发明内容
发明目的:针对现有技术中存在的不足,本发明的目的在于提供一类异长叶烷基吡唑类化合物,具备抗炎能力;本发明的另一目的是提供上述异长叶烷基吡唑类化合物的制备方法。本发明还有一目的是提供上述异长叶烷基吡唑类化合物的应用,对拓宽我国松节油的利用领域具有重要意思。
技术方案:为了实现上述发明目的,本发明所采用的技术方案为:
异长叶烷基吡唑类化合物的结构式:
式中,Ar为对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对二甲氨基苯基、2,4-二氯苯基。
该异长叶烷基吡唑类化合物均为新化合物,包括化合物(b-1)~化合物(b-10),具体名称和结构式如下:
化合物(b-1):5,5,9,9-四甲基-3-(4’-氯苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑,结构式如下:
化合物(b-2):5,5,9,9-四甲基-3-(4’-溴苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑,结构式如下:
化合物(b-3):5,5,9,9-四甲基-3-(4’-氟苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑,结构式如下:
化合物(b-4):5,5,9,9-四甲基-3-对甲苯基-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑,结构式如下:
化合物(b-5):5,5,9,9-四甲基-3-(4’-甲氧基苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑,结构式如下:
化合物(b-6):5,5,9,9-四甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑,结构式如下:
化合物(b-7):5,5,9,9-四甲基-3-(4’-硝基苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑,结构式如下:
化合物(b-8):5,5,9,9-四甲基-3-(3’-硝基苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑,结构式如下:
化合物(b-9):5,5,9,9-四甲基-3-(4’-二甲氨基苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑,结构式如下:
化合物(b-10):5,5,9,9-四甲基-3-(2’,4’-二氯苯基)-2,4,5,6,7,8,9,9a-八氢-5a,8-亚甲基桥苯并吲唑,结构式如下:
上述异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法,步骤如下:
1)以异长叶烷酮为原料,在碱性催化剂叔丁醇钾的作用下,与芳香醛进行羟醛缩合,得到7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物。具体反应式为:
2)7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物先与水合肼进行缩合、环化反应,然后再在氧化剂DDQ的作用下,脱氢芳构化得到异长叶烷基吡唑类化合物(b-1)~(b-10)。具体反应式为:
所述的异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法,步骤1)具体为:将8mmol异长叶烷酮,30mL叔丁醇,10mmol芳香醛和2~10mmol叔丁醇钾依次加入配有搅拌器、温度计和回流冷凝器的50mL三口烧瓶中,搅拌均匀,回流反应1~6h至异长叶烷酮转化率达95%以上;反应液经乙酸乙酯萃取数次,合并的有机相用水和饱和食盐水洗至中性,经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物,经乙醇重结晶得7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物a-1~a-10。
所述的异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法,步骤2)具体为:在配有温度计和冷凝器的100mL三口烧瓶中,依次加入12mmol 7-芳亚甲基异长叶烷酮、72mmol水合肼、80mL无水乙醇,电磁搅拌下加热升温回流反应10h;反应液冷却至室温,移入250mL的单口烧瓶中,加入乙腈,形成共沸,油浴旋蒸除反应液中的溶剂和过量的水合肼;旋蒸后,依次加入70mL干燥的1,4-二氧六环、13.2mmol DDQ,搅拌放热后,回流反应6-8h;冷却至室温,加入30ml 20%KOH水溶液、80ml二氯甲烷,室温搅拌0.5h;经二氯甲烷萃取数次,合并的有机相用水洗至中性,经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物;采用硅胶色谱柱纯化,乙醇重结晶,得到异长叶烷基吡唑类化合物b-1~b-10。
所述的异长叶烷基吡唑类化合物在用于制备抗炎药物中的应用。
所述的抗炎是通过异长叶烷基吡唑类化合物对由脂多糖(LPS)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)炎性反应的的抑制作用实现。
有益效果,与现有技术相比,本发明的优点如下:
(1)利用天然可再生资源长叶烯的衍生物异长叶烷酮为原料制备新型的异长叶烷基吡唑类化合物;提供了一种合成异长叶烷基吡唑类化合物的方法。
(2)提供异长叶烷基吡唑类化合物在对由脂多糖(LPS)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)炎性反应的抑制作用。
