CZ300428B6 - Zpusob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou prechodovým kovem a odpovídající meziprodukty - Google Patents
Zpusob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou prechodovým kovem a odpovídající meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300428B6 CZ300428B6 CZ20021822A CZ20021822A CZ300428B6 CZ 300428 B6 CZ300428 B6 CZ 300428B6 CZ 20021822 A CZ20021822 A CZ 20021822A CZ 20021822 A CZ20021822 A CZ 20021822A CZ 300428 B6 CZ300428 B6 CZ 300428B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- hydrogen
- carboxamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu, pri kterém se jako mezistupen nechává reagovat 5-bromsalicylaldehyd nebo jeho deriváty aminací katalyzovanou prechodovým kovem s R.sup.2.n.-piperazinem, kde znamená R.sup.2.n. atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, a následne se odštepuje skupina R.sup.2.n., pokud neznamená atom vodíku.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou přechodovým kovem.
Dosavadní stav techniky
5-(l-(Piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid je důležitým meziproduktem pro přípravu farmaceuticky účinných látek. Je popsán na příklad v následujících patentových spisech: DE 197 309 89, WO 98/57953, EP 738 722, EP 736 525, DE 441 4113, DE 43 33 254 nebo DE 4 101 686. Benzofurany jakožto předstupně jsou popsány například v patentovém spise číslo DE 195 14 567.
Jsou známy způsoby výroby heterocyklických aromatických aminů nebo ary laminu (například patentový spis EP 0 802173) za použití přechodového kovu jakožto katalyzátoru. Obecnou aminační reakci popsal v přehledovém článku J. F. Martinez (Angew Ch. Int. 37, str. 2046 až 2062, 1998). Jiné způsoby výroby terciárních arylaminů za použití katalyzátoru na bázi trialkylfosfinu a palladia jsou popsány v patentovém spise JP 10-310561 (Application-Kokai), číslo přihlášky 9119477 nebo v patentovém spise JP 11-80346 (Application-Kokai), číslo přihlášky 9-245218.
Způsob výroby arylaminů za katalýzy přechodovým kovem popsal S. L. Buchwald a kol. (patentový spis US 5 576 460). Jiný způsob výroby aromatických aminů ze chlorovaných aromatických sloučenin v přítomnosti palladiového katalyzátoru je popsán v patentovém spise číslo EP 0 846 676, dále ho popsal J. F. Hartwig a kol. (J. Org. Chem. str. 5575 až 5580, 1999) nebo S, L. Buchwald a kol. (J. A. C. S. 121, str. 9550 až 9561,1999).
M. Nishiyama (Tetrahedron Letters 39, str. 617 až 620, 1998) popsal syntézu N-arylpiperazinů z arythalogenidů a z piperazinu za katalýzy přechodovým kovem.
S překvapením výzkumy v rámci syntézy léčiv, popsané například v německém patentovém spise číslo DE 43 33 254 (EP 0 648 767) uvádějí, že lze získat 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid ve srovnání se známým stavem techniky alespoň ve srovnatelném nebo ve vyšším výtěžku způsobem, jehož rozhodující předností je jednoduchá proveditelnost a tím podmíněná jednoduchá izolovatelnost produktu. Následkem je také nepatrná spotřeba rozpouštědla a energie.
Podstata vynálezu
Způsob výroby 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu a/nebo jeho solí, spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se 5-bromsalicylaldehyd reakcí v jedné nádobě nejdříve nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce I
L-CFL-COOR1 kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu a (IX
- 1 CZ 300428 B6
R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a následně s formám idem za získán 5- L benzofuran-2-karboxamidu obecného vzorce II, kde znamená L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupi5 nu, následně se 5-L-benzofuran-2-karboxamid obecného vzorce II
nh2 aminuje za katalýzy přechodovým kovem reakcí s R2-piperazinem, kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, za získání sloučeniny obecného vzorce III
R2
tím, kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, a následně se odštěpuje skupina R2, pokud neznamená atom vodíku nebo
b) sloučenina obecného vzorce IV
kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně esterifi kovanou hydroxylovou skupinu,
R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6,
R4 a R5 spolu dohromady skupinu karbonylovou,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se nechává reagovat aminací katalyzovanou přechodovým kovem s R2-piperazinem, kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, za získání sloučeny obecného vzorce V
-2C7. 300428 R6
kde znamená
R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu,
R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6,
R4 a R5 spolu dohromady skupinu karbonylovou,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, následně v jedné nádobě se nechává reagovat nejdříve se sloučeninou obecného vzorce I 15
L-CH2-COOR1 (I) kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu a R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a následně s formamidem za získání sloučeniny obecného vzorce IH
(III), kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu a odštěpuje se skupina R2, pokud neznamená atom vodíku nebo c) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V, kde znamená R2 skupinu chránící aminoskupinu,
R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6,
R4 a R5 spolu dohromady skupinu karbonylovou,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-3CZ 300428 B6 s chloracetamidem za získání sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená R2 skupinu chránicí aminoskupinu, a následně se skupina R2 chránicí aminoskupinu odštěpí a/nebo se 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid reakcí s kyselinou převádí na svoji adiční sůl s kyselinou.
