TWI290554B - Process for preparation 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide by transition metal-catalyzed amination - Google Patents

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TWI290554B
TWI290554B TW089125682A TW89125682A TWI290554B TW I290554 B TWI290554 B TW I290554B TW 089125682 A TW089125682 A TW 089125682A TW 89125682 A TW89125682 A TW 89125682A TW I290554 B TWI290554 B TW I290554B
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Andreas Bathe
Steffen Emmert
Bernd Helfert
Henning Boettcher
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Merck Patent Gmbh
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Description

1290554 五、發明說明（1) 本發明係關於製備5-( 1六氫吡畊基）苯并呋喃-2-羧基醯 胺之方法，其特徵係 a)將5-溴基水揚醛先與式I化合物以單罐反應方式反應
L - CH2 - C00R1 I 其中 L是C 1、B r、I或反應性S旨化之0 Η基，及 R1是具有1-6個碳原子之烷基或苄基，及 接著與甲醯胺反應，得到5-L-苯并呋喃-2-羧基醯胺 (Π)，其中L是Cl、Br、I或反應性酯化之0Η基，
然後將（I I )與R2 -六氫吡畊（其中R2是Η或胺基保護基）以 過渡金屬催化之胺化作用反應，得到式I 11化合物
其中R2是Η或胺基保護基，並且如果R2祐Η時，則接著將 R2裂解， 或 b)將式IV化合物
第4頁 1290554 五、發明說明（2) 其中 L是Cl、Br、I或反應性酯化之0H基， R3 是Η 或CH2R6， R4及R5彼此各自獨立是OR7、OR8、SR7或SR8， R4 及R5 — 起是可替換之羰基、=S、=N-C(R7)2、=N-C(R8)2 、=N-0H、N-OR7、=N-N(R7)2]、=-N-N[R8)2]或-0-(CH2)n-0-， R6 是CN、C00H、C00R7 或C0NH2， R7是具有1 _ 6個碳原子之烷基’
R8是未經取代或以R7、0 R7、S R7或H a 1經單-或-二取代之 苯基， η是2或3， 與R2-六氫吡畊（其中R2是Η或胺基保護基）以過渡金屬催 化之胺化作用反應，得到式V化合物，
其中 籲 R2是Η或胺基保護基， R3 是Η 或CH2R6， R4及R5彼此各自獨立是OR7、OR8、SR7或SR8，
第5頁 1290554 五、發明說明（3) R4 及 R5 — 起是可替換之羰基、=S、=N_C(R7)2、=N-C(R8)2 、=Ν-0Η、N-OR7、=N-N[(R7)2]、=N-N[(R8)2]或-〇-（CH2)n - 0 - ’ R6 是CN、C00H、C00R7 或C0NH2， R7是具有1 - 6個碳原子之烷基’ R8是未經取代或以R7、OR7、SR7或Hal經單-或-二取代之 苯基， η是2或3， 接者將其先與式I化合物以單罐反應方式反應
L - CH2 - C00R1 I 其中 L是C 1、Br、I或反應性酯化之0H基，及 R1是具有1 - 6個碳原子之烷基或苄基，及 接著與甲醢胺反應，得到式I I I化合物 R2
lit 其中R2是Η或胺基保護基，並且如果r2关η時，則接著將 R2裂解， 或 c)將式V化合物 其中
