (Chbb:THOM) werden über 5 Tage p.o. mit 25 mg Benzylamin pro kg Körpergewicht bzw. mit Tylose (Kontrolle) behandelt. Durch Bronchoalveolar-Lavage mit isotoner Harnstofflösung wird das Lungenwaschwasser gewonnen und gepoolt. 100 ml davon werden mittels präparativer Isoelektrofokussierung in 30 proteinhaltige Gelfraktionen aufgetrennt. Nach Bestimmung des isoelektrischen Punktes der einzelnen Fraktionen mit einer Oberflächen-Elektrode werden die Proteine mit 3 ml PBS pH 5,5 pro Fraktion vom Gel eluiert. Die 30 Fraktionen werden auf pH 5,5 eingestellt.
    • d. Die Bakterienkultur wird abzentrifugiert, PBS abgenommen und durch ein gleiches Volumen Lungenwaschwasserfraktion ersetzt. Für den Kontrollwert wird statt der Lungenwaschwasserfraktionen PBS pH 5,5 und isotone Harnstofflösung verwendet. Nach einer Inkubation von 2 Stunden bei 37° C wird die Bakterienkultur erneut abzentrifugiert, Lungenwaschwasserfraktionen bzw. PBS bzw. Harnstoff abgenommen und durch ein gleiches Volumen PBS pH 5,5 ersetzt.
      Das Nährmedium der Zellen wird abgenommen, der Monolayer (= 5 x 10⁶ Zellen) wird zweimal mit PBS pH 5,5 gespült und mit 1 ml Bakteriensuspension (= 5 x 10⁸ Bakterien) überschichtet. Die Inkubation erfolgt 2 Stunden bei 37° C Danach wird die Bakteriensuspension abgenommen und der Monolayer zur Entfernung nicht-adhärenter Bakterien zweimal mit PBS pH 5,5 gespült. Nach Zugabe von Instagel wird die Radioaktivität der gebundenen Bakterien im Szintillationszähler gemessen.
    • e. Ergebnis:
      In wiederholten Versuchen mit der Verbindung B wurden bei 8 Fraktionen mit reproduzierbaren isoelektrischen Punkten adhäsionssteigernde Mediator-Proteine nachgewiesen. Bei behandelten Tieren wurde diese Mediator-bedingte erhöhte Adhäsivität im Vergleich zu den Kontrolltieren signifikant verringert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
  • Isoelektrischer Punkt der Lungenwaschwasserfraktion % Hemmung der Adhäsivität
    4,0 73
    4,4 65
    4,9 65
    5,2 61
    5,8 39
    6,7 67
    7,6 79
    8,6 72
    • 3. Wirkung im in vivo System
    • a. Die Kultur der Bakterien erfolgt wie oben beschrieben, allerdings ohne radioaktive Markierung.
    • b. Weibliche Albino-Wistar Ratten oder weibliche SPF-Mäuse (Chbb:NMRI) werden i.p., i.v., i.m., p.o., vorzugsweise i.m. 8-10 Stunden vor, 15 Minuten vor und 4-5 Stunden nach der Infektion mit 2-200 mg, vorzugsweise 20-40 mg Benzylamin pro kg Körpergewicht bzw. Tylose (Kontrolle) behandelt.
      Die Bakteriensuspension (5 x 10⁸-10⁻⁹Bakterien/ml physiologischer Kochsalzlösung) wird in einer Vernebelungskammer mit 0,35 ml/ Minute über 10 Minuten vernebelt.
      Alternativ werden 10⁶ Keime in 0,05 ml physiologischer Kochsalzlösung i.n. in den Nasengang unter einer Inhalationsnarkose, z.B. mit Chloroform, appliziert.
      Jeweils ein Kollektiv von Tieren wird 1-10, vorzugsweise 10 Stunden nach der Infektion seziert, die Lungen steril entnommen und die Keime im Lungenhomogenat quantitativ durch Anzüchtung auf McConkey-Agar ermittelt. Die Bakterienkonzentration wird in Keimzahl/g Lunge bestimmt.
    • c. Ergebnis:
  • Substanz % Keimzahl/g Lunge
    Tylose 100
    Bromhexin-hydrochlorid 49
    Ambroxol-hydrochlorid 31
  • Erfindungsgemäß verhindern die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I beispielweise die Besiedlung durch Bakterien wie Actinomyces, Bacteroides, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphteriae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae, Nocardia, Peptokokken, Peptostreptokokken, Pneumokokken, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia, Staphylokokken, Streptokokken und Pilze wie Aspergillus und Candida.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sind untoxisch und somit gut verträglich. So weist beispielsweise an der Maus
    • N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylaminhydrochlorid eine LD₅₀ von >10 g/kg p.o.,
    • N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylaminhydrochlorid eine von 2,72 g/kg p.o. und
    • die übrigen Verbindungen eine von >1 g/kg p.o. auf.
