CN118119392A - 用于治疗流涎的组合物和方法 - Google Patents

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CN118119392A CN202280070184.1A CN202280070184A CN118119392A CN 118119392 A CN118119392 A CN 118119392A CN 202280070184 A CN202280070184 A CN 202280070184A CN 118119392 A CN118119392 A CN 118119392A
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Abstract

本公开涉及用于减少唾液产生和治疗流涎的方法和组合物，所述组合物在凝胶制剂中包含阿托品和卡波姆974P聚合物以及非致龋甜味剂，其中所述制剂具有1至6小时的溶解速率并且其中所述阿托品以按重量计至多约0.1％的量存在。

Description

用于治疗流涎的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年11月1日提交的美国临时申请号63/274,350的权益。该较早提交的申请的内容据此通过引用整体并入本文。
背景技术
流涎是唾液分泌过多，对于患有神经发育障碍诸如脑瘫和肌张力障碍的儿童来说是一个重要的生活质量问题。流涎的不良身体后果包括口周表皮脱落和感染以及由于羞辱和社交退缩而导致的相关心理社会耻辱。目前流涎的药物治疗包括超说明书使用抗胆碱能剂成人制剂，并且由于全身吸收、用药错误风险和依从性差而导致显著的副作用。
发明内容
本文公开了包含阿托品的稳定凝胶制剂，用于以有效减少受试者的唾液产生的量向受试者口腔内施用阿托品。
本文公开了减少受试者口腔中的唾液积聚的方法，这些方法包括向受试者口腔内施加阿托品在药学上可接受的载体中的稳定凝胶制剂。
本文公开了治疗受试者的流涎的方法，这些方法包括向受试者口腔内施加阿托品在药学上可接受的载体中的稳定凝胶制剂。
在以下描述、附图和权利要求书中说明了本发明组合物和方法的其他特征和优点。
附图说明
图1A-B示出了用于定量凝胶制剂中的阿托品的高效液相色谱法的结果。图1A示出了阿托品(200μg/mL)的代表性色谱图。图1B示出了阿托品25至300μg/mL的线性曲线。
图2示出了口服凝胶/唾液混合物在不同剪切速率下的粘度。
图3示出了体外释放装置。
图4示出了阿托品从凝胶的体外释放。
图5示出了使用各种聚合物制备的口服凝胶的粘度。
图6示出了使用各种浓度的carbopol制备的口服凝胶的粘度。
图7示出了由carbopol和mucolox制备的口服凝胶的粘膜粘附特性的比较。通过评价凝胶与人唾液混合后粘度的变化来测量粘膜粘附特性。
具体实施方式
通过参考本发明的以下详细描述、附图和其中包括的实施例可更容易地理解本公开。
在公开并描述本发明组合物和方法之前，应理解，除非另外规定，否则它们不限于特定合成方法，或者除非另外规定，否则它们不限于特定试剂，因而当然可以变化。还应理解，本文所用的术语仅用于描述特定方面的目的，而不意图进行限制。尽管与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料均可用于实践或测试本发明，但现在描述示例性方法和材料。
此外，应理解，除非另外明确说明，否则决非意图将本文所列出的任何方法解释为要求以特定顺序来进行其步骤。因此，当方法权利要求实际上并未陈述其步骤待遵循的顺序或者在权利要求或描述中并未以其他方式明确说明步骤将局限于特定顺序时，决非意图在任何方面推断顺序。这适用于供解释用的任何可能的非明示基础，包括与步骤安排或操作流程有关的逻辑问题、源自语法组织或标点符号的简明含义以及本说明书中所描述的方面的数目或类型。
本文提及的所有出版物均通过引用方式并入本文，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。提供本文讨论的出版物仅仅是因为它们的公开内容在本申请的申请日之前。本文的任何内容均不应解释为承认本发明无权凭借在先发明而先于此类出版物。此外，本文提供的公布日期可能与实际公布日期不同，这可能需要单独确认。
定义
除非上下文另外明确规定，否则如本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。
如本文所用，词语“或”意指特定列表的任何一个成员，并且还包括所述列表的成员的任何组合。
贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包含(comprise)”和所述词语的变化形式(诸如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”)意指“包括但不限于”并且不意图排除例如其他添加剂、组分、整数或步骤。特别地，在陈述为包括一个或多个步骤或操作的方法中，特别设想每个步骤包括所列内容(除非所述步骤包括诸如“由......组成”的限制术语)，意指每个步骤并不意图排除例如步骤中未列出的其他添加剂、组分、整数或步骤。
在本文中，范围可以表示为从“约”或“大约”一个特定值和/或至“约”或“大约”另一个特定值。当表述此类范围时，另一方面包括一个特定值和/或至另一特定值。同样，在通过使用先行词“约”或“大约”将值表述为近似值时，应理解所述特定值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点既与另一端点显著相关，又独立于另一端点。还应理解，本文公开了许多值，并且本文中还将每个值公开为除了所述值本身以外的“约”那个特定值。例如，如果公开了值“10”，那么也公开了“约10”。还应理解，还公开了两个特定单元之间的每个单元。例如，如果公开了10和15，那么也公开了11、12、13以及14。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生并且所述描述包括所述事件或情况发生的情况和所述事件或情况不发生的情况。
如本文所用，术语“受试者”是指施用的靶标，例如人类。因此，所公开的方法的受试者可以是脊椎动物，诸如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。术语“受试者”还包括家养动物(例如，猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。在一些方面，受试者是哺乳动物。在一些方面，受试者是人类。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在涵盖成人、儿童、青少年和新生儿受试者以及胎儿，无论是男性还是女性。
如本文所用，术语“患者”是指患有疾病、障碍或疾患的受试者。术语“患者”包括人类和兽医受试者。在所公开方法的一些方面，诸如在施用步骤之前，“患者”已被诊断需要治疗以预防或治疗流涎。