(3)为设计新型含氮杂环化合物及构效关系的分析,提供了一定的参考价值,对拓展我国松节油的利用领域具有重要意义。
实施例1
1)7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物(a-1)~(a-10)的制备,反应式:
通法:将8mmol异长叶烷酮,30mL叔丁醇,10mmol芳香醛和2~10mmol叔丁醇钾依次加入配有搅拌器、温度计和回流冷凝器的50mL三口烧瓶中,搅拌均匀,回流反应1~6h左右至异长叶烷酮转化率达95%以上;反应液经乙酸乙酯萃取数次,合并的有机相用水和饱和食盐水洗至中性,经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物,经乙醇重结晶得7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物a-1~a-10。
2)异长叶烷基吡唑类化合物(b-1)~(b-10)的制备,反应式:
通法:在配有温度计和冷凝器的100mL三口烧瓶中,依次加入12mmol 7-芳亚甲基异长叶烷酮、72mmol水合肼、80mL无水乙醇,电磁搅拌下加热升温回流反应10h;反应液冷却至室温,移入250mL的单口烧瓶中,加入乙腈,形成共沸,油浴旋蒸除反应液中的溶剂和过量的水合肼;旋蒸后,依次加入70mL干燥的1,4-二氧六环、13.2mmolDDQ,搅拌放热后,回流反应6-8h;冷却至室温,加入30ml 20%KOH水溶液、80ml二氯甲烷,室温搅拌0.5h;经二氯甲烷萃取数次,合并的有机相用水洗至中性,经无水 硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物;采用硅胶色谱柱纯化[石油醚:乙酸乙酯=3:1],乙醇重结晶,得到异长叶烷基吡唑类化合物b-1~b-10。
化合物(b-1)产品表征:粉色棉状固体,产率70.3%,纯度为100%(GC);m.p.239.8~240.2℃;IR(KBr)ν:3216(νN-H),2971(νas C-H,CH3),2873(νs C-H,CH3),1491,1455(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1090,1049,982(τC-H,苯环C—H面内弯曲振动),828(τC-H,对二取代苯环C—H面外弯曲振动);1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.66(s,3H),0.75(s,3H),1.05(s,3H),1.13~1.15(m,1H),1.20(d,J=9.7Hz,1H),1.26(s,3H),1.44~1.48(m,1H),1.57(d,J=9.6Hz,1H),1.67~1.71(m,2H),1.80~1.84(m,1H),2.23(s,1H),2.31(d,J=15.2Hz,1H),2.63(d,J=15.1Hz,1H),7.45(d,J=7.6Hz,2H),7.66(d,J=6.5Hz,2H),12.47(brs,1H,NH); 13C NMR(300MHz,CDCl3)δ:23.46,25.31,25.99,27.20,28.29,29.53,34.20,35.93,36.71,42.09,48.31,50.64,56.46,112.04,128.13,128.59,132.05,132.99;EI-MS(70eV)m/z(%):354(M+,97),339(15),325(11),313(14),311(39),274(12),273(37),272(37),271(100),257(26),255(20),245(14),229(11),206(12),149(17),55(13)。
化合物(b-2)产品表征:白色棉状固体,产率71.2%,纯度为99.2%(GC);m.p.249.7~250.3℃;IR(KBr)ν:3200(νN-H),2964(νas C-H,CH3),2874(νs C-H,CH3),1485,1462(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1101,1072,992(τC-H,苯环C—H面内弯曲振动),827(τC-H,对二取代苯环C—H面外弯曲振动);1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.65(s,3H),0.75(s,3H),1.05(s,3H),1.13~1.15(m,1H),1.20(d,J=9.7Hz,1H),1.25(s,3H),1.44~1.48(m,1H),1.57(d,J=9.6Hz,1H),1.67~1.70(m,2H),1.80~1.84(m,1H),2.23(s,1H),2.31(d,J=15.2Hz,1H),2.62(d,J=15.2Hz,1H),7.59(s,4H),12.48(brs,1H,NH);13C NMR(300MHz,CDCl3)δ:23.46,25.31,25.99,27.18,28.26,29.52,34.20,35.92,36.71,42.08,48.30,50.61,56.45,112.06,121.15,128.45,131.53,132.48;EI-MS(70eV)m/z(%):398(M+,100),383(13),371(11),369(11),357(36),355(35),318(33),317(93),316(37),315(97),303(16),301(30),299(16),289(11),250(15),248(10),207(11),195(10),149(22),107(10),91(13),77(12),55(17)。