Podstatou vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce V
R2
OR3 kde znamená
R2 atom vodíku nebo skupinu chránicí aminoskupinu,
R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6,
R4 a Rs spolu dohromady skupinu karbonylovou,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ajejich soli a solváty.
Pokud ve sloučeninách obecného vzorce I, II popřípadě IV znamená L reaktivně esterifíkovanou hydroxylovou skupinu, je to s výhodou alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina nebo trifluorm ethy Isulfony loxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina nebo také 2-naftalensulfonyloxyskupina) nebo také fluorsulfonyloxyskupina.
Symbol Rl znamená alkylovou nebo benzylovou skupinu. Alkylová skupina má 1,2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku především je to skupina methylová a ethylová, dále skupina propylová, isopropylová, dále také butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová skupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená L s výhodou atom chloru dále také atom bromu. Symbol R2 znamená atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu.
Výraz „skupina chránicí aminoskupinu“ je obecně znám a jde skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované skupiny acylové, arylové, aral koxy methylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránicí aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a
-4CZ 300428 B6 zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nej širším slova smyslu, zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin a od nich odvozených acylových skupin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, ary loxykarbony lově a především aralkoxykarbo5 nylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylová jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylová, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2—trichlorethoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarboío nylová jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ označovaná také jako Z), 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina jako skupina 4-methoxy-2,3,6-trimethylfeny Isulfony lová (Mtr). Obzvláště s výhodou znamená
R2 skupinu benzylovou nebo BOC.
Odštěpování skupiny chránící aminoskupinu se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouš20 tědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethyl formamid, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny ehloristč ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C.
Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethy lformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa.
Symbol R3 znamená s výhodou atom vodíku.
Symboly R4 a R5 znamenají zvláště spolu dohromady karbonylovou skupinu.
Ve sloučenině obecného vzorce IV znamená L zvláště atom bromu. Sloučeniny obecného vzorce IV popřípadě V mohou být také vdimemí formě, která je zpětně štěpitelná na odpovídající salicylaldehydy:
-5 CZ 300428 B6
přičemž LaR2 zde mají výše uvedené významy.
Symbol R7 znamená alkylovou skupinu. Alkylová skupina má 1,2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, 5 s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku především je to skupina methylová a ethylová, dále skupina propylová, isopropylová, dále také butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I a IV jsou buď známy, nebo se připravují o sobě známými způsoby, io které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známé a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Varianta způsobu přípravy a)
Reakce 5-bromsalicylaldehydu se sloučeninou obecného vzorce I a následně s formamidem se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle za přísady zásady jakožto reakce v jedné nádobě.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormelhan; ethery jako diethylether, di i sopropy lether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethy lengly kolmonomethy lether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; nitrilyjako acetonitril; sulfoxidy jako dimethy Isulfoxid (DMSO); sirouhlík; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut, až 14 dní, reakční teplota je přibližně 0 až 150 °C a s výhodou 60 až 120 °C. Obzvláště s výhodou je reakční doba 4 až 20 hodin a reakční teplota 90 až 115 °C. Jakožto výhodné zásady se příkladně uvádějí uhličitan draselný, sodný a česný.
Při reakci v jedné nádobě se následně provádí reakce formamidu s výhodou v přítomnosti organické zásady, s výhodou alkalického alkoholátu, jako je například terc-butylát sodný a odpo35 vídajícího alkoholu za získání 5-Hal-benzofuran—2-karboxamidu obecného vzorce II, kde znamená Hal s výhodou atom bromu. Reakce se provádí s výhodou při teplotě 0 až 60 °C.
Jiné způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce II jsou popsány v literatuře (například Bull. Soc. Chim. Fr., str. 4329, 1971; a O. Dann a kol., Justus Liebigs Ann. Chem., str. 160 až 194,
1975). Shora popsaná reakce v jedné nádobě probíhá s lepšími výtěžky než způsoby známé z literatury.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s R2-piperazinem k získání sloučeniny obecného vzorce III se provádí ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti zásady a přechodového kovu jakožto kata45 lyzátoru.
-6CZ 300428 B6
Jakožto katalyzátory na bázi přechodového kovu se příkladně uvádějí chlorid nebo acetát palladnatý nebo jiné deriváty dvojmocného palladia, které se předběžně redukují například borohydridem sodným nebo fosfiny (tento krok může odpadnout při použití nadbytku ligandu R3P) nebo typů Pd-(O)- jako jsou například Pd(DBA)2 nebo Pd2(DBA)3 (DBA = dibenzylidenaceton).
