CN104844515B - 异长叶烷基吡唑类化合物及其应用 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
本发明公开了异长叶烷基吡唑类化合物及其合成方法和应用。该类化合物的合成方法包括：以异长叶烷酮为原料，在碱性催化剂叔丁醇钾的作用下，分别与苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛等芳香醛进行羟醛缩合反应，得到7‑芳亚甲基异长叶烷酮类化合物；然后，7‑芳亚甲基异长叶烷酮类化合物再与水合肼进行缩合、环化和脱氢芳构化反应，得到异长叶烷基吡唑类化合物。本发明的两种化合物（b‑8）和（b‑9）对由脂多糖所致人脐静脉内皮细胞炎性损伤具有显著的保护作用，是极具潜力的抗炎化合物。
Description
技术领域
本发明属精细有机合成技术和药物合成技术领域，涉及异长叶烷基吡唑类化合物，具体涉及异长叶烷基吡唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
吡唑类化合物作为杂环化合物的一个重要分支，是一类具有非常广谱生物活性的含氮杂环化合物。在吡唑环上的1-位没有任何取代基时，该类化合物之间就会存在一种互变异构的现象。
吡唑环是天然生物碱的核心结构之一，如珠娜等从滑桃树内生链霉菌5B发酵产物中发现的吡唑生物碱—5,6-二氢-2-异丙基-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、南非醉茄中的所含的睡茄碱、食用菌中所含的吡唑-3-羧酸、陵菜主茎中分离得到的陵菜吡唑生物碱。在医学上，越来越多的研究表明吡唑类化合物具有消炎、抗抑郁、止痛、退热、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。鉴于吡唑类化合物在有机合成以及药物中的重要性，而且由于天然吡唑类化合物存在含量少、分离纯化困难等诸多缺点，大部分吡唑衍生物则通过合成得到，有机合成化学家对吡唑的合成与应用进行了广泛的研究。美国Searle制药厂研发的塞来西布(Celeoxib)是非甾体环氧化酶-2-(COX-2)选择性抑制剂，具有抗炎作用强，无肠胃道溃疡、出血等副作用，可作为风湿性、类风湿性关节炎及骨关节炎的有效治疗药物。Nesrin等发现1-氨基硫羰基-3-对甲氧苯基-5-(2-吡咯基)-4,5-二氢吡唑衍生物对阿尔茨海默氏症具有良好的治疗效果；Lv等报道含硫脲骨架的吡唑衍生物是表皮生长因子受体激酶的有效抑制剂，是一种有效的抗癌药物，对卵巢癌、肺癌等具有潜在的治疗效果；Mohamed等发现一种吡唑衍生物具有抗抑郁和抗痉挛活性，其效果比现有的抗抑郁药物丙咪嗪还要好；于2013年10月被FDA批准上市的瑞司瓜特(Rioiguat)是德国拜耳公司研制的首个新一类可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，该药用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和肺动脉高压(PAH)。在农业领域，吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性，具有广阔的开发前景，如由日本日产公司在1982年创制了带吡唑环的磺酰脲类除草剂—吡嘧磺隆(Pyrazosulfuro)，它是侧链氨基酸合成抑制剂，可防除阔叶杂草和莎草，对水稻安全；1-位吡唑酰胺对烟蚜和朱砂叶螨具有100％的致死率，4-位吡唑酰胺类化合物对包菜小菜蛾的致死率达90％以上，5-位吡唑酰胺类化合物则对二斑叶螨成虫、斜纹夜蛾甜菜夜蛾等昆虫的致死率均达90％。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一类异长叶烷基吡唑类化合物，具备抗炎能力；本发明的另一目的是提供上述异长叶烷基吡唑类化合物的制备方法。本发明还有一目的是提供上述异长叶烷基吡唑类化合物的应用，对拓宽我国松节油的利用领域具有重要意思。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：
异长叶烷基吡唑类化合物的结构式：
式中，Ar为对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对二甲氨基苯基、2,4-二氯苯基。
该异长叶烷基吡唑类化合物均为新化合物，包括化合物(b-1)～化合物(b-10)，具体名称和结构式如下：
化合物(b-1)：5,5,9,9-四甲基-3-(4’-氯苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：
化合物(b-2)：5,5,9,9-四甲基-3-(4’-溴苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：
