WO1991001136A1 - Tetrahydrobenzthiazolderivate zur behandlung von augenkrankheiten - Google Patents

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WO1991001136A1 PCT/EP1990/001160 EP9001160W WO9101136A1 WO 1991001136 A1 WO1991001136 A1 WO 1991001136A1 EP 9001160 W EP9001160 W EP 9001160W WO 9101136 A1 WO9101136 A1 WO 9101136A1
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amino
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Joachim Leonard
Christian Schilling
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Boehringer Ingelheim Kg
Boehringer Ingelheim International Gmbh
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles

Definitions

  • Tetrahydrobenzthiazole derivatives for the treatment of eye diseases are Tetrahydrobenzthiazole derivatives for the treatment of eye diseases.
  • the invention relates to the use of tetrahydrobenzthiazole derivatives of the formula I given below in the treatment of eye diseases, in particular for lowering the intraocular pressure (IOP) or glaucoma treatment and for increasing the visual contrast sensitivity (VKE).
  • IOP intraocular pressure
  • VKE visual contrast sensitivity
  • a hydrogen atom in the R, a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each with 3 to 6
  • R " is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each having 3 to 6
  • the invention relates to the use of tetrahydrobenzthiazole derivatives of the formula I given below in the treatment of eye diseases, in particular for lowering the intraocular pressure (IOP) or glaucoma treatment and for increasing the visual contrast sensitivity (VKE).
  • IOP intraocular pressure
  • VKE visual contrast sensitivity
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each having 3 to 6
  • R_ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each having 3 to 6
  • R is C 2 -C -.-- alkyl, allyl or propargyl.
  • the compounds of formula I are known from European patent application 85 116 016.8 (publication no. 0186 087). Numerous therapeutic applications of the compounds are also specified in the application mentioned, but there is no indication of the surprisingly found effects on the eye.
  • bromocriptine significantly reduced the IOP in a single dose.
  • bromocriptine has an unfavorable side effect profile with nausea, vomiting, constipation and psychomotor disorders.
  • 0.1 mg lisuride increases the visual contrast sensitivity and decreases the IOP in healthy young women with premenstrual symptoms. However, a significant deterioration in the Responsiveness to be accepted.
  • the compounds which can be used according to the invention bring about a lowering of the IOP and an improvement in the RLO without there being any undesirable side effects.
  • Compound 8 which is given here by way of example, is thus effective in a much lower concentration than bromocriptine and L-dopa and in a concentration comparable to that of lisuride on the intraocular pressure and the visual sensitivity to contrast and has considerably fewer side effects than the comparative preparations.
  • the compounds of the formula I are used in conventional pharmaceutical preparations.
  • Preferred preparations are those which are applied topically to the eye, e.g. Eye drops, ointments or gels.
  • the dosage is relatively uncritical because of the few side effects.
  • the single dose, which can be administered several times a day, is - depending on the active ingredient and the severity of the symptoms to be treated - between 0.05 mg and 5 mg.
  • auxiliaries and excipients customary for these purposes are used to formulate the compounds of the formula I to give the customary pharmaceutical preparations.
  • care must be taken to set a suitable pH value (in the range 6.5 to 7.5) and to a suitable osmotic pressure (approximately corresponding to a physiological saline solution).
  • Dragees for oral use can be obtained according to the following example:
  • composition 1 coated tablet contains:
  • the mixture of the active substance with milk sugar and corn starch is granulated with a 10% gelatin solution through a sieve with a mesh size of 1 mm, dried at 40 ° C. and rubbed again through the sieve above.
  • the granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and pressed to dragee cores. Manufacturing should be done in darkened rooms.
  • the dragee cores thus obtained are coated according to known methods with an envelope consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished coated tablets are polished with the help of beeswax.
  • the contrast sensitivity is significantly increased for up to 8 hours.