1290554 五、發明說明（4) R2是胺基保護基’ R3 是Η 或CH2R6， R4及R5彼此各自獨立是0R7、0R8、SR7或^8 ’ R4 及 R5 — 起是可替換之幾基、=S、=N-C(R7)2、=N-C(R8)2 、=N - OH、N-OR7、=N - N[(R7)2]、=N - N[(R8)2]或-0 -（CH2)n - 0 - ， R6 是CN、C00H、C00R7 或 C0NH2， R7是具有1 - 6個碳原子之烧基’ R8是未經取代或以R7、0R7、SR7或Hal經單-或-二取代之
苯基， η是2或3， 與氯乙醯胺反應，得到式I I I化合物， 其中R2是胺基保護基，並接著將R2裂解， 及/或其特徵係藉經酸處理將5- ( 1六氫吡哄基）苯并咲喃 - 2 -羧基醯胺轉化成其酸加成鹽的其中一種。 本發明也關於式V化合物
R2是Η或胺基保護基， 爭 R3 是Η 或CH2R6， ^
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第7頁
1290554 五、發明說明（5) R4及R5彼此各自獨立是OR7、OR8、SR7或SR8， R4 及 R5 — 起是可替換之羰基、=S、=N-C(R7)2、=N_C(R8)2、 =N - OH、N-OR7、=N-N[(R7)2]、=N-N[R8)2]或-0 -（CH2)n-0-， R6 是CN、C00H、C00R7 或C0NH2， R7是具有卜6個碳原子之烷基， R8是未經取代或以R7、OR7、SR7或Hal經單-或-二取代之苯 基， η是2或3， 及其鹽與溶劑化物。 5-（1六氫吡畊基）苯并呋喃-2-羧基醯胺是藥學活性成份 的一個重要的中間物。其係在例如德國專利申請案第 19730989號、W0 9857953、歐洲專利中請案第738722號、 歐洲專利申請案第7 3 6 5 2 5號、德國專利申請案第44 1 4 1 1 3 號、德國專利申請案第4 3 3 3 2 5 4號或德國專利申請案第 4 1 0 1 6 8 6號中所說明的。也在例如DE 1 9 5 1 4 5 6 7中說明作為 先質之苯并呋喃衍生物。 自例如Ε Ρ 0 8 0 2 1 7 3已知製備雜環系芳族胺或芳基胺之 方法，其中係使用過渡金屬催化劑。 以J· Ε·馬 丁奈兹（Martineζ)在Angew， Ch· Int· 32 ,2046-2062之檢閱文件中說明一般的胺化反應。在日本專 利申請案第10-310561號（Kokai申請案）申請案第9- 119477 號或曰本專利申請案第1卜8 0 34 6號（1(〇1^丨申請案），申請 案第9 - 2 4 5 2 1 8號中揭示利用由三烷基膦與鈀組成的催化劑 製備三級芳基胺之其它方法。
O:\67\67788.ptd 第8頁 1290554 五、發明說明（6) 由S.L·布希瓦德（Buchwald)等人在美國專利申請案第 5, 576, 460號已說明以過渡金屬催化劑製備芳基胺之方 法。在歐洲專利申請案第〇 846 676號中、由J.F·哈特維 格（11&1^评1&)等人在1.〇^.(：1^111.1 999，5575 -55 80 中或 S.L·布希瓦德等人在J.A.C.S· 1 999，i^i，9550 -95 6 1 中說 明以氣化芳族化合物在把催化劑的存在下製備芳族胺之其 它方法。 在Tetrahedron Letters 39( 1 998 ) 6 1 7-620 中，
Μ· Nish iyama說明以過渡金屬催化劑自芳基齒化物與六氫 吡哄合成N-芳基六氫吡哄。 ^ 在例如德國專利申請案第43 33 2 54號（歐洲專利申請案 第0 6 4 8 7 6 7號）中說明藥劑合成期間的研究意外發現可獲 得與先前技藝比較至少可比較或更高的總產量之5—(1六氫 吡哄基）苯并呋喃-2-羧基醯胺，可在此提及的決定性優點 事貫上是反應疋簡單進行的及產物分離作用因而是簡單 的。另一個其結果是低溶劑與低能量消耗。 如果在式I、II或IV化合物中的L是一種反應性酯化之0H 基時，則其是具有1-6個碳原子之烷基磺醯氧基（以曱基磺 醯氧基或三氟曱基磺醯氧基較佳）、具有6_1〇個碳原子之 芳基磺醯氧基（以笨基-或對甲笨基磺醯氧基較佳，也更是 2-萘磺醯氧基^或可替換以氟基磺醯氧基較佳。 ，是烧基或苄J。在此烷基具有！、2、3、4、…個碳 ：二個碳原子較佳，以例如甲基或乙基特 別佳，更疋丙基、異丙基、也更是丁基、異丁基、第二丁 1290554 五、發明說明（7) 基或特丁基特別佳。 在式I化合物中，L是以C1較佳，也更是Br。 R2是Η或胺基保護基。R2是以胺基保護基特別佳。在概括 性術語中已知”胺基保護基”術語，並代表其適合於保護 (阻斷）胺基免於化學反應之基，但是在預期之化學反應已 兀成之後’易將其自分子中任何位置除去。典型的這此其 特別是未經取代之醯基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷 因為胺基保護基會在預期之反應（或反應順序）之後除二， 故彼等型式及尺寸更不重要；但是，優先提供那些具有 卜20個碳原子者，特別是卜8個碳原子者。與本發明方法 及本發明化合有關之，，醯基”術語當然應該是廣義Χ的術語。儀 其涵蓋由脂肪族、芳脂肪族、芳族或雜環系羧酸或磺酸， 及特別由烷氧基羰基、芳氧基羰基，及尤其由芳烷氧基羰 基衍生之醯基。該型式之醯基實例是烷醯基（如乙醯基、 ，醯基、丁醯基）、芳烷醯基（如苯基乙醯基）、芳醯^(如 苯醯基或甲苯基）、芳氧基烷醯基（如苯氧基乙醯基）:烷 氧基幾基（如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2—三氯基乙 氧基羰基、BOC(特丁氧基羰基），2 -碘基乙氧基羰基）、芳 烧氧基羰基（如CBZ (羧基苯氧基羰基），也稱為”z")、4一甲 氧基T氧基羰基、FMOC(9-芴基甲氧基羰基）、芳基磺醯基_ (如Mtr(4-甲氧基-2,3,6_三甲基苯基磺醯基）。只2是以节 基或BOC更特別佳。 響 根據所使用的保護基而定，可自式j j I化合物除去胺基 保護基，其係利用例如強酸，有利於使用TFA(三氟醋酸）
1290554
五、發明說明（8) 或高氯酸，但是也使用其它的強無機酸（如氫氣酸 酸）、強有機叛酸（如二氯醋酸）或石黃酸（如笨—式〆现 t 對甲# τ甘 酸）。另外的惰性溶劑的存在是有可能的，但不她Β本尹、 的。適合的惰性溶劑是以有機溶劑較佳，例如勤 要 酸）、醚（如四氫咲喃或二噁烷）、醯胺（―甲其 暇 一 T签γ醯胺）、 鹵化（如二氣甲烧），也更例如醇（如甲醇、乙醇咬 及。以上提及的溶劑之混合物也適合。未加入進2 一異丙醇） 劑時，則以使用過量TFA較佳，並以使用醋酸與溶 以9 : 1比例之混合物的高氯酸較佳。反應溫度有利酸 約0至約50。之間’以介於15至30。較佳。以利用在二;"於 中的TFA或利用在二嗔烧中的3至5當量氫氯酸在15:=。甲燒 裂解BOC基較佳。例如，在催化劑的存在下（例如，主^ 催化劑，如纪，有利於在載體上，如碳），以氯處理貝金屬 解可以氫解方式除去之保護基（例如，rR _ 技 適合的溶劑是那些以上提及者，特別b々丨i°在此 乙醇）或醯胺（如DMF)。氫解作用通常在介於約〇到丨知^ 溫度及介於約1至2 00巴之壓力下進行，以2〇_3〇。 之 較佳。· 1 U巴 R3是以Η較佳。 % R3及R4是以甲氧基、乙氧基、丙氧基或苯氧基較佳。 R4及R5特別一起是羰基。 在式IV化合物中，Hal是以Br較佳。 式IV及V化合物也可以是可裂解回 丄、^w w再對應水楊鉍之二聚形 式，其中L及R2具有指示之意義· y
1290554
、/、3、4、5或6個碳原子，以 ’特別優先提供例如甲基或乙 也更是丁基、異丁基、第二丁基 R7是烧基。在此烧基具有1 1、2、3或4個碳原子較佳 基，更是丙基、異丙基、 或特丁基。 在式IV及V化合物中， = N-C(R7)2 是以C(CH3)2 較佳， =N-C(R8)2是以C(苯基）2較佳， = N-0R7 是以=N-0CH3 較佳， =N-N[(R7)2]是以= N-N[(CH3)2]較佳， =N-N (R8 )2是以=N-N (笨基）2較佳， 式I及IV化合物是已知的，或另外以本身已知的方法製 備，如在文獻中的說明（例如，在標準方式中，如