化合物(b-3)：5,5,9,9-四甲基-3-(4’-氟苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：
化合物(b-4)：5,5,9,9-四甲基-3-对甲苯基-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：
化合物(b-5)：5,5,9,9-四甲基-3-(4’-甲氧基苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：
化合物(b-6)：5,5,9,9-四甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：
化合物(b-7)：5,5,9,9-四甲基-3-(4’-硝基苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：
化合物(b-8)：5,5,9,9-四甲基-3-(3’-硝基苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：
化合物(b-9)：5,5,9,9-四甲基-3-(4’-二甲氨基苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：
化合物(b-10)：5,5,9,9-四甲基-3-(2’,4’-二氯苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑，结构式如下：
上述异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法，步骤如下：
1)以异长叶烷酮为原料，在碱性催化剂叔丁醇钾的作用下，与芳香醛进行羟醛缩合，得到7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物。具体反应式为：
2)7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物先与水合肼进行缩合、环化反应，然后再在氧化剂DDQ的作用下，脱氢芳构化得到异长叶烷基吡唑类化合物(b-1)～(b-10)。具体反应式为：
所述的异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法，步骤1)具体为：将8mmol异长叶烷酮，30mL叔丁醇，10mmol芳香醛和2～10mmol叔丁醇钾依次加入配有搅拌器、温度计和回流冷凝器的50mL三口烧瓶中，搅拌均匀，回流反应1～6h至异长叶烷酮转化率达95％以上；反应液经乙酸乙酯萃取数次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗至中性，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物，经乙醇重结晶得7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物a-1～a-10。
所述的异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法，步骤2)具体为：在配有温度计和冷凝器的100mL三口烧瓶中，依次加入12mmol 7-芳亚甲基异长叶烷酮、72mmol水合肼、80mL无水乙醇，电磁搅拌下加热升温回流反应10h；反应液冷却至室温，移入250mL的单口烧瓶中，加入乙腈，形成共沸，油浴旋蒸除反应液中的溶剂和过量的水合肼；旋蒸后，依次加入70mL干燥的1,4-二氧六环、13.2mmol DDQ，搅拌放热后，回流反应6-8h；冷却至室温，加入30ml20％KOH水溶液、80ml二氯甲烷，室温搅拌0.5h；经二氯甲烷萃取数次，合并的有机相用水洗至中性，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物；采用硅胶色谱柱纯化，乙醇重结晶，得到异长叶烷基吡唑类化合物b-1～b-10。
所述的异长叶烷基吡唑类化合物在用于制备抗炎药物中的应用。
所述的抗炎是通过异长叶烷基吡唑类化合物对由脂多糖(LPS)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)炎性反应的的抑制作用实现。
有益效果，与现有技术相比，本发明的优点如下：
(1)利用天然可再生资源长叶烯的衍生物异长叶烷酮为原料制备新型的异长叶烷基吡唑类化合物；提供了一种合成异长叶烷基吡唑类化合物的方法。
(2)提供异长叶烷基吡唑类化合物在对由脂多糖(LPS)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)炎性反应的抑制作用。