如本文所用，术语“治疗”是指部分或完全缓解、改善、减轻特定疾病、障碍和/或疾患的一种或多种症状或特征，延迟其发作，抑制或减缓其进展，降低其严重程度，和/或降低其发生率。可以向未表现出疾病、障碍和/或疾患的迹象的受试者和/或仅表现出疾病、障碍和/或疾患的早期迹象的受试者施用治疗，以达到降低与疾病、障碍和/或疾患相关的病理学的发展风险的目的。例如，疾病、障碍和/或疾患可以是流涎。
如本文所用，术语“口腔内(intra-oral)”、“口腔内(intraorally)”和“口腔内(intra-orally)”是指在口腔区域、特别是口腔和粘膜上皮中的施用途径，而不延伸至消化道的其余部分。本文所述的组合物可以被配制用于“口腔内”施用。“口腔内”还可以包括“颊”施用，其中所公开的组合物可以被置于口腔的面颊组织上；“舌”施用，其中所公开的组合物可以被置于舌头上；以及“舌下”施用，其中本文公开的组合物可以被置于舌头下方。
流涎是唾液积聚以及唾液无意中从口腔流失，从而导致流口水(Morgante等人,Ther Adv Neurol Disord 12:1-21,2019)。流涎是由于唾液腺产生过多唾液或由于吞咽困难导致唾液清除不足所致。流涎或流口水是唾液分泌过多，对于患有神经发育障碍诸如脑瘫(CP)和肌张力障碍的儿童来说是一个重要的生活质量问题(Reid SM等人,2019.JPlastReconstr Aesthet Surg,72(7):1193-1197；以及Speyer R等人,2019.Dev Med ChildNeurol 61(11):1249-1258)。流涎的不良身体后果包括口周表皮脱落和感染，并且存在与卫生、美容和社交孤立相关的心理社会耻辱。尽管流口水是残疾的常见问题，影响着大约22％至40％的CP儿童(Parkes J等人,2010.Dev Med Child Neurol,52(12):1113-1119；以及Reid SM等人,2012.Dev Med Child Neurol,54(11):1032-10363)，没有一种可用的治疗选择是完全令人满意的(Reid SM等人,2019.J Plast Reconstr Aesthet Surg,72(7):1193-1197)。
术语“流涎”通常是指“唾液产生过多，或口腔中唾液滞留增加”或“唾液超出嘴唇”，一般表现为受试者“流口水”。因此，在一些方面，患有流涎的受试者无法正确吞咽或排出积聚在口腔中的唾液，从而发生流口水。在一些方面，无法注意唾液产生可能是由于一种或多种功能受损，包括但不限于吞咽反射受损、头部姿势不良、口腔结构异常或口咽运动功能不足。在一些方面，患有流涎的受试者可能产生低于正常量的唾液。因此，在流涎的情况下，无论受试者产生唾液的实际水平如何，唾液量对于受试者来说可能太大而不能控制不流口水。
流涎是神经系统疾病或损伤(诸如帕金森病、脑瘫、运动神经元疾病、获得性脑损伤和中风)的常见症状。在这些情况下，参与吞咽的肌肉的神经控制和协调可能受到损害。因此，高达60％的帕金森病患者和高达44％的脑瘫儿童可能出现流口水(Speyer等人,Dev.Med.Child Neurol.61:1249-1258,2019)。流涎也可能由用于其他适应症的药物引起，诸如用氯氮平治疗精神分裂症(Van der Poorten和De Hert.(2019).Clin.Case Rep.7:2108-2113)。
物理治疗师(包括言语和语言治疗师)可帮助患者缓解症状(Morgante等人,TherAdv Neurol Disord 12:1-21,2019)。另外，其他治疗包括唾液腺手术或放射疗法。药物治疗也广泛用于治疗流涎，并且包括使用抗胆碱能剂(Reid SM等人,2020.Dev Med ChildNeurol62(3):346-353)。最常用的抗胆碱能剂是阿托品、东莨菪碱和格隆溴铵(格隆溴铵口服溶液)被FDA批准用于治疗神经系统障碍儿科患者的流涎。抗胆碱能药物(包括阿托品、东莨菪碱、格隆溴铵、苯扎托品和托吡卡胺)在唾液腺中抑制神经递质乙酰胆碱对乙酰胆碱受体的作用，从而减少唾液产生。虽然这些药物已显示出成功，但通常必须每天多次使用口腔注射器将几种抗胆碱能药物分配到患者的口腔中。结果，很大一部分药物可能无法到达所需的目标，从而导致不良的全身效应。其他抗胆碱能药物需要注射。然而，由于成本低廉且易于获得，舌下施用阿托品滴眼液是美国许多机构中最常见的流涎超说明书治疗方法(Norderyd J等人,2017.Int J Paediatr Dent,27(1):22-29；Protus BM等人,2013.Am J Hosp Palliat Care,30(4):388-392；以及DeSimone GG等人,2006.Palliat Med,20(7):665-671)。如果药物治疗失败，则进行手术干预，诸如唾液管结扎和腺体切除(Lawrence R和Bateman N.2018.Curr OtorhinolaryngolRep,6(1):99-106)。因此，需要一种可以减轻流涎症状而没有显著的全身效应、易于施用、需要较低频率施用并且提供一致剂量的产品。
如本文所提到的，当前用于控制流涎的治疗策略包括手术或药物干预或两者。手术干预包括侵入性技术，诸如唾液管结扎、唾液管重新定位和唾液腺切除。这些外科手术费用昂贵并且需要多学科团队的参与。药物治疗包括口服、局部和全身施用抗胆碱能药物诸如格隆溴铵、苯托品、东莨菪碱以及局部注射肉毒杆菌毒素。
尽管获得FDA批准，仍存在显著的缺点，因为它是全身施用并且与许多全身副作用相关。据报道，77％的儿童看护者在儿童接受/>(格隆溴铵)口服溶液治疗时报告了至少一种副作用(Reid SM等人,2020.Dev Med Child Neurol 62(3):346-353)。报告的副作用包括便秘、睡眠不好、癫痫发作和尿潴留。此外，由于这些副作用，45％的参与者到6个月时不再服用格隆溴铵(Reid SM等人,2020.Dev Med Child Neurol 62(3):346-353)。因此，很明显，/>由于在肠内施用后具有全身副作用而不是优选选择。
尽管他们报道了目前的一些药物治疗有效，但确实会出现包括呕吐、腹泻、易怒、情绪变化和失眠在内的副作用。为了避免全身副作用，医生已经采取将阿托品滴眼液局部施用到口腔粘膜上。然而，由于阿托品滴眼液不能保留在目标作用部位，因此必须每天施用6-8次，从而增加了全身副作用诸如心动过速、发热、震颤和烦躁的风险。由于口服停留时间短，需要频繁施用。此外，使用眼用阿托品进行舌下和颊粘膜施用并不规范，并且可能因眼部施用不当而导致潜在的用药错误(Leung JG和Schak KM.2017.Schizophr Res 185:202-203)。此外，目前可用的药剂都没有被专门批准用于治疗流涎，并且都是超说明书使用。超说明书使用的缺点包括：没有使用阿托品治疗流涎的剂量指南；临床医生的治疗策略不一致，导致不希望的全身副作用；以及由于超说明书使用涉及使用舌下递送的阿托品滴眼液，因此用药错误的发生率很高。
对于患有神经发育障碍的儿科患者，开发安全且有效的流涎治疗方案的巨大需求尚未得到满足。此外，目前还没有用于治疗流涎的既定阿托品给药方案可以指导医疗人员为各个患者开具处方。开发包含阿托品的稳定凝胶制剂以口腔内施用阿托品治疗流涎解决了未满足的临床需求。如本文所述，聚合物的粘膜粘附性还可以用于增加口腔停留时间，同时限制通过口腔粘膜进行全身吸收。