化合物(b-3)产品表征:白色棉状固体,产率71.8%,纯度为99.5%(GC);m.p.260.7~261.3℃;IR(KBr)ν:3223(νN-H),2968(νas C-H,CH3),2874(νs C-H,CH3), 1505,1461(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1367(δC-C),1232(νC-N),1152,1091,1046(τC-H,苯环C—H面内弯曲振动),835(τC-H,对二取代苯环C—H面外弯曲振动); 1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.66(s,3H),0.75(s,3H),1.04(s,3H),1.15(s,1H),1.20(d,J=9.4Hz,1H),1.25(s,3H),1.44~1.48(m,1H),1.57(d,J=9.3Hz,1H),1.67~1.69(m,2H),1.80~1.82(m,1H),2.23(s,1H),2.30(d,J=15.1Hz,1H),2.62(d,J=15.0Hz,1H),7.23(s,2H),7.66(s,2H),12.40(brs,1H,NH); 13C NMR(300MHz,CDCl3)δ:23.46,25.32,25.60,27.16,28.24,29.55,34.20,35.89,36.71,42.09,48.32,50.70,56.47,111.73,115.17,115.45,128.47,128.58,160.53,163.79;EI-MS(70eV)m/z(%):338(M+,100),323(17),309(12),295(37),256(37),255(99),241(22),239(23),229(12),225(10),213(13),188(14),149(12),122(7),91(7),55(9)。
化合物(b-4)产品表征:淡白色棉状固体,产率69.5%,纯度为99.1%(GC);m.p.220.4~221.0℃;IR(KBr)ν:3241(νN-H),2969(νas C-H,CH3),2877(νs C-H,CH3),1504,1466(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1383,1360(δC-C),1319(νC-N),1146,1107,986(τC-H,苯环C—H面内弯曲振动),819(τC-H,对二取代苯环C—H面外弯曲振动);1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.65(s,3H),0.75(s,3H),1.04(s,3H),1.15(s,1H),1.20(d,J=9.8Hz,1H),1.25(s,3H),1.44~1.48(m,1H),1.58(d,J=9.5Hz,1H),1.67~1.70(m,2H),1.80~1.84(m,1H),2.22(s,1H),2.28~2.32(m,4H),2.62(d,J=15.2Hz,1H),7.21(d,J=7.0Hz,2H),7.52(s,2H),12.32(brs,1H,NH);13C NMR(300MHz,CDCl3)δ:21.23,23.48,25.36,26.04,27.21,28.33,29.62,34.13,35.94,36.74,42.14,48.33,50.90,56.46,111.75,126.71,129.17,136.90;EI-MS(70eV)m/z(%):334(M+,100),319(17),305(15),291(23),252(34),251(57),237(19),235(15),225(11),184(10),149(8),118(7),91(12),55(7)。
化合物(b-5)产品表征:淡白色块状晶体,产率74.6%,纯度为97.2%(GC);m.p.227.6~228.3℃;IR(KBr)ν:3114,3061,3035(ν=C-H,苯环C—H伸缩振动),2964(νas C-H,CH3),2922(νas C-H,CH2),2898(νs C-H,CH3),2841(νs C-H,CH2),1616(νC=N),1534,1462(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1248(νas C-O-C),1178(τC-H,苯环C—H面内弯曲振动),1034(νs C-O-C),830(τC-H,对二取代苯环C—H面外弯曲振动);1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.65(s,3H),0.75(s,3H),1.04(s,3H),1.15(s,1H), 1.20(d,J=9.7Hz,1H),1.24(s,3H),1.43~1.48(m,1H),1.58(d,J=9.6Hz,1H),1.67~1.69(m,2H),1.80~1.84(m,1H),2.22(s,1H),2.28(d,J=15.1Hz,1H),2.60(d,J=15.0Hz,1H),3.78(s,3H,OCH3),6.98(d,J=8.1Hz,2H),7.55(d,J=6.9Hz,2H),12.26(brs,1H,NH);13C NMR(300MHz,CDCl3)δ:23.50,25.36,26.03,27.22,28.37,28.44,29.63,34.15,35.94,36.75,42.14,48.33,50.91,55.28,56.47,111.43,113.94,128.02,158.92;EI-MS(70eV)m/z(%):350(M+,100),335(13),321(13),307(15),268(26),267(39),253(14),251(10),241(9),200(7),134(4),119(4),91(5),77(4),55(5)。