(3)为设计新型含氮杂环化合物及构效关系的分析，提供了一定的参考价值，对拓展我国松节油的利用领域具有重要意义。
附图说明
图1是化合物(b-9)的X-ray结构解析图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步说明。
实施例1
1)7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物(a-1)～(a-10)的制备，反应式：
通法：将8mmol异长叶烷酮，30mL叔丁醇，10mmol芳香醛和2～10mmol叔丁醇钾依次加入配有搅拌器、温度计和回流冷凝器的50mL三口烧瓶中，搅拌均匀，回流反应1～6h左右至异长叶烷酮转化率达95％以上；反应液经乙酸乙酯萃取数次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗至中性，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物，经乙醇重结晶得7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物a-1～a-10。
2)异长叶烷基吡唑类化合物(b-1)～(b-10)的制备，反应式：
通法：在配有温度计和冷凝器的100mL三口烧瓶中，依次加入12mmol 7-芳亚甲基异长叶烷酮、72mmol水合肼、80mL无水乙醇，电磁搅拌下加热升温回流反应10h；反应液冷却至室温，移入250mL的单口烧瓶中，加入乙腈，形成共沸，油浴旋蒸除反应液中的溶剂和过量的水合肼；旋蒸后，依次加入70mL干燥的1,4-二氧六环、13.2mmol DDQ，搅拌放热后，回流反应6-8h；冷却至室温，加入30ml 20％KOH水溶液、80ml二氯甲烷，室温搅拌0.5h；经二氯甲烷萃取数次，合并的有机相用水洗至中性，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物；采用硅胶色谱柱纯化[石油醚：乙酸乙酯＝3:1]，乙醇重结晶，得到异长叶烷基吡唑类化合物b-1～b-10。
化合物(b-1)产品表征：粉色棉状固体，产率70.3％，纯度为100％(GC)；m.p.239.8～240.2℃；IR(KBr)ν：3216(νN-H)，2971(νas C-H，CH3)，2873(νs C-H，CH3)，1491，1455(νC＝C，苯环C＝C环伸缩振动)，1090，1049，982(τC-H，苯环C—H面内弯曲振动)，828(τC-H，对二取代苯环C—H面外弯曲振动)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.66(s，3H)，0.75(s，3H)，1.05(s，3H)，1.13～1.15(m，1H)，1.20(d，J＝9.7Hz，1H)，1.26(s，3H)，1.44～1.48(m，1H)，1.57(d，J＝9.6Hz，1H)，1.67～1.71(m，2H)，1.80～1.84(m，1H)，2.23(s，1H)，2.31(d，J＝15.2Hz，1H)，2.63(d，J＝15.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，2H)，7.66(d，J＝6.5Hz，2H)，12.47(brs，1H，NH)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：23.46，25.31，25.99，27.20，28.29，29.53，34.20，35.93，36.71，42.09，48.31，50.64，56.46，112.04，128.13，128.59，132.05，132.99；EI-MS(70eV)m/z(％)：354(M+，97)，339(15)，325(11)，313(14)，311(39)，274(12)，273(37)，272(37)，271(100)，257(26)，255(20)，245(14)，229(11)，206(12)，149(17)，55(13)。
化合物(b-2)产品表征：白色棉状固体，产率71.2％，纯度为99.2％(GC)；m.p.249.7～250.3℃；IR(KBr)ν：3200(νN-H)，2964(νas C-H，CH3)，2874(νs