Houben-Weyl 之Methoden der organischen Chemie[有機 化學法（Methods of Organic Chemistry)]， Georg-Thieme Verlag，Stuttgart)，其在已知及適合於 該反應之反應條件下具有嚴謹性。在此也可以使用各種本 身已知的變化，但未在此詳細說明。 方法變化a)
第12頁 1290554 五'發明說明（12) (t-Bu)2P-(CH2)m~X-(CH2)n-(t-Bu)2m, n = l >2^3； X=〇 、··· 或可替換之 ί^ΡΕΜ,Ι’ -雙（二特丁基膦基）二茂鐵。 適合的溶劑實例是烴（如苯、曱苯、二甲苯）、氣化烴 (如舉例的二氯甲炫）、闕類（如丙綱、丁酮）、醚類（如四 氫呋喃（THF)或二噁烷）、腈類（如乙腈），也可視需要是該 溶劑彼此之混合物。
反應時間是介於數分鐘與1 4天之間，其係依據所使用的 條件而定，並且反應溫度是介於約〇。至1 8 〇。之間，正常係 介於30。至130。之間較佳。適合的鹼是鹼金屬烷氧化物，如馨 舉例的特丁氧化Na。 方法變化b) 式I V化合物與R2 -六氫卩比畊之反應在上述變化a )之條件 下進行。可將R4及R5視需要轉化成羰基。將式v化合物與式 1化合物之後續單罐反應同樣在如上述之條件下進行。如 果R2共Η時，則也可在所說明之條件下進行肜消除作用。 可以酸的方式將式I或式V之驗轉化成締結之酸加成鹽， 例如，其係以等量的酸與鹼在惰性溶劑中（如乙醇）反^及 接著蒸發。特別適合於該反應之酸是那些提供病理學接 受之鹽者。因此，有可能使用無機酸（例如，硫酸，确 酸’氫鹵酸（如氫氣酸或氫溴酸）、磷酸（如原磷酸）、胺^ 磺酸）、更使用有機酸，特別是脂肪酸、脂環系、芳脂肪a 族、芳族或雜環系單驗或多驗性缓酸、磺酸或硫酸，例
1290554 五、發明說明（13丨 Ϊ::酸电醋酸、丙酸、特戊酸、二乙基醋酸、丙二酸、 丁一 I、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石一 ^ 酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、菸酸、 文、蘋果 或乙烧續酸、乙燒二續酸、2_經基乙酸於^:炫--甲苯續酸、萘單…-續酸、月桂基硫酸可本二酸且對 病理學上可接雙之酸之鹽類（例如，苦 ^， 純化式I化合物。 奴刀離及/或 孰2 ί ΓΛ及:7的，度。在以下的實例中，” 整在介於2至10之間，其係根據最終產物=而，Η調 ，物以醋酸乙醋或二氣甲烧萃取，將相分之離構成將而^ 2鎂上乾燥及蒸發，並將產物在二氧化二 分離法及/或以結晶作用純化。 夕凝膠上之色層 tMl σ成5漠基本并卩夫喃_2 —缓基酿胺
以演基醋酸乙酯進行反應： 將20 0公克5-溴基-2-羥基笨醛以攪拌溶解在2〇〇〇毫升 關Ρ中，並加入144公克碳酸鉀及175公克溴基醋酸乙酯。
第16頁 1290554 五、發明說明（14) ^混合物在1〇5。之氮氣下攪拌15小時。將以結晶散布之所 侍橘色溶液冷卻至25。，加入1 35公克甲醯胺，並將混合物 再授摔30分鐘。接著允許557毫升甲醇鈉（在Me〇H中3〇%)以 If分鐘的時間注入，不要冷卻。在3小時之後，出現以結 曰曰散布之褐色溶液。將其倒入6公升去離子水中（丨〇。），並 將混合物再攪拌3〇分鐘。將結晶以抽氣過濾，以1公升去 離子水清洗，再懸浮在4公升去離子水中，以抽氣過濾及 再以1公升去離子水清洗。將結晶在6 〇艺之減壓下經隔夜 乾燥成固定重量（產物重量：11 3公克淡米黃色結晶；熔點 210-213o;CAS35351-21-4)。 將物理及分光鏡數據對應於在：瑞尼（Rene);羅耶爾 (Royer)之BSCFAS;Bull Soc.Chim.Fr· ;1971 年；4329及 丹 ’〇·等人之JLACBF ; Justus Liebigs Ann· Chem·， GE· ;1975年；160 -194中公布之數據。 可利用相同的方法獲得可比較產量之5 -氯基苯并呋喃 - 2 -羧基醯胺（熔點200-20 2。）、5-氟基苯并呋喃-2 -羧基醯 胺及5 -碘基苯并呋喃-2-羧基醯胺。 2)利用苄基六氫吡哄藉經5-溴基苯并呋喃-2-羧基醯胺之 過渡金屬催化之胺化作用合成5-(4-苄基-1-六氫吡哄基） 響 苯并呋喃-2-羧基醯胺