K tomuto spektru komplexů palladia přistupují odpovídající ligandové komplexy niklu nebo mědi. Kromě toho jsou použitelné jakožto ligandy analogy, Ν,Ν-diarylimidazolinové soli (J. Huang a kok, Org. Lett. 1, str. 1307 až 1309, 1999).
Jakožto použitelné fosfanové popřípadě aza-/fosfanové ligandy se příkladně uvádějí i o tris-orto-tolylfosfin, triscyklohexylfosfin, l-{2-difenylfosfm-l-naftyl)isochinolin (QUINAP),
1,8—bis(dimethylamino)naftalen,
Phe2P—CH2-PPhe2, zvláště také P(terc-butyl)3 = P(t-Bu)3,
1.1 —bis(difeny lfosfano)feriOcen (DPPF jakožto komplex DPPXxr uCl2,
2.2 -bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyí (= BINAP), (S)-dibutfos = l-(2-di-terc-butylfosfanylfenyl)ethyldimethylamin, l-(N,N-dimethylamino)-r-(dicyklohexylfosfíno)bifenyl, l-(di-t-butylfosfmo)bifenyl,
1,1 -bis(di—t-butyifosfino)bifenyl, (t_Bu)2P4CH2)n-P(t-Bu)2, n = 1, 2, 3;
(t-Bu)2P-(CH2)ni-X-(CH2)n-P(t-Bu)2, m, n = 1, 2, 3; X = O,.... avšak také
DB’PF = 1,1-bis(di-terc-butylfosfino)ferrocen,
Jakožto rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako diehlorrnethan; ketony jako aceton nebo butanon; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; nitrily jako acetonitril; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota je přibližně 0 až 180 °C a zpravidla 30 až 130 °C. Jakožto výhodné zásady se příkladně uvádějí alkalické alkoholáty například terc-butylát sodný.
Varianta způsobu přípravy b)
Reakce sloučenin obecného vzorce IV s R2-piperazinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V se provádí za podmínek uvedených pro variantu způsobu a). Následná reakce v jedné nádobě sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce I a následně s formamidem se provádí za shora popsaných podmínek. Také odštěpování skupiny R2, pokud tato skupina nezna40 mená atom vodíku, se provádí za shora popsaných podmínek.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heteroeyklieké jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléč-7 CZ 300428 B6 ná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulionova, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzen sulfon ová, p-toluensulfonová, nafitalenmonosulfonová a nafitalendisulfonová a lauryl sírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená: Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silíkagelu a/nebo krystalizaci.
V následujících příkladech zkratka MTBE znamená methyl-terc-butylether,
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1) Příprava 5 -brombenzofuran-2-karboxamid u
Bt'
NH,
Provádění reakce s ethylbromacetátem:
Rozpustí se za míchání 200 g 5-brom-2-hydroxybenzaldehydu ve 2000 ml N-methylpyrrolidonu (NMP) a přidá se 144 g uhličitanu draselného a 175 g ethylbromacetátu. Míchá se v prostředí dusíku při teplotě 105 °C po dobu 15 hodin. Vzniklý oranžový a krystaly obsahující roztok se ochladí na teplotu 25 °C, smíchá se se 135 g formamidu a míchá se po dobu 30 minut. V 15 minutách se nechá přitéci bez chlazení 557 ml natřiummethylátu (30% v methanolu). Po třech hodinách se získá hnědavý, krystaly obsahující roztok. Vlije se na 61 deionizované vody (VE-vody, 10 °C) a míchá se po dobu 30 minut. Krystaly se odsají, promyjí se 1 1 VE-vody, znova se smísí se 4 1 VE-vody a odsají se. Opět se promyjí 1 1 VE-vody. Přes noc se krystaly suší ve vakuu při teplotě 60 °C do konstantní hmotnosti (výtěžek je 113 g světle béžových krystalů o teplotě tání 210 až 213 °C; CAS 35351-21-4). Fyzikální a spektrální hodnoty odpovídají zveřejněným hodnotám (Rene; Royer; BSCFAS; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1971; 4329 aDann O. a kok; JLACBF; Justus Liebigs Ann, Chem.; GE 1975; 160-194).
Stejným způsobem se za srovnatelného výtěžku získají 5-chlorbenzofuran-2-karboxamid (teplota tání 200 až 202 °C), 5-fluorbenzofuran-2-karboxamid a 5-jodbenzofuran-2-karboxamid.
2) Příprava 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou přechodovým kovem ze 5-brombenzofuran-2-karboxamidu reakcí s benzylpiperazinem
-8CZ 300428 B6
Příkladné provedení s katalyzátorovým systémem Pd(OAc)2/P(t-Bu)3
Do suspenze 0,085 g acetátu palladnatého ve 250 ml xylolu se po 15 minutovém míchání přidá 5 0,30 g P(t-Bu)3, 4,5 g 5-brombenzofuran-2-karboxamidu, 4,9 g benzylpiperazinu a 5,0 g natríum-terc-butylátu a zahříváním se v ochranném prostředí dusíku udržuje po dobu 12 až hodin na teplotě 125 °C. Po ochlazení se vnese na 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a vodná fáze se extrahuje třikrát 200 ml ethyletheru (EE). Vodná fáze se za sledování hodnoty pH a teploty (20 až 25 °C) vodným hydroxidem sodným (20%) upraví na 10 a jakožto pevná fáze se ío odfiltruje 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxainid. Překrystaluje se ze systému ethanol/voda (výtěžek je 4 g, 64 % teorie, teplota tání 277 až 279 °C).
