EP1480626A1 - Ambroxol für die behandlung von schmerzhaften zuständen im mund und rachenraum - Google Patents

Ambroxol für die behandlung von schmerzhaften zuständen im mund und rachenraum

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EP1480626A1
EP1480626A1 EP03742955A EP03742955A EP1480626A1 EP 1480626 A1 EP1480626 A1 EP 1480626A1 EP 03742955 A EP03742955 A EP 03742955A EP 03742955 A EP03742955 A EP 03742955A EP 1480626 A1 EP1480626 A1 EP 1480626A1
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EP
European Patent Office
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ambroxol
mouth
pain
pharmaceutical composition
throat
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Ceased
Application number
EP03742955A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Anke Esperester
Uwe Pschorn
Jean-Michel Vix
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Publication date
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Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1480626A1 publication Critical patent/EP1480626A1/de
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Definitions

  • the invention relates to the use of ambroxol and its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of painful conditions in the mouth and throat.
  • ambroxol trans-4- (2-amino-3,5-dibromobenzylamino) cyclohexanol
  • ambroxol is a known expectorant and mucolytic. It is used in peroral forms such as juices, capsules, tablets, inhalation solutions, drops or lozenges.
  • ambroxol in suitable doses or concentrations at local application in addition to a very good compatibility has a very good analgesic effect in the mouth and throat.
  • the invention therefore relates to the use of ambroxol or one of its pharmacologically tolerable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of pain in the oral and / or pharyngeal cavity, selected from the group consisting of acute sore throats, aphthae, gingivitis, periodontal diseases, prosthesis pressure points, pain after oro-pharyngeal interventions, mucosal lesions in the oropharynx and herpes simplex in the oropharynx, in particular aphthae, gingivitis, periodontal diseases, Denture pressure points, pain after oro-pharyngeal surgery, mucosal lesions in the mouth and throat and herpes simplex in the mouth and throat, particularly preferred for the treatment of acute sore throat.
  • Acute sore throat means severe sore throat, for example sore throat with difficulty swallowing or burning in the throat.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts and one or more active ingredients selected from the group consisting of
  • Antiseptics vitamins, corticoids, antiphlogistics, antivirals, antibiotics,
  • Suitable antiseptics are, for example, cetylpyridinium Cl, dequalinium Cl,
  • Chlorhexidine digluconate, benzalkonium Cl or ethacridine lactate Suitable vitamins are, for example, dexpanthenol (pantothenic acid) or
  • Suitable corticoids are, for example, triamcinolone or prednisolone acetate.
  • Suitable antiphlogistics are, for example, benzydamine-Cl or choline-salicylate.
  • Suitable antivirals are, for example, acyclovir or idoxuridine.
  • Suitable antibiotics are, for example, thyrotricin or bacitracin.
  • Suitable antimycotics are, for example, amphotericin B or nystatin.
  • a suitable proteolytic enzyme is, for example, lysozyme.
  • Suitable essential oils are, for example, peppermint oil, thyme or sage.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts and one or more active ingredients selected from the group consisting of lysozyme hydrochloride, dipotassium glycyrrhizinat, ammonium glycyrrhizinat, cetylpyridinium chlorides, chlorpheniramine maleate, noscapine, dequalinium chlorides, dextromethorphan phenolphthalinate , Potassium guaiacol sulfonate, dl-methylephedrine hydrochloride, chlorhexidine hydrochloride, and potassium cresolsulfonate.
  • Ambroxol is a metabolite of the secretolytic bromhexine. Both active ingredients represent a very well-tolerated active ingredient combination, which positively influences the dual action of ambroxol.
  • Another object of the invention is therefore a pharmaceutical composition consisting of ambroxol, bromhexine or its pharmacologically acceptable salts and pharmaceutical excipients, preferably having an ambroxol: bromhexine ratio in a range from 4: 1 to 6: 1, particularly preferably 5: 1.