本文公开了包含含有阿托品的稳定凝胶制剂的组合物，用于口腔内施用阿托品。在一些方面，这些组合物可以解决与超说明书使用药物来治疗流涎相关的问题。具体地，本文所述的组合物可以减少施用频率、减少用药错误、限制全身吸收并减少全身副作用。包含阿托品以用于口腔内施用阿托品的稳定凝胶制剂可以用FDA批准的聚合物(例如，carbopol)制备并且含有阿托品作为活性成分。目前可用的药剂当前以溶液形式递送。目前还没有药剂的稳定凝胶制剂可用于或用于治疗流涎。
本文公开的组合物可以提供优于现有解决方案的以下优点：由于具有粘膜粘附特性，本文所述的稳定凝胶制剂可以在口腔中具有增加的停留时间并且可以施用更少的次数；最小的全身副作用，因为与唾液相比，其中的抗胆碱能剂阿托品对聚合物具有更大的亲和力；提高的患者/护理者依从性，因为凝胶形成易于在口腔中施加；以及凝胶制剂可以允许向患者施加预定剂量的阿托品。
本文公开了用于期望降低受试者口腔中由唾液腺产生的唾液量的任何情况的组合物和方法。本文所述的组合物和方法可以在有限的持续时间内降低或减少唾液产生，使得需要对其进行治疗的受试者或患有流涎的受试者不会永久失去唾液产生对进食、说话以及整体口腔和牙齿健康的益处。
组合物
公开了包含含有阿托品的稳定凝胶制剂的组合物，用于以有效减少受试者的唾液产生的量向受试者口腔内施用阿托品。
本文公开了包含阿托品和974NF的组合物。在一些方面，组合物可以呈凝胶的形式。
本文公开了稳定凝胶制剂。在一些方面，稳定凝胶制剂可以包含阿托品。在一些方面，稳定凝胶制剂可以包含阿托品，用于以有效减少受试者的唾液产生的量向受试者口腔内施用阿托品。
在一些方面，阿托品可以是硫酸阿托品一水合物。在一些方面，阿托品可以是硫酸阿托品。在一些方面，阿托品可以是阿托品的任何盐形式。在一些方面，盐可以是其药学上可接受的盐。在一些方面，阿托品可以是无水硫酸阿托品、盐酸阿托品、氧化阿托品、盐酸阿托品、甲基溴阿托品、硼酸阿托品、硝酸阿托品、酒石酸阿托品、柠檬酸阿托品、乙酸阿托品或甲酸阿托品。
在一些方面，阿托品可以以按重量计至多约0.01％至1％的量存在。在一些方面，阿托品可以以按重量计0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％的量或之间的任何量存在。
在一些方面，稳定凝胶制剂还可以包含聚合物。在一些方面，聚合物可以是卡波姆聚合物。在一些方面，卡波姆聚合物可以是卡波姆974P聚合物。在一些方面，卡波姆974P聚合物可以以按重量计至多约0.5至5％的量存在。在一些方面，卡波姆聚合物可以以按重量计至多约0.5至5％的量存在。在一些方面，卡波姆聚合物可以以按重量计约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2.、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2.、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2.、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2.、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0％的量或之间的任何量存在。在一些方面，卡波姆974P聚合物可以以按重量计约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0％的量或之间的任何量存在。在一些方面，卡波姆聚合物或卡波姆974P聚合物可以是任何可商购获得的卡波姆聚合物或卡波姆974P聚合物。
在一些方面，其中阿托品可以以按重量计至多约0.1％的量存在，并且卡波姆974P聚合物可以以按重量计至多约5％的量存在。在一些方面，阿托品可以以按重量计约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％的量或之间的任何量存在，并且卡波姆974P聚合物可以以按重量计约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0％的量或之间的任何量存在。
在一些方面，本文所述的可口腔内施用的组合物和稳定凝胶制剂每一个剂量可以包含0.1至10mg范围内的量的阿托品或其药学上可接受的盐。在一些方面，阿托品或其药学上可接受的盐可以以约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、4.25、4.5、4.75、5.0、5.25、5.5、5.75、6.0、6.25、6.5、6.75、7.0、7.25、7.5、7.75、8.0、8.25、8.5、8.75、9.0、9.25、9.5、9.75、10.0mg的量或之间的任何量存在于组合物或稳定凝胶制剂中。在一些方面，阿托品或其药学上可接受的盐可以以25至300μg/mL之间的浓度范围存在于组合物或稳定凝胶制剂中。在一些方面，阿托品或其药学上可接受的盐可以以25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300μg/mL的浓度范围或之间的任何量存在于组合物或稳定凝胶制剂中。
在一些方面，本文公开的稳定凝胶制剂可以具有1至6小时的溶解速率。在一些方面，本文公开的稳定凝胶制剂可以具有30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时或之间的任何时间量的溶解速率。在一些方面，本文公开的稳定凝胶制剂可以具有1、2、3、4、5、10、15、20、25、30分钟或之间的任何时间量的溶解速率。在一些方面，本文公开的稳定凝胶制剂可以具有30、35、40、45、50、55、60分钟或之间的任何时间量的溶解速率。
在一些方面，调味剂(风味剂、调味料)可以用于本文公开的组合物或稳定凝胶制剂中。在一些方面，风味剂可以基于它们不能增加流涎反应和/或掩盖阿托品的味道来选择。可以使用的调味料的实例包括但不限于合成风味油、调味芳香剂、油树脂以及源自植物、叶、花和果实的提取物。风味油的实例包括但不限于留兰香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、月桂油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油和苦杏仁油。在一些方面，可以使用水果风味剂。水果风味剂的实例包括但不限于香草、巧克力、咖啡、可可和各种柑橘油，诸如柠檬、橙子、葡萄、酸橙和葡萄柚。在一些方面，可以使用水果香精，包括但不限于苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等。任何调味剂也可以单独或组合使用。可以用于本文所述的组合物或稳定凝胶制剂中的其他调味剂包括但不限于醛和酯，例如乙酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛、二乙基缩醛、乙酸二氢香芹酯、甲酸丁子香酯、对甲基苯甲醚等。