ΝΗ, ji /〇 ο^Υ
NhU
第17頁 1290554 五、發明說明（15) 利用催化劑系統？(1(〇八(：）2/?(1；-611)3例證反應的進行： 在已將在150毫升二甲苯中的0.085公克Pd( 11 )醋酸酯之 懸浮液攪拌15分鐘之後，將〇·30公克P(t-Bu)3、4.5公克 5 -溴基苯并呋喃-2 -羧基醯胺、4. 9公克苄基六氫吡畊及 5·0公克Na t-OBu加入該懸浮液中，並將混合物在防護氣 悲氣下以1 2 5 C溫熱1 2 -1 8小時。在冷卻之後，將混合物加 入500毫升之2當量氫氯酸中，並將水相以200毫升醋酸乙 醋萃取3次。利用以PH及溫度監控（2 0-25。〇之水NaOH( 20% 將水相調整至pH 10，並將所產生之5-(4-〒基-1-六氫吡 畊基）苯并卩夫喃-2 -羧基醯胺固體過濾及例如自乙醇/水結 晶（產物重量：4·0公克/64°/。/熔點277-279。）。 3)自5-(4-卞基-1-六風卩比哄基）苯并咲畴—2-緩基醯胺合成 5 - Ο - ’、風卩比卩井基）本弁卩夫喃-2_叛基酿胺
Q 氫解步驟： 將5· 0公克5-(4- Τ基-1-六氫吡畊基）苯并呋喃—2 -羧基 醯胺加入已加入9公克在活化碳（5%)上之鈀及5公克 HOAc(100%)之後的300毫升乙醇中，將產物在2〇 — 30。(：下利 用氫完全脫苄基化。在過濾及在減壓下除去溶劑，並自醇 或水結晶及在6 0 °C之減壓下乾燥之後，可將產物分離（3. j
第18頁 1290554
五、發明說明（16) 公克/8 5%/熔點2 52 -2 5 5。，在光譜上與特別太社 J仕德國專刹φ
請案第41 0 1 6 86號/23· 7· 92之特許公開申嗜垒· ▲ T 1 明系，楝國真刹 申請案第433 325 4號/6· 4· 95之特許公開申性安·〜' ^ τ 〇月茶，歐洲直刹
申請案第064 8 76 7號/19· 4· 95公告；歐洲專利申往 寻J 0738722號/23.10.96公告中說明之先前方法所宽偌、 相同）。 ②所氣備之物質 實例2 1)自5- >臭基苯并卩夫味-2-叛基酿胺合成5〜（4 -特丁氧其幾某 -1-六氫吡卩井基）苯并咲喃-2-羧基醯胺 板土
將0.9公克5 -漠基苯并咲喃-2-叛基酿胺、公克B〇c 一 六氫卩比哄及1.45公克Na t-OBu加入在40毫升二甘醇二乙謎 中的0· 06公克Pd(DBA)2及0· 25公克P(t-Bu)3之懸浮液中， 並將混合物在防護氣體下以1 20- 1 30 °C溫熱16小時。在冷 卻之後’將混合物加入水中，並將有機相以1 Q 〇毫升Τ β E 稀釋及以3 X 5 0毫升水清洗。將溶劑蒸發，並將形成之固體 產物過濾及自乙醇之結晶作用純化（產物重量：〇 · 7公克 籲 /55%/溶點210-213°)。 例如’可根據在葛瑞尼（GREENE)，T.W·及烏茲（WUTS)， P.G.M·之有機合成中的保護基（pr〇tectiVe Groups in
第19頁 1290554 五、發明說明（19)
0
'N N
•訾 將0·5公克5-(4 -〒基六氫吡哄-1—基）-2 -羥基苯醛在20 °C之氮氣下以攪拌溶解在5毫升NMP中，並加入0· 25公克碳 酸鉀及0 · 2毫升溴基醋酸乙酯。將混合物在11 〇〇下攪拌4小 時及冷卻至1 5°。將3 0毫升水及3 0毫升醋酸乙酯加入混合 物中’將相分離，並將水相以3 0毫升醋酸乙酯萃取。將結 合之有機相以2 X 3 0毫升水清及在減壓下除去溶劑。將殘餘 之黃色油（0 · 7公克）在1 〇公克二氧化矽凝膠上色層分離 (5:1之MTB醚/庚烷）及得到〇·45公克產物（7〇%，深黃色 油），MS 382 (M+)，296，26 3，199，149，119 91 (100%)。 ’ ’ 實例5 1)合成5-(4-卞基六氫D比哄-1-基）苯并咲喃—2 —經酸乙酯
將〇· 5公克5-(4-苄基六氫吡哄-1-基）—2 -羥基苯醛在20