  • Aufgrund der erfindungsgemäß aufgefundenen Hemmwirkung auf die Adhäsivität von Mikroorganismen eignen sich die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I zur Prophylaxe von Infektionen wie solchen des Respirationstraktes, des Urogenitaltraktes, der Brustdrüsen, der Haut und der Conjunktiven, insbesondere auch zur Hygiene des Mund- und Rachenraumes.
  • Zur Erzielung der erfindungsgemäßen Wirkung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren in die üblichen für den betreffenden Verwendungszweck geeigneten Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Sprays, Pasten, Cremes, Salben, Suspensionen oder Lösungen und Wundpflaster einarbeiten.
  • Peroral werden hierbei die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer Dosis von 1 bis 200 mg, vorzugsweise jedoch von 8 bis 150 mg, gegebenenfalls mehrmals, beispielsweise 1 bis 4 x täglich, und äußerlich in einer Konzentration von 0,01 bis 20 mg/ml bzw. 0,01 bis 20 mg/g angewendet.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, wobei in jedem Beispiel selbstverständlich der Wirkstoff durch einen anderen der allgemeinen Formel I ausgetauscht werden kann.
    • Beispiel 1
  • Tabletten zu 8 ma Bromhexin-hydrochlorid
    1 Tablette enthält:
    Bromhexin-hydrochlorid 8,0 mg
    Milchzucker 50,0 mg
    Kartoffelstärke 49,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    110,0 mg
    • Herstellungsverfahren:
  • Wirkstoff mit Milchzucker und Kartoffelstärke mischen, mit einer wäßrigen Polyvinylpyrrolidon-Lösung gleichmäßig befeuchten, die Masse durch ein 1,5 mm-Sieb geben, das Granulat im Umlufttrockenschrank bei ca. 40°C trocknen und anschließend durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite passieren. Nach Zumischung des Schmiermittels werden die Tabletten gepreßt.
    • Stempel:
    7 mm, biplan mit beidseitiger Facette, Teilkerbe auf einer Seite
    Tablettengewicht:
    110 mg.
    Beispiel 2
  • Tabletten zu 60 ma Ambroxol-hydrochlorid
    1 Tablette enthält:
    Ambroxol-hydrochlorid 60,0 mg
    Milchzucker 50,0 mg
    Kartoffelstärke 47,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    160,0 mg
    • Herstellungsverfahren:
  • analog Beispiel 1.
    • Stempel:
    8 mm, biplan mit beidseitiger Facette, Teilkerbe auf einer Seite
    Tablettengewicht:
    160 mg
    Beispiel 3
  • Ampullen zu 8 mg Bromhexin-hydrochlorid
    1 Ampulle enthält:
    Bromhexin-hydrochlorid 8,0 mg
    Weinsäure 4,0 mg
    Traubenzucker 190,0 mg
    Wasser für Injektionszwecke   ad 4,0 ml
    • Herstellungsverfahren: (100 1)
  • In 90 1 ca. 80°C warmem Wasser unter N₂-Begasung und Rühren die entsprechende Menge Weinsäure und Bromhexin-hydrochlorid lösen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur unter N₂-Begasung dann Traubenzucker lösen und auf 100 1 auffüllen. Nach Sterilfiltration und Abfüllen in 2-ml-Ampullen 20 Minuten bei 120°C sterilisieren.
    • Beispiel 4
  • Ampullen zu 15 mg Ambroxol-hydrochlorid
    1 Ampulle enthält:
    Ambroxol-hydrochlorid (1) 15,00 mg
    Citronensäure (2) 1,83 mg
    Natrium-monohydrogenphosphat (3) 7,24 mg
    Natriumchlorid (4) 14,40 mg
    Wasser für Injektionszwecke   ad 2,00 ml
    • Herstellungsverfahren:
  • In erwärmtem Wasser werden nacheinander 2, 1, 3 und 4 gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur unter N₂-Begasung auf 100 1 auffüllen. Nach Sterilfiltration und Abfüllen in 2-ml-Ampullen 20 Minuten bei 120°C sterilisieren.
    • Beispiel 5
  • Saft mit 8 mg Bromhexin-hydrochlorid pro 5 ml
    100 ml enthalten:
    Bromhexin-hydrochlorid 0,16 g
    Zitronensäure 0,50 g
    Natriumhydroxid 0,04 g
    Natriumbenzoat 0,20 g
    Glycerin 20,00 g
    Sorbitlösung 70%ig 70,00 g
    Äthanol 5,00 g
    Naphtholrot S 0,0003 g
    Pflaumenaroma 0,20 g
    Dest. Wasser   ad 100,00 ml
    • Herstellung:
  • Dest. Wasser wird auf 80°C erhitzt und unter Rühren nacheinander Zitronensäure, Natriumhydroxid, Bromhexin-hydrochlorid, Glycerin und Sorbitlösung zugegeben und gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Natriumbenzoat und Naphtholrot S zugegeben und gelöst sowie die Lösung des Aromas in der angegebenen Menge Alkohol zugemischt.