C-H，CH3)，1485，1462(νC＝C，苯环C＝C环伸缩振动)，1101，1072，992(τC-H，苯环C—H面内弯曲振动)，827(τC-H，对二取代苯环C—H面外弯曲振动)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.65(s，3H)，0.75(s，3H)，1.05(s，3H)，1.13～1.15(m，1H)，1.20(d，J＝9.7Hz，1H)，1.25(s，3H)，1.44～1.48(m，1H)，1.57(d，J＝9.6Hz，1H)，1.67～1.70(m，2H)，1.80～1.84(m，1H)，2.23(s，1H)，2.31(d，J＝15.2Hz，1H)，2.62(d，J＝15.2Hz，1H)，7.59(s，4H)，12.48(brs，1H，NH)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：23.46，25.31，25.99，27.18，28.26，29.52，34.20，35.92，36.71，42.08，48.30，50.61，56.45，112.06，121.15，128.45，131.53，132.48；EI-MS(70eV)m/z(％)：398(M+，100)，383(13)，371(11)，369(11)，357(36)，355(35)，318(33)，317(93)，316(37)，315(97)，303(16)，301(30)，299(16)，289(11)，250(15)，248(10)，207(11)，195(10)，149(22)，107(10)，91(13)，77(12)，55(17)。
化合物(b-3)产品表征：白色棉状固体，产率71.8％，纯度为99.5％(GC)；m.p.260.7～261.3℃；IR(KBr)ν：3223(νN-H)，2968(νas C-H，CH3)，2874(νs C-H，CH3)，1505，1461(νC＝C，苯环C＝C环伸缩振动)，1367(δC-C)，1232(νC-N)，1152，1091，1046(τC-H，苯环C—H面内弯曲振动)，835(τC-H，对二取代苯环C—H面外弯曲振动)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.66(s，3H)，0.75(s，3H)，1.04(s，3H)，1.15(s，1H)，1.20(d，J＝9.4Hz，1H)，1.25(s，3H)，1.44～1.48(m，1H)，1.57(d，J＝9.3Hz，1H)，1.67～1.69(m，2H)，1.80～1.82(m，1H)，2.23(s，1H)，2.30(d，J＝15.1Hz，1H)，2.62(d，J＝15.0Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.66(s，2H)，12.40(brs，1H，NH)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：23.46，25.32，25.60，27.16，28.24，29.55，34.20，35.89，36.71，42.09，48.32，50.70，56.47，111.73，115.17，115.45，128.47，128.58，160.53，163.79；EI-MS(70eV)m/z(％)：338(M+，100)，323(17)，309(12)，295(37)，256(37)，255(99)，241(22)，239(23)，229(12)，225(10)，213(13)，188(14)，149(12),122(7)，91(7)，55(9)。
化合物(b-4)产品表征：淡白色棉状固体，产率69.5％，纯度为99.1％(GC)；m.p.220.4～221.0℃；IR(KBr)ν：3241(νN-H)，2969(νas C-H，CH3)，2877(νs C-H，CH3)，1504，1466(νC＝C，苯环C＝C环伸缩振动)，1383，1360(δC-C)，1319(νC-N)，1146，1107，986(τC-H，苯环C—H面内弯曲振动)，819(τC-H，对二取代苯环C—H面外弯曲振动)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.65(s，3H)，0.75(s，3H)，1.04(s，3H)，1.15(s，1H)，1.20(d，J＝9.8Hz，1H)，1.25(s，3H)，1.44～1.48(m，1H)，1.58(d，J＝9.5Hz，1H)，1.67～1.70(m，2H)，1.80～1.84(m，1H)，2.22(s，1H)，2.28～2.32(m，4H)，2.62(d，J＝15.2Hz，1H)，7.21(d，J＝7.0Hz，2H)，7.52(s，2H)，12.32(brs，1H，NH)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：21.23，23.48，25.36，26.04，27.21，28.33，29.62，34.13，35.94，36.74，42.14，48.33，50.90，56.46，111.75，126.71，129.17，136.90；EI-MS(70eV)m/z(％)：334(M+，100)，319(17)，305(15)，291(23)，252(34)，251(57)，237(19)，235(15)，225(11)，184(10)，149(8)，118(7)，91(12)，55(7)。
