DE10208313A1 - Ambroxol für die Behandlung von schmerzhaften Zuständen im Mund und Rachenraum - Google Patents

Ambroxol für die Behandlung von schmerzhaften Zuständen im Mund und Rachenraum

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von schmerzhaften Zuständen im Mund- und Rachenraum.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von schmerzhaften Zuständen im Mund- und Rachenraum.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Schmerzmittel zur Linderung von Schmerzen im Mund- und Rachenraum haben häufig den Nachteil von Nebenwirkungen z. B. in Form von lokalen Irritationen.
  • Der Wirkstoff Ambroxol (trans-4-(2-Amino-3,5-dibrombenzylamino)-cyclohexanol) ist ein bekanntes Expektorans und Mucolytikum. Es wird in peroralen Formen wie Säften, Kapseln, Tabletten, Inhalationslösungen, Tropfen oder Lutschpastillen angewendet.
  • Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen gut verträglichen Wirkstoff für die Behandlung von Schmerzen im Mund- und Rachenraum bereitzustellen.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Überraschender Weise wurde gefunden, dass Ambroxol in geeigneten Dosen bzw. Konzentrationen bei lokaler Anwendung neben einer sehr guten Verträglichkeit eine sehr gute schmerzstillende Wirkung im Mund- und Rachenraum aufweist.
  • Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen im Mund- und/oder Rachenraum, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro-pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut- Läsionen im Mund- und Rachenraum und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum, insbesondere Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro-pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut- Läsionen im Mund- und Rachenraum und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum.
  • Unter akuten Halsschmerzen sind starke Halsschmerzen, beispielsweise wunder Hals mit Schluckbeschwerden oder Brennen im Hals zu verstehen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antiseptica, Vitaminen, Corticoiden, Antiphlogistica, Virustatika, Antibiotika, Antimycotica und proteolytische Enzymen.
  • Geeignete Antiseptika sind beispielsweise Cetylpyridinium-Cl, Dequalinium-Cl, Chlorhexidin-digluconat, Benzalkonium-Cl oder Ethacridin-lactat.
  • Geeignete Vitamine sind beispielsweise Dexpanthenol (Pantothensäure) oder Ascorbinsäure.
  • Geeignete Corticoide sind beispielsweise Triamcinolon oder Prednisolon-acetat.
  • Geeignete Antiphlogistika sind beispielsweise Benzydamin-Cl oder Cholin-salicylat.
  • Geeignete Virustatika sind beispielsweise Aciclovir oder Idoxuridin.
  • Geeignete Antibiotika sind beispielsweise Thyrotricin oder Bacitracin.
  • Geeignete Antimycotica sind beispielsweise Amphotericin B oder Nystatin.
  • Ein geeignetes proteolytisches Enzym ist beispielsweise Lysozym.
  • Geeignete ätherische Öle sind beispielsweise Thymian oder Salbei.
  • Besonders bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, worin die Einzeldosis 15 bis 50 mg Ambroxol, vorzugsweise 20 mg Ambroxol enthält.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine feste, lutschbare oder sich langsam auflösende Darreichungsform einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antiseptica, Vitaminen, Corticoiden, Antiphlogistica, Antibiotika, Antimycotica und proteolytische Enzymen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen im Mund- oder/und Rachenraum. ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oropharyngealen Eingriffen, Schleimhaut-Läsionen im Mund- und Rachenraum, und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bestehend aus Ambroxol Hydrochlorid, einem Aromastoff, einem Schmiermittel, einem Matrixmaterial, einem Süßungsmittel und einem Polyethylenglycol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen im Mund- oder/und Rachenraum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro-pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut- Läsionen im Mund- und Rachenraum, und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum.
  • Geeignete Aromastoffe sind beispielsweise Pfefferminz, Eukalyptus oder Zitrone, vorzugsweise Pfefferminzaroma.
  • Geeignete Matrixmaterialien sind beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Sorbitol, vorzugsweise Sorbitol.
  • Geeignete Süßstoffe sind beispielsweise Saccharin, Saccharin Natrium, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, vorzugsweise Saccharin Natrium.
  • Geeignete Tablettengleitmittel sind beispielsweise Polyethylenglycole, vorzugsweise Macrogol 6000.
  • Geeignete Schmiermittel sind beispielsweise Talcum oder Magnesiumstearat, vorzugsweise Talcum.
  • Zur Salzbildung von Ambroxol geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise Salzsäure.
  • Die erfindungsgemäße Wirkung von Ambroxol soll durch nachfolgende Beispiele klinischer Studien, welche die Wirksamkeit von Ambroxol-Lutschtabletten unterschiedlicher Stärke untersuchen, erläutert werden. Diese dienen lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung und sind nicht als limitierend anzusehen.