  • compositions wherein the single dose contains 15 to 50 mg ambroxol, preferably 20 mg ambroxol.
  • Another object of the invention is a solid, lutschbare or slowly dissolving dosage form of a pharmaceutical composition containing ambroxol and one or more active ingredients selected from the group consisting of antiseptics, vitamins, corticoids, anti-inflammatory drugs, antibiotics, antimycotics and proteolytic enzymes.
  • Another object of the invention is the use of a pharmaceutical composition described above for the preparation of a
  • Medicament for the treatment of pain in the mouth or pharynx selected from the group consisting of acute sore throats, aphthae, gingivitis, periodontal diseases, denture pressure points, pain after oropharyngeal interventions, mucosal lesions in the oropharyngeal area, and herpes simplex im Oral and pharyngeal area, particularly preferred for the treatment of acute sore throat.
  • Another object of the invention is the use of a pharmaceutical composition consisting of ambroxol hydrochloride, a flavoring agent, a lubricant, a matrix material, a sweetener and a polyethylene glycol for the manufacture of a medicament for the treatment of pain in the mouth or / and pharynx selected from the group from acute sore throat, aphthous ulcers, gingivitis, periodontal disease, prosthesis pressure sores, pain after oro-pharyngeal surgery, mucosal Lesions in the oropharynx, and herpes simplex in the oropharynx, particularly preferred for the treatment of acute sore throat.
  • Suitable flavorings are, for example, peppermint, eucalyptus or lemon, preferably peppermint flavor.
  • Suitable matrix materials are, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or sorbitol, preferably sorbitol.
  • Suitable sweeteners are, for example, saccharin, saccharin sodium, cyclamate, glycerol or sugar, preferably saccharin sodium.
  • Suitable tablet lubricants are, for example, polyethylene glycols, preferably Macrogol 6000.
  • Suitable lubricants are, for example, talcum or magnesium stearate, preferably talcum.
  • Another object of the invention is the use of an ambroxol-containing lozenge based on sugar alcohols as a matrix material characterized by a content of a pharmaceutically tolerable phyllosilicate and a polyethylene glycol optionally in addition to other pharmaceutical auxiliaries, flavorings for the preparation of a medicament for the treatment of pain in the Oral and / or pharyngeal cavity selected from the group consisting of acute sore throat, aphthous ulcers, gingivitis, periodontal disease, prosthesis pressure, pain after oro-pharyngeal surgery, mucosal lesions in the oropharynx and herpes simplex in the oropharynx, especially preferred for the treatment of acute sore throat.
  • Another object of the invention is the use of ambroxol for the manufacture of a medicament having an analgesic effect over a period of at least 3 hours, preferably over 3 hours, after an application.
  • the invention likewise relates to the use of a pharmaceutical composition containing ambroxol for the manufacture of a medicament having an analgesic action over a period of at least 3 hours, preferably over 3 hours, after an application. Preference is given to administering the pharmaceutical composition according to the invention 1 to 6 times, preferably 2 to 4 times daily.
  • Suitable acids for sacculating ambroxol are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, oxalic acid, malonic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid and methanesulfonic acid, preferably hydrochloric acid.
  • ambroxol according to the invention is to be illustrated by the following examples of clinical studies examining the efficacy of ambroxol lozenges of different strengths. These serve only to illustrate the invention and are not to be regarded as limiting.
  • a multicentre, prospective, placebo-controlled, randomized, double-blind study was conducted over two days of treatment with up to 6 lozenges containing ambroxol hydrochloride per day.
  • the intent-to-treat (ITT) population consisted of 208 patients (105 with ambroxol treatment and 103 with appropriate placebo administration); 196 patients formed the per-protocol (PP) population (97 with Verum and 99 with placebo, respectively).