化合物(b-5)产品表征：淡白色块状晶体，产率74.6％，纯度为97.2％(GC)；m.p.227.6～228.3℃；IR(KBr)ν：3114，3061，3035(ν＝C-H，苯环C—H伸缩振动)，2964(νas C-H，CH3)，2922(νas C-H，CH2)，2898(νs C-H，CH3)，2841(νs C-H，CH2),1616(νC＝N)，1534，1462(νC＝C，苯环C＝C环伸缩振动)，1248(νas C-O-C)，1178(τC-H，苯环C—H面内弯曲振动)，1034(νs C-O-C)，830(τC-H，对二取代苯环C—H面外弯曲振动)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.65(s，3H)，0.75(s，3H)，1.04(s，3H)，1.15(s，1H)，1.20(d，J＝9.7Hz，1H)，1.24(s，3H)，1.43～1.48(m，1H)，1.58(d，J＝9.6Hz，1H)，1.67～1.69(m，2H)，1.80～1.84(m，1H)，2.22(s，1H)，2.28(d，J＝15.1Hz，1H)，2.60(d，J＝15.0Hz，1H)，3.78(s，3H，OCH3)，6.98(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝6.9Hz，2H)，12.26(brs，1H，NH)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：23.50，25.36，26.03，27.22，28.37，28.44，29.63，34.15，35.94，36.75，42.14，48.33，50.91，55.28，56.47，111.43，113.94，128.02，158.92；EI-MS(70eV)m/z(％)：350(M+，100)，335(13)，321(13)，307(15)，268(26)，267(39)，253(14)，251(10)，241(9)，200(7)，134(4)，119(4)，91(5)，77(4)，55(5)。
化合物(b-6)产品表征：白色固体，产率70.4％，纯度为99.7％(GC)；m.p.229.5～230.1℃；IR(KBr)ν：3217(νN-H)，3062(ν＝C-H，苯环C—H伸缩振动)，2968(νas C-H，CH3)，2921(νas C-H，CH2)，2876(νs C-H，CH3)，2836(νs C-H，CH2)，1498，1463(νC＝C，苯环C＝C环伸缩振动)，1383，1367(δC-C)，1050(τC-H，苯环C—H面内弯曲振动)，768，694(τC-H，单取代苯环C—H面外弯曲振动)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.66(s，3H)，0.76(s，3H)，1.05(s，3H)，1.13～1.18(m，1H)，1.21(d，J＝9.7Hz，1H)，1.25(s，3H)，1.44～1.49(m，1H)，1.59(d，J＝9.7Hz，1H)，1.67～1.70(m，2H)，1.80～1.84(m，1H)，2.24(s，1H)，2.33(d，J＝15.1Hz，1H)，2.64(d，J＝15.1Hz，1H)，7.26～7.29(m，2H)，7.39～7.42(m，2H)，12.39(brs，1H，NH)；13CNMR(300MHz，CDCl3)δ：18.38，23.47，25.34，26.02，27.15，28.23，29.59，34.14，35.94，36.72，42.13，48.32，50.81，56.46，58.22，111.95，126.82，127.17，128.44，133.21；EI-MS(70eV)m/z(％)：320(M+，100)，305(18)，291(15)，277(31)，238(35)，237(73)，223(20)，221(18)，211(11)，195(10)，170(11)，149(9)，130(5),104(7)，91(7)，77(11)，55(6)。