醛调味料的其他实例包括但不限于乙醛(苹果)；苯甲醛(樱桃、杏仁)；肉桂醛(肉桂皮)；柠檬醛，例如α柠檬醛(柠檬、酸橙)；橙花醛，即β柠檬醛(柠檬、酸橙)；癸醛(橙子、柠檬)；乙基香草醛(香草、奶油)；洋茉莉醛，例如胡椒醛(香草、奶油)；香草醛(香草、奶油)；α-戊基肉桂醛(辛香果味风味剂)；丁醛(黄油、奶酪)；正戊醛(黄油、奶酪)；香茅醛(改性，许多类型)；癸醛(柑橘类水果)；醛C-8(柑橘类水果)；醛C-9(柑橘类水果)；醛C-12(柑橘类水果)；2-乙基丁醛(浆果类水果)；己烯醛，例如反式-2(浆果类水果)；甲基苯甲醛(樱桃、杏仁)；藜芦醛(香草)；2,6-二甲基-5-庚烯醛，例如甜瓜醛(甜瓜)；2-6-二甲基辛醛(绿色水果)；以及2-十二碳烯醛(柑桔、橘)；樱桃；葡萄；以及它们的组合。一般来讲，可以使用任何调味或食品添加剂，诸如在National Academy of Sciences的Chemicals Used in Food Processing出版物1274第63-258页中描述的那些。可以使用风味增强剂诸如酒石酸、柠檬酸、香草醛、高级醇(参见例如2004年2月5日公开的美国专利申请公开号US2004/0022743Al)等来增强风味剂的效果。所使用的调味料的量通常是个人喜好问题，并且受风味剂类型、个人风味和所需强度等因素的影响。因此，可改变量以便获得最终组合物中所需的结果。此类变化在本领域技术人员的能力范围内。
在一些方面，非致龋甜味剂可以用于本文公开的组合物或稳定凝胶制剂中。非致龋甜味剂的实例包括但不限于木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和麦芽糖醇。
口气清新剂也可以用于本文公开的组合物或稳定凝胶制剂中，并且包括薄荷醇以及常用于口腔卫生或口腔清洁的其他风味剂或香料，并且包括各种季铵碱。
在一些方面，本文公开的组合物和稳定凝胶制剂还可以含有一种或多种着色剂(色素、染色剂)。这些染色剂在本领域中称为“FD&C”染料和色淀。前述用途范围可接受的材料一般是水溶性的，并且包括FD&C Blue No.2，它是5,5-靛蓝二磺酸的二钠盐。类似地，称为GreenNo.3的染料包含三苯基甲烷染料并且是4-[4-N-乙基-对磺基苄基氨基)二苯基-亚甲基]l-N-乙基-N-对锍苄基)-2,5-环己二烯亚胺]的单钠盐。FD&C和D&C染料及其对应的化学结构的完整叙述可以见于Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology第5卷第857-884页(Wiley-Interscience,2005)(通过引入并入本文)中找到。
在一些方面，本文公开的组合物和稳定凝胶制剂还可以含有一种或多种赋形剂。赋形剂的实例包括但不限于药学上可接受的缓冲剂、增塑剂、粘膜粘附剂、稳定剂、掩味剂、调味剂、口气清新剂、着色剂、抗菌剂、惰性填充剂、防腐剂、非离子聚合物、阴离子聚合物、软化剂、膨胀剂、螯合剂、发泡剂以及它们的组合。阴离子聚合物的实例包括但不限于聚(丙烯酸)和羧甲基纤维素。
在一些方面，本文公开的组合物或稳定凝胶制剂可以被配制为颊贴剂、颊片剂或口腔内膜剂。
在一些方面，本文公开的组合物和稳定凝胶制剂可以与用于治疗患有流涎的受试者的其他治疗药物组合使用。例如，在一些方面，本文公开的组合物和稳定凝胶制剂可以与格隆溴铵一起施用。在一些方面，格隆溴铵可以口服施用。在一些方面，格隆溴铵可以在施用或施加本文公开的任何阿托品组合物或稳定凝胶制剂之前、期间或之后施用。
治疗方法
本文公开了减少受试者口腔中的唾液积聚的方法。在一些方面，这些方法可以包括向受试者口腔内施加在药学上可接受的载体中包含阿托品的稳定凝胶制剂。而且，本文公开了治疗受试者的流涎的方法。在一些方面，这些方法可以包括向受试者口腔内施加在药学上可接受的载体中包含阿托品的稳定凝胶制剂。本文还公开了治疗或预防受试者的流涎的方法，该方法包括：(a)鉴定需要治疗的受试者；以及(b)向受试者施用治疗有效量的本文公开的包含阿托品的稳定凝胶制剂。
在一些方面，稳定凝胶制剂可以包含阿托品，用于以有效减少受试者的唾液产生的量向受试者口腔内施用。
在一些方面，阿托品可以是硫酸阿托品一水合物。在一些方面，阿托品可以是硫酸阿托品。在一些方面，阿托品可以是阿托品的任何盐形式。在一些方面，盐可以是其药学上可接受的盐。在一些方面，阿托品可以是无水硫酸阿托品、盐酸阿托品、氧化阿托品、盐酸阿托品、甲基溴阿托品、硼酸阿托品、硝酸阿托品、酒石酸阿托品、柠檬酸阿托品、乙酸阿托品或甲酸阿托品。
在一些方面，阿托品可以以按重量计至多约0.01％至1％的量存在。在一些方面，阿托品可以以按重量计0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％的量或之间的任何量存在。
在一些方面，稳定凝胶制剂还可以包含聚合物。在一些方面，聚合物可以是卡波姆聚合物。在一些方面，卡波姆聚合物可以是卡波姆974P聚合物。在一些方面，卡波姆974P聚合物可以以按重量计至多约0.5至5％的量存在。在一些方面，卡波姆聚合物可以以按重量计至多约0.5至5％的量存在。在一些方面，卡波姆聚合物可以以按重量计约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2.、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2.、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2.、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2.、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0％的量或之间的任何量存在。在一些方面，卡波姆974P聚合物可以以按重量计约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0％的量或之间的任何量存在。在一些方面，卡波姆聚合物或卡波姆974P聚合物可以是任何可商购获得的卡波姆聚合物或卡波姆974P聚合物。
在一些方面，其中阿托品可以以按重量计至多约0.1％的量存在，并且卡波姆974P聚合物可以以按重量计至多约5％的量存在。在一些方面，阿托品可以以按重量计约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％的量或之间的任何量存在，并且卡波姆974P聚合物可以以按重量计约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0％的量或之间的任何量存在。
在一些方面，本文所述的可口腔内施用的组合物和稳定凝胶制剂每一个剂量可以包含0.1至10mg范围内的量的阿托品或其药学上可接受的盐。在一些方面，阿托品或其药学上可接受的盐可以以约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、4.25、4.5、4.75、5.0、5.25、5.5、5.75、6.0、6.25、6.5、6.75、7.0、7.25、7.5、7.75、8.0、8.25、8.5、8.75、9.0、9.25、9.5、9.75、10.0mg的量或之间的任何量存在于组合物或稳定凝胶制剂中。在一些方面，阿托品或其药学上可接受的盐可以以25至300μg/mL之间的浓度范围存在于组合物或稳定凝胶制剂中。在一些方面，阿托品或其药学上可接受的盐可以以25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300μg/mL的浓度范围或之间的量存在于组合物或稳定凝胶制剂中。
