CN101412696A - 4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类4，5－二芳基吡唑－3－胺基衍生物，是以天然产物CA－4为先导化合物，将3－胺基吡唑环替代CA－4结构中乙烯连接链，作为构像限制性基团，合成了一系列的4，5－二芳基吡唑－3－胺基衍生物。药理活性筛选试验表明这些化合物均具有较好的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞株均有较好的体外抑制增殖作用，该类衍生物及其生理可接受的盐可在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明设计合理，制备简单，适于实用。本发明衍生物的结构通式为上式。
Description
技术领域
本发明属有机化合物制备，主要涉及4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物的制备方法及用途。
背景技术
Combretastatins是从南非植物Combtetum caffrum的根皮或茎中分离得到的天然的抗有丝分裂的化合物，其中CombretastatinA-4(CA-4)是强效的微管聚合抑制剂，具有强效的抗肿瘤活性。作用机制研究表明，其与微管结合的特性导致快速的肿瘤内皮细胞损伤、新生血管供给中断，随后引起肿瘤缺血性坏死。CA-4的磷酸酯前药(CA-4P)目前正进行临床研究。
该类化合物的构效关系研究表明，CA-4结构中的2个芳香环(A环和B环)处于顺式构型对保持细胞毒活性有利。进一步在A环和B环间通过引入杂环而得到的化合物，因维持2个芳香环处于顺式构型，所以该类化合物也显示一定的细胞毒活性。
在我们前期的工作中，也发现用构象限制的五元环(咪唑啉-2-酮)替代原结构中的乙烯连接链，所得到的N-芳基-3-芳基-4-芳基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺类化合物(中国专利ZL 200410052976.X)显示了较强的抑制肿瘤细胞增殖的活性，这为我们后续的研究提供了新的方向。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的未见文献报道的4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物，本发明是将3-胺基吡唑环替代CA-4结构中的乙烯连接链，作为构像限制性基团，合成了一系列的4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物，本发明提供的4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物的结构通式为：
其中
(1)Ar1为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环：
单取代苯环上的取代基为氟、氯、溴、硝基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基；
二取代苯环上的取代基为3-羟基-4-甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-二甲氧基、3-苄基-4-甲氧基、3-硝基-4-甲氧基或3-氨基-4-甲氧基中的一种；
三取代苯环上的取代基为4-羟基-3，5-二甲氧基或3，4，5-三甲氧基；
(2)Ar2为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环或芳杂环：
单取代苯环上的取代基为氟、氯、溴、含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基中的一种；
二取代苯环上的取代基为3-羟基-4-甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-二甲氧基、3-苄基-4-甲氧基或3-氨基-4-甲氧基中的一种；
三取代苯环上的取代基为4-羟基-3，5-二甲氧基或3，4，5-三甲氧基中的一种；
芳杂环为噻吩、吡啶、呋喃或吡咯中的一种；
(3)R1为含1-4个碳原子的烷基或酰基；
(4)R2和R3相同或不同，选用氢、甲基、乙基或含1-4个碳原子的酰基中的一种。
发明的另一个目的是提供4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物的制备方法，通过以下步骤实现：
本发明的合成路线：
根据上述反应式可制得目标产物V和VI。化合物I(取代的芳香乙腈)可按文献方法(Zhong，R.Q.et al，中国医药工业杂志2005，36，328；Sundaresan，A.K.et al，Organic Letters，2007，9，3575)制得，化合物II(取代的芳香羧酸酯衍生物)可按文献方法(Elsinghorst，P.W.et al，J Med.Chem.2006，49，7540)制得。具体的制备过程为：
(1)在极性溶剂中，碱性条件下，化合物I和化合物II反应生成化合物III，反应温度为20—90℃，所得产物经重结晶可得纯品。极性溶剂选用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种，碱性物质是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、三乙胺或吡啶中的一种；
(2)化合物III在极性溶剂中与水合肼缩合得到化合物IV，反应温度为20—120℃，所得产物经柱层析分离可得纯品，极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种；
(3)化合物IV与冰醋酸反应10—24小时，经柱层析分离可得到化合物V和化合物VI的纯品；
(4)然后再制成盐酸盐、醋酸盐和草酸盐等生理可接受的盐。
本发明的又一个目的是提供4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物及其生理可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。初步的药理实验发现它们对多种肿瘤细胞株，包括K562，ECA-109，A549，SMMC-7721，PC-3等均有较好的体外抑制增殖作用，其中化合物IVa、IVb、IVe、IVi、Vb和Vc的体外抗肿瘤作用较为突出，IVa对上述细胞的IC50值在0.49-8.97g/ml之间，IVb对上述细胞的IC50值在0.19-5.86μg/ml之间，IVe对上述细胞的IC50值在0.11-4.96g/ml之间，Vb对上述细胞的IC50值在0.92-15.69μg/ml之间，Vc对上述细胞的IC50值在1.82-11.29μg/ml之间。流式结果显示IVa可使SMMC-7721细胞终止在G2/M期，且阻滞活性较高。