    • Beispiel 1 Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von 20 mg Ambroxol hydrochlorid (trans-4-[(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)amino]cyclohexano hydrochlorid, CAS Reg. Nr. 18683-91-5) enthaltenden Lutschtabletten im Vergleich zu Plazebo bei akuten Halsschmerzen
  • Es wurde eine multizentrische, prospektive, plazebo-kontrollierte, randomisierte, Doppelblind-Studie über zwei Behandlungstage mit bis zu 6 Ambroxol hydrochlorid enthaltenden Lutschtabletten pro Tag durchgeführt.
    • Patienten
  • Es wurden 218 Patienten/Patientinnen (97 Männer, 121 Frauen) mit einem mittleren Alter von 39,4 ± 15 Jahren (Streubereich: 17-81 Jahre) rekrutiert; davon wurden 215 Patienten behandelt: 107 mit 20 mg Ambroxol und 108 mit Plazebo. 26 Patienten brachen die Therapie vorzeitig ab (13 in jeder Behandlungsgruppe). Die intent-to-treat(ITT)-Population bestand aus 208 Patienten (105 mit Ambroxolbehandlung und 103 mit entsprechender Applikation des Plazebos); 196 Patienten bildeten die Per-protocol(PP)-Population (97 mit Verum bzw. 99 mit Plazebo). Für die Analyse zur Arzneimittelsicherheit wurde die Gesamtheit aller behandelten Patienten berücksichtigt.
    • Behandlungen
  • Doppelblind-Behandlung mit bis zu 6 Lutschtabletten pro Tag, die entweder je 20 mg Ambroxol enthielten oder ein Plazebo darstellten (Lutschtablette ohne den Wirkstoff, aber ebenfalls mit einem dem Verum vergleichbaren ausgeprägten Geschmack nach Pfefferminz) Endpunkte Die zeitlich gewichtete mittlere Schmerzreduktion während der ersten 3 Stunden nach Applikation der ersten Lutschtablette, normiert auf den Grad des Ausgangsschmerzes (SPIDnorm); des weiteren, die Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit durch den Patienten am Ende eines jeden Behandlungstages
    • Ergebnisse
  • In beiden Behandlungsgruppen war eine Reduktion der Schmerzintensität festzustellen; die mittlere SPIDnorm (± SD) nach der ersten Lutschtablette betrug 0,39 ± 0,27 für 20 mg Ambroxol hydrochlorid und 0,28 ± 0,25 für Plazebo.
  • Die Überlegenheit von Ambroxol gegenüber Plazebo zeigte sich in einem statistisch signifikanten Behandlungseffekt (p = 0,0029; -95% Konfidenz-Intervall für den mittleren Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen Ambroxol minus Plazebo: 0,04 bis 0,18). Am Ende eines jeden aufeinander folgenden Tages der ambulanten Behandlung mit bis zu 6 Lutschtabletten dokumentierte eine statistisch signifikant größere Anzahl Patienten einen höheren Grad an Wirksamkeit für die aktive Behandlung mit Ambroxol hydrochlorid als für die Applikation von Plazebo. Die Verträglichkeit der Prüfsubstanz erwies sich als genau so gut wie die des Plazebos.
    • Schlussfolgerung
  • Die Anwendung von 20 mg Ambroxol hydrochlorid enthaltenden Lutschtabletten bei Patienten mit akuten Halsschmerzen zeigt einen wirksamen schmerzlindernden Effekt, welcher der bereits per se vorteilhaften Wirkung des Lutschens eines Plazebos überlegen ist.
  • Fig. 1 zeigt den zeitlichen Verlauf der mittleren Änderung der Schmerzintensität (PID) für den Zeitraum vor Einnahme (Basislinie) bis zu 3 Stunden nach Einnahme der ersten Lutschtablette mit 20 mg Ambroxol Hydrochlorid und Placebo.
    • Beispiel 2 Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von 20 mg bzw. 30 mg Ambroxol hydrochlorid (trans-4-[(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)amino]cyclohexano hydrochlorid, CAS Reg. Nr. 18683-91-5) enthaltenden Lutschtabletten im Vergleich zu Plazebo bei akuten Halsschmerzen
  • Es wurde eine multizentrische, prospektive, plazebo-kontrollierte, randomisierte, Doppelblind-Studie über drei Behandlungstage mit bis zu 6 Ambroxol hydrochlorid enthaltenden Lutschtabletten pro Tag durchgeführt.
    • Patienten
  • Es wurden 331 ambulante Patienten mit akuten unkomplizierten Halsschmerzen von mindestens mäßig starker Intensität untersucht, bei denen keine bakterielle Pharyngitis vorlag.