  • ITT intent-to-treat
  • PP per-protocol
  • Double-blind treatment with up to 6 lozenges per day, each containing either 20 mg ambroxol or a placebo (lozenge without the active ingredient, but also with a verum comparable - pronounced taste of peppermint)
  • Endpoints the time-weighted average pain reduction during the first 3 hours after administration of the first lozenge, normalized to the degree of baseline pain (SPID norm ); furthermore, the evaluation of efficacy and tolerability by the patient at the end of each treatment day. Results: In both treatment groups, a reduction in pain intensity was observed; the mean SPID norm ( ⁇ SD) after the first one
  • Lozenge was 0.39 ⁇ 0.27 for 20 mg ambroxol hydrochloride and 0.28 ⁇ 0.25 for placebo.
  • Figure 1 shows the time course of the mean change in pain intensity (PID) for the period before ingestion (baseline) up to 3 hours after ingestion of the first lozenge with 20 mg ambroxol hydrochloride and placebo.
  • Double-blind treatment with up to 6 lozenges per day containing either 20 mg or 30 mg ambroxol hydrochloride or a placebo (lozenge without the active substance but also with a pronounced peppermint flavor similar to the verum)
  • Endpoints the time-weighted average pain reduction during the first 3 hours after administration of the first lozenge, normalized to the degree of baseline pain (SPID norm ); Furthermore, the assessment of efficacy and tolerability by the patient at the end of each treatment day. Results: All treatments resulted in a reduction of pain intensity, the mean ( ⁇ SD) SPID norm after ingestion of the first lozenge was 0.53
  • Ambroxol may be used alone or in combination with other pharmacologically active substances.
  • dosage forms all types of preparations that are suitable for local use can be used.
  • compresses or candies based on sugar or sugar substitutes are suitable or pasty-like products with a gum arabic or gelatine base.
  • Suitable semi-solid preparations for application to the oral mucosa are gels, in particular gels based on cellulose or acrylate.
  • Suitable spraying, gargling and rinsing solutions are aqueous preparations, advantageously with the addition of viscosity-increasing substances, such as modified celluloses, acrylic acid derivatives or polyvinyl compounds.
  • the semi-solid and liquid forms may contain sweeteners and humectants, for example glycols and sugar alcohols. All forms are usually flavored, e.g. by adding essential oils.
  • the dosage forms can be prepared by methods known in the pharmaceutical art.
  • Peppermint oil 6.0 mg light anhydrous silicic acid 1.0 mg talc 1.0 mg magnesium stearate 1.5 mg
  • Cetylpyridinium chlorides 1.0 mg sucrose (purified) 869.7 mg peppermint flavor 16.0 mg corn starch 30.0 mg polyvinylpyrrolidone 20.0 mg

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von schmerzhaften Zuständen im Mund-und Rachenraum.

Description

Ambroxol für die Behandlung von schmerzhaften Zuständen im Mund und
Rachenraum.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von schmerzhaften Zuständen im Mund-und Rachenraum.
Hintergrund der Erfindung
Schmerzmittel zur Linderung von Schmerzen im Mund-und Rachenraum haben häufig den Nachteil von Nebenwirkungen z.B. in Form von lokalen Irritationen.
Der Wirkstoff Ambroxol ( trans-4-(2-Amino-3,5-dibrombenzylamino)-cyclohexanol) ist ein bekanntes Expektorans und Mucolytikum. Es wird in peroralen Formen wie Säften, Kapseln, Tabletten, Inhalationslösungen, Tropfen oder Lutschpastillen angewendet.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen gut verträglichen Wirkstoff für die Behandlung von Schmerzen im Mund- und Rachenraum bereitzustellen.