3) Příprava 5-(l -piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu ze 5-(4—benzy 1)-1-piperaziny 1)benzofuran-2-karboxatnidu
Provádění hydrogenolýzy
Do 300 ml ethanolu se přidá 5,0 g 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu a po 20 přidání 9 g palladia na aktivním uhlí (5%) a 5 g kyseliny octové (100%) se až do vyčerpání při teplotě 20 až 30 °C debenzyluje vodíkem. Produkt se izoluje filtrací, odstraněním rozpouštědla ve vakuu a překrystalováním z alkoholu nebo z vody a sušením ve vakuu při teplotě 60 °C (výtěžek
3,1 g, 85 % teorie, teplota tání 252 až 255 °C). Spektroskopicky je identický s produktem získaným dřívějšími způsoby popsanými v literatuře (DE 41 01 686 [zveřejněno 23.7.1992];
DE 43 33 254 [zveřejněno 6. 4. 1995]; EP 0 648 767 [zveřejněno 19. 4. 1995]; a EP 0 738 722 [zveřejněno 23. 10. 1996].
Příklad 2
1) Příprava 5-(4-terc-butoxykarbonyl-l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu ze 5-brombenzofuran—2-karboxam idu
Do suspenze 0,06 g Pd(DBA)2 a 0,25 g P(t-Bu)3 se ve 40 ml diethylenglykoldimethyletheru přidá 35 0,9 g 5-brombenzofuran-2-karboxamidu, 1,1 g BOC-piperazinu a 1,45 g natrium-terc-butylátu
-9CZ 300428 B6 a zahříváním se v ochranném prostředí dusíku udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 120 až 130 °C. Po ochlazení se vnese do vody, organická fáze se zředí 100 ml MTBE a promyje se 3 x 50 ml vody. Roztok se odpaří a jako pevná látka se vyloučený produkt odfiltruje a čistí překrystalováním z ethanolu (výtěžek je 0,7 g, 55 % teorie, teplota tání 210 až 213 °C),
Následné odštěpení BOC-chránicí skupiny kyselinou chlorovodíkovou a vytvoření 5-(l-piperaziny l)benzofuran-2-karboxamidu se provádí například způsobem který popsal Greene T. W. a Wuts P. G. M. (Protective Groups in Organic Synthesis).
io
Příklad 3
Příprava 5-(l-piperaziny l)benzofuran-2-karboxam idu ze 5-brombenzofuran-2-karboxamidu
Do suspenze 0,06 g Pd(DBA)2 a 0,07 g 1-(N,N—dimethylamino)-l'-(dicyklohexylfosfmo)bifenylu v 50 ml toluenu se přidá 0,9 g 5-brombenzofuran-2-karboxamidu, 0,97 g piperazínu a 2,20 g natrium—terč—buty látu a zahříváním se v ochranném prostředí dusíku udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 120 až 130 °C. Po ochlazení se reakční směs vnese do směsi 50 ml vody a 10 ml 37% kyseliny chlorovodíkové, přidá se 100 ml ethylaeetátu a míchá se po dobu 20 minut.
Odstraní se malé množství nerozpuštěného produktu a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se opakovaně protřepe s 50 mi ethylaeetátu, ve vakuu se rozpouštědlo odstraní, zbytek se vyčerí uhlím a zfiltruje se. Z filtrátu se vysráží při teplotě 20 až 22 °C přidáním 20 až 25 ml 32% sodného louhu krystalický produkt, který se odfiltruje a vysuší (výtěžek je 0,65 g, 70% teorie, teplota tání 252 až 255 °C).
Příklad 4
1) Příprava 5—(4-bcnzylpiperazinlyl)-2-hydroxybenzaldehydii
Do 200 ml toluenu se v prostředí dusíku přidá 0,6 g bis-{dibenzylidenaceton)palladia a 0,16 g tri-terc-butylfosfinu a získaný temně červený roztok se míchá po dobu 20 minut při teplotě 20 °C. Přidá se 10 g 5-brom-2-hydroxybenzaldehydu, 9,7 g 1-benzylpiperazinu a 7,2 g natři um-terc—buty látu. Míchá se po dobu 24 hodin pří teplotě 60 °C, ochladí se, smíchá se s 800 ml vody a extrahuje se 2 x 500 ml ethylaeetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se 300 ml vody a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při teplotě 30 °C. Zbylý temně oranžový olej (9,7 g) se
- 10CZ 300428 B6 čistí chromatograflcký (300 g silikagelu, eluční činidlo systém MTBE/heptan 5:1; 1,5 1). Získá se
9,9 g bledožlutých krystalů (výtěžek 67 % teorie). Teplota tání 101 až 103 °C. MS 296 (M+), 205, 119,91 (100%).