化合物(b-6)产品表征:白色固体,产率70.4%,纯度为99.7%(GC);m.p.229.5~230.1℃;IR(KBr)ν:3217(νN-H),3062(ν=C-H,苯环C—H伸缩振动),2968(νas C-H,CH3),2921(νas C-H,CH2),2876(νs C-H,CH3),2836(νs C-H,CH2),1498,1463(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1383,1367(δC-C),1050(τC-H,苯环C—H面内弯曲振动),768,694(τC-H,单取代苯环C—H面外弯曲振动);1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.66(s,3H),0.76(s,3H),1.05(s,3H),1.13~1.18(m,1H),1.21(d,J=9.7Hz,1H),1.25(s,3H),1.44~1.49(m,1H),1.59(d,J=9.7Hz,1H),1.67~1.70(m,2H),1.80~1.84(m,1H),2.24(s,1H),2.33(d,J=15.1Hz,1H),2.64(d,J=15.1Hz,1H),7.26~7.29(m,2H),7.39~7.42(m,2H),12.39(brs,1H,NH);13CNMR(300MHz,CDCl3)δ:18.38,23.47,25.34,26.02,27.15,28.23,29.59,34.14,35.94,36.72,42.13,48.32,50.81,56.46,58.22,111.95,126.82,127.17,128.44,133.21;EI-MS(70eV)m/z(%):320(M+,100),305(18),291(15),277(31),238(35),237(73),223(20),221(18),211(11),195(10),170(11),149(9),130(5),104(7),91(7),77(11),55(6)。
化合物(b-7)产品表征:黄色块状固体,产率72.9%,纯度为98.9%(GC);m.p.229.6~230.3℃;IR(KBr)ν:3401(νN-H),2963(νas C-H,CH3),2924(νas C-H,CH2),2896(νs C-H,CH3),2873(νs C-H,CH2),1598,1465(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1518(νas NO2),1340(νs NO2),1108(τC-H,苯环C—H面内弯曲振动),855(τC-H,单取代苯环C—H面外弯曲振动);1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.67(s,3H),0.75(s,3H),1.07(s,3H),1.14~1.19(m,1H),1.22(d,J=9.8Hz,1H),1.27(s,3H),1.44~1.50(m,1H),1.58(d,J=9.6Hz,1H),1.68~1.73(m,2H),1.81~1.85(m,1H),2.26(s,1H),2.40(d,J=15.2Hz,1H),2.70(d,J=15.2Hz,1H),7.93(d,J=8.2Hz, 2H),8.27(d,J=8.7Hz,2H),12.77(brs,1H,NH);13C NMR(300MHz,CDCl3)δ:23.48,25.27,25.96,27.20,28.33,29.47,34.28,36.06,36.72,42.10,48.31,50.45,56.46,113.21,123.84,127.23,140.34,146.64;EI-MS(70eV)m/z(%):365(M+,59),350(10),336(5),323(11),322(48),283(28),282(100),266(16),252(8),236(6),149(12),107(6),91(6),77(4),55(10)。
化合物(b-8)产品表征:黄色棉状固体,产率70.7%,纯度为100%(GC);m.p.250.2~250.6℃;IR(KBr)ν:3180,3119,3054(ν=C-H,苯环C—H伸缩振动),2965(νas C-H,CH3),2880(νs C-H,CH3),1588,1466(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1534(νas NO2),1348(νs NO2),1152,1079,1024,906(τC-H,苯环C—H面内弯曲振动),867(τN-H),803,723(τC-H,间二取代苯环C—H面外弯曲振动);1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.67(s,3H),0.76(s,3H),1.07(s,3H),1.14~1.19(m,1H),1.22(d,J=9.7Hz,1H),1.27(s,3H),1.44~1.50(m,1H),1.59(d,J=9.6Hz,1H),1.68~1.73(m,2H),1.81~1.85(m,1H),2.26(s,1H),2.38(d,J=15.1Hz,1H),2.70(d,J=15.1Hz,1H),7.70~7.73(m,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),8.46(s,1H),12.67(brs,1H,NH);13C NMR(300MHz,CDCl3)δ:23.27,25.27,25.96,27.18,28.27,29.47,34.28,35.76,36.73,42.09,48.30,50.46,56.49,112.54,121.63,121.78,129.30,132.72,135.70,148.48;EI-MS(70eV)m/z(%):365(M+,57),350(9),336(5),322(52),283(27),282(100),268(11),266(18),252(10),240(7),215(7),149(13),91(6),55(10)。