Beschreibung der Erfindung
Überraschender weise wurde gefunden, dass Ambroxol in geeigneten Dosen bzw. Konzentrationen bei lokaler Anwendung neben einer sehr guten Verträglichkeit eine sehr gute schmerzstillende Wirkung im Mund- und Rachenraum aufweist.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen im Mund- und/oder Rachenraum, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro-pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut- Läsionen im Mund-und Rachenraum und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum, insbesondere Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro-pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut- Läsionen im Mund-und Rachenraum und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum, besonders bevorzugt zur Behandlung von akuten Halsschmerzen. Unter akuten Halsschmerzen sind starke Halsschmerzen, beispielsweise wunder Hals mit Schluckbeschwerden oder Brennen im Hals zu verstehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Antiseptica, Vitaminen, Corticoiden, Antiphlogistica, Virustatika, Antibiotika,
Antimycotica und proteolytische Enzymen.
Geeignete Antiseptika sind beispielsweise Cetylpyridinium-Cl, Dequalinium-Cl,
Chlorhexidin-digluconat, Benzalkonium-Cl oder Ethacridin-Iactat. Geeignete Vitamine sind beispielsweise Dexpanthenol (Pantothensäure) oder
Ascorbinsäure.
Geeignete Corticoide sind beispielsweise Triamcinolon oder Prednisolon-acetat.
Geeignete Antiphlogistika sind beispielsweise Benzydamin-Cl oder Cholin-salicylat.
Geeignete Virustatika sind beispielsweise Aciclovir oder Idoxuridin. Geeignete Antibiotika sind beispielsweise Thyrotricin oder Bacitracin.
Geeignete Antimycotica sind beispielsweise Amphotericin B oder Nystatin.
Ein geeignetes proteolytisches Enzym ist beispielsweise Lysozym.
Geeignete ätherische Öle sind beispielsweise Pfefferminzöl,Thymian oder Salbei.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lysozym hydrochlorid, Dikalium glycyrrhizinat, Ammonium glycyrrhizinat, Cetylpyridinium Chloride, Chlorpheniramin maleat, Noscapin, Dequalinium Chloride, Dextromethorphan Phenolphthalinat, Kaliumguaiacolsulfonat, dl-Methylephedrin hydrochlorid, Chlorhexidin hydrochlorid, und Kalium kresolsulfonat. Ambroxol ist ein Metabolit des Secretolyticums Bromhexin. Beide Wirkstoffe stellen eine sehr gut verträgliche Wirkstoffkombination dar, welche die duale Wirkung des Ambroxols positiv beeinflußt.
Ebenfalls ein Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Ambroxol, Bromhexin oder deren pharmakologisch verträglichen Salze und pharmazeutischen Hilfsstoffen , vorzugsweise mit einem Ambroxol : Bromhexin Verhältnis in einem Bereich von 4 : 1 bis 6:1 , besonders bevorzugt von 5 : 1.
Besonders bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, worin die Einzeldosis 15 bis 50 mg Ambroxol, vorzugsweise 20 mg Ambroxol enthält.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine feste, lutschbare oder sich langsam auflösende Darreichungsform einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antiseptica, Vitaminen, Corticoiden, Antiphlogistica, Antibiotika, Antimycotica und proteolytische Enzymen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen im Mund - oder/und Rachenraum, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro- pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut-Läsionen im Mund-und Rachenraum, und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum, besonders bevorzugt zur Behandlung von akuten Halsschmerzen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bestehend aus Ambroxol Hydrochlorid, einem Aromastoff, einem Schmiermittel, einem Matrixmaterial, einem Süßungsmittel und einem Polyethylenglycol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen im Mund - oder/und Rachenraum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro-pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut- Läsionen im Mund-und Rachenraum, und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum, besonders bevorzugt zur Behandlung von akuten Halsschmerzen.
Geeignete Aromastoffe sind beispielsweise Pfefferminz, Eukalyptus oder Zitrone, vorzugsweise Pfefferminzaroma.
Geeignete Matrixmaterialien sind beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Sorbitol, vorzugsweise Sorbitol.
Geeignete Süßstoffe sind beispielsweise Saccharin, Saccharin Natrium, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, vorzugsweise Saccharin Natrium. Geeignete Tablettengleitmittel sind beispielsweise Polyethylenglycole, vorzugsweise Macrogol 6000.