在一些方面，制剂可以具有1至6小时的溶解速率。在一些方面，制剂可以具有30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时或之间的任何时间量的溶解速率。在一些方面，制剂可以具有1、2、3、4、5、10、15、20、25、30分钟或之间的任何时间量的溶解速率。在一些方面，制剂可以具有30、35、40、45、50、55、60分钟或之间的任何时间量的溶解速率。在一些方面，阿托品的稳定凝胶制剂每6小时口腔内施加。
在一些方面，受试者可能患有神经发育障碍。在一些方面，神经发育障碍可以是脑瘫或肌张力障碍。在一些方面，受试者可能患有帕金森病、脑瘫、运动神经元疾病、获得性脑损伤或中风。在一些方面，受试者可能患有由以下药物中的一种或多种引起的流口水或口腔中唾液产生过多或流涎：氯氮平、利培酮、硝西泮、锂和氨甲酰甲胆碱。在一些方面，受试者可能患有威尔逊病、安格曼综合征、特发性阵发性流涎或重金属中毒。在一些方面，受试者可能患有感染。在一些方面，受试者可能患有咽炎或扁桃体炎。在一些方面，咽炎或扁桃体炎可能由感染引起。在一些方面，受试者可能患有终末期疾病。
在一些方面，可以在施加本文所述的组合物或稳定凝胶制剂之前鉴定受试者需要治疗。
本文所述的组合物和稳定凝胶制剂可以被配制成包括治疗有效量的阿托品。在一些方面，阿托品可以包含在药物制剂中。在一些方面，药物制剂可以是单位剂量制剂。在一些方面，阿托品或本文所述的任何组合物和制剂可以根据需要施用。
治疗性施用涵盖预防性施加。基于基因检测和其他预后方法，医生与患者协商后可以选择预防性施用，其中患者具有临床上确定的流涎倾向或流涎易感性增加(在一些情况下，易感性大大增加)或者唾液产生增加。
本文所述的药物组合物可以以足以延迟、减少、预防或逆转受试者(例如，人类患者)的流涎或唾液产生增加的发作或持续时间的量施用于受试者。因此，在一些方面，患者可以是人类患者。在治疗性应用中，本文所述的组合物和制剂可以以足以至少部分改善流涎或唾液产生增加或者阻止流涎或唾液产生增加、其并发症和后果的量施用于已经表达或被诊断为流涎或唾液产生增加的受试者(例如，人类患者)。足以实现这一点的量被定义为治疗有效量。药物组合物的治疗有效量可以是实现治愈或逆转流涎或唾液产生增加的量，但该结果仅是可以实现的多个结果中的一个。如所指出的，治疗有效量包括提供治疗的量，其中可以延迟、阻碍或预防与流涎或唾液产生增加相关的副作用中的一种或多种的发作、进展或表达，或者可以减少、改善或逆转与流涎或唾液产生增加相关的一种或多种症状。症状中的一种或多种可能不太严重。可以加快被治疗的个体的恢复。在一些方面，与流涎或唾液产生增加相关的一种或多种副作用包括但不限于口周皲裂、脱水、有气味和社交耻辱。
对于该用途有效的量可以取决于流涎或唾液产生增加的严重程度以及受试者的体重和一般状况和健康，但一般在每名受试者每剂量约25至300μg/mL的等效量的阿托品的范围内。
如本文公开的阿托品的总有效量可以作为单个剂量(作为推注或通过在相对较短的时段内输注)施用于受试者，或者可以使用其中多个剂量在更长的时段内施用的分级治疗方案施用。
施加于哺乳动物(例如，人类)的如本文公开的方法中使用的阿托品的治疗有效量或剂量可以由本领域普通技术人员考虑年龄、体重、性别、施用的其他药物的个体差异以及主治临床医师的判断来确定。可预计所需剂量的变化。剂量水平的变化可以使用标准经验路线进行优化来进行调整。待施用于患者的药物组合物的具体剂量将取决于多种考虑因素(例如，流涎的副作用的严重程度或流涎疾患本身)、受试者的年龄和身体特征以及本领域普通技术人员已知的其他考虑因素。
药物组合物
本文公开了包含阿托品和本文所述的药学上可接受的载体的药物组合物。本文公开了包含阿托品的稳定凝胶制剂和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些方面，阿托品可以被配制用于口腔内施用。组合物或稳定凝胶制剂可以被配制用于通过多种施用途径中的任一种施用，并且可以包括一种或多种生理上可接受的赋形剂，这些赋形剂可以取决于施用途径而变化。如本文所用，术语“赋形剂”意指任何化合物或物质，包括也可以称为“载体”或“稀释剂”的那些化合物或物质。制备药学上和生理学上可接受的组合物被认为是本领域的常规方法，因此，如果需要，本领域普通技术人员可以咨询许多权威人士以获得指导。
本文公开的组合物和稳定凝胶制剂可以直接施用于受试者。一般来讲，组合物可以悬浮于药学上可接受的载体(例如，生理盐水或缓冲盐水溶液)中以促进其递送。
本文公开的组合物和稳定凝胶制剂可以以各种方式被配制用于口腔内施用。在合适的情况下，口服制剂可以采取凝胶的形式，该凝胶可被肠溶包衣或以其他方式保护。也可以使用持续释放制剂。
可以掺入药学上可接受的载体和赋形剂(例如，水、盐水、水性右旋糖和二醇、油(包括石油、动物、植物或合成来源的油)、淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、乙醇等)。组合物可经受常规的药物处理诸如灭菌，并且可含有常规的药物添加剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体及其制剂描述于E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”，该文献通过引用并入本文。在任何情况下，此类组合物将含有有效量的组合物以及合适量的载体，以便制备用于正确施用于患者的合适剂型。
如本文公开的药物组合物可以被制备用于口腔内施用。因此，组合物可以被制备用于口腔内施用，这些组合物包括溶解或悬浮在可接受的载体(包括但不限于水性载体，诸如水、缓冲水、盐水、缓冲盐水(例如，PBS)等)中的阿托品。包括的赋形剂中的一种或多种可以有助于接近生理条件，诸如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂、湿润剂、去污剂等。在组合物被配制用于施加到粘膜表面的情况下，赋形剂中的一种或多种可以是用于配制凝胶的溶剂或乳化剂等。
药物组合物可以是无菌的并且可以通过常规灭菌技术进行灭菌或进行无菌过滤。药物组合物的pH通常将介于3与11之间(例如，介于约5与9之间)或介于6与8之间(例如，介于约7与8之间)。所得固体形式的组合物可以包装在多个单剂量单位(每个单位含有固定量的上述一种或多种药剂)中，诸如包装在管的密封包装中。
制品
本文所述的组合物和稳定凝胶制剂可以包装在贴有标签的合适容器中，例如用作减少唾液在口腔中的积聚或治疗受试者的流涎的疗法。因此，包装的产品(例如，含有本文所述的组合物或稳定凝胶制剂并且包装用于以浓缩或即用浓度储存、运输或销售的无菌容器)和试剂盒(至少包括如本文所述的阿托品和使用说明书)也在本公开的范围内。产品可以包括含有本文所述的组合物或稳定凝胶制剂的容器(例如，小瓶、罐、瓶、袋等)。另外，制品还可包括例如包装材料、使用说明书、用于测量剂量的定量卡和/或用于治疗或监测需要预防或治疗的疾患的施加器。产品还可包括图例(例如，印刷标签或插页或描述产品用途的其他介质(例如，音频或录像带))。图例可以与容器相关联(例如，固定到容器)并且可以描述组合物或其中的稳定凝胶制剂应被施用的方式(例如，施用的频率和途径)、其适应症和其他用途。组合物或稳定凝胶制剂可以准备用于施用(例如，以剂量适当的单位存在)，并且可包括药学上可接受的佐剂、载体或其他稀释剂。另选地，组合物或稳定凝胶制剂可以与稀释剂和稀释说明书一起以浓缩形式提供。