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Abstract

Die bekannten Verbindungen der Formel (I), (Definition von R1 und R2 gemäss der Beschreibung) können in Form üblicher Zubereitungen zur Behandlung von Augenkrankheiten, insbesondere zur Senkung des intraokulären Drucks und zur Erhöhung der visuellen Kontrastempfindlichkeit, verwendet werden.

Description

Tetrahydrobenzthiazolderivate zur Behandlung von Augenkr nkheiten.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Tetrahydrobenzthiazolderivaten der unten angegebenen Formel I bei der Behandlung von Augenkrankheiten, insbesondere zur Senkung des intraokulären Drucks (IOP) bzw. Glaukombehandlung und zur Erhöhung der visuellen Kontrastempfindlichkeit (VKE) .
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I:
Figure imgf000003_0001
in der R, ein Wassersto fatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6
Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern jeweils durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor¬ oder Bromatome substituiert sein kann,
R„ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6
Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, bedeuten, ihren Enantiomeren und den jeweiligen
Säureadditionssalzen. Die Erfindung betrifft die Verwendung von Tetrahydrobenzthiazolderivaten der unten angegebenen Formel I bei der Behandlung von Augenkrankheiten, insbesondere zur Senkung des intraokulären Drucks (IOP) bzw. Glaukombehandlung und zur Erhöhung der visuellen Kontrastempfindlichkeit (VKE) .
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I:
Figure imgf000004_0001
in der R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6
Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern jeweils durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor¬ oder Bromatome substituiert sein kann,
R_ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6
Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, bedeuten, ihren Enantiomeren und den jeweiligen
Säureadditionssalzen. Bevo rzugt s ind di e Verbindungen , bei denen NKR sich in der 5- oder 6-Stel lung bef indet , vor a l lem diej enigen Verbindungen , die der Forme l
Figure imgf000005_0001
entsprechen, in der R für C2-C-.--Alkyl, Allyl oder Propargyl steht.
Als Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung benutzt werden können, seien als Beispiele aufgeführt:
1) 2, 6-Diamino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzthiazol- dihydrobromid
Schmelzpunkt: > 315°C, Schmelzpunkt der Base: 233-236°C
2) 2, 6-Diamino- ,5,6, 7-tetrahydro-benzthiazol- dihy rochlorid
Schmelzpunkt: > 315°C (Zersetzung)
3) 6-Amino-2-methylamino—4,5, 6, 7-tetrahydro- benzthiazol-hydrobromid Schmelzpunkt: 262-263°C
4) 2-Amino-6-methylamino-4,5,6, 7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrobromid Schmelzpunkt: 312-313°C (Zersetzung) 5) 6-Amino-2-ethylamino-4,5,6, 7-tetrahydro-benzthiazol- dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 155-158°C
6) 2-Amino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol- dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 296-297°C
7) 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 286-288°C
8) (-)-2-Amino-6-n-propylamino- ,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 270-272°C
@20 = _56° (c=l, Methanol) D
9) (+)-2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 270-272°C
@20 = +56° (c=l, Methanol) D
10) 2-Amino-6-isopropylamino-4, 5,6, 7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 295-296°C (Zersetzung)
11) 2-Amino-6-n-butylamino-4, 5,6, 7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 254-256°C
12) 2-Amino-6-isobutylamino-4,5, 6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 268°C (Zersetzung) 13) 2-Amino-6-n-pentylamino- ,5,6, 7-tetrahydro- benz hiazol-semifumarat
Schmelzpunkt: > 270°C
14) 2-Amino-6-n-hexylamino-4,5,6, 7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 272-274°C
15) 2-Allylamino-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-oxalat
Schmelzpunkt: 164-165°C (Zersetzung)
16) 6-Allylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 282-283°C (Zersetzung)
17) 2-Allylamino-6-ethylamino-4,5/6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 218-220°C (Zersetzung)
18) 2-Amino-6-propargylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 268-270°C (Zersetzung)