2) Příprava ethylesteru 4-(4—benzylpiperazin-l—yl)-2-formylfenyloxyoctové kyseliny
Za míchání se 0,5 g 5-{4-benzyliperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu v prostředí dusíku při teplotě 20 °C rozpustí v 5 ml NMP a přidá se 0,25 g uhličitanu draselného a 0,2 ml ethylbromacetátu. Míchá se po dobu 4 hodin při teplotě 110 °C a ochladí se na teplotu 15 °C. Směs se io smíchá s 30 ml vody a 30 ml ethylaeetátu a po oddělení fází se vodná fáze extrahuje 30 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 2 x 30 ml vody a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Zbylý žlutý olej (0,7 g) se chromatografuje na 10 g silikagelu (eluční činidlo systém MTBE/heptan 5:1. Získá se 0,45 g produktu ve formě nažloutlého oleje (výtěžek 70 % teorie).
MS 382 (M+), 296, 263, 199, 149, 119, 91 (100%).
Příklad 5
1) Příprava ethylesteru 5-(4-benzylpiperazin-l—yl)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Do 5 ml NMP se za míchání při teplotě 20 °C přidá 0,5 g 5-(4—benzy Ipiperazin- l-yl)-2hydroxybenzaldehydu a roztok se smíchá s 0,25 g uhličitanu draselného a s 0,2 ml ethylbromacetátu. Míchá se po dobu 15 hodin při teplotě 105 °C a ochladí se na teplotu 25 °C. Směs se za míchání vnese do 30 ml vody (10 °C), vodná fáze se extrahuje při teplotě 10 °C 3x50 ml ethylaeetátu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml vody a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu (získá se 1,2 g oranžového oleje). Sloupcová chromatografie na 30 g silikagelu (eluční činidlo systém MTBE/heptan 5:1) poskytuje 0,43 g bledě žlutých krystalů (výtěžek 71 % teorie) o teplotě tání 105 až 107 °C. MS 364 (M+), 268, 204, 146, 119,91 (100%).
Rozpuštěním v ethanolu, přidáním vodné IN kyseliny chlorovodíkové, izolací vypadlé pevné látky a usušením ve vakuu se získá odpovídající hydrochlorid o teplotě tání 219 až 222 °C.
Příklad 6
1) Příprava 5-(4—benzy 1 p iperazi η-1 -y 1 )-benzofuran-2-karboxamidu
- 11 CZ 300428 B6
Do 5 ml NMP se za míchání při teplotě 20 °C v prostředí dusíku přidá 500 mg 5-{4-benzy 1piperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu a roztok se smíchá s 0,25 g uhličitanu draselného a 0,2 ml ethyl bromacetátu. Míchá se po dobu 15 hodin při teplotě 105 °C a ochladí se na teplotu
25 °C. Směs se smíchá se 0,2 g formamidu a míchá se po dobu 30 minut. V průběhu 15 minut se při teplotě 25 °C přidá 1 ml natriummethylátu (30% roztok v methanolu) a míchá se po dobu dalších tří hodin při teplotě 25 až 30 °C. Reakční směs se vlije do 30 ml vody (10 °C) a vodná fáze se při teplotě 10°C extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se promyjí 50 ml vody a ve vakuu se rozpouštědlo odstraní (získá se 0,7 g oranžového oleje). Olej se přelo krystaluje z 10 ml toluenu a získá se 375 mg bledě žlutých krystalů (výtěžek 66 % teorie) o teplotě tání 206 až 208 °C. MS 335 (M+), 244, 189, 146,91 (100%).
Odštěpením chránící skupiny se získá 5—(1 —pt peraziny l)benzofuran-2-karboxamidu
Příklad 7
1) Příprava 5-(4-terc-butoxy karbony lpiperazin-1 -yl)-2-hydroxybenzaldehydu
Do 200 ml toluenu se v prostředí dusíku přidá 0,58 g bis-(dibenzylidenaceton)palladia a 0,16 g tri-terc-butylfosfinu a získaný temně červený roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C. Přidá se 10 g 5-brom-2-hydroxybenzaldehydu, 10,2 g terc-butyl-l-piperazinkarboxylátu a 7,2 g natrium-terc-butylátu. Míchá se po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C, ochladí se, smíchá se s 800 ml vody a extrahuje se 2 x 500 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se 300 ml vody a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při teplotě 30 °C. Zbylý temně oranžový olej (11 g) se čistí chromatograficky (300 g silikagelu, eluční činidlo systém MTBE/heptan 5:1; 1,5 1). Získá se 7,8 g bledožlutých krystalů (výtěžek 51 % teorie). Teplota tání 84 až 86 °C. MS 306 (M+), 250 (100%), 233, 176, 164.