多种容器和包装可以用于本文所述的稳定凝胶制剂中的阿托品的口腔内施用，包括但不限于单次使用、管等。在一些方面，容器和包装可以具有易开设计。
本文公开了包含本文所述的组合物或稳定凝胶制剂的试剂盒，其中组合物或凝胶制剂在塑料管中。在一些方面，试剂盒还可以包括用于测量剂量的定量卡。在一些方面，定量卡可以由塑料材料制成。在一些方面，试剂盒还可以包括施加器。
实施例
实施例1：0.01％阿托品凝胶的配制、表征和批次稳定性。
阿托品凝胶(0.01％)的制备。将1克Carbopol 974添加到100mL无菌注射用水USP中并混合，直至聚合物均匀分散。向该混合物中添加10mg硫酸阿托品粉末并混合，直至硫酸阿托品完全溶解。最后，滴加20重量％NaOH溶液，以将凝胶的pH调节至7.0。将基于所添加的NaOH溶液的量来调节水浓度。将所形成的透明凝胶再混合15分钟以获得均匀性。将用1克量勺将最终凝胶分配到软膏罐中。表1示出了阿托品凝胶(0.01％)的每种组分的定量组成。
表1.组合物的组分。
成分列表 数量
硫酸阿托品一水合物USP 10mg
Carbopol 974NF 1克
无菌注射用水，USP 至多100mL
20％氢氧化钠溶液 2至3滴
用于定量凝胶制剂中的阿托品的高效液相色谱(HPLC)方法的开发和验证。HPLC分离在C18、NX柱(5μm i.d；4.6X150mm)上进行，其中磷酸盐缓冲液:乙腈(60:40)(pH4.00)在Agilent HPLC上作为流动相。使用Agilent Photo Diode Array检测器在220nm的波长下检测阿托品。图1A示出了代表性阿托品色谱图，并且图1B示出了在25至300μg/mL的浓度范围内阿托品标准品的线性。根据FDA方法验证指南对HPLC方法的准确度和精密度进行验证，并且这些值在FDA特定限值内。
使用流变学评价不同口服凝胶制剂的粘膜粘附性。将从儿科患者收集的合并唾液样品与等体积的口服凝胶制剂混合，并使用Kinexus(Malvern Analytical,USA)流变仪来测量粘度。图2示出了唾液和口服凝胶制剂混合物的粘度。与唾液相比，唾液/混合物在较低的剪切速率下显示出降低的粘度，而在较高的剪切速率下显示出粘度平稳。与唾液相比，具有/>971(1％)、/>971(1.5％)、/>974(1％)和/>974(1.5％)的唾液混合物显示出粘度增加。这些结果表明，与唾液和mucolox相比，这些聚合物与唾液之间存在更多的相互作用。因此，与/>(一种粘膜粘附聚合物)相比，/>971和/>974充当更好的粘膜粘附聚合物。
阿托品从凝胶制剂的体外释放。使用透析膜技术进行阿托品从使用971和/>974制备的阿托品凝胶制剂的体外释放。简言之，将1gm阿托品凝胶转移到透析膜管中，置于50mL离心管中的40ml磷酸盐缓冲液中，并置于37℃和50rpm的培养箱中。图3示出了用于体外释放的装置。在每个时间点收集1mL样品等分试样，并使用HPLC分析释放的阿托品。图4示出了各种阿托品凝胶制剂的释放曲线。结果表明，大约85％的阿托品到第6小时从凝胶中释放出来。
阿托品凝胶制剂的质量控制的批次分析。用974制备的阿托品凝胶制剂的物理和化学稳定性在室温和冷藏下评价30天。使用USP<61>：非无菌产品的微生物学检查：微生物计数测试评价阿托品凝胶制剂的微生物稳定性30天。对于每个批次，如本文所述制备二十种阿托品凝胶制剂并储存在室温下或冰箱中。在第0、14和30天，随机选择阿托品凝胶的三个容器，并通过适当的方法评估它们的物理、化学和微生物稳定性。表2示出了测试的最终结果。本文提供了关于每个单个测试的细节。这些数据表明，阿托品凝胶在室温和冷藏条件下在物理和化学上稳定长达一周，并且在微生物学上稳定长达30天。该实验还证实了阿托品凝胶的批次稳定性。
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澄清度。在0小时和7天的时间点使用暗背景和亮背景评价0.01％阿托品凝胶的澄清度。在两个时间点，0.01％阿托品凝胶都是透明的，没有任何可见的颗粒、聚集体或沉淀。
微生物计数测试(USP 61)。0.01％阿托品凝胶的微生物计数测试(USP 61)由Compounder's International Analytical Laboratory(Castle Rock,Co,USA)进行。将制备后的样品在室温下储存0、14和30天，然后进行微生物计数测试。根据美国药典(USP)61：非无菌产品的微生物学检查：微生物计数测试中概述的方法进行微生物计数测试。结果显示，在测试的三个0.01％阿托品凝胶样品中均未观察到微生物生长。收到分析证书。
阿托品凝胶制剂中阿托品的化学稳定性。在室温和4℃下储存凝胶7天后，评价0.01％阿托品凝胶中阿托品的化学稳定性。根据食品和药物管理局的生物分析方法验证指南，开发并验证了使用HPLC测定来确定阿米洛利含量的稳定性。基于由各种浓度的阿托品一水合物参考标准制备的校准曲线来计算0.01％阿托品凝胶中阿托品的量。本文所述的HPLC方法用于阿托品的定量。来自化学稳定性测试的数据显示，当在室温和4℃下储存时，0.01％阿托品凝胶中的阿托品稳定7天。表3示出了在0、24小时、7天、14天和30天时0.01％阿托品凝胶中阿托品的％。
*每个值是具有标准偏差的三次运行的平均值。
实施例2：阿托品口服凝胶在健康成人中的单剂量药代动力学。
本文描述了用于治疗小儿流涎的粘膜粘附阿托品凝胶的开发。将在健康成人中评价阿托品口服凝胶的单剂量药代动力学。从该研究获得的数据将有助于了解阿托品在口腔粘膜施用后的药代动力学，从而提供剂量与血浆浓度的关系。
阿托品的粘膜粘附凝胶制剂的开发可以被设计用于治疗小儿流涎。阿托品在成人中局部口腔施用后的药代动力学将有助于指导成人和儿童的施用和治疗方案和计划。由于聚合物具有粘膜粘附特性，阿托品将在口腔中保留较长时间，从而减少频繁施用的需要(Singla AK,Chawla M,Singh A 2000.Drug Dev Ind Pharm,26(9):913-924；Keegan G等人,2007.Int J Pharm,340(1-2):92-96；以及Kelly HM等人,2004.Int JPharm 278(2):391-406。/>对口腔粘膜的粘膜粘附特性已在多机构、随机、双盲、安慰剂对照试验中得到临床证明(Allison RR等人,2014.Cancer,120(9):1433-1440)。阿托品的全身吸收也会减少，因为它对/>而非口腔粘膜具有亲和力，从而减少全身副作用。粘膜粘附凝胶制剂还将避免与超说明书使用阿托品滴眼液相关的用药错误。所生成的数据将改变小儿流涎的治疗策略，从超说明书用药转向采用特征明确的剂型和既定剂量方案的标准化治疗。