本发明的特点是以天然产物CA-4为先导化合物，将3-胺基吡唑环替代CA-4结构中乙烯连接链得到的4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物。这是一类结构全新的化合物，初步的药理活性筛选试验表明这些化合物均具有较好的抗肿瘤活性。本发明设计合理，制备简单，适于实用。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1、2-(4-甲氧基苯基)-3-酮-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙腈(IIIa)
将0.15g(1mmol)4-甲氧基苯乙腈和10mL无水四氢呋喃投入二颈瓶中，搅拌溶解，加入0.058g(2.4mmol)氢化钠，滴加0.27g(1.2mmol)3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯和20mL无水四氢呋喃的混合液，滴毕，加热回流反应5小时(TLC监测)。加水停止反应，用二氯甲烷提取，弃去有机层。水层加3M盐酸酸化至沉淀不再产生，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥。粗品用乙醇重结晶，得到类白色固体0.27g，收率：78％；熔点：90-92℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.78(s，3H，OCH3)，3.85(s，6H，OCH3×2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.56(s，1H，HC-CN)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.18(s，2H，Ar-H)，7.35(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)。
实施例2、2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-酮-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙腈(IIIb)
操作过程与实施例1相同，只是用3，4-二甲氧基苯乙腈替代4-甲氧基苯乙腈，得到白色固体，收率：71％；熔点：159-160℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.88(s，6H，OCH3×2)，3.89(s，6H，OCH3×2)，3.92(s，3H，OCH3)，5.48(s，1H，HC-CN)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.92(s，1H，Ar-H)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.21(s，2H，Ar-H)。
实施例3、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-酮-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙腈(IIIc)
操作过程与实施例1相同，只是用3，4，5-二甲氧基苯乙腈替代4-甲氧基苯乙腈，得到白色固体，收率：68％；熔点：174-176℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.82(s，6H，OCH3×2)，3.83(s，6H，OCH3×2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.44(s，1H，HC-CN)，6.62(s，2H，Ar-H)，7.19(s，2H，Ar-H)。
实施例4、2-(4-氯苯基)-3-酮-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙腈(IIId)
操作过程与实施例1相同，只是用4-氯苯乙腈替代4-甲氧基苯乙腈，得到白色固体，收率：80％；熔点：148-150℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.65(s，6H，OCH3×2)，3.83(s，3H，OCH3)，5.29(s，1H，HC-CN)，6.52(s，2H，Ar-H)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)。
实施例5、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-酮-3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-丙腈(IIIe)
操作过程与实施例1相同，只是用3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯替代3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯，3，4，5-三甲氧基苯乙腈替代4-甲氧基苯乙腈，得到白色固体，收率：54％；熔点：135-136℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.83(s，9H，OCH3×3)，3.93(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，5.48(s，1H，HC-CN)，6.60(s，2H，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.32-7.45(m，5H，Ar-H)，7.56-7.61(m，2H，Ar-H)。
实施例6、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-酮-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-丙腈(IIIf)
将化合物IIIe 0.45g(1mmol)，10％钯碳0.1g以及25mL四氢呋喃依次投入到反应瓶中，氢气饱和，室温反应12小时(TLC监测)。抽滤，滤液减压浓缩，残余物以硅胶柱层析纯化，以石油醚∶乙酸乙酯(1：2)为洗脱剂，得到灰白色固体0.18g，收率：47％；熔点：53-55℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.82(s，3H，OCH3)，3.84(s，6H，OCH3×2)，
3.94(s，3H，OCH3)，5.49(s，1H，HC-CN)，6.55(s，2H，Ar-H)，6.88(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.52(s，1H，Ar-H)，7.56(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)。