化合物(b-7)产品表征：黄色块状固体，产率72.9％，纯度为98.9％(GC)；m.p.229.6～230.3℃；IR(KBr)ν：3401(νN-H)，2963(νas C-H，CH3)，2924(νas C-H，CH2)，2896(νs C-H，CH3)，2873(νs C-H，CH2)，1598，1465(νC＝C，苯环C＝C环伸缩振动)，1518(νas NO2)，1340(νs NO2)，1108(τC-H，苯环C—H面内弯曲振动)，855(τC-H，单取代苯环C—H面外弯曲振动)；1HNMR(500MHz，DMSO)δ：0.67(s，3H)，0.75(s，3H)，1.07(s，3H)，1.14～1.19(m，1H)，1.22(d，J＝9.8Hz，1H)，1.27(s，3H)，1.44～1.50(m，1H)，1.58(d，J＝9.6Hz，1H)，1.68～1.73(m，2H)，1.81～1.85(m，1H)，2.26(s，1H)，2.40(d，J＝15.2Hz，1H)，2.70(d，J＝15.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，2H)，8.27(d，J＝8.7Hz，2H)，12.77(brs，1H，NH)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：23.48，25.27，25.96，27.20，28.33，29.47，34.28，36.06，36.72，42.10，48.31，50.45，56.46，113.21，123.84，127.23，140.34，146.64；EI-MS(70eV)m/z(％)：365(M+，59)，350(10)，336(5)，323(11)，322(48)，283(28)，282(100)，266(16)，252(8)，236(6)，149(12)，107(6)，91(6)，77(4)，55(10)。
化合物(b-8)产品表征：黄色棉状固体，产率70.7％，纯度为100％(GC)；m.p.250.2～250.6℃；IR(KBr)ν：3180，3119，3054(ν＝C-H，苯环C—H伸缩振动)，2965(νas C-H，CH3)，2880(νs C-H，CH3)，1588，1466(νC＝C，苯环C＝C环伸缩振动)，1534(νas NO2)，1348(νs NO2)，1152，1079，1024，906(τC-H，苯环C—H面内弯曲振动)，867(τN-H)，803，723(τC-H，间二取代苯环C—H面外弯曲振动)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.67(s，3H)，0.76(s，3H)，1.07(s，3H)，1.14～1.19(m，1H)，1.22(d，J＝9.7Hz，1H)，1.27(s，3H)，1.44～1.50(m，1H)，1.59(d，J＝9.6Hz，1H)，1.68～1.73(m，2H)，1.81～1.85(m，1H)，2.26(s，1H)，2.38(d，J＝15.1Hz，1H)，2.70(d，J＝15.1Hz，1H)，7.70～7.73(m，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.46(s，1H)，12.67(brs，1H，NH)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：23.27，25.27，25.96，27.18，28.27，29.47，34.28，35.76，36.73，42.09，48.30，50.46，56.49，112.54，121.63，121.78，129.30，132.72，135.70，148.48；EI-MS(70eV)m/z(％)：365(M+，57)，350(9)，336(5)，322(52)，283(27)，282(100)，268(11)，266(18)，252(10)，240(7)，215(7)，149(13)，91(6)，55(10)。
化合物(b-9)产品表征：褐色块状固体，产率73.1％，纯度为98.5％(GC)；m.p.198.3～199.1℃；IR(KBr)ν：3233(νN-H)，2962(νas C-H，CH3)，2872(νs C-H，CH3)，1616(νC＝N)1538，1462,1439(νC＝C，苯环C＝C环伸缩振动)，1357(νC-N)，1194，941(τC-H，苯环C—H面内弯曲振动)，815(τC-H，对二取代苯环C—H面外弯曲振动)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.65(s，3H)，0.76(s，3H)，1.04(s，3H)，1.11～1.17(m，1H)，1.19(d，J＝9.7Hz，1H)，1.24(s，3H)，1.42～1.49(m，1H)，1.58(d，J＝9.5Hz，1H)，1.66～1.71(m，2H)，1.80～1.84(m，1H)，2.21(s，1H)，2.28(d，J＝15.1Hz，1H)，2.59(d，J＝15.0Hz，1H)，2.91(s，6H，N(CH3)2)，6.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，12.22(brs，1H，NH)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：23.51，25.37，26.06，27.15，28.30，28.37，29.70，34.09，35.95，36.74，40.50，42.17，48.33，51.06，56.43，110.98，112.45，127.61，149.79；EI-MS(70eV)m/z(％)：363(M+，100)，348(6)，334(8)，320(8)，281(15)，280(10)，266(6)，264(5)，254(5)，146(4)，145(4)，131(5)，120(4)，77(4)，55(8)。