本文描述了组合FDA批准的粘膜粘附聚合物974NF和阿托品(目前临床上使用的FDA批准的药物)的制剂。具体地，在儿科中，/>用作用于治疗干眼症的润滑滴眼液(Alcon(2018)./>Liquid Gel[carbomer(polyacrylic acid)]-Patient Information Leaflet)。/>974NF被FDA认定为公认安全(GRAS)。用于制备粘膜粘附阿托品凝胶的单步配制方法可以很容易地扩大规模以用于更广泛的临床研究。本文还提供了粘膜粘附阿托品凝胶在小儿流涎患者中的临床功效的评价。
这些方法将评估局部口服施用凝胶制剂后血浆中阿托品的可检测浓度，从而评价健康成人中的药代动力学。
本文所述的方法可以评价0.1mg阿托品剂量的阿托品凝胶(0.01％w/w)在健康成人中的单剂量药代动力学；并且计算局部口服施用阿托品凝胶后以下药代动力学参数：达到最大血浆浓度的时间(Tmax)、最大血浆浓度(Cmax)、曲线下面积(AUC)、分布体积(Vd)和清除率(CL)。
硫酸阿托品。阿托品是一种胆碱能毒蕈碱拮抗剂，呈白色晶体(通常为针状)或白色结晶粉末。它极易溶于水，分子量为289.38。阿托品是一种颠茄生物碱，是等量的d-和l-莨菪碱的外消旋混合物；其活性几乎完全归因于药物的左旋异构体。
化学上，阿托品以1αH,5αH-托烷-3-醇(±)-托品酸酯(酯)表示。其经验式为C17H23NO3，并且其结构式为：
作用机制。阿托品竞争性地阻断乙酰胆碱(包括由于有机磷中毒导致的过量乙酰胆碱)对平滑肌、心肌、分泌腺细胞上以及外周自主神经节和中枢神经系统中的毒蕈碱胆碱能受体的作用。
药效动力学。阿托品减少口腔和呼吸道的分泌物、缓解呼吸道的收缩和痉挛，并且可能减少有毒神经毒剂引起的呼吸麻痹，有毒神经毒剂会增加中枢神经系统的抗胆碱酯酶活性。阿托品诱导的副交感神经抑制可能先于短暂的刺激阶段，特别是在心脏上，其中小剂量首先会减慢速率，然后由于迷走神经控制麻痹而出现特征性心动过速。尽管出现轻度迷走神经兴奋，但阿托品引起的呼吸频率增加和呼吸深度偶尔增加更可能是细支气管扩张的结果。因此，阿托品是一种不可靠的呼吸兴奋剂，大剂量或重复剂量可能会抑制呼吸。
适当剂量的阿托品可以预防或消除各种类型的反射性迷走神经性心脏减慢或心搏停止。该药物还可以预防或消除因注射胆碱酯、抗胆碱酯酶药剂或其他拟副交感药物而产生的心动过缓或心搏停止，以及因刺激迷走神经而产生的心脏骤停。当迷走神经活动是病因学因素时，阿托品也可减轻部分心脏传导阻滞的程度。在一些患有完全性心脏传导阻滞的个体中，阿托品可能会加速自心室率；在其他情况下，该速率是稳定的。在一些存在传导缺陷的患者中，阿托品可能会引起矛盾性房室(A-V)传导阻滞和结节性节律。
全身剂量的阿托品会轻微升高收缩压并降低舒张压，并且可能产生明显的体位性低血压。此类剂量还会轻微增加心输出量并降低中心静脉压。阿托品可以扩张皮肤血管，特别是在“发红”区域(阿托品潮红)，并且可能因抑制汗腺活动而导致过热。
药代动力学。没有阿托品在局部口服施用后的药代动力学的报告。阿托品在肌内施用后被很好地吸收。阿托品分布在各种身体组织和体液中。大部分药物通过酶水解代谢，特别是在肝脏中；13％至50％原封不动地从尿液中排出。通过2mg递送系统向成人肌内给予1.67mg阿托品后，阿托品的近似峰值血浆浓度Cmax为9.6±1.5(平均值±SEM)ng/mL。达到最大血浆浓度的平均时间(Tmax)为3分钟。在2岁以上的儿科受试者中静脉内注射阿托品的血浆半衰期T1/2为2.5±1.2(平均值±SD)小时；在16-58岁的成人中，T1/2为3.0±0.9(平均值±SD)小时；在65-75岁的老年患者中，为10.0±7.3(平均值±SD)小时。阿托品在血浆中的蛋白结合率为14％至22％。阿托品的药代动力学存在性别差异。女性的AUC(0-inf)和Cmax比男性高15％。阿托品的半衰期在女性中比在男性中略短(大约20分钟)。
在健康受试者的研究中，在局部眼部施用30μL硫酸阿托品眼用溶液(1％)后，据报道，与静脉内施用硫酸阿托品相比，l-莨菪碱的平均(±SD)全身生物利用度为大约64±29％(范围为19％至95％)。平均(±SD)Tmax为大约28±27分钟(范围为3至60分钟)，并且l-莨菪碱的平均(±SD)Cmax为288±73pg/mL。据报道，平均(±SD)血浆半衰期为大约2.5±0.8小时。在对接受眼科手术的患者进行的单独研究中，在局部眼部施用40μL硫酸阿托品眼用溶液(1％)后，l-莨菪碱的平均(±SD)血浆Cmax为860±402pg/mL。
全身不良反应。阿托品的全身效应与其抗毒蕈碱活性有关。所报告的全身不良事件包括粘膜分泌物减少引起的皮肤、口腔和咽喉干燥；视力模糊、眼睛干涩、畏光、尿滞后或潴留、便秘、腹痛、腹胀、困倦；中枢神经系统受到刺激引起的烦躁、易怒或谵妄；心动过速；面部和颈部皮肤潮红。
研究设计。本文描述了一项在健康成人中进行的阿托品凝胶(0.01％w/w)在局部口服施用后的药代动力学的单剂量、单中心、开放标签研究。每名研究参与者将经由将凝胶自行施用到口腔中接受1克含有0.1mg阿托品的阿托品凝胶(0.01％w/w)。将一系列定时血液样品(0、5、10、15、30、60分钟以及2、4、6、8和24小时，每个时间点7mL)收集在商业管中，并通过离心分离血浆。将血浆样品冷冻保存，直至进一步分析。
第一天，如果观察到心动过速(心率>90次/分钟)，则将使用EKG监测心脏功能。将经由放置IV导管获得血液样品。将在第一天结束时移除导管，并且将额外采集24小时血液样品。
在24小时时间点，将评价阿托品的全身不良事件，诸如尿潴留、心悸、心动过速、视力模糊、烦躁、震颤、便秘、困倦等。将进行二十四小时抽血。将处理血液样品，并将使用LC-MS/MS分析血浆的阿托品含量。将使用非房室分析对血浆浓度与时间数据进行药代动力学分析。
将每小时测量心率，持续长达8小时，并且将在0、2、4、6、8和24小时时间点测量生命体征。如果观察到心动过速(心率>90bpm)，则将进行EKG。8小时时间点后，将测量生命体征、心率和血压。
静脉内、皮下或肌内施用后阿托品的成人常用剂量介于0.5mg至3mg之间，这取决于适应症，最大总剂量为3mg(Atropine sulfate injection.Full PrescribingInformation.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/021146s015lbl.pdf)。如本文所公开，将通过局部口服途径施用0.1mg阿托品，这是通过IV/SC/IM途径施用的阿托品的最大总剂量的1/30。
药代动力学样品收集。将从每名受试者收集总共11份血液样品进行药代动力学分析。将在给药后0分钟(给药前)、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、60分钟、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时经由静脉穿刺将血液(7mL)收集在含有适当抗凝剂的商业管中。将在给药前长达90分钟采集给药前样品。
将记录每个样品的收集时间和日期。将在4℃下以3400rpm将收集的血液样品离心15分钟。将每个管中的血浆分开，并将大约一半转移到两个贴有标签的聚丙烯螺旋盖管中的每一个中，并在-20℃下冷冻。样品将保持冷冻直至测定。
