CN104292140B - 含有查尔酮骨架的法尼基硫代水杨酸类似物及制备方法和用途 - Google Patents
含有查尔酮骨架的法尼基硫代水杨酸类似物及制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104292140B CN104292140B CN201410422427.0A CN201410422427A CN104292140B CN 104292140 B CN104292140 B CN 104292140B CN 201410422427 A CN201410422427 A CN 201410422427A CN 104292140 B CN104292140 B CN 104292140B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- farnesyl
- ketone
- alkene
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种含有查尔酮骨架的法尼基硫代水杨酸类似物及制备方法和用途，所述含有查尔酮骨架的法尼基硫代水杨酸类似物是通式I所示的含有查尔酮骨架的FTA类似物及其药学上可接受的盐。本发明制备方便，可用于制备治疗肿瘤和炎症药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及含有查尔酮骨架的新型法尼基硫代水杨酸类似物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些类似物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备用于抗肿瘤药物和抗炎症反应药物中的应用。
背景技术
癌症的治疗仍然是一个极具挑战的问题。尽管人类在抗争恶性肿瘤的过程中基础及临床研究取得了巨大的进步，并由此在一些癌症治疗中获得了更高的治愈率，但是在一些国家和地区癌症仍然是疾病致死的首要原因。人们在癌症的生物复杂性和肿瘤形成的分子水平基因缺陷等方面的研究取得了长足的发展，为合理的抗癌药物的发现与开发提供了新的机遇。在信号从质膜到核受体转导过程中，Ras蛋白起到了枢纽作用，对细胞的生物功能如生长、凋亡具有重要影响，阻断Ras蛋白及相关信号通路在癌症化学预防上具有巨大的潜力。
然而，ras基因突变引起Ras蛋白的持续活化，这种过表达的蛋白及因此而引起的异常Ras信号级联最终导致癌症的发生。不断活化的Ras及其信号通路是研究抗肿瘤药物的潜力靶点，不少针对此靶点的药物已经进入临床研究。法尼基硫代水杨酸(FTS)是基于阻断Ras蛋白与内膜Galectin结合而产生Ras抑制作用的Ras抑制剂，虽已处于II期临床研究，但由于其无法强有力地阻止及逆转恶性肿瘤发展进程，且临床治疗效果不高，使用剂量大，临床上通常需要和其他具有细胞毒作用的抗肿瘤药联合治疗(RielyGJ,JohnsonML,MedinaC,etal.JThoracOncol,2011,6(8):1435-1437；Bustinza-LinaresE,KurzrockR,TsimberidouAM,etal.FutureOncol,2010,6(6):885–891)。究其原因，可能是单独对Ras蛋白靶点的抑制难以阻断肿瘤细胞恶性增殖的全过程。因此，应用新药设计的先进理念和手段对FTA结构进行修饰、改造，设计和研究具有多重作用的新型抗肿瘤药物具有重要意义。
查尔酮类化合物广泛存在于自然界中，如水果，蔬菜，香料。其属于黄酮类化合物家族具有1,3-二苯基-2-烯-1-酮的母核结构。研究表明，查尔酮类化合物表现出多种生物活性，包括抗肿瘤生成活性及抗炎活性，抑制NF-κB活性是其中一种重要的作用机制。Xanthohumol从蛇麻草中分离得到，含异戊烯基片段查尔酮类化合物，具有抗炎，抗增殖和抗血管生成作用，它下调基本的及可诱导的NF-κB活化，其作用是由于抑制IκBα的磷酸化和降解(HarikumarKB,KunnumakkaraAB,AhnKS,etal.Blood,2009,113:2003-2013)。Srinivasan等发现查尔酮环上仅含羟基和甲氧取代基的查尔酮具有个位微摩尔级的NF-κB抑制活性，如3-hydroxy-4,3',4',5'-tetrame-thoxychalcone对肺癌细胞具有体外抑制活性，且GI50达到个位微摩尔级并表现出NF-κB抑制活性(SrinivasanB,JohnsonTE,LadR,etal.JMedChem,2009,52:7228-7235)。
考虑到Ras信号转导通路能影响核转录因子(NF-κB)信号通路，双重抑制Ras及NF-κB的新型抗肿瘤药物可能增加肿瘤细胞对药物的敏感性，促进其凋亡。于是将Ras抑制剂FTS引入具有抑制NF-κB活性的查尔酮活性片段，将可能大大增强药物的抗肿瘤活性。基于此，本发明根据合理药物设计原理和拼合原理，在保留FTS的法尼基硫代物活性片段的同时，采用构造苯乙烯基苯基酮结构骨架得到全新的查尔酮类目标物，以期获得活性更好、安全性更高的具有Ras及NF-κB多重生物抑制活性的抗肿瘤候选药物。本发明公开了一类具有药用价值的含有查尔酮骨架的FTA类似物及其药学上可接受的盐，目前尚未见对此类化合物的任何报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的含有查尔酮骨架的FTA衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。
本发明公开的化合物是通式I所示的含有查尔酮骨架的FTA类似物及其药学上可接受的盐：
通式I中：
Y为含氮的各类基团，可以为形式；