2) Příprava ethylesteru 4-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2-formylfenyloxyoctové kyseliny
o
Za míchání se 0,5 g 5-(4-terc- butoxypiperazin-l-yl)-2-hvdroxybenzaldehydu v prostředí dusíku při teplotě 20 °C rozpustí v 5 ml NMP a přidá se 0,25 g uhličitanu draselného a 0,2 ml ethyl- 12CZ 300428 B6 bromacetátu. Míchá se po dobu 30 minut při teplotě 110 °C a ochladí se na teplotu 25 °C. Směs se smíchá s 30 ml vody a s 30 ml ethylaeetátu a po oddělení fází se vodná fáze extrahuje 30 ml ethylaeetátu. Spojené organické fáze se promyjí 30 ml vody a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbylá krystalická kaše se smíchá se 30 ml toluenu, 30 ml vody a 5 ml IN kyseliny chloro5 vodíkové, toluenová fáze se odstraní ve vakuu, krystalická sraženina se oddělí a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 0,48 g produktu (výtěžek 75 % teorie). Teplota tání je 93 až 94 °C. MS 392 (M+), 336 (100%), 250/249, 57.
io Příklad 8
Příprava ethylesteru 5-{4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Do 0,5 ml NMP se vprostřed! dusíku při teplotě 20 °C za míchání přidá 520mg 5-(4-tercbutoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu a roztok se smíchá s 0,25 g uhličitanu draselného a s 0,2 ml ethylbromacetátu. Míchá se po dobu tří hodin při teplotě 105 °C a ochladí se na teplotu 25 °C. Směs se za míchání vnese do 30 ml vody (10 °C), vodná fáze o teplotě 10 °C se extrahuje 3 x 30 ml ethylaeetátu, spojené organické extrakty se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 30 ml vody, ve vakuu se směs zbaví rozpouštědla za získání 0,6 g oranžového oleje s krystalickými podíly. Po chromatografií na 30 g silikagelu (eluční činidlo systém MTBE/heptan 5:1) se získá 0,45 g bledožlutých krystalů (výtěžek 70% teorie). Teplota tání 116 až 117°C.
MS 374 (M+), 318 (100%), 244, 232.
Příklad 9
1) Příprava 5-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-benzofuran-2-karboxamÍdu
Do 10 ml NMP se za míchání při teplotě 20 °C v prostředí dusíku přidá 1,04 g 5-{4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu a roztok se smíchá s 0,25 g uhličitanu draselného a 0,4 ml ethylbromacetátu. Míchá se po dobu 5 hodin při teplotě 120 °C a ochladí se na teplotu 25 °C. Směs se smíchá s 0,4 ml formamidu a míchá se po dobu 30 minut. V průběhu 15 minut se bez chlazení přidá 1,9 ml natriummethylátu (30% roztok v methanolu) a míchá se po dobu další hodiny při teplotě 25 až 30 °C. Reakční směs se smíchá s 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu a po oddělení fází se vodná fáze extrahuje 30 ml ethylaeetátu. Spojené organické fáze se promyjí 30 ml vody a ve vakuu se rozpouštědlo odstraní (získá se 1,1 g oranžové krystalové kaše). Po překrystalování ze 20 ml toluenu se získá 500 mg bledě žlutých krystalů. Matečný louh
-13 CZ 300428 B6 se zahustí a zbylý olej se rozpustí v toluenu. Při teplotě 0 °C se vytvářejí po třech hodinách další bledě žluté krystaly (identické jako první získané krystaly ve výtěžku 70 mg). Celkový výtěžek 0,57 g představuje 49 % teorie) produktu o teplotě tání 202 až 204 °C. MS 345 (M+), 289 (100%), 272, 244,215, 203.
Odštěpením BOC-chránicí skupiny shora popsaným způsobem se získá 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxam id.
io Příklad 10
1) Příprava 5-(4-terc-butoxykarbony lpiperazin 1 -y lý-benzofuran-2-karboxam idu
Do 0,5 g 5-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaidehydu se za míchání při 15 teplotě 20 °C v prostředí dusíku přidá 5 ml l-methyl-2-pyrrolidonu, 0,16 g chloracetamidu a 0,25 g uhličitanu draselného, Míchá se po dobu 16 hodin při teplotě 60 °C, ochladí se a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do systému MTBE, směs se zfiltruje, filtrát se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z toluenu. Izoluje se 0,34 g produktu (60 % teorie). 20 2) Příprava 5-(4-benzy lpiperazin-l-yl)benzofuran-2-karboxamidu
Do 1,0 g 5~(4-benzylpiperazin-l-yI)-2-hydroxybenzaldehydu se za míchání při teplotě 20 °C vprostřed! dusíku přidá 10 ml l-methyl-2-pyrrolidonu, 0,4 g chloracetamidu a 0,8 g uhličitanu draselného. Míchá se po dobu 16 hodin při teplotě 60 °C, ochladí se a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do systému MTBE, směs se opět zfiltruje, filtrát se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z toluenu. Izoluje se 0,73 g produktu (65 % teorie).