实施例7、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-酮-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙腈(IIIg)
操作过程与实施例1相同，只是用3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯替代3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯，3，4，5-三甲氧基苯乙腈替代4-甲氧基苯乙腈，得到白色固体，收率：72％；熔点：123-124℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.78(s，3H，OCH3)，3.80(s，6H，OCH3×2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，5.53(s，1H，HC-CN)，6.60(s，2H，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.47(s，1H，Ar-H)，7.56(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)。
实施例8、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-酮-3-(4-甲氧基苯基)-丙腈(IIIh)
操作过程与实施例1相同，只是用4-甲氧基苯甲酸甲酯替代3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯，3，4，5-三甲氧基苯乙腈替代4-甲氧基苯乙腈，得到白色固体，收率：72％；熔点：94-96℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.83(s，3H，OCH3)，3.85(s，6H，OCH3×2)，3.87(s，3H，OCH3)，5.48(s，1H，HC-CN)，6.62(s，2H，Ar-H)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.95(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)。
实施例9、2-(3-噻吩基)-3-酮-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙腈(IIIi)
操作过程与实施例1相同，只是用3-乙腈噻吩替代4-甲氧基苯乙腈，得到白色固体，收率：75％；熔点：128-130℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.87(s，6H，OCH3×2)，3.93(s，3H，OCH3)，5.59(s，1H，HC-CN)，7.11(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz，Thiophene H)，6.58(s，2H，Ar-H)，7.20-7.22(m，2H，Thiophene H)。
实施例10、4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(IVa)
将0.5g(1.4mmol)化合物IIIa和10mL乙醇依次投入到反应瓶中，搅拌溶解，缓慢滴加0.8mL(8.4mmol)50％水合肼，滴毕，继续搅拌反应至原料消失。反应液减压浓缩，加入10mL水，用乙酸乙酯提取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。回收溶剂，残余物硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体0.29g，收率58％；熔点：169-171℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.61(s，6H，OCH3×2)，3.81(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，4.40(brs，2H，NH2)，6.58(s，2H，Ar-H)，6.90(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)。
实施例11、4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(IVb)
操作过程与实施例10相同，只是用化合物IIIb替代IIIa，残余物以硅胶柱层析纯化得黄色固体，收率：65％；熔点：178-180℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.62(s，6H，OCH3×2)，3.75(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.68(brs，2H，NH2)，6.76(s，2H，Ar-H)，6.74(d，1H，J＝1.6Hz，Ar-H)，6.85(dd，1H，J＝1.6，8.0Hz，Ar-H)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)。
实施例12、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(IVc)
操作过程与实施例10相同，只是用化合物IIIc替代IIIa，残余物以硅胶柱层析纯化得黄色固体，收率：71％；熔点：178-180℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.83(s，6H，OCH3×2)，3.84(s，6H，OCH3×2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，4.98(brs，2H，NH2)，6.50(s，2H，Ar-H)，6.61(s，2H，Ar-H)。
实施例13、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺盐酸盐(IVd)
将化合物IVc和氯化氢气体饱和的乙酸乙酯投入反应瓶中，室温反应4小时，然后将乙酸乙酯减压回收，得到深黄色固体，乙醇重结晶，得到黄色固体，收率：80％；熔点：168-170℃；MS(ESI)：m/z＝452[M+1]。
实施例14、4-(4-氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(IVe)
操作过程与实施例10相同，只是用化合物IIId替代IIIa，残余物以硅胶柱层析纯化得白色固体，收率：68％；熔点：199-200℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.70(brs，2H，NH2)，3.69(s，6H，OCH3×2)，3.91(s，3H，OCH3)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.32(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.35(s，2H，Ar-H)，7.36(brs，1H，pyrazole NH)。