当Y基团为形式时，R1或R2可以分别独立地选自基团选自H，或C1～C12的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基,或带有O,N,S，卤素等杂原子的C1～C12的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基,或苯基、苄基,或取代苯基及各种杂环基团；
当Y基团为形式时，可为饱和或不饱和的环状基团。其中R3可以分别独立地选自基团选自H，或C1～C12的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基,或带有O,N,S，卤素等杂原子的C1～C12的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基,或苯基、取代苯基，及各种杂环基团；Z可以为O，或S，或NH，或取代的N原子等。
Y基团为形式时，R1或R2尤其可独立地选自：H或X(CH2)m-(m＝0,1,2,3,4；X＝H,NH2,SH,OH)，如特别优选基团为：-NH2，CH3NH-，CH3CH2NH-，CH3CH2CH2NH-，CH3CH2CH2CH2NH-，HOCH2CH2NH-，HOCH2CH2CH2NH-，CH3CH(CH2OH)NH-，HOCH2CH(CH2OH)NH-，[HOCH2(CHOH)CH2]CH3N-，(HOCH2CH2)2N-。
Y基团为形式时，Y基团尤其特别优选的是含有各种羟基、巯基、氨基、卤素及烷基取代的饱和含氮杂环如哌啶环、吡咯环、哌嗪环、吗啉环，以及含有各种羟基、巯基、氨基、卤素及烷基取代的不饱和含氮杂环如噻唑环、噁唑环、吡唑环、咪唑环、三氮唑环，四氮唑环，噁嗪环，噻嗪环。
具体的说，通式I中所示的查尔酮类FTA类似物特别优选的化合物如下：
(E)-1-(4-(N-(二乙基)氨甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物编号：I1，下同)
(E)-1-(4-(N-(二丙基)氨甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I2)
(E)-1-(4-(N-(二丁基)氨甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I3)
(E)-1-(4-(N-(二羟乙基)氨甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I4)
(E)-1-(4-(N-(羟乙基(甲基))氨甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I5)
(E)-1-(4-(1-(2,3-二羟丙基)甲氨基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I6)
(E)-1-(4-(1-吡咯烷基甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I7)
(E)-1-(4-(1-哌啶基甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I8)
(E)-1-(4-(1-吗啉基甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I9)
(E)-1-(4-(1-(N-甲基哌嗪基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I10)
(E)-1-(4-(1-(4-羟哌啶基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I11)
(E)-1-(4-(1-(4-苯基哌嗪基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I12)
(E)-1-(4-(1-(4-苄基哌嗪基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I13)
(E)-1-(4-(1-(4-羟乙基哌嗪基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I14)
(E)-1-(4-(1-(1-1H-咪唑基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I15)
上述结构通式Ⅰ优选化合物代号及其对应的结构如表1所示
表1通式I优选化合物代号及其对应的结构
本发明的另一目的在于提供本发明通式Ⅰ所述化合物的制备方法。
通式Ⅰ所示含有查尔酮骨架的FTA衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，
其特征是：包括下列步骤：
首先采用对甲基苯乙酮1与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在偶氮二异丁腈(AIBN)的作用下生成对乙酰基溴苄2，再与不同的仲胺(YH)反应得到中间体3，将FTS或者法尼基硫代水杨酸甲酯4用四氢锂铝(LiAlH4)还原得到2-法尼基硫代苯甲醇5，随后化合物5经PCC选择性氧化得到重要中间体法尼基硫代水杨醛6，最后将6与不同取代的中间体3反应得到目标化合物I，合成路线如下所示：
其中，Y参照权利要求1所述。
本发明的再一目的是提供本发明通式I化合物在制备治疗肿瘤和炎症药物中的应用。
本发明的进一步目的在于提供一种含有效剂量的本发明通式I化合物或其医学上可接受的盐及药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。
本发明的再一目的是提供本发明通式I化合物在制备抗肿瘤药物和治疗炎症药物中的应用，尤其是治疗肝癌，结肠癌，乳腺癌，肺癌，胃癌及脑癌等肿瘤药物中的应用和炎症损伤保护药物中的应用。