Průmyslová využitelnost
Průmyslový způsob výroby 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu se srovnatelným nebo vyšším výtěžkem ve srovnání s dosavadními způsoby jednoduše proveditelný s nepatrnou spotřebou rozpouštědla a energie.
Claims (5)
1. Způsob výroby 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu a/nebo jeho solí, vyznačující se t í m , že
a) se 5-bromsalicylaIdehyd reakcí v jedné nádobě nejdříve nechává reagovat se sloučeninou 45 obecného vzorce I
L-CH2-COOR' (I), kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně esterifí kovanou hydroxylovou skupinu a
R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
55 a následně s formamidem za získání 5-L-benzofuran-2-karboxamidu obecného vzorce II,
-14CZ 300428 B6 nh2 kde znamená L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu, následně se 5-L-benzofuran-2-karboxamid obecného vzorce II aminuje za katalýzy přechodovým kovem reakcí s R2-piperazinem, kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu
5 chránící aminoskupínu, za získání sloučeniny obecného vzorce III kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupínu, a následně se odštěpuje skupina R2, pokud neznamená atom vodíku nebo i o b) sloučenina obecného vzorce IV kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu, R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6,
R4 a R5 spolu dohromady skupinu karbonylovou, R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2, R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se nechává reagovat aminací katalyzovanou přechodovým kovem s R2-piperazinem, kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupínu, za získání sloučeny obecného vzorce V
R2 (V)
-15 CZ 300428 B6 kde znamená
R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu,
5 R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6,
R4 a R5 spolu dohromady skupinu karbonylovou,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, následně v jedné nádobě se nechává reagovat nejdříve se sloučeninou obecného vzorce I 15 L-CH2-COOR' (I), kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu a
R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a následně s formamidem za získání sloučeniny obecného vzorce III
25 kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu a odštěpuje se skupina R2, pokud neznamená atom vodíku nebo
c) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V, kde znamená
R2 skupinu chránící aminoskupinu,
R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6,
35 R4 a R5 spolu dohromady skupinu karbonylovou,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s chloracetamidem za získání sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená R2 skupinu chránící aminoskupinu, a následně se skupina R2 chránící aminoskupinu odštěpí a/nebo 45 se 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid reakcí s kyselinou převádí na svoji adiční sůl s kyselinou.
- 16CZ 300428 B6
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená L atom bromu.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím,že se používá katalyzátorového systé5 mu na bázi přechodového kovu Pd(OAc)2/P(terc—butyl)3.
4. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že se při reakci 5-bromsalicylaldehydu popřípadě sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce I jako rozpouštědla používá N-methylpyrrolidonu,
5. Sloučenina obecného vzorce V
R2.
OR3 kde znamená
R atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6,
R4 a R5 spolu dohromady skupinu karbonylovou,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a její soli a sol váty.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19958496A DE19958496A1 (de) | 1999-12-04 | 1999-12-04 | Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021822A3 CZ20021822A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ300428B6 true CZ300428B6 (cs) | 2009-05-20 |
Family
ID=7931421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021822A CZ300428B6 (cs) | 1999-12-04 | 2000-11-29 | Zpusob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou prechodovým kovem a odpovídající meziprodukty |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6762300B2 (cs) |
| EP (1) | EP1233961B9 (cs) |
| JP (1) | JP4897174B2 (cs) |
| KR (1) | KR100759072B1 (cs) |
| CN (1) | CN1232519C (cs) |
| AR (1) | AR026677A1 (cs) |
| AT (1) | ATE299141T1 (cs) |
| AU (1) | AU783355B2 (cs) |
| BR (1) | BR0016149B1 (cs) |
| CA (1) | CA2393183C (cs) |
| CZ (1) | CZ300428B6 (cs) |
| DE (2) | DE19958496A1 (cs) |
| DK (1) | DK1233961T3 (cs) |
| ES (1) | ES2243347T3 (cs) |
| HK (1) | HK1053471A1 (cs) |
| HU (1) | HU228841B1 (cs) |
| IL (2) | IL149974A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02005515A (cs) |
| MY (1) | MY127851A (cs) |
| NO (1) | NO327913B1 (cs) |
| PL (1) | PL199197B1 (cs) |
| PT (1) | PT1233961E (cs) |
| RU (1) | RU2266292C2 (cs) |
| SI (1) | SI1233961T1 (cs) |
| SK (1) | SK287467B6 (cs) |
| TW (1) | TWI290554B (cs) |
| UA (1) | UA76944C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001040219A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200205326B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006060597A1 (de) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| EP2781513A1 (en) * | 2009-03-10 | 2014-09-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzofuran derivatives |
| CZ305317B6 (cs) * | 2011-12-20 | 2015-07-29 | Masarykova Univerzita | Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu |
| US20150126525A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-05-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
| CN104045608B (zh) * | 2013-03-11 | 2016-06-01 | 天津药物研究院有限公司 | 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法 |