实施例15、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(IVf)
操作过程与实施例10相同，只是用化合物IIIe替代IIIa，残余物以硅胶柱层析纯化得黄色固体，收率：52％；熔点：127-129℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(s，6H，OCH3×2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，4.90(brs，2H，NH2)，4.94(s，2H，CH2)，6.48(s，2H，Ar-H)，6.80(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.91(s，1H，Ar-H)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.24-7.28(m，5H，Ar-H)。
实施例16、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(IVg)
操作过程与实施例10相同，只是用化合物IIIf替代IIIa，残余物以硅胶柱层析纯化得黄色固体，收率：36％；熔点：164-166℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.54(s，6H，OCH3×2)，3.66(s，6H，OCH3×2)，6.31(s，2H，Ar-H)，6.57-6.61(m，2H，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)，7.28(s，1H，OH)。
实施例17、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(IVh)
操作过程与实施例10相同，只是用化合物IIIg替代IIIa，残余物以硅胶柱层析纯化得红色固体，收率：63％；熔点：191-193℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.68(s，3H，OCH3)，3.75(s，6H，OCH3×2)，3.87(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，6.54(s，2H，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.88(d，1H，J＝1.6Hz，Ar-H)，7.56(dd，1H，J＝1.6，8.0Hz，Ar-H)。
实施例18、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(IVi)
操作过程与实施例10相同，只是用化合物IIIh替代IIIa，残余物以硅胶柱层析纯化得黄色固体，收率：58％；熔点：174-176℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.63(s，6H，OCH3×2)，3.68(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，6.02(brs，2H，NH2)，6.41(s，2H，Ar-H)，6.71(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.26(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)。
实施例19、4-(3-噻吩基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(IVj)
操作过程与实施例10相同，只是用化合物IIIi替代IIIa，残余物以硅胶柱层析纯化得红色固体，收率：78％；熔点：130-132℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.68(s，6H，OCH3×2)，3.84(s，3H，OCH3)，4.06(brs，2H，NH2)，6.60(s，2H，Ar-H)，7.00(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz，Thiophene H)，7.05(s，1H，pyrazole NH)，7.22-7.23(m，1H，Thiophene H)，7.20-7.22(m，1H，Thiophene H)。
实施例20、1-(3-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(Va)
N-乙酰基-N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(VIa)
将0.71g(2mmol)化合物IVa和3.3mL(30mmol)冰醋酸投入反应瓶中，搅拌溶解，然后加入0.03mL吡啶，室温反应24小时(TLC监测)。停止反应，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后，得到黄褐色固体残留物，残余物以硅胶柱层析纯化，分别得白色固体Va0.36g，收率45％，熔点：158-160℃；黄色固体VIa0.24g，收率27％，熔点：131-133℃。
Va：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.75(s，3H，O＝C-CH3)，3.65(s，6H，OCH3×2)，3.82(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，5.54(brs，2H，NH2)，6.74(s，2H，Ar-H)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.18(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)；
VIa：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.02(s，6H，O＝C-CH3×2)，3.62(s，6H，OCH3×2)，3.80(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，6.67(s，2H，Ar-H)，6.94(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.18(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.68(s，1H，pyrazole NH)。
实施例21、1-(3-氨基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(Vb)