由于本发明通式I化合物，是根据生命科学和信息科学最新研究进展，应用新药设计的先进理念和手段对FTA结构进行修饰、改造，引入其它药效基团得到的，其具有和FTA相似的结构，从化学结构和空间结构上可推测本发明通式I化合物具有FTA相似的药理作用。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％～90％重量的活性成分，更常见约15％～60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.005～5000mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。
本发明化合物可以与其他抗肿瘤药物例如烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱)、有丝分裂抑制剂(如紫杉醇或长春碱)、DNA插入剂(如阿霉素)联合应用，另外还可以与放射治疗联合应用。这些其他抗肿瘤药物或放射治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。
本发明化合物的部分药理试验结果如下：
1、采用MTT法对本发明化合物的肿瘤细胞增殖抑制率测定研究
经过一系列肿瘤细胞测试，发现这些本发明通式I化合物在25μmol/L浓度下对大部分肿瘤细胞增殖抑制作用较强，且肿瘤细胞抑制率显著比先导化合物FTA相当或强2-4倍左右；药理实验结果表明，本发明化合物对人肿瘤细胞的增殖具有较强程度的抑制作用，大部分化合物抗肿瘤活性均显著强于FTA(法尼基硫代水杨酸)。
表2本发明化合物对部分肿瘤细胞增殖的抑制率％(25μmol/L)
2、采用流式细胞仪进行检测本发明通式I化合物对肿瘤细胞凋亡率分析，结果发现上述活性化合物I4-6、I8-11和I14在12.5μmol/L对HCT116中具有较强的细胞毒性，显著诱导肿瘤细胞凋亡或坏死，肿瘤细胞凋亡率可达到40.6-76.5％，在同浓度下显著比先导化合物FTA凋亡作用强2-5倍左右。这一结果说明通式I化合物能够显著诱导肿瘤细胞的凋亡或坏死，从而实现有效抑制肿瘤细胞增殖。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。本发明所用FTM和FTA为实验室自制，含量>98％。
实施例1(E)-1-(4-(N-(二乙基)氨甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I1)的制备
4-溴甲基苯乙酮(2)的制备
将对甲基苯乙酮(1.07g,8mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(NBS,1.57g,8.8mmol)，偶氮二异丁腈(AIBN,0.13g,0.8mmol)溶于25mL乙腈中回流反应4h，反应完毕。反应液减压浓缩得棕黄色油状物，加入12mL甲苯，滤除白色悬浮物，浓缩滤液得到黄色油状物1.28g，产率81％。
2-法尼基硫代苯甲醇(5)的制备
将法尼基硫代水杨酸甲酯(2.23g,6mmol)溶于30mL干燥THF溶液中，冰浴冷却到0℃，然后分批加入LiAlH4(0.46g,12mmol)。反应液于冰浴下搅拌0.5h后恢复到室温继续搅拌1h，TLC监测原料基本反应完全。向反应液中加入足量的乙酸乙酯(30mL)使过量的LiAlH4淬灭后，将其缓缓倒入50mL冰水中，有大量白色混悬物产生，抽滤，滤液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色液体1.88g，收率91.3％。
法尼基硫代水杨醛(6)的制备
将化合物法尼基硫代水杨苄醇(1.72g,5mmol)溶于30mL干燥二氯甲烷溶液中，然后分批加入PCC(3.23g,15mmol)，于室温下反应45min，TLC监测原料基本反应完全。向反应液中加入30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机层，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡青色液体1.23g，收率71.9％。
(E)-1-(4-(N-(二乙基)氨甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I1)的制备
4-溴甲基苯乙酮(3mmol)，哌啶(12mmol)，K2CO3(7.5mmol),KI(0.3mmol)溶于10mL乙腈，加热回流3h，反应完毕冷却，抽滤，滤液减压浓缩，得4-(N-(二乙基)氨甲基)苯乙酮，不经纯化用于下一步。然后将法尼基硫代水杨醛(1.05mmol)，4-(N-(二乙基)氨甲基)苯乙酮(1mmol)溶于3mL乙醇溶液中，加入10％的NaOH(3mmol)溶液1.2mL，于20-25℃搅拌过夜，反应完毕。将反应液调pH＝9，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(40mL×3)萃取，有机层浓缩得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化得亮黄色油状物(I1)，产率83％。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.26(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝),8.11(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),8.04(m,1H,Ar-H),7.83(d,1H,J＝12Hz,CH＝),7.48-7.55(m,3H,Ar-H),7.43(m,1H,Ar-H),7.36(m,2H,Ar-H),5.24(m,1H,SCH2CH),5.05(m,2H,2×CH2CH＝C),3.58(d,2H,J＝6Hz,SCH2),3.50(s,2H,Ar-CH2),2.38(m,4H,2×NCH2),1.90-1.99(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.47-1.68(m,18H,4×CH＝CCH 3,2×NCH2CH 3)；MS(ESI)m/z＝530[M+H]+.
