TW200306804A - Ambroxol for the treatment of painful conditions in the mouth and pharyngeal cavity - Google Patents

Description

200306804 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於溴環己胺醇及其藥理上可接受之鹽用於製 備供治療口腔及咽腔疼痛症狀之醫藥組成物之用途。 I前技術 供於口腔及咽腔緩解疼痛之止痛劑常有副作用缺點，例 如局部刺激副作用。 活性物質溴環己胺醇（反-4-(2-胺基-3, 5-二溴苄基胺 基）-環己醇）為一種已知之袪痰劑及黏液分解劑。溴環己胺 醇係用於口服製劑，例如糖漿劑、膠囊劑、録；劑、吸入性 溶液劑、滴劑或可吸晚片劑。 本發明之目的係製備供治療口腔及咽腔疼痛用之耐受性 良好的活性物質。 璧月内容 出乎意外地發現當以適當劑量或濃度局部投藥時，溴環 己胺醇除了财受性極佳之外’也具有極為良好的口腔及咽 腔疼痛緩解效果。 收醇或其藥理上可接受性 因此本發明係有關使用 鹽類之一製備供治療口腔及咽腔疼痛用之醫藥組成物，該 等疼痛係選自急性喉痛、Π瘡、齒報炎、牙周$、廣復術 引發的壓力點、口咽手術後疼痛、口腔及咽腔之黏膜病灶、 以及口腔及咽腔之單純疱疹；特別总哪A 皮 卜 了乃〗係選自口瘡、齒齦炎、 牙周病、膺復術引發的壓力點、U咽主#义贫广 _手術後疼痛、口腔及 咽腔之黏膜病灶、以及口腔及咽腔少w π 心之早純疱疹；最特別係 -6 - 200306804

(2) 用於治療急性喉痛。急性喉痛一詞表示重度喉嘯疼痛，例 如帶有呑嗤困難或喉嚨燒灼感之喉嚨發炎。 此外本發明係有關一種醫藥組成物，含有溴環己胺醇或 其樂理上可接受之鹽類之一以及一或多種活性物質，該活 性物質係選自防腐劑類、維生素類、皮質固醇類、抗發炎 類、制病毒類、抗生素類、抗真菌類及蛋白質分解酶類。 適當防腐劑類例如為氯化鯨蠟吡啶鑌、氯化帝夸里尼 (dequalinium-C1)，二葡萄糖酸洗必太（chlorhexidine-digluconate)、氯化芊烷鑌或乳酸伊薩奎丁（ethacridine-lactate) ° 適當維生素類例如為泛醇（dexpanthenol)(泛酸）或抗壞 血酸。 適當皮質類固醇類例如為萃恩西謹龍（t r i amc i no 1 one ) 或乙酸普尼松（prednisolone-acetate)。 適當抗發炎類例如為氯化苯西達明（benzydamine-Cl)或 水楊酸膽鹼。 適當制病毒類為例如阿賽客羅維（acyclovir)或伊朵蘇 瑞丁 （idoxuridine) 〇 適當抗生素類例如為赛羅萃辛（thyrotricin)或枯草桿 菌素（bacitracin) 〇 適當抗真菌類例如為兩性素B(amphotericin B)或制黴 菌素（nystatin) 0 適當蛋白質分解酶例如為溶菌酶。 適當醚系油類例如為薄荷油、白里香油或鼠尾油。 200306804

(3) 本發明進一步係關於一種醫藥組成物，含有溴環己胺醇 或其藥理上可接受之鹽類之一以及一或多種活性物質，該 活性物質係選自由鹽酸溶菌酶、甘草酸二卸、甘草酸錢、 氯化鯨鐵基说唆鐵、順丁烯二酸可羅芬尼拉敏 (chlorpheniramine maleate)、諾斯卡平（noscapine)、氯 化帝夸里尼（dequalinium chloride)、戴斯妥美索方 (dextromethorphan)、酴I太、癒創木紛續酸卸、鹽酸dl麻

黃鹼、鹽酸洗必太、及甲酚磺酸鉀所組成之群。 溴環己胺醇為分泌分解溴己胺（br〇mhexine)2代謝產 物。兩種活性物質代表可能影響溴環己胺醇雙重功效之耐 受性極佳的活性物質組合。 因此本發明亦係關於一種由溴環己胺醇、溴己胺或其藥 理上可接受之鹽及醫藥賦形劑組成的醫藥組成物，溴環己 胺醇對溴己胺比例係於4 :丨至6 :丨更佳為5 :丨之範圍。 特佳醫藥組成物為其中單一劑 胺醇且較佳為20亳克溴環己胺醇 s含有15至50毫克溴環己