化合物(b-9)产品表征:褐色块状固体,产率73.1%,纯度为98.5%(GC);m.p.198.3~199.1℃;IR(KBr)ν:3233(νN-H),2962(νas C-H,CH3),2872(νs C-H,CH3),1616(νC=N)1538,1462,1439(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1357(νC-N),1194,941(τC-H,苯环C—H面内弯曲振动),815(τC-H,对二取代苯环C—H面外弯曲振动);1HNMR(500MHz,DMSO)δ:0.65(s,3H),0.76(s,3H),1.04(s,3H),1.11~1.17(m,1H),1.19(d,J=9.7Hz,1H),1.24(s,3H),1.42~1.49(m,1H),1.58(d,J=9.5Hz,1H),1.66~1.71(m,2H),1.80~1.84(m,1H),2.21(s,1H),2.28(d,J=15.1Hz,1H),2.59(d,J=15.0Hz,1H),2.91(s,6H,N(CH3)2),6.76(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.3Hz,2H),12.22(brs,1H,NH);13C NMR(300MHz,CDCl3)δ:23.51,25.37,26.06,27.15,28.30,28.37,29.70,34.09,35.95,36.74,40.50,42.17,48.33,51.06,56.43,110.98,112.45,127.61,149.79;EI-MS(70eV)m/z(%):363 (M+,100),348(6),334(8),320(8),281(15),280(10),266(6),264(5),254(5),146(4),145(4),131(5),120(4),77(4),55(8)。
化合物(b-10)产品表征:白色块状晶体,产率76.5%,纯度为97%(GC);m.p.255.4~255.8℃;IR(KBr)ν:3175,3117,3053(ν=C-H,苯环C—H伸缩振动),2966(νas C-H,CH3),2927(νas C-H,CH2),2875(νs C-H,CH3),1591,1546,1464,1446(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1380,1364(δC-C),1319(νC-N),1099,1052(τC-H,苯环C—H面内弯曲振动),867,809(τC-H,1,2,4-三取代苯环C—H面外弯曲振动);1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.64(s,3H),0.77(s,3H),0.98(s,3H),1.12~1.15(m,1H),1.19(d,J=9.9Hz,1H),1.26(s,3H),1.43~1.48(m,1H),1.56(d,J=9.5Hz,1H),1.65~1.70(m,2H),1.80~1.84(m,1H),1.93(d,J=15.1Hz,1H),2.25(s,1H),2.42(d,J=15.1Hz,1H),7.42~7.46(m,2H),7.66(m,1H),12.52(brs,1H,NH); 13C NMR(300MHz,CDCl3)δ:23.27,25.31,25.89,27.15,28.23,29.56,34.12,35.09,36.72,42.06,48.19,50.85,56.64,114.20,126.81,129.58,132.44,134.18;EI-MS(70eV)m/z(%):389(M+,29),374(4),361(9),359(12),352(10),347(34),345(49),307(67),305(100),293(18),289(20),279(14),265(10),240(13),172(5),149(17),119(6),107(8),91(12),77(10),55(16)。
所制备的10个新型异长叶烷基吡唑类化合物的物理性质,如表1所示。
表1 化合物(b-1)~(b-10)的物理性质
化合物 |
分子式 |
分子量 |
物态 |
熔点(℃) |
b-1 |
C22H27ClN2 |
354 |
粉色棉状固体 |
239.8~240.2 |
b-2 |
C22H27BrN2 |
399 |
白色棉状固体 |
249.7~250.3 |
b-3 |
C22H27FN2 |
338 |
白色棉状固体 |
260.7~261.3 |
b-4 |
C23H30N2 |
334 |
淡白色棉状固体 |
220.4~221.0 |
b-5 |
C23H30N2O
|
350 |
淡白色块状晶体 |
227.6~228.3 |
b-6 |
C22H28N2 |
320 |
白色固体 |
229.5~230.1 |
b-7 |
C22H27N3O2 |
365 |
黄色块状固体 |
229.6~230.3 |
b-8 |
C22H27N3O2 |
365 |
黄色棉状固体 |
250.2~250.6 |
b-9 |
C24H33N3 |
363 |
褐色块状固体 |
198.3~199.1 |
b-10 |
C22H26Cl2N2 |
389 |
白色块状晶体 |
255.4~255.8 |