实施例2(E)-1-(4-(N-(二丙基)氨甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I2)的制备
参照(I1)的制备方法，由二丙胺替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得亮黄色油状物(I2)，收率81％。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝),8.03-8.10(m,3H,Ar-H),7.80(d,1H,J＝12Hz,CH＝),7.50-7.56(m,3H,Ar-H),7.42(m,1H,Ar-H),7.34(m,2H,Ar-H),5.22(m,1H,SCH2CH),5.03(m,2H,2×CH2CH＝C),3.59(d,2H,J＝6Hz,SCH2),3.50(s,2H,Ar-CH2),2.35(m,4H,2×NCH2),1.92-2.03(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.45-1.66(m,16H,4×CH＝CCH 3,2×NCH2CH 2),1.36(m,6H,2×CH2CH2CH 3)；MS(ESI)m/z＝558[M+H]+.
实施例3(E)-1-(4-(N-(二丁基)氨甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I3)的制备
参照(I1)的制备方法，由二丁胺替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得亮黄色油状物(I3)，收率78％。
实施例4(E)-1-(4-(N-(二羟乙基)氨甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I4)的制备
参照(I1)的制备方法，由二乙醇胺替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得亮黄色油状物(I4)，收率79％。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.23(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),8.10(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),8.04(d,1H,Ar-H),7.85(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),7.48-7.52(m,3H,Ar-H),7.41(m,1H,Ar-H),7.33(d,1H,Ar-H),5.21(m,1H,SCH2CH),5.02(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),3.59(m,2H,SCH 2),3.16-3.22(m,6H,2×NCH2),1.90-1.96(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.49-1.61(m,12H,4×CH＝CCH 3),1.21(m,4H,2×NCH2CH 2)；MS(ESI)m/z＝562[M+H]+.
实施例5(E)-1-(4-(N-(羟乙基(甲基))氨甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I5)的制备
参照(I1)的制备方法，由N-甲基乙醇胺替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得亮黄色油状物(I5)，收率83％。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.22(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),8.08(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),8.04(d,1H,Ar-H),7.84(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.41(m,1H,Ar-H),7.35(m,1H,Ar-H),7.30(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),5.20(m,1H,SCH2CH),4.97(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),3.50-3.58(m,7H,SCH 2CH,NCH2,CH2CH 2OH),2.45-2.48(m,2H,CH 2CH2OH),2.16(s,3H,NCH 3),1.86-1.93(m,8H,2×CCH2CH2),1.47-1.59(m,12H,4×CH＝CCH 3)；MS(ESI)m/z＝532[M+H]+.