本發明進一步係有關一種醫藥組成物之固體、可吸吮 缓慢溶解形式、含有溴環己胺醇以及—或多種活性物質 火物貝係砥自防腐劑類、維生素類、皮質類固醇類 抗發炎類、抗生素類、抗真菌類及蛋白質分解酶類。 本發明進-步係有關使用前述醫藥組成物製備供治療 腔及/或咽腔疼痛之藥物，該治療係選自急性喉痛、口瘡 齒齦炎、牙周病、膺復術引發的壓力點、口咽手術後疼痛 口腔及咽腔之黏膜病灶、以及口腔及咽腔之單純疱療， (4) 200306804 佳係用以治療急性喉痛。 本發明進一步係關於# m ;使用鹽酸溴環己胺醇、 滑劑、基體材料、甜味兩丨u ^ ”味4、潤 ^ 未d 及聚乙二醇組成之醫藥細杰物 ^ ^ 次腔疼痛之醫樂組成物，該治瘃禕、爱 自急性喉痛、口瘡、齒齦* 療係k w齦尺、牙周病、膺復術引 點、口咽手術後疼痛、口 發的C力 腔及咽腔之黏膜病灶、以 及咽腔之單純疱疹，最 及口腔 取仏係用以治療急性喉痛。 適當橋味劑例如兔蒲^ 劑。 “何、桉葉或檸檬且較佳為薄荷橋味 適當基體材料例如為碳㈣ 為山梨糖醇。 木糖私且較佳 適當甜味劑例如為糖精、 佳為糖精鈉。 肖精鈉肖精、甘油或糖且較 適當打錠潤滑劑例如41乙二醇類且較 (Macrogol )6〇〇〇。 …、麥克果 適當潤滑劑例如兔、、香=+ 心如為/月石或硬脂酸鎂且較佳為滑石。 本毛明進一步係有關一種含有溴環己胺醇且係夷於 作為基體材料m允錠劑之用途，其特徵為該^搪琴 劑含有醫藥上可接受之爲k 、、、“ w吸吮兹 地連同其它醫藥賦形劑、口味或墙味劑來製備供治療= 及/或咽腔疼痛用之醫藥組成物，該治療係選自急性喉鵁 口瘡、齒齦炎、牙周病、膺復術引發的壓力點、口咽二 後疼痛、口腔及咽腔之黏膜病灶、以及口腔及咽腔之單奏 疱疹，最特別係用以治療急性喉痛。 、 -9- (5) 200306804 本發明進-步係有關使用溴環 組成物，其具有疼痛缓解致果於投藥二用：製傷-種U 較佳多於3小時時間。 『維持至少3小時且 本發月m纟係有關使用含溴環己咹 以製備一種醫藥兔成物 知之醫藥組成物用 维捭至少3小3士 B 解效果於投藥後可 、、隹持至y 3小蚪且較佳多於3小時時間。 根據本發明之醫藥組成物 每日2至4次。 母日杈予1至6次更佳為 適合用於形成溴環己胺醇鹽類之酸 酸、护酴、你· I如為鹽酸、氫溴 ^ 瓜I ^ ^、硝酸、草酸、丙二酸、；一 丁 Μ二酸、反丁婦一酸、順 為鹽酸。 &酸及甲燒續酸且較佳 實施方式 根據本發明之溴環己胺醇之活性咅g ^ & 與如％ hB 石庄μ圖稭下列臨床試驗例 ㈣該等臨床試驗係調查研究不同強度之含漠環己 果。此等實施例意圖僅供舉例說明本發 明而非視為限制性。 實施例1 - ，含有^亳克鹽酸溴環己胺醇（反—卜[(2一胺基一3, 5 —二演 丁土）胺基]墩己烷鹽酸鹽CAS登錄號碼以^⑽―Η—”之可吸 允疑相於治療急性喉痛之活性及耐受性之調查研究且盘 安慰劑組作比較。 〃 ▲中、、展望性、以安慰劑為對照且隨機分組之雙盲式 忒鉍進仃兩日時間，每日使用多達6錠含鹽酸溴環己胺醇之 -10- 200306804