    • Behandlungen
  • Doppelblind-Behandlung mit bis zu 6 Lutschtabletten pro Tag, die entweder 20 mg bzw. 30 mg Ambroxol-hydrochlorid enthielten oder ein Plazebo darstellten (Lutschtablette ohne den Wirkstoff, aber ebenfalls mit einem dem Verum vergleichbaren ausgeprägten Geschmack nach Pfefferminz) Endpunkte Die zeitlich gewichtete mittlere Schmerzreduktion während der ersten 3 Stunden nach Applikation der ersten Lutschtablette, normiert auf den Grad des Ausgangsschmerzes (SPIDnorm); des weiteren, die Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit durch den Patienten am Ende eines jeden Behandlungstages
    • Ergebnisse
  • Sämtliche Behandlungen führten zur Reduktion der Schmerzintensität, die mittlere (± SD) SPIDnorm nach Einnahme der ersten Lutschtablette betrug 0,53 ± 0,28 bzw. 0,50 ± 0,30 für 20 mg bzw. 30 mg Ambroxol hydrochlorid sowie 0,38 ± 0,28 für Plazebo. Der Behandlungseffekt war statistisch signifikant. Die Überlegenheit der aktiven Behandlungen gegenüber Plazebo konnte eindeutig gezeigt werden (95% Konfidenz-Intervall (Cl) für die mittleren Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen Ambroxol-Lutschtabletten 20 bzw. 30 mg minus Plazebo 0,08 bis 0,23 bzw. 0,05 bis 0,20. Am Ende eines jeden aufeinander folgenden Tages der ambulanten Behandlung mit bis zu 6 Lutschtabletten pro Tag dokumentierte eine statistisch signifikant größere Anzahl von Patienten einen höheren Grad an Wirksamkeit für die aktiven Behandlungen mit Ambroxol hydrochlorid als für die Applikation von Plazebo. Die Verträglichkeit der Prüfsubstanz erwies sich für alle Dosierungen als genauso gut wie die des Plazebos.
    • Schlussfolgerung
  • Die Anwendung von 20 bzw. 30 mg Ambroxol hydrochlorid enthaltenden Lutschtabletten bei Patienten mit akuten Halsschmerzen zeigt einen ausgeprägt wirksamen, schmerzlindernden Effekt, welcher der bereits per se vorteilhaften Wirkung des Lutschens eines Plazebos deutlich überlegen ist. Beide Dosierungen wurden gleich gut vertragen.
  • Fig. 2 zeigt den zeitlichen Verlauf der mittleren Änderung der Schmerzintensität (PID) für den Zeitraum vor Einnahme (Basislinie) bis zu 3 Stunden nach Einnahme der ersten Lutschtablette mit 20 mg bzw. 30 mg Ambroxol Hydrochlorid und Placebo.
  • Ambroxol kann allein oder in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen können alle Zubereitungsarten, die für die lokale Anwendung geeignet sind, eingesetzt werden. Zum Lutschen oder langsamen Auflösen im Mund sind beispielsweise Komprimate oder Bonbons auf Basis von Zucker- oder Zuckeraustauschstoffen geeignet oder pastillenartige Produkte mit Gummi-arabicum- oder Gelatinegrundlage.
  • Als halbfeste Zubereitungen zum Auftragen auf die Mundschleimhaut kommen beispielsweise Gele auf Cellulose- oder Acrylatbasis in Frage.
  • Als Sprüh-, Gurgel- und Spüllösungen eignen sich wässrige Zubereitungen, vorteilhaft mit Zusatz viskositätserhöhender Substanzen, wie modifizierte Cellulosen, Acrylsäurederivate oder Polyvinylverbindungen.
  • Darüberhinaus können insbesondere die halbfesten und flüssigen Formen Süßstoffe und Feuchthaltemittel, beispielsweise Glycole und Zuckeralkohole, enthalten. Alle Formen werden üblicherweise aromatisiert, z. B. durch Zusatz ätherischer Öle.
  • Die Darreichungsformen können nach in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Nachfolgendes pharmazeutisches Formulierungsbeispiel illustriert die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
    Lutschpastille pro Pastille
    Ambroxol Hydrochlorid 20,0 mg
    Pfefferminzaroma 16,0 mg
    Sorbitol 1373,5 mg
    Saccharin Natrium 0,5 mg
    Macrogol 6000 30 mg
    Talcum 60 mg

Claims (6)

1. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen im Mund- oder/und Rachenraum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro-pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut-Läsionen im Mund- und Rachenraum und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antiseptica, Vitaminen, Corticoiden, Antiphlogistica, Antibiotika, Antimycotica und proteolytische Enzymen.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß die Einzeldosis 15 bis 50 mg Ambroxol enthält.
4. Feste, lutschbare oder sich langsam auflösende Darreichungsform einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 oder 3.
5. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen im Mund- oder/und Rachenraum. ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro-pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut-Läsionen im Mund- und Rachenraum und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum.
6. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bestehend aus Ambroxol Hydrochlorid, einem Aromastoff, einem Schmiermittel, einem Matrixmaterial, einem Süßungsmittel und einem Polyethylenglycol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen im Mund- oder/und Rachenraum, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro-pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut-Läsionen im Mund- und Rachenraum und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum.
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