实施例6(E)-1-(4-(1-(2,3-二羟丙基)甲氨基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I6)
参照(I1)的制备方法，由N-甲基丙二醇胺替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得亮黄色油状物(I6)，收率76％。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.20(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),8.05(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),8.00(d,1H,Ar-H),7.79(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),7.50(m,1H,Ar-H),7.45(m,1H,Ar-H),7.38(m,1H,Ar-H),7.32(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),5.16(m,1H,SCH2CH),4.93(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),3.57(m,9H,SCH 2CH,NCH2,CHOH,CH 2OH),2.61(s,3H,NCH 3),2.02(m,2H,NCH 2CH),1.80-1.90(m,8H,2×CCH2CH2),1.35-1.66(m,12H,4×CH＝CCH 3)；MS(ESI)m/z＝562[M+H]+.
实施例7(E)-1-(4-(1-吡咯烷基甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I7)的制备
参照(I1)的制备方法，由四氢吡咯替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得亮黄色油状物(I7)，收率87％。
实施例8(E)-1-(4-(1-哌啶基甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I8)的制备
参照(I1)的制备方法，由哌啶替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得亮黄色油状物(I8)，收率82％。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),8.10(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),8.04(m,1H,Ar-H),7.85(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),7.53(m,1H,Ar-H),7.48(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),7.42(m,1H,Ar-H),7.35(m,2H,Ar-H),5.22(m,1H,SCH2CH),5.03(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),3.59(d,2H,J＝6Hz,SCH2),3.52(s,2H,Ar-CH2),2.34(m,4H,2×NCH2),1.92-1.95(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.48-1.65(m,16H,4×CH＝CCH 3,2×NCH2CH 2),1.39(m,2H,(CH2CH2)2CH 2)；MS(ESI)m/z＝542[M+H]+.
实施例9(E)-1-(4-(1-吗啉基甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I9)的制备
参照(I1)的制备方法，由吗啉替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得亮黄色油状物(I9)，收率85％。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),8.11(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),8.05(m,1H,Ar-H),7.85(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),7.50-7.52(m,3H,Ar-H),7.42(m,1H,Ar-H),7.35(m,1H,Ar-H),5.22(m,1H,SCH2CH),5.02(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),3.57-3.60(m,8H,SCH2,Ar-CH2,2×OCH2),2.38(m,4H,2×NCH2),1.88-1.96(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.49-1.65(m,12H,4×CH＝CCH 3)；MS(ESI)m/z＝544[M+H]+.
实施例10(E)-1-(4-(1-(4-甲哌嗪基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I10)的制备
参照(I1)的制备方法，由4-甲基哌嗪替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得亮黄色油状物(I10)，收率79％。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.25(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),8.11(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),8.04(m,1H,Ar-H),7.85(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),7.49-7.53(m,3H,Ar-H),7.41(m,1H,Ar-H),7.35(m,1H,Ar-H),5.23(m,1H,SCH2CH),5.03(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),3.60(d,2H,J＝6Hz,SCH2),2.95(m,2H,NCH2),2.37-2.41(m,8H,4×NCH 2),2.20(s,3H,NCH3),1.89-1.95(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.49-1.63(m,12H,4×CH＝CCH 3,),1.16(m,2H,OCH2CHCH 2)；MS(ESI)m/z＝557[M+H]+.
实施例11(E)-1-(4-(1-(4-羟哌啶基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I11)的制备
参照(I1)的制备方法，由4-羟基哌啶替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得亮黄色油状物(I11)，收率86％。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.23(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),8.09(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),8.04(d,1H,Ar-H),7.83(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),7.52(m,1H,Ar-H),7.47(m,1H,Ar-H),7.41(m,1H,Ar-H),7.34(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),5.20(m,1H,SCH2CH),4.98(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),3.46-3.59(m,6H,SCH 2CH,NCH2,CH2CH2CHOH),2.34-2.37(m,8H,2×CH 2CH 2CHOH),1.89-1.94(m,8H,2×CCH2CH2),1.47-1.60(m,12H,4×CH＝CCH 3)；MS(ESI)m/z＝558[M+H]+.