Geeignete Schmiermittel sind beispielsweise Talcum oder Magnesiumstearat, vorzugsweise Talcum.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer ambroxolhaltigen Lutschtablette auf der Basis von Zuckeralkoholen als Matrixmaterial gekennzeichnet durch einen Gehalt eines pharmazeutisch tolerierbaren Schichtsilikats und eines Polyethylenglycols gegebenenfalls neben weiteren pharmazeutischen Hilfs-, Geschmacks- bzw. Aromastoffen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen im Mund - oder/und Rachenraum, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro-pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut- Läsionen im Mund- und Rachenraum und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum, besonders bevorzugt zur Behandlung von akuten Halsschmerzen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer schmerzstillenden Wirkung über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden, vorzugsweise über 3 Stunden, nach einer Applikation.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Ambroxol zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer schmerzstillenden Wirkung über eine Zeitraum von mindestens 3 Stunden, vorzugsweise über 3 Stunden, nach einer Applikation. Bevorzugt ist eine 1 bis 6 malige, vorzugsweise 2 bis 4 malige, tägliche Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung .
Zur Saizbildung von Ambroxol geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise Salzsäure.
Die erfindungsgemäße Wirkung von Ambroxol soll durch nachfolgende Beispiele klinischer Studien, welche die Wirksamkeit von Ambroxol-Lutschtabletten unterschiedlicher Stärke untersuchen, erläutert werden. Diese dienen lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung und sind nicht als limitierend anzusehen.
Beispiel 1
Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von 20 mg Ambroxol hydrochlorid (trans-4-[(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)amino]cyclohexano hydrochlorid, CAS Reg. Nr. 18683-91-5) enthaltenden Lutschtabletten im Vergleich zu Plazebo bei akuten Halsschmerzen
Es wurde eine multizentrische, prospektive, plazebo-kontrollierte, randomisierte, Doppelblind-Studie über zwei Behandlungstage mit bis zu 6 Ambroxol hydrochlorid enthaltenden Lutschtabletten pro Tag durchgeführt. Patienten: Es wurden 218 Patienten/Patientinnen (97 Männer, 121 Frauen) mit einem mittleren Alter von 39,4 ± 15 Jahren (Streu be reich: 17-81 Jahre) rekrutiert; davon wurden 215 Patienten behandelt: 107 mit 20 mg Ambroxol und 108 mit Plazebo. 26 Patienten brachen die Therapie vorzeitig ab (13 in jeder Behandlungsgruppe). Die intent-to-treat(ITT)-Population bestand aus 208 Patienten (105 mit Ambroxolbehandlung und 103 mit entsprechender Applikation des Plazebos); 196 Patienten bildeten die Per-protocol(PP)-Population (97 mit Verum bzw. 99 mit Plazebo). Für die Analyse zur Arzneimittelsicherheit wurde die Gesamtheit aller behandelten Patienten berücksichtigt.
Behandlungen: Doppelblind-Behandlung mit bis zu 6 Lutschtabletten pro Tag, die entweder je 20 mg Ambroxol enthielten oder ein Plazebo darstellten (Lutschtablette ohne den Wirkstoff, aber ebenfalls mit einem dem Verum vergleichbaren - ausgeprägten Geschmack nach Pfefferminz)
Endpunkte: die zeitlich gewichtete mittlere Schmerzreduktion während der ersten 3 Stunden nach Applikation der ersten Lutschtablette, normiert auf den Grad des Ausgangsschmerzes (SPIDnorm); des weiteren, die Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit durch den Patienten am Ende eines jeden Behandlungstages Ergebnisse: In beiden Behandlungsgruppen war eine Reduktion der Schmerzintensität festzustellen; die mittlere SPIDnorm (± SD) nach der ersten
Lutschtablette betrug 0,39 ± 0,27 für 20 mg Ambroxol hydrochlorid und 0,28 ± 0,25 für Plazebo.