操作过程与实施例20相同，只是用化合物IVb替代IVa，残余物以硅胶柱层析纯化分别得黄色固体Vb，收率39％，熔点：162-163℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.29(s，3H，O＝C-CH3)，3.63(s，6H，OCH3×2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，5.57(brs，2H，NH2)，6.68(s，2H，Ar-H)，6.73(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)，6.80(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz，Ar-H)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)。
实施例22、1-(3-氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(Vc)
操作过程与实施例20相同，只是用化合物IVc替代IVa，残余物以硅胶柱层析纯化得黄色固体，收率：47％；熔点：160-162℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.31(s，3H，O＝C-CH3)，3.69(s，6H，OCH3×2)，3.70(s，6H，OCH3×2)，3.83(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.37(s，2H，Ar-H)，6.58(s，2H，Ar-H)。
实施例23、1-(3-氨基-4-(4-氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(Vd)
N-乙酰基-N-(4-(4-氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(VIb)
操作过程与实施例20相同，只是用化合物IVe替代IVa，残余物以硅胶柱层析纯化分别得淡黄色固体Vd，收率38％，熔点：157-158℃；淡黄色固体VIb，收率20％，熔点：147-149℃。
Vd：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.84(s，3H，O＝C-CH3)，3.67(s，6H，OCH3×2)，3.82(s，3H，OCH3)，5.63(brs，2H，NH2)，6.66(s，2H，Ar-H)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)。
VIb：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.28(s，6H，O＝C-CH3×2)，3.85(s，6H，OCH3×2)，3.38(s，3H，OCH3)，6.46(s，2H，Ar-H)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)。
实施例24、1-(3-氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(Ve)
操作过程与实施例20相同，只是用化合物IVf替代IVa，残余物以硅胶柱层析纯化得白色固体，收率：38％，熔点：155-157℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.21(s，3H，O＝C-CH3)，3.79(s，6H，OCH3×2)，3.69(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.98(s，2H，CH2)，6.47(s，2H，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.08(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.12(s，1H，Ar-H)，7.32-7.35(m，4H，Ar-H)，7.59(s，1H，Ar-H)。
实施例25、1-(3-氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(Vf)
操作过程与实施例20相同，只是用化合物IVh替代IVa，残余物以硅胶柱层析纯化得白色固体，收率：45％，熔点：158-160℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.30(s，3H，O＝C-CH3)，3.65(s，6H，OCH3×2)，3.75(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，5.61(brs，2H，NH2)，6.68(s，2H，Ar-H)，6.73(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)，6.80(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz，Ar-H)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)。
实施例26、1-(3-氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(Vg)
操作过程与实施例20相同，只是用化合物IVi替代IVa，残余物以硅胶柱层析纯化得红色固体，收率：42％，熔点：162-164℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.28(s，3H，O＝C-CH3)，3.66(s，3H，OCH3)，3.75(s，6H，OCH3×2)，3.80(s，3H，OCH3)，6.44(s，2H，Ar-H)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)。
实施例27、1-(3-氨基-4-(3-噻吩基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(Vh)
操作过程与实施例20相同，只是用化合物IVj替代IVa，残余物以硅胶柱层析纯化得红色固体，收率：42％；熔点：148-150℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.74(s，3H，O＝C-CH3)，3.70(s，6H，OCH3×2)，3.83(s，3H，OCH3)，5.62(brs，2H，NH2)，6.75(s，2H，Ar-H)，6.95(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz，Thiophene H)，7.19-7.20(m，1H，Thiophene H)，7.37-7.39(m，1H，Thiophene H)。