    • Beispiel 6
  • Suppositorien zu 8 mg Bromhexin-hydrochlorid für Kinder
    1 Zäpfchen enthält:
    Bromhexin-hydrochlorid 0,0080 g
    Polyäthylenglykol 1500 0,3238 g
    Polyäthylenglykol 6000 0,2726 g
    Polysorbat 60 (Tween 60) 0,4850 g
    Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat 0,0106 g
    1,10 g
    • Herstellungsverfahren:
  • Bromhexin-hydrochlorid und Dinatriumhydrogenphosphat werden getrennt gemahlen. Polysorbat 60 wird erwärmt und darin nacheinander Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat und Bromhexin-hydrochlorid suspendiert.
  • Die Wirkstoffsuspension wird in die auf gleiche Temperatur gebrachte Schmelze der beiden Polyäthylenglykole eingetragen und diese Endmischung homogenisiert bevor sie daraufhin in vorgekühlte Zäpfchenformen ausgegossen wird.
    • Zäpfchengewicht:
    1,1 g
    Beispiel 7
  • Ambroxol-hydrochlorid-Lösung zu 7,5 mg/ml zur Inhalation
    100 ml enthalten:
    Ambroxol-hydrochlorid 0,75 g
    Glycerin 85 % 5,00 g
    prim. Natriumphosphat 0,60 g
    sek. Natriumphosphat 0,055 g
    Benzoesäure 0,10 g
    Dest. Wasser   ad 100,00 ml
    • Herstellungsverfahren:
  • In dest. Wasser von 50-55°C werden nacheinander Glycerin 85 %, prim. und sek. Natriumphosphat sowie Benzoesäure klar gelöst. Nach Abkühlen auf 25°C wird Ambroxol-hydrochlorid gelöst und anschließend filtriert.
    • Beispiel 8
  • Ambroxol-hydrochlorid-Lösung zu 10 mg/ml als Wundspüler
    100 ml enthalten:
    Ambroxol-hydrochlorid 1,00 g
    Sorbitlösung 70 % 2,00 g
    Zitronensäure . H₂O 0,40 g
    Natriumhydroxid 0,23 g
    Natriumchlorid 0,10 g
    Benzalkoniumchlorid 0,025 g
    Dest. Wasser   ad 100,0 ml
    • Herstellungsverfahren:
  • In dest. Wasser werden Sorbitlösung 70 %, Zitronensäure, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid unter Rühren klar gelöst. Nach völliger Klarheit wird Natriumhydroxid zugefügt und gelöst. pH-Wert: 6,2; isotonisch.
    • Beispiel 9 Lutschtabletten mit 30 mg Ambroxol-hydrochlorid
  • Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Ambroxol-hydrochlorid 30,0 mg
    Sorbitol, direkttablettierbar 666,5 mg
    Magnesiumstearat 3,5 mg
    700,0 mg
    • Herstellungsverfahren:
  • Der Wirkstoff wird mit der gleichen Menge an Sorbitol homogen gemischt, dann werden die restlichen Tablettenbestandteile zugegeben und wieder eine homogene Mischung hergestellt = preßfertige Mischung. Letztere wird auf einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.
    • Gewicht:
    700 mg
    Durchmesser:
    13 mm, Wölbungsradius 16 mm
    Aussehen:
    weiß, rund, bikonvex
    Beispiel 10
  • Lutschtabletten mit 8 mg Bromhexin-hydrochlorid
    1 Tablette enthält:
    Bromhexin-hydrochlorid 8,0 mg
    Sorbitol, direkttablettierbar 688,5 mg
    Magnesiumstearat 3,5 mg
    700,0 mg
    • Herstellungsverfahren:
  • analog Beispiel 9.
    • Beispiel 11
  • Tropfen mit 7,5 mg Ambroxol-hydrochlorid pro 1 ml
    100 ml Tropflösung enthalten:
    Ambroxol-hydrochlorid 0,75 g
    Glycerin 85 % 5,00 g
    Citronensäure-Monohydrat 0,20 g
    Natrium-monohydrogenphosphat-dihydrat 0,315 g
    Natriumchlorid 0,59 g
    Saccharin-Natrium 0,025 g
    Aroma 0,05 g
    Benzoesäure 0,20 g
    Dest. Wasser   ad 100,00 ml
    • Herstellungsverfahren:
  • Analog Beispiel 4.

Claims (5)

  1. Verwendung eines Benzylamins der allgemeinen Formel
    Figure imgb0002
     in der
    R₁ eine Hydroxygruppe in 2- oder 4-Stellung oder eine Aminogruppe in 2-Stellung,
    R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    R₃ eine Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten, oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als alleinigen Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe von mikrobiellen Infektionen.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom die N-Methyl-cyclohexylamino- oder cis-3-Hydroxy-cyclohexylaminogruppe darstellt, oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung
    N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylamin,
    N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin,
    N-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzyl)-cis-3-hydroxy-cyclohexylamin
    oder
    N-(3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung
    N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylamin oder
    N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin
    oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet.
  5. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Infektion eine Infektion des Respirationstraktes, des Urogenitaltraktes, der Brustdrüsen, der Haut, der Konjunktiven oder des Mund- und Rachenraumes ist.
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