Die Überlegenheit von Ambroxol gegenüber Plazebo zeigte sich in einem statistisch signifikanten Behandlungseffekt (p=0,0029; - 95% Konfidenz-Intervall für den mittleren Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen Ambroxol minus Plazebo: 0,04 bis 0,18). Am Ende eines jeden aufeinanderfolgenden Tages der ambulanten Behandlung mit bis zu 6 Lutschtabletten dokumentierte eine statistisch signifikant größere Anzahl Patienten einen höheren Grad an Wirksamkeit für die aktive Behandlung mit Ambroxol hydrochlorid als für die Applikation von Plazebo. Die Verträglichkeit der Prüfsubstanz erwies sich als genau so gut wie die des Plazebos. Schlussfolgerung: Die Anwendung von 20 mg Ambroxol hydrochlorid enthaltenden Lutschtabletten bei Patienten mit akuten Halsschmerzen zeigt einen wirksamen schmerzlindernden Effekt, welcher der bereits per se vorteilhaften Wirkung des Lutschens eines Plazebos überlegen ist.
Figur 1 zeigt den zeitlichen Verlauf der mittleren Änderung der Schmerzintensität (PID) für den Zeitraum vor Einnahme (Basislinie) bis zu 3 Stunden nach Einnahme der ersten Lutschtablette mit 20 mg Ambroxol Hydrochlorid und Placebo.
Beispiel 2
Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von 20 mg bzw. 30 mg Ambroxol hydrochlorid (trans-4-[(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)amino]cyclohexano hydrochlorid, CAS Reg. Nr. 18683-91-5) enthaltenden Lutschtabletten im Vergleich zu Plazebo bei akuten Halsschmerzen Es wurde eine multizentrische, prospektive, plazebo-kontrollierte, randomisierte, Doppelblind-Studie über drei Behandlungstage mit bis zu 6 Ambroxol hydrochlorid enthaltenden Lutschtabletten pro Tag durchgeführt. Patienten: Es wurden 331 ambulante Patienten mit akuten unkomplizierten Halsschmerzen von mindestens mäßig starker Intensität untersucht, bei denen keine bakterielle Pharyngitis vorlag.
Behandlungen: Doppelblind-Behandlung mit bis zu 6 Lutschtabletten pro Tag, die entweder 20 mg bzw. 30 mg Ambroxol-hydrochlorid enthielten oder ein Plazebo darstellten (Lutschtablette ohne den Wirkstoff, aber ebenfalls mit einem dem Verum vergleichbaren ausgeprägten Geschmack nach Pfefferminz)
Endpunkte: die zeitlich gewichtete mittlere Schmerzreduktion während der ersten 3 Stunden nach Applikation der ersten Lutschtablette, normiert auf den Grad des Ausgangsschmerzes (SPIDnorm); des weiteren, die Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit durch den Patienten am Ende eines jeden Behandlungstages Ergebnisse: Sämtliche Behandlungen führten zur Reduktion der Schmerzintensität, die mittlere (± SD) SPIDnorm nach Einnahme der ersten Lutschtablette betrug 0,53
± 0,28 bzw. 0,50 ± 0,30 für 20 mg bzw. 30 mg Ambroxol-hydrochlorid sowie 0,38 ± 0,28 für Plazebo. Der Behandlungseffekt war statistisch signifikant. Die Überlegenheit der aktiven Behandlungen gegenüber Plazebo konnte eindeutig gezeigt werden (95% Konfidenz-Intervall (Cl) für die mittleren Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen Ambroxol-Lutschtabletten 20 bzw. 30 mg minus Plazebo 0,08 bis 0,23 bzw. 0,05 bis 0,20. Am Ende eines jeden aufeinander folgenden Tages der ambulanten Behandlung mit bis zu 6 Lutschtabletten pro Tag dokumentierte eine statistisch signifikant größere Anzahl von Patienten einen höheren Grad an Wirksamkeit für die aktiven Behandlungen mit Ambroxol-hydrochlorid als für die Applikation von Plazebo. Die Verträglichkeit der Prüfsubstanz erwies sich für alle Dosierungen als genauso gut wie die des Plazebos.