⑹ 可吸唆鍵劑。 病人：召募218位（9 7位男性、121位女性）病人，平均年齡 39.4土15歲（17-81歲之範圍）；其中215位病人接受治療：1〇1 位使用20亳克溴環己胺醇以及1〇8位使用安慰劑。26位病人 早期停止治療（各處理組各13位）。意圖接受治療（Ιττ)族群 包含208位病人（105位接受溴環己胺醇治療以及1〇3位給予 文慰劑），1 9 6位病人構成遵照方案（ρρ)族群（9 7位使用試驗 物質以及99位使用安慰劑）。至於藥物安全性分析則研究全 部接受治療的病人。 處理：每日使用6錠可吸吮錠劑接受雙盲式處理，可吸吮 錠劑含有20亳克溴環己胺醇或錠劑係由安慰劑組成（可吸 吮錠劑不含活性物質，但有類似試驗物質的明顯薄衣口 味）。 ·*、、/ 何口 終點：投予第一顆可吸吮錠劑後頭3小時時 町间之千均疼痛 減輕對時間作加權，標準化至初期疼痛程度（spiD^rM) •此

外，功效的評估以及耐受性的評估係於每處、 行0 結果：二處理組的疼痛強度皆減輕；第一 』吸吮錠劑後平 均⑼10…，（土 SD)，對20亳克鹽酸溴環己胺醇〇 w 辱為 〇. 39±〇. 27， 以及對安慰劑為〇. 28±0. 25。 由統計上顯著的處理效果（p = 〇 · 〇 q 2 9 ;淳擇口 力衣己胺醇處理組 減安慰劑組間之平均差異之-95%可信度間 尹一 ^ :〇· 04至 〇· 18) ”、、員不溴環己胺醇顯然優於安慰劑。使用高遠 、_体 > 沒b錠可吸吮錠劑 遷續母日作走動式處理結束時，統計上顯著 較大量病人報 -11- 200306804 ⑺

告接受鹽酸溴環己胺醇處理之功效比投予安慰劑之功效更 高。發現試驗物質之耐受性與安慰劑同等良妤。 結論：含2 0亳克鹽酸溴環己胺醇之可吸吮錠劑投予急性 喉痛病人，具有有效疼痛缓解功效，該疼痛缓解功效係優 於吸吮安慰劑特有之有益效果。

圖1顯示投予藥物前（基準線）至投予第一錠可吸吮錠劑 (含有2 0毫克鹽酸溴環己胺醇或安慰劑）後3小時時間之疼 痛強度平均變化（P ID)相對於時間之作圖。 實施例2 含有20亳克或30亳克鹽酸溴環己胺醇（反-4-[(2-胺基 -3, 5-二溴芊基）胺基]環己烷鹽酸鹽CAS登錄號碼 1 8 6 8 3 - 91 - 5 )之可吸唆錠劑用於治療急性喉痛之活性及耐 受性之調查研究且與安慰劑組作比較。

多中心、展望性、以安慰劑為對照且隨機分組之雙盲式 試驗進行兩日時間，每日使用多達6錠含鹽酸溴環己胺醇之 可吸吹鍵劑。 病人；共研究33 1位走動式病人，病人患有至少為中等嚴 重程度之急性_無併發性喉痛，但未患有細菌性咽炎。 處理：每日使用6錠可吸吮錠劑接受雙盲式處理，可吸吮 錠劑含有2 0亳克或3 0亳克溴環己胺醇或錠劑係由安慰劑組 成（可吸吮錠劑不含活性物質，但有類似試驗物質的明顯薄 荷口味）。 終點：投予第一顆可吸吹疑劑後頭3小時時間之平均疼痛 減輕對時間作加權，標準化至初期疼痛程度（SPIDn。^);此 -12- 200306804