19) 2-Amino-6-cyclopentylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dioxalat
Schmelzpunkt: 212-213°C
20) 2-Amino-6-cyclohexylamino-4,5, 6, 7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 288-290°C
21) 2-Amino-6-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5, 6, 7- tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 289-291°C 22) 2-Amino-6-[N-(4-chlor-benzyl)-amino]-4, 5,6,7- tetrahydro-benzthiazol
Schmelzpunkt: 146°C
23) 2-Amino-6-[N-(2-chlor-benzyl)-amino]-4, 5,6,7- tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: > 280°C (Zersetzung)
24) 6-Ethylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: > 260°C;
25) 2-Benzylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 242-245°C
26) 6-Ethylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 267-268°C
27) 2-(4-Chlor-benzylamino)-6-ethylamino-4, 5,6,7- tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: > 260°C
28) 2-(2-Chlor-benzylamino)-6-ethylamino-4,5,6,7- tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 251-253°C
29) 2-(3,4-Dichlor-benzylamino)-6-ethylamino-4,5,6,7- tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: > 260°C
30) 6-Ethylamino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7- tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid-halbhydrat Schmelzpunkt: 248-251°C 31) 6-Amino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrobromid
32) 6-Amino-2-benzylamino- ,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrobromid
33) 6-Amino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)amino]-4,5, 6,7- tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid
Die Verbindungen der Formel I sind aus der europäischen Patentanmeldung 85 116 016.8 (Veröffentlichungs-Nr. 0186 087) bekannt. In der genannten Anmeldung sind auch zahlreiche therapeutische Anwendungsmöglichkeiten der Verbindungen angegeben, doch findet sich kein Hinweis auf die nun überraschenderweise gefundenen Wirkungen am Auge.
Für die Glaukombehandlung sind mehrere Wirkstoffe vorgeschlagen worden; sie weisen jedoch - zum Teil erhebliche - Nachteile auf.
1,25 mg Bromocriptin senkte bei gesunden Probanden in einer Einfachdosierung den IOP signifikant. Bromocriptin hat aber ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil mit Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und psychomotorischen Störungen.
200 mg L-Dopa und 50 mg Benserazid erhöh-; -. bei Gesunden die visuelle Kontrastempfindlichkeit. Dabei muß jedoch mit extrapyramidalen Dyskinesien gerechnet werden.
0,1 mg Lisurid erhöht bei gesunden jungen Frauen mit prämenstruellen Symptomen die visuelle Kontrastempfindlichkeit und vermindert den IOP. Dabei muß jedoch eine signifikante Verschlechterung des Reaktionsverhaltens in Kauf genommen werden.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen bewirken schon in geringer Dosierung eine Senkung des IOP und eine Verbesserung des VKE, ohne daß dabei störende Nebenwirkungen eintreten.
So wurde beispielsweise bei einmaliger oraler Gabe von 0,2 mg (-)-2-Amino-6-n-propylamino-4,5, 6,7- tetrahydrobenz-thiazol (Verbindung 8) am Gesunden die Kontrastempfindlichkeit des Auges signifikant erhöht. Dabei war keine störende Beeinflussung des Reaktionsvermögens zu beobachten; signifikante Effekte auf motorische Variablen wie Reaktionszeit, motorische Geschwindigkeit und Genauigkeit (ipsimodale und crossmodale Reaktionszeit, Tapping) traten nicht auf. Die sedativen Effekte, die im EEG und der Befindlichkeit nachweisbar waren, waren leicht und erreichten nicht die statistische Signifikanzgrenze. Insgesamt war nur ein leichter sedativer Trend auszumachen.
Die hier beispielhaft angeführte Verbindung 8 ist somit in wesentlich geringerer Konzentration als Bromocriptin und L-Dopa und in vergleichbarer Konzentration wie Lisurid auf den intraokulären Druck und die visuelle Kontrastempfindlichkeit wirksam und hat wesentlich geringere Nebenwirkungen als die Vergleichspräparate.
Im Vergleich zu Präparaten vom Clonidintyp, die über Alpha-2-adrenerge Rezeptoren auf den Augeninnendruck wirken und deren periphere Blutdrucksenkungen bei ZNS-pathologischen Indikationen unerwünscht sind, oder vom Pilocarpintyp, die über eine Dauerkontraktion des Ciliarismuskels den Augeninnendruck senken, senken die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen in niedrigeren Dosierungen, ohne periphere Blutdrucksenkung und sedative Wirkung und ohne vorübergehende Kurzsichtigkeit zu verursachen, den Augeninnendruck und erhöhen die Kontrastsensivität des Auges.