Schlussfolgerung: Die Anwendung von 20 bzw. 30 mg Ambroxol-hydrochlorid enthaltenden Lutschtabletten bei Patienten mit akuten Halsschmerzen zeigt einen ausgeprägt wirksamen, schmerzlindernden Effekt, welcher der bereits per se vorteilhaften Wirkung des Lutschens eines Plazebos deutlich überlegen ist . Beide Dosierungen wurden gleich gut vertragen. Figur 2 zeigt den zeitlichen Verlauf der mittleren Änderung der Schmerzintensität (PID) für den Zeitraum vor Einnahme (Basislinie) bis zu 3 Stunden nach Einnahme der ersten Lutschtablette mit 20 mg bzw. 30 mg Ambroxol Hydrochlorid und Placebo.
Ambroxol kann allein oder in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen können alle Zubereitungsarten, die für die lokale Anwendung geeignet sind, eingesetzt werden. Zum Lutschen oder langsamen Auflösen im Mund sind beispielsweise Komprimate oder Bonbons auf Basis von Zucker- oder Zuckeraustauschstoffen geeignet oder pastillenartige Produkte mit Gummi-arabicum- oder Gelatinegrundlage.
Als halbfeste Zubereitungen zum Auftragen auf die Mundschleimhaut kommen beispielsweise Gele, insbesondere Gele auf Cellulose- oder Acrylatbasis in Frage. Als Sprüh-, Gurgel- und Spüllösungen eignen sich wässrige Zubereitungen, vorteilhaft mit Zusatz viskositätserhöhender Substanzen, wie modifizierte Cellulosen, Acrylsäurederivate oder Polyvinylverbindungen.
Darüberhinaus können insbesondere die halbfesten und flüssigen Formen Süßstoffe und Feuchthaltemittel, beispielsweise Glycole und Zuckeralkohole, enthalten. Alle Formen werden üblicherweise aromatisiert, z.B. durch Zusatz ätherischer Öle.
Die Darreichungsformen können nach in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden.
Nachfolgende pharmazeutische Formulierungsbeispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Beispiel 1)
Lutschpastille pro Tablette
Ambroxol Hydrochlorid 20,0 mg
Pfefferminzaroma 16,0 mg Sorbitol 1373,5 mg
Saccharin Natrium 0,5 mg
Macrogol 6000 30 mg
Talcum 60 mg Beispiel 2)
Lutschpastille pro Tablette
Ambroxol Hydrochlorid 20.0 mg
Lysozyme Hydrochlorid 5.0 mg
Dikalium Glycyrrhizinate 2.5 mg
Cetylpyridinium Chlorid 1.0 mg
Chlorpheniramine Maleate 1.0 mg
Xylitol 920.5 mg
D-Mannitol 9.5 mg
Polyvinylpyrrolidone 21.0 mg
Stearinsäure 10.0 mg
Pfefferminzöl 6.0 mg light anhydrous silicic acid 1.0 mg talc 1.0 mg magnesium stearate 1.5 mg
Beispiel 3) 1 Lutschpastille pro Tablette
Ambroxol Hydrochlorid 20.0 mg
Noscapine 5.0 mg
Dequalinium Chloride 0.125 mg
Sucrose (gereinigt) 908.675 mg
I-Menthol 1.0 mg
Pfefferminzöl 0.6 mg
Lemon Aroma 3.6 mg
Kornstärke 30.0 mg
Polyvinylpyrrolidone 21.0 mg
Magnesium Stearat 10.0 mg
Beispiel 4) ) Lutschoastille pro Tablette
Ambroxol Hydrochlorid 20.0 mg
Dextromethorphan Pheήolphthalinate 10.0 mg
Kalium Guaiacolsulfonate 23.3 mg Cetylpyridinium Chloride 1.0 mg Sucrose (gereinigt) 869.7 mg Pfefferminzaroma 16.0 mg Kornstärke 30.0 mg Polyvinylpyrrolidone 20.0 mg
Magnesium Stearate 10.0 mg
Beispiel 5)
Lutschpastille pro Tablette Ambroxol Hydrochlorid 20.0 mg dl-Methylephedrine Hydrochloride 6.25 mg
Chlorhexidine Hydrochloride 5.0 mg
Lactose 905.25 mg
Gering substituierte Hydroxypropylcelluloossee2255..00 mg Hydroxypropylcellulose 20.0 mg
Pfefferminzaroma 16.0 mg
Magnesium Stearate 2.5 mg
Beispiel 6) Lutschpastille pro Tablette