化合物(b-10)产品表征：白色块状晶体，产率76.5％，纯度为97％(GC)；m.p.255.4～255.8℃；IR(KBr)ν：3175，3117，3053(ν＝C-H，苯环C—H伸缩振动)，2966(νas C-H，CH3)，2927(νas C-H，CH2)，2875(νs C-H，CH3)，1591，1546，1464，1446(νC＝C，苯环C＝C环伸缩振动)，1380，1364(δC-C)，1319(νC-N)，1099，1052(τC-H，苯环C—H面内弯曲振动)，867，809(τC-H，1,2,4-三取代苯环C—H面外弯曲振动)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ：0.64(s，3H)，0.77(s，3H)，0.98(s，3H)，1.12～1.15(m，1H)，1.19(d，J＝9.9Hz，1H)，1.26(s，3H)，1.43～1.48(m，1H)，1.56(d，J＝9.5Hz，1H)，1.65～1.70(m，2H)，1.80～1.84(m，1H)，1.93(d，J＝15.1Hz，1H)，2.25(s，1H)，2.42(d，J＝15.1Hz，1H)，7.42～7.46(m，2H)，7.66(m，1H)，12.52(brs，1H，NH)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：23.27，25.31，25.89，27.15，28.23，29.56，34.12，35.09，36.72，42.06，48.19，50.85，56.64，114.20，126.81，129.58，132.44，134.18；EI-MS(70eV)m/z(％):389(M+，29)，374(4)，361(9)，359(12)，352(10)，347(34)，345(49)，307(67)，305(100)，293(18)，289(20)，279(14)，265(10)，240(13)，172(5)，149(17)，119(6)，107(8)，91(12)，77(10)，55(16)。
所制备的10个新型异长叶烷基吡唑类化合物的物理性质，如表1所示。
表1化合物(b-1)～(b-10)的物理性质
实施例2
异长叶烷基吡唑类化合物的X-ray单晶衍射：以化合物(b-9)的X-ray为例，解析异长叶烷酮吡唑类化合物的空间结构；化合物(b-9)的X-ray结构解析图如图1所示，结果表明，化合物晶体为正交晶系，空间群P21212，晶胞参数为a＝19.0581(13)A，b＝10.8438(8)A，c＝10.844A，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝2，V＝2241.0(2)A3，Dc＝1.140Mg/m3，μ＝0.068mm-1，F(000)＝836。数据存于英国剑桥数据中心，CCDC号为1056456。
由于所合成的异长叶烷基吡唑类化合物在吡唑环上的1-位没有任何取代基时，氢质子在氮原子间是飞快转移，该类化合物之间就会存在一种互变异构的现象。
实施例3异长叶烷基吡唑类化合物(b-1)～(b-10)对由脂多糖(LPS)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)炎性反应的抑制活性测试。
1)人脐静脉内皮细胞细胞培养方法
用含10％小牛血清的DMEM培养基培养人脐静脉内皮细胞，放入CO2孵育箱中培养(37℃、5％CO2、95％空气，保持一定湿度)，于倒置显微镜下观察细胞生长情况，根据细胞生长情况，给予换液；培养1～2d后，细胞即可生长成单层，然后用0.25％胰蛋白酶消化，按1：3传代。实验过程中采用生长成单层的人脐静脉内皮细胞。
2)LPS致HUVECs炎性损伤模型的建立和分组
首先用0.25％胰蛋白酶消化细胞，加入含10％小牛血清的DMEM培养基后，用滴管吹打成单细胞悬液，把细胞接种于96孔培养板中，接种密度为5×104个/mL，每孔体积为200μL；然后将培养板转移至细胞孵育箱内培养(37℃、5％CO2、95％空气，保持一定湿度)，培养过夜，第2日更换成新的培养基。细胞板中加入终浓度为2μg/mL的LPS孵育24h造成炎性损伤模型。