第22頁 1290554 五、發明說明（20) °C下以攪拌加入5毫升NMP中，並將〇· 25公克碳酸鉀及0. 2 毫升溴基醋酸乙酯加入溶液中。將混合物在1 〇 5。下授拌1 5 小時及接著冷卻至25。。將批組以攪拌加入30毫升水中 (1 0。），將水相在1 0。下以3 X 5 0毫升醋酸乙酯萃取，並將結 合之有機相以50毫升水清洗及接著在減壓下除去溶劑（1. 2 公克橘色油）。在30公克二氧化矽凝膠上之管柱肥層分離 法（5:1之MTB醚/庚烷）得到0.43公克淡黃色結晶（71%)，榕 點 1 05- 1 07〇 ;MS 364(M + )，26 8，204，146，119，91 (100%)。 以在乙醇中的溶解作用，加入1當量水性氫氣酸，分離 所得固體及在減壓下乾燥可獲得對應之氫氯化物樣品（熔 點 2 1 9 - 2 2 2。）。 實例6 1)合成5-(4-卞基六氫卩比哄-1-基）苯并卩夫喃-2-經基醯胺
、N N 〇 將500毫克5-(4-τ基六氫卩比哄-1-基）-2 -經基苯駿在20 °C之氮氣下以攪拌加入5毫升NMP中，並將〇· 25公克碳酸鉀丨 及〇·· 2毫升溴基醋酸乙酯加入溶液中。將混合物在1 〇5。下 攪拌15小時及冷卻至25。。接著將0· 2毫升曱醯胺加入混合 物中，並持續攪拌3 0分鐘。接著在2 5。下以1 5分鐘的時間
第23頁 1290554 五、發明說明（22) 1之MTB醚/庚烷；1 · 5公升）純化，留下7· 8公克淡黃色結晶 (51%)，熔點 84-86。； MS 306 (M + )，250( 1 00%)，233， 176， 164 。 2)合成4-(4-特丁氧基羰基六氫吡哄-1-基）-2_ _酿基笨氧 基醋酸乙酯
〇 將〇· 5公克5-(4-特丁氧基六氫吡哄-1-基）-2-羥基苯醛 在2 0 °C之氮氣下以攪拌在5毫升NMP中，並加入〇· 25公克碳 酸鉀及0· 2毫升溴基醋酸乙酯。將混合物在11〇。下攪拌30 分鐘及冷卻至25。。將30¾升及30¾升醋酸乙g旨加入混合 物中’將相分離’並將水相以3 0毫升醋酸乙醋萃取。將結 合之有機相以3 0毫升水清洗及在減壓下除去溶劑。將3 〇毫 升曱笨、30毫升水及5毫升之1當量HC1加入殘餘之結晶泥 裂中’在減壓下除去甲苯相，並將結晶狀沉澱物分離及在 4〇。之減壓下乾燥（0.48公克；75%)，熔點93_94。〇；MS 392(M+)， 336(100%)， 25〇/249， 57 〇 實例8 1)合成5-(4-特丁氧基羰基六氫吡啡^-基）苯并呋喃—2_羧 酸乙酯
第％頁 1290554
將520毫克5-(4-特丁氧基幾基六氫B比哄-i—基）2-經基笨 酸在20 °C之氮氣下以攪拌加入5毫升NMP中，並將〇· 25公克 碳酸鉀及〇 · 2毫升溴基醋酸乙酯加入溶液中。將混合物在 1 0 5。下擾拌3小時及接著冷卻至2 5。。將批組以攪拌加入3 〇 毫升水中（10。）’將水相在1〇◦下以3〇毫升醋酸乙g旨萃取3之 ^、，並將結合之有機相以30毫升飽和NaCl溶液及30毫升水 清洗、，並接著在減壓下除去溶劑（〇· 6公克具有結晶組份之 橘色/由）°在30公克二氧化矽凝膠上經色層分離（5 : 1之MTB 謎/庚烧）之後’可分離出0· 45公克淡黃色結晶（70%)，熔 點 116-117。；MS 374(M + )，318(100%)，244，232。 實例9 1) σ成5 (4卞基六氫卩比卩井-丨―基）苯并咲喃—2 —叛基酿胺
將1。· 04,克5-(4 -特丁氧基六氫吡畊―][-基）-2 -羥基苯醛 在20 °C之氮氣下以攪拌加入10毫升NMP中，並將〇· 5公克碳 酸奸及0 · 4毫升溴基醋酸乙酯加入溶液中。將混合物在
第26頁

Claims (1)