Die Anwendung der Verbindungen der Formel I erfolgt in üblichen galenischen Zubereitungen. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die am Auge topisch angewendet werden, z.B. Augentropfen, -salben oder -gele. Die Dosierung ist - wegen der geringen Nebenwirkungen - verhältnismäßig unkritisch. Die Einzeldosis, die mehrmals pro Tag verabreicht werden kann, liegt - je nach Wirkstoff und Schwere der zu behandelnden Symptome - zwischen 0,05 mg und 5 mg. Für die Verbindung 8 wird vorzugsweise, z.B. in Form von Augentropfen, eine Dosis von 0,1 bis 0,5 mg angewendet.
Für die Formulierung der Verbindungen der Formel I zu den üblichen galenischen Zubereitungen werden die für diese Zwecke gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet. Bei der Herstellung der Augentropfen muß auf die Einstellung eines geeigneten pH-Wertes (im Bereich 6,5 bis 7,5) und auf einen geeigneten osmotischen Druck (etwa entsprechend einer physiologischen Kochsalzlösung) geachtet werden.
Dragees für die orale Anwendung können gemäß dem folgenden Beispiel erhalten werden:
Draσees
Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 0,5 mg
Milchzucker 33,5 mg
Maisstärke 10,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Maghesiumstearat 0 , 5 mσ
50_ mg
Herstellungsverfahren
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen Gelatinelösung durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Da so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die Herstellung sollte in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.
Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm, gewölbt.
Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 100 mg Klinische Befunde:
Randomisierte placebokontrollierte doppelblinde Studie zur Einmalapplikation von 0,1, 0,2 und 0,3 mg (p.o.) der Verbindung 8 als Hydrochlorid an 12 gesunden Probanden:
Ab 0,2 mg ist die Kontrastempfindlichkeit für bis zu 8 Stunden signifikant erhöht.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0001
in der
R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern jeweils durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, bedeuten, ihrer Enantiomeren und der jeweiligen
Säureadditionssalze bei der Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Augenkrankheiten.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel I, ihrer Enantiomeren oder der jeweiligen Säureadditionssalze zur Herstellung von Arzneimitteln für die Glaukombehandlung und für die Erhöhung der Kontrastsensitivität der Augen.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindungen der Formel I solche Verbindungen verwendet werden, in denen H 2 sich in der 5- oder 6-Stellung befindet.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß NHR. für NH„ steht.
5. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel I (-)-2-Amino-6-n-propylamino- ,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol oder seine Säureadditionssalze benutzt werden.
6. Arzneimittel für die Behandlung von Augenkrankheiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
in der R. ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern jeweils durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann,
R„ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis_ 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann,
bedeuten, ihrer Enantiomeren oder der jeweiligen Säureadditionεsalze neben üblichen Hilfs¬ und/oder Trägerstoffen.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff der Formel I (-)-2-Amino-6-n-propylamino- ,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol oder seine Säureadditionssalze benutzt werden.
8. Arzneimittel für die Behandlung von Glaukomen und zur Erhöhung der Kontrastsensitivitat der Augen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I, ihrer Enantiomereπ cc r der jeweiligen Säureadditionssalze, neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
9. Arzneimittel nach Anspruch 6, 7 oder 8 für die Behandlung von Glaukomen und zur Erhöhung der Kontrastsensitivit t der Augen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an (-)-2-Amino-6-n- propylamino- ,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol oder seinen Säureadditionssalzen.
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