| CN103360374B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-03-09 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮及其盐的合成方法 |
| CN103965148B (zh) * | 2014-05-15 | 2016-04-06 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法 |
| CN105367525A (zh) * | 2014-08-28 | 2016-03-02 | 天津药物研究院 | 一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法 |
| CN113214200B (zh) * | 2021-05-26 | 2022-03-29 | 神隆医药（常熟）有限公司 | 一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210646A (en) * | 1978-04-11 | 1980-07-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antimicrobial compositions containing 1-(aryloxyphenyl)piperazines |
| US4814262A (en) * | 1986-10-10 | 1989-03-21 | Megumi Ide | Silver halide photographic light-sensitive material to provide dye-image with improved color-fastness to light |
| EP0738722A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-23 | MERCK PATENT GmbH | 5-Amino-benzofuran-2-carbonsäurederivate |
| EP0802173A1 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-22 | Tosoh Corporation | Process for producing heterocylic aromatic amine or arylamine |
| EP0846676A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Synthese von aromatischen Aminen aus Chloraromaten |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3161360B2 (ja) * | 1996-04-19 | 2001-04-25 | 東ソー株式会社 | アリールアミン類の製造方法 |
-
1999
- 1999-12-04 DE DE19958496A patent/DE19958496A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-29 CA CA002393183A patent/CA2393183C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 HU HU0203800A patent/HU228841B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 ES ES00993257T patent/ES2243347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 SI SI200030744T patent/SI1233961T1/sl unknown
- 2000-11-29 EP EP00993257A patent/EP1233961B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 KR KR1020027007022A patent/KR100759072B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 SK SK745-2002A patent/SK287467B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 CZ CZ20021822A patent/CZ300428B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 MX MXPA02005515A patent/MXPA02005515A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 DE DE50010680T patent/DE50010680D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 CN CNB00816701XA patent/CN1232519C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 PT PT00993257T patent/PT1233961E/pt unknown
- 2000-11-29 AU AU28382/01A patent/AU783355B2/en not_active Expired
- 2000-11-29 PL PL355227A patent/PL199197B1/pl unknown
- 2000-11-29 AT AT00993257T patent/ATE299141T1/de active
- 2000-11-29 JP JP2001541903A patent/JP4897174B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 WO PCT/EP2000/011980 patent/WO2001040219A2/de active IP Right Grant
- 2000-11-29 RU RU2002117421/04A patent/RU2266292C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 UA UA2002075518A patent/UA76944C2/uk unknown
- 2000-11-29 IL IL14997400A patent/IL149974A0/xx unknown
- 2000-11-29 US US10/148,567 patent/US6762300B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 DK DK00993257T patent/DK1233961T3/da active
- 2000-11-29 BR BRPI0016149-7A patent/BR0016149B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-30 MY MYPI20005614A patent/MY127851A/en unknown
- 2000-12-01 AR ARP000106337A patent/AR026677A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-02 TW TW089125682A patent/TWI290554B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-02 IL IL149974A patent/IL149974A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 NO NO20022620A patent/NO327913B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 ZA ZA200205326A patent/ZA200205326B/en unknown
-
2003
- 2003-08-14 HK HK03105834A patent/HK1053471A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210646A (en) * | 1978-04-11 | 1980-07-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antimicrobial compositions containing 1-(aryloxyphenyl)piperazines |
| US4814262A (en) * | 1986-10-10 | 1989-03-21 | Megumi Ide | Silver halide photographic light-sensitive material to provide dye-image with improved color-fastness to light |
| EP0738722A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-23 | MERCK PATENT GmbH | 5-Amino-benzofuran-2-carbonsäurederivate |
| EP0802173A1 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-22 | Tosoh Corporation | Process for producing heterocylic aromatic amine or arylamine |
| EP0846676A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Synthese von aromatischen Aminen aus Chloraromaten |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TETRAHEDRON LETTERS, 39, 1998, str. 617-620, nazev clanku: Synthesis of N-arylpiperazin from aryl halides and piperazine under a palladium tri-tert-butylphospine catalyst * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2006239569B2 (en) | Method for the production of 5-(4-[4-(5-cyano-3-indolyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide | |
| CZ300428B6 (cs) | Zpusob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou prechodovým kovem a odpovídající meziprodukty | |
| CA2421287A1 (en) | Chromanone derivatives | |
| AU760501B2 (en) | Chroman derivatives | |
| JP4908706B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| Draper et al. | An Efficient Process for the Synthesis of trans-2, 3-Disubstituted-2, 3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-ones (Chroman-4-ones) | |
| Da Re et al. | A series of coumarin derivatives with central stimulating activity | |
| HUT72741A (en) | Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5924151B2 (ja) | ジヒドロベンゾフラン誘導体の製法 | |
| JPS5951546B2 (ja) | ジヒドロベンゾフラン誘導体 | |
| AU2005223729A1 (en) | Novel amination process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151129 |