⑻ 外，功效的評 行。 結果··全部處理組皆獲得疼痛強度的減輕；投予第一錠可 吸吮錠劑後之平均SPIDn…（土SD)對20毫克及30毫克鹽酸溴 環己胺醇分別為〇· 53±0· 28或〇· 50±0· 30，以及對安慰劑為 0.38 ±0.28。處理效果於統計上為顯著。明白驗證活性處理 組優於安慰劑組的優異性（接受含20或30毫克溴環己胺醇 之可吸吮錠劑處理組減安慰劑組間之平均差異之95%可芦 度間隔（(：1):0.〇8_至0.23或〇.〇5至〇2〇)。使用高達6錠可吸 吮錠劑連續每日作走動式處理結束時，統計上顯著較大量 病人報告接受鹽酸溴環己胺醇處理之功效比投予安慰劑2 功效更高。發現試驗物質於全部劑量之耐受性皆如同 劑般良好。 ~ 結論：含20或30毫杳豳醅、、a 毛見I酸溴裱己胺醇之可吸吮錠劑 急性喉痛病人’具有有效疚虐 、，有妓尽痛緩解功效，該疼痛緩 係優於吸吮安慰劑特有之有益效 良好。 ^里之耐文性同等 圖2顯示投予藥物前（基準線）至投予第一 (含有2 0或3 0亳克鹽酸溴環 ·吸吮錠劑 、哀己胺醇或安慰劑）後 之疼痛強度平均變化（p i D ) > 犄4間 、 化lpiD)相對於時間之作圖。 溴’壤己胺醇可單獨伟闲十 早獨使用或組合其它藥理活性 己胺…任一種適合局部使用之劑：：。 吹或於口腔緩慢溶解之製劑例如包括以糖 =合吸 劑或糖錠、或帶有阿拉伯踢或明膠基劑之片劑。之鍵 -13- 200306804

施用於口腔黏膜之半固體製劑例如包括凝膠，例如為以 纖維素或丙烯酸酯為主之凝膠。 適合供喷霧、漱口以及清洗用之溶液劑包括水性製劑， 且較佳添加黏度增高物質例如改性纖維素、丙烯酸衍生物 或聚乙烯系化合物。 此外半固體或液體劑型特別含有甜味劑及保濕劑例如二 醇類及糖醇類。 各種劑型皆可以習知方式矯味例如藉添加醚系油類矯 味。 製劑可藉製藥業已知方法製造。 下列醫藥調配物實施例係供舉例說明本發明而非限制其 範圍： 實施例1) 可吸吮片劑 每片 鹽酸溴環己胺醇 20. 0亳克 薄荷矯味劑 16. 0亳克 山梨糖醇 1373.5亳克 糖精鈉 - 0. 5亳克 麥克果6000 30亳克 滑石 6 0毫克 實施例2 ) 可吸吮片劑 每錠 鹽酸溴環己胺醇 20. 0亳克 鹽酸溶菌酶 5. 0毫克 -14- 200306804 (ίο) 發明說明續見 甘草酸二鉀 氯化鯨蠟基吡啶鑌 順丁烯二酸可羅芬尼拉敏 木糖醇 D-甘露糖醇 聚乙烯基吡咯啶酮 硬脂酸 薄荷油 輕質無水矽酸 滑石 硬脂酸鎂 實施例3 ) 可吸吹片劑 鹽酸溴環己胺醇 諾斯卡平 氯化帝夸里尼 蔗糖（純） 1 -薄荷腦 薄荷油 檸檬矯味劑 玉米澱粉 聚乙烯基吡咯啶酮 硬脂酸鎂 實施例4 ) 2. 5亳克 1. 0毫克 1. 0毫克 920.5亳克 9. 5毫克 21. 0毫克 10. 0毫克 6. 0毫克 1. 0毫克 1. 0毫克 1. 5毫克

每錠 20. 0毫克 5. 0毫克 0. 125亳克 908.675毫克 1. 0毫克 0. 6毫克 3. 6亳克 30. 0毫克 21. 0毫克 10. 0毫克

15- 200306804 ⑼ 襞明說明系 可吸g允片劑 鹽酸溴環己胺醇 酚酞酸戴斯妥美索方 瘛:創木紛磺酸钾 氯化錄壤基峨咬鑌 蔗糖（純） 薄荷矯味劑 玉米澱粉 聚乙烯基吡咯啶酮 硬脂酸鎂 ^ 實施例5) 可吸12允片劑 鹽酸溴環己胺醇 鹽酸cH -甲基麻黃鹼 鹽酸洗必太 乳糖 低度經取代之羥丙基 經丙基纖維素— 薄荷矯味劑 硬1脂酸鎂 實施例6 ) 可吸g允片劑 鹽酸溴環己胺醇 甘草酸銨 每錠 20. 0毫克 10. 0毫克 23. 3毫克 1. 0毫克 869.7毫克 1 6. 0亳克 30. 0毫克 20. 0毫克 1 0. 0毫克 每錠 2(K 0毫克 6. 25毫克 5. 0毫克 905.25毫克 維素 2 5. 0毫克 20. 0亳克 1 6. 0毫克 2. 5毫克 每錠 20. 0毫克 1. 67亳克