药代动力学分析。将应用标准的非房室方法对研究中的阿托品血浆浓度与时间数据进行药代动力学分析。将使用 计算药代动力学参数测量的从0到最后时间点t的血浆浓度与时间曲线下面积AUC0-t、从0到无穷大的血浆浓度与时间曲线下面积AUC0-∞、最大浓度(Cmax)、达到最大浓度的时间(Tmax)、半衰期(t1/2)和终末消除速率常数Kel。对于AUC0-t和AUC0-∞的计算，将在时间＝0(给药前)将零浓度分配给每个样品。将使用/> 程序生成药代动力学参数。
实施例3：Carbopol的粘度和粘膜粘附特性的评价。
口腔凝胶的重要产品特征可以是具有适当的粘度和粘膜粘附力，使得可以将凝胶容易地从管中挤出并施加到口腔粘膜并且凝胶在口腔中停留较长时间。因此，将Carbopol974的粘度和粘膜粘附特性与其他广泛使用的粘膜粘附聚合物Carbopol 971、泊洛沙姆和Mucolox进行比较。Mucolox是一种粘膜粘附聚合物，美国各地的调配药房使用它来制备口腔凝胶。Mucolox还广泛用作牙科、伤口、直肠和阴道凝胶的调配基质。Carbopol 971和泊洛沙姆是多种可商购获得的口腔凝胶中广泛使用的聚合物。还在0.5至1.5％的浓度范围下评价Carbopol的粘度和粘膜粘附特性。
测试含有不同浓度聚合物的制剂的粘度以评价凝胶的铺展性特征，这是口服凝胶的重要质量属性。通过将用各种聚合物制备的凝胶与人唾液混合来测试凝胶的粘膜粘附特性。使用Mucolox作为标准来比较粘度和粘膜粘附特性。当与mucolox的粘度相比时，1.0％和1.5％的Carbopol 974p以及1.5％的Carbopol 971p的粘度较高，并且关于增加的剪切速率呈线性(图5和6)。这些数据表明，carbopol聚合物与mucolox相比更适合本文所述的凝胶制剂，并且将产生比mucolox具有更好的铺展性的口腔凝胶组合物。此外，结果表明，Carbopol 974与Carbopol 971相比具有更好的粘度，使得Carbopol 974用于如本文所述的口腔凝胶组合物(图5)。
当与唾液混合时，mucolox的粘度与唾液的粘度相当，表明mucolox可以容易地与唾液中的粘蛋白分离并且可以容易地被冲走。这些数据进一步加强了Carbopol在本文所述的凝胶制剂中的使用。Carbopol 974p 1.5％和1.0％显示出比唾液更高的粘度，表明Carbopol974p 1.5％和1.0％可在口腔中停留较长时间(图7)。
尽管Carbopol 974p 1.5％具有比Carbopol 974p 1.0％更高的粘度，但是含有Carbopol 974p 1.5％的制剂具有更多气泡并且未形成透明凝胶，透明凝胶是凝胶制剂的重要感官特性并且还可能影响制剂的均匀性。因此，使用Carbopol 974 1.0％。

Claims (31)

1.一种包含阿托品的稳定凝胶制剂，其用于以有效减少受试者的唾液产生的量向所述受试者口腔内施用所述阿托品。
2.如权利要求1所述的稳定凝胶制剂，其中所述阿托品是硫酸阿托品一水合物。
3.如权利要求1所述的稳定凝胶制剂，其中所述阿托品以按重量计至多约0.01％至1％的量存在。
4.如权利要求1所述的稳定凝胶制剂，其还包含聚合物。
5.如权利要求4所述的稳定凝胶制剂，其中所述聚合物是卡波姆聚合物。
6.如权利要求5所述的稳定凝胶制剂，其中所述卡波姆聚合物是卡波姆974P聚合物。
7.如权利要求6所述的稳定凝胶制剂，其中所述卡波姆974P聚合物以按重量计至多约0.5至5％的量存在。
8.如权利要求7所述的稳定凝胶制剂，其中所述阿托品以按重量计至多约0.1％的量存在，并且所述卡波姆974P聚合物以按重量计至多约5％的量存在。
9.如权利要求1-8中任一项所述的稳定凝胶制剂，其还包含非致龋甜味剂。
10.如权利要求9所述的稳定凝胶制剂，其中所述非致龋甜味剂是木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇或麦芽糖醇。
11.如权利要求8所述的稳定凝胶制剂，其中所述制剂具有1至6小时的溶解速率。
12.如前述权利要求中任一项所述的稳定凝胶制剂，其中所述制剂包装在易开容器中。
13.如前述权利要求中任一项所述的稳定凝胶制剂，其中所述阿托品以25至300μg/mL之间的浓度范围存在于所述制剂中。
14.如前述权利要求中任一项所述的稳定凝胶制剂，其中所述制剂还包含赋形剂，所述赋形剂选自由以下组成的组：药学上可接受的缓冲剂、增塑剂、粘膜粘附剂、稳定剂、掩味剂、调味剂、口气清新剂、着色剂、抗菌剂、惰性填充剂、防腐剂、非离子聚合物、阴离子聚合物、软化剂、膨胀剂、螯合剂、发泡剂以及它们的组合。
15.一种减少受试者口腔中的唾液积聚的方法，所述方法包括向所述受试者口腔内施加阿托品在药学上可接受的载体中的稳定凝胶制剂。
16.一种治疗受试者的流涎的方法，所述方法包括向所述受试者口腔内施加阿托品在药学上可接受的载体中的稳定凝胶制剂。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述受试者患有神经发育障碍。
18.如权利要求18所述的方法，其中所述神经发育障碍是脑瘫或肌张力障碍。
19.如权利要求15或16所述的方法，其中所述受试者患有帕金森病、脑瘫、运动神经元疾病、获得性脑损伤或中风。
20.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述稳定凝胶制剂包含阿托品，用于以有效减少所述受试者的唾液产生的量向所述受试者口腔内施用。
21.如权利要求15-20中任一项所述的方法，其中所述阿托品以按重量计至多约0.01％的量存在。
22.如权利要求15-21所述的方法，其中所述药学上可接受的载体是聚合物。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述聚合物是carbopol聚合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述卡波姆聚合物是卡波姆974P聚合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述卡波姆974P聚合物以按重量计至多约0.5至5％的量存在。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述阿托品以按重量计至多约0.1％的量存在，并且所述卡波姆974P聚合物以按重量计至多约5％的量存在。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述制剂具有1至6小时的溶解速率。
28.如权利要求15-27中任一项所述的方法，其中阿托品的所述稳定凝胶制剂每6小时口腔内施加。
29.如权利要求15-28中任一项所述的方法，其中在施加所述凝胶制剂之前所述受试者被鉴定为需要治疗。
30.一种减少受试者口腔中的唾液积聚的方法，所述方法包括向所述受试者口腔内施加如权利要求1-14中任一项所述的稳定凝胶制剂。
31.一种治疗受试者的流涎的方法，所述方法包括向所述受试者口腔内施加如权利要求1-14中任一项所述的稳定凝胶制剂。
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