Ambroxol Hydrochlorid 20.0 mg
Ammonium Glycyrrhizat 1 .67 mg
Kalium Cresolsulfonat 30.0 mg
Lactose 884.83 mg Gering substituierte Hydroxypropylcelluloossee2255..00 mg
Hydroxypropylcellulose 20.0 mg
Pfefferminzaroma 16.0 mg
Magnesium Stearate 2.5 mg

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen
Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen im Mund- oder/und Rachenraum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro-pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut-Läsionen im Mund- und Rachenraum und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antiseptica, Vitaminen, Corticoiden, Antiphlogistica, Antibiotika, Antimycotica und proteolytische Enzymen.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lysozym hydrochlorid, Dikalium glycyrrhizinat, Ammonium glycyrrhizinat, Cetylpyridinium Chloride,
Chlorpheniramin maleat, Noscapin, Dequalinium Chloride, Dextromethorphan Phenolphthalinat, Kaliumguaiacolsulfonat, dl-Methylephedrin hydrochlorid, Chlorhexidin hydrochlorid, und Kalium kresolsulfonat.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Ambroxol, Bromhexin oder deren pharmakologisch verträglichen Salze und pharmazeutischen Hilfsstoffen .
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Einzeldosis 15 bis 50 mg Ambroxol enthält.
6. Feste, lutschbare oder sich langsam auflösende Darreichungsform einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4. Halbfeste Darreichungsform einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5 in Form eines Gels .
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Schmerzen im Mund - oder/und Rachenraum, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro-pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut-Läsionen im Mund-und Rachenraum und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bestehend aus Ambroxol Hydrochlorid, einem Aromastoff, einem Schmiermittel, einem Matrixmaterial, einem Süßungsmittel und einem Polyethylenglycol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen im Mund - oder/und Rachenraum, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro-pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut-Läsionen im Mund- und Rachenraum und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum. Verwendung einer ambroxolhaltigen Lutschtablette auf der Basis von
Zuckeralkoholen als Matrixmaterial gekennzeichnet durch einen Gehalt eines pharmazeutisch tolerierbaren Schichtsilikats und eines Polyethylenglycols gegebenenfalls neben weiteren pharmazeutischen Hilfs-, Geschmacks- bzw. Aromastoffen zur Behandlung von Schmerzen im Mund - oder/und Rachenraum, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuten Halsschmerzen, Aphten, Gingivitis, Parodontopathien, Prothesendruckstellen, Schmerzen nach oro- pharyngealen Eingriffen, Schleimhaut-Läsionen im Mund-und Rachenraum und Herpes simplex im Mund- und Rachenraum. Verwendung von Ambroxol gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer schmerzstillenden Wirkung über eine Zeitraum von mindestens 3 Stunden nach einer Applikation. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer schmerzstillenden Wirkung über eine Zeitraum von mindestens 3 Stunden nach einer Applikation.
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