实施例28、抗肿瘤生物活性测试方法：
(1)肿瘤细胞离体培养
选取肿瘤细胞K562，PC-3，ECA-109，A549，SMMC-7721和PC-3于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，待细胞密度长到70-90％时传代(贴壁细胞用Puck’sEDTA消化后传代)，用于以后实验所需。
(2)MTT法测定4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物对不同瘤株的体外抑制作用
将化合物用DMSO溶解，稀释；将处于对数生长期的上述肿瘤细胞，以2×104个/mL接种于96孔培养板中，每孔加入化合物2μl，终浓度为12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育48小时，以DMSO(1％)为空白对照。每孔加入浓度为2.5mg/mL的MTT溶液20μL，继续培养4h，吸去上清液，每孔加入100μL的DMSO，摇匀，用酶标仪于570nM波长下测定各孔的吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50。所得结果见表1。
从表1可以看出，(1)19个二芳基吡唑类化合物对所测试的肿瘤细胞株均显示了较强的抑制活性(IC50最小值为0.08μg/mL)，尤其是对白血病细胞株K562具有更强的选择抑制作用，大部分化合物具有较广的抗瘤谱；
(2)其中化合物IVa、IVb、IVe、IVi、Vb和Vc的体外抗肿瘤作用较为突出，IVa对上述细胞的IC50值在0.49-8.97g/ml之间，IVb对上述细胞的IC50值在0.19-5.86μg/ml之间，IVe对上述细胞的IC50值在0.11-4.96g/ml之间，Vb对上述细胞的IC50值在0.92-15.69μg/ml之间，Vc对上述细胞的IC50值在1.82-11.29μg/ml之间；
(3)流式结果显示IVa可使SMMC-7721细胞终止在G2/M期，且阻滞活性较高。
总之，该类化合物有较好的抗肿瘤应用前景，因而具进一步的开发价值。
表1 所合成的19个化合物对不同肿瘤细胞株的IC50(μg/ml)值
“nd”表示未测定IC50值。
Claims (5)
1.一种4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物，其特征是具有以下结构通式：
其中
(1)Ar1为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环：
单取代苯环上的取代基为氟、氯、溴、硝基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基中的一种中的一种，
二取代苯环上的取代基为3-羟基-4-甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-二甲氧基、3-苄基-4-甲氧基、3-硝基-4-甲氧基或3-氨基-4-甲氧基中的一种，
三取代苯环上的取代基为4-羟基-3，5-二甲氧基或3，4，5-三甲氧基中的一种；
(2)Ar2为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环或芳杂环：
单取代苯环上的取代基为氟、氯、溴、含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基中的一种，
二取代苯环上的取代基为3-羟基-4-甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-二甲氧基、3-苄基-4-甲氧基或3-氨基-4-甲氧基中的一种，
三取代苯环上的取代基为4-羟基-3，5-二甲氧基或3，4，5-三甲氧基中的一种，
芳杂环为噻吩、吡啶、呋喃或吡咯中的一种；
(3)R1为含1-4个碳原子的烷基或酰基；
(4)R2和R3相同或不同，选用氢、甲基、乙基或含1-4个碳原子的酰基。
2.根据权利要求1所述的4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现：
(1)在极性溶剂中，碱性条件下，化合物I和化合物II反应生成化合物III，反应温度为20—90℃，所得产物经重结晶可得纯品，极性溶剂选用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种，碱性物质选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、三乙胺或吡啶中的一种；
(2)化合物III在极性溶剂中与水合肼缩合得到化合物IV，反应温度为20—120℃，所得产物经柱层析分离可得纯品；
(3)化合物IV与冰醋酸反应10—24小时，经柱层析分离可得到化合物V和VI的纯品；
反应式为：
(1)Ar1为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环：
单取代苯环上的取代基为氟、氯、溴、硝基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基中的一种中的一种，
二取代苯环上的取代基为3-羟基-4-甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-二甲氧基、3-苄基-4-甲氧基、3-硝基-4-甲氧基或3-氨基-4-甲氧基中的一种，
三取代苯环上的取代基为4-羟基-3，5-二甲氧基或3，4，5-三甲氧基中的一种；
(2)Ar2为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环或芳杂环：
单取代苯环上的取代基为氟、氯、溴、含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基中的一种，
二取代苯环上的取代基为3-羟基-4-甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-二甲氧基、3-苄基-4-甲氧基或3-氨基-4-甲氧基中的一种，
三取代苯环上的取代基为4-羟基-3，5-二甲氧基或3，4，5-三甲氧基中的一种，
芳杂环为噻吩、吡啶、呋喃或吡咯中的一种；
(3)R1为含1-4个碳原子的烷基或酰基；
(4)R2和R3相同或不同，选用氢、甲基、乙基或含1-4个碳原子的酰基。
3.根据权利要求2所述的4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物的制备方法，其特征是：所得目标化合物再制成生理可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求3所述的4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物的生理接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090422 |