96孔无菌细胞培养板分成6组，设正常组、模型组、阳性药阿司匹林组(10μM)，待测化合物A低浓度组(1μM)，待测化合物A中浓度组(10μM)，待测化合物A高浓度组(100μM)，每组8孔。造模前，阳性药阿司匹林和待测化合物A预孵HUVECs 24h，正常组和模型组加入等体积的PBS。给药后，模型组、阳性药阿司匹林组和A组按照上述方法造模。
3)生物活性测定
按照1)方法进行HUVECs培养，按照2)方法进行HUVECs造模。96孔无菌细胞培养板分成6组，设正常组、模型组、阳性药阿司匹林组(10μM)，待测化合物A低浓度组(1μM)，待测化合物A中浓度组(10μM)，待测化合物A高浓度组(100μM)，每组8孔。造模前，阳性药阿司匹林和A预孵HUVECs 24h，正常组和模型组加入等体积的PBS。造模后，吸去96孔板内培养基，加入无血清培养基180μL后每孔再加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，37℃摇床上温孵4h，然后吸去含MTT的培养基，每孔加入DMSO液200μL，孵育10min，每孔取150μL移至96孔板中，酶标仪490nm检测各孔的OD值，以OD值反映细胞的存活情况，并计算细胞存活率(％)。
细胞存活率(％)＝各孔OD490值/正常组OD490值均数×100％。
表2人脐静脉内皮细胞(HUVECs)存活率比较
ap<0.05，与模型组比较；bp<0.01，与模型组比较；cp<0.01，与空白组比较。
从表2中人脐静脉内皮细胞(HUVECs)存活率数据可看出，所制备的10个异长叶烷基吡唑类化合物中，化合物(b-8)和(b-9)对由脂多糖(LPS)所致人脐静脉内皮细胞(HUVECs)炎性损伤方面具有显著的保护作用；而且，化合物(b-8)和(b-9)的抗炎活性与阿司匹林的抗炎活性相近，对血管内皮细胞具有良好的保护作用。
Claims (4)
1.异长叶烷基吡唑类化合物，结构通式如下：
式中，Ar为对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对二甲氨基苯基、2,4-二氯苯基。
2.权利要求1所述的异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：
(1)将8mmol异长叶烷酮，30mL叔丁醇，10mmol芳香醛和2～10mmol叔丁醇钾依次加入配有搅拌器、温度计和回流冷凝器的50mL三口烧瓶中，搅拌均匀，回流反应1～6h至异长叶烷酮转化率达95％以上；反应液经乙酸乙酯萃取数次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗至中性，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物，经乙醇重结晶得7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物a-1～a-10；具体反应式为：
2)在配有温度计和冷凝器的100mL三口烧瓶中，依次加入12mmol 7-芳亚甲基异长叶烷酮、72mmol水合肼、80mL无水乙醇，电磁搅拌下加热升温回流反应10h；反应液冷却至室温，移入250mL的单口烧瓶中，加入乙腈，形成共沸，油浴旋蒸除反应液中的溶剂和过量的水合肼；旋蒸后，依次加入70mL干燥的1,4-二氧六环、13.2mmol DDQ，搅拌放热后，回流反应6-8h；冷却至室温，加入30ml 20％KOH水溶液、80ml二氯甲烷，室温搅拌0.5h；经二氯甲烷萃取数次，合并的有机相用水洗至中性，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物；采用硅胶色谱柱纯化，乙醇重结晶，得到异长叶烷基吡唑类化合物b-1～b-10；具体反应式为：
3.权利要求1所述的异长叶烷基吡唑类化合物在用于制备抗炎药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的抗炎是通过异长叶烷基吡唑类化合物对由脂多糖诱导的人脐静脉内皮细胞炎性反应的抑制作用实现。
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| 4一芳亚甲基一2一羟基．3．蒎酮类化合物的合成及其紫外吸收特征研究;魏柏松，等;《有机化学》;20121231(第32期);第2287-2293页 * |
| 长叶烯制备异长叶烷酮的研究;白杨，等;《精细与专用化学品》;20110228;第19卷(第2期);第47-51页 * |
Also Published As
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