1290554 •一,- 一- 1 _案號 89125682 1 _替授丰 六、申請專利範圍 I · 補充i 1 . 一種製備5 - ( 1 -六氫吡畊基）苯并呋喃-2 _羧基醯胺之 方法，其特徵在於 a)將5 -漠基水楊酸或5 -氯基水楊酸先與式I化合物以 單罐反應方式反應 L-CH2-C00R1 I 其中 L是Cl、Br或I，及 R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基或特丁基，及 接著與甲醯胺反應，得到5-L -苯并呋喃-2 -羧基醯胺 (II)，其中L 是Cl 、Br 或1 ， 然後將（I I )與R2-六氫吡畊（其中R2是Η或特丁氧基羰 基）在以Pd(0Ac)2/P(特丁基）3、Pd(二伸〒基丙酮）2/Ρ (特 丁基）3或Pd(二伸苄基丙酮）2/9-（Ν， Ν-二甲基胺 基）-Γ -(二環己基膦基）聯苯之過渡金屬催化之胺化作用 中反應，得到式I 11化合物
其中R2是Η或特丁氧基羰基，及接下來，如果R2妾Η 時，則將R2裂解，或
O:\67\67788-960116.ptc 第30頁 1290554 _案號 89125682_年月日_修正 六、申請專利範圍 b )將式I V化合物
L是C1或Br， R3 是 Η 或 CH2R6， R4及R5共同為羰基， R6 是 C00R7， R7是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基或特丁基， 與R2-六氫吡畊（其中R2是Η或特丁氧基羰基）在以 Pd(0Ac)2/P(特丁基）3、Pd(二伸苄基丙酮）2/Ρ(特丁基）3或 Pd(二伸苄基丙酮）2/9 -（Ν， Ν -二甲基胺基）-1’-(二環己基 膦基）聯苯之過渡金屬催化之胺化作用中反應，得到式V化 合物，
O:\67\67788-960116.ptc 第31頁 1290554 _案號89125682_年月日__ 六、申請專利範圍 R2是Η或特丁氧基羰基， R3 是 Η 或 CH2R6， R4及R5共同為羰基， R6 是 C00R7， R7是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基或特丁基， 接者將其先與式I化合物以單罐反應方式反應 L-CHg-COOR1 I 其中 L是Cl、Br或I，及 R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基或特丁基，及 接著與甲醯胺反應，得到式I I I化合物
其中R2是Η或特丁氧基羰基，及接下來，如果R2妾Η 時，則將R2裂解，或 c )將式V化合物 其中 R2是Η或特丁氧基羰基，
O:\67\67788-960116.ptc 第32頁 1290554 _案號89125682_年月日__ 六、申請專利範圍 R3 是 Η 或 CH2R6， R4及R5共同為羰基， R6 是C00R7， R7是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基或特丁基， 與氣乙醯胺反應，得到式I I I化合物， 其中R2是Η或特丁氧基羰基，並接著將R2裂解， 及/或其特徵在於藉酸處理將5- ( 1 -六氫吡畊基）苯并呋喃 - 2 -叛基酿胺轉化成其酸加成鹽之一種。 2 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於式I化合 物中的L是B r。 3 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於所使用 之過渡金屬催化劑系統是Pd(0Ac)2/P(特丁基）3。 4.根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於5-溴基 水楊醛或式V化合物與式I化合物之反應中，使用N -甲基吡 咯烷酮當成溶劑。 5 . —種式V化合物，
O:\67\67788-960116.ptc 第33頁 1290554 案號 89125682 曰 修正 六、申請專利範圍 其中 R2是Η或特丁氧基羰基， R3 是 Η 或 CH2R6， R4及R5共同為羰基， R6 是 C00R7， 第 R7是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基 二丁基或特丁基， 及其鹽類
O:\67\67788-960116.ptc 第34頁
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