16- 200306804 (12) 發頭說麵 甲酴續酸卸 乳糖 低度經取代之羥丙基纖維素 羥丙基纖維素 薄荷矯味劑 硬脂酸鎂 30. 0毫克 884.83毫克 25. 0毫克 20. 0毫克 1 6. 0毫克 2. 5毫克

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Claims (1)

1. 200306804 拾、申讀專刺範圍 1· 一種溴環已胺醇或其一籀蘊 檀樂理上可接受性鹽類之用 途，其係用於製備供治療 席口腔及/或咽腔疼痛用之醫藥 組成物，該等疼痛係選自I桩啦— ^ ± ^ 曰％、性喉痛、口瘡、齒齦炎、牙 周病、膺復術引發的懕六寶ρ 赝 町麾力點、口咽手術後疼痛、口腔及 咽腔之黏膜病灶、以及口腔及咽腔之單純疱疹。 2· —種醫藥組成物，其係含有溴環己胺醇或其一種藥理上 可接受之鹽類以及一或多種活性物質，該活性物質係選 自防腐劑類、維生素類、皮質類固醇類、消炎類、抗生 素減、抗真囷類及蛋白質分解酶類。 3· —種醫藥組成物，其係含有溴環己胺醇或其一種藥理上 可接受之鹽類以及一或多種活性物質，該活性物質係選 自由鹽酸溶菌酶、甘草酸二鉀、甘草酸銨、氯化鯨蠟基 叶匕唆鏘、順丁婦二酸可羅芬尼拉敏（chl〇rpheniramine maleate)、諸斯卡平（noscapine)、氯化帝夸里尼 (dequalinium chloride)、戴斯妥美索方 (dextromethorphane)、酚酞、癒創木酚磺酸鉀、鹽酸 d 1麻黃鹼、豊醆洗必太、及甲酧磺醆鉀所組成之群。 4 · 一種醫藥組成物，其係由溴環己胺醇、溴己胺或其藥理 上可接受之鹽及其醫藥賦形劑組成。 5·如申請專利範圍第2至4項中任一項之醫藥組成物，其特 徵為單劑含有1 5至5 0亳克溴環己胺醇。 200306804

   6· —種固體、可吸吮或缓慢溶解調配物，該調配物為如申 請專利範圍第2至4項中任一項之醫藥組成物之調配物。 7· —種半固體調配物，該調配物為如申請專利範圍第2至4 項中任一項之醫藥組成物之調配物且係呈凝膠型式。 8· —種如申請專利範圍第2至4項中任一項之醫藥組成物 之用途，該醫藥組成物係用於製備供治療口腔及/或咽 腔疼痛之藥物，該疼痛係選自急性喉痛、口瘡、齒齦炎、 牙周病、膺復術引發的壓力點、口咽手術後疼痛'口腔 及咽腔之黏膜病灶、以及口腔及咽腔之單純症療。 9 · 一種由鹽酸溴環己胺醇、矯味劑、潤滑劑、基體材料、 甜味劑以及聚乙二醇組成之醫藥組成物之用途，該醫藥 組成物係用於製備供治療口腔及/或咽腔疼痛之藥物， 該疼痛係選自急性喉痛、口瘡、齒齦炎、牙周病、膺復 術引發的壓力點、口咽手術後疼痛、口腔及咽腔之黏膜 病灶、以及口腔及咽腔之單純疱疹。 10· —種基於糖醇作為基體材料且含有溴環己胺醇之可吸 吹録劑之用途’其特徵為該可吸吮錠劑含有醫藥上可接 受之層狀石夕酸鹽以及聚乙二醇，選擇性地連同其它醫藥 賦形劑、口味或矯味劑供治療口腔及/或咽腔疼痛用， 該疼痛係選自急性喉痛、口瘡、齒齦炎、牙周病、膺復 術引發的壓力點、口咽手術後疼痛、口腔及咽腔之黏膜 病灶、以及口腔及咽腔之單純疱疹。 11 · 一種如申請專利範圍第1項之溴環己胺醇之用途，其係 用於製備一種醫藥組成物，其具有疼痛緩解功效可於投 200306804 宇請專利fg圍續頁: 予後至少持續3小時時間。 12. —種如申請專利範圍第2至4項中任一項之醫藥組成物 之用途，其係用於製備一種醫藥組成物，其具有疼痛緩 解功效可於投予後至少持續3小時時間。