实施例12(E)-1-(4-(1-(4-苯基哌嗪基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I12)的制备
参照(I1)的制备方法，由苯基哌嗪替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得黄色油状物(I12)，收率77％。
实施例13(E)-1-(4-(1-(4-苄基哌嗪基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I13)的制备
参照(I1)的制备方法，由苄基哌嗪替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得亮黄色油状物(I13)，收率80％。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.20(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝),7.99-8.07(m,3H,Ar-H),7.81(d,1H,J＝12Hz,CH＝),7.53(m,1H,Ar-H),7.46(m,1H,Ar-H),7.31-7.37(m,5H,Ar-H),7.20-7.25(m,3H,Ar-H),5.20(m,1H,SCH2CH),4.98(m,2H,2×CH2CH＝C),3.51-3.59(m,6H,SCH2,2×Ar-CH2),2.45-2.52(m,8H,2×NCH 2CH 2),1.90-1.99(m,8H,2×CCH 2CH 2),1.51-1.69(m,12H,4×CH＝CCH 3)；MS(ESI)m/z＝633[M+H]+.
实施例14(E)-1-(4-(1-(4-羟乙基哌嗪基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I14)的制备
参照(I1)的制备方法，由4-羟乙基哌嗪替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得亮黄色油状物(I14)，收率81％。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),8.11(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),8.05(m,1H,Ar-H),7.85(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝CH),7.50-7.52(m,3H,Ar-H),7.42(m,1H,Ar-H),7.35(m,1H,Ar-H),5.24(m,1H,SCH2CH),5.00(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),3.57-3.61(m,4H,SCH2,Ar-CH2),3.52(m,2H,CH2CH 2OH),3.35(s,1H,OH),2.51(m,8H,2×NCH 2CH 2),1.88-1.96(m,8H,2×CCH 2CH 2),1.49-1.65(m,14H,4×CH＝CCH 3,CH 2CH2OH)；MS(ESI)m/z＝587[M+H]+.
实施例15(E)-1-(4-(1-(1-1H-咪唑基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮(I15)的制备
参照(I1)的制备方法，由咪唑替代方法中的二乙胺，与4-溴甲基苯乙酮和法尼基硫代水杨醛反应制得亮黄色油状物(I15)，收率75％。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.21(d,1H,J＝12Hz,Ar-CH＝),8.02-8.07(m,3H,Ar-H),7.81(d,1H,J＝12Hz,CH＝),7.68(m,1H,Ar-H),7.49-7.53(m,3H,Ar-H),7.32-7.40(m,2H,Ar-H),7.11(m,1H,Ar-H),6.89(m,1H,Ar-H),5.23(m,1H,SCH2CH),5.03(m,2H,2×CH2CH＝C),3.55-3.62(m,4H,SCH2,Ar-CH2),1.91-2.02(m,8H,2×CCH2CH2),1.52-1.67(m,12H,4×CH＝CCH 3)；MS(ESI)m/z＝525[M+H]+.
实施例15四甲基氮唑蓝比色法(MTT)体外抗肿瘤试验
按常规采用MTT评价了本发明化合物对6种人癌细胞株的抗增殖活性。MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。选择FTA作为阳性对照药。
人癌细胞株：肝癌细胞HepG2、结肠癌细胞HCT116、肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MCF-7、膀胱癌细胞EJ和胃癌细胞SGC7901。
实验方法如下：取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104～4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试化合物Ⅰ(化合物用DMSO溶解后用PBS稀释，受试化合物浓度分别为2.5×10-5mol/L)，每孔20μL，培养48小时。将MTT加入96孔板中，每孔20μL，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入DMSO，每孔150μL，平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。实验结果如表2所示。
细胞抑制率＝(阴性对照组OD值–受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％。
实施例16流式细胞仪检测细胞凋亡率实验
选择结肠癌细胞株HCT116，并且处于对数生长期状态，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2～2.5×105个/ml，制成细胞悬液，接种于培养板，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换用2％血清的DMEM培养基培养，加入浓度为12.5μmol/L的不同受试药物，继续培养48小时。收集细胞，贴壁细胞用不含EDTA的胰酶消化收集，1000r/min离心5min，用冷的PBS洗涤细胞二次(1000rpm离心5min)，计数后，加约1×105个细胞于试管中离心，去上清。悬浮细胞于500μL的BindingBuffer。加入5μLAnnexinV-FITC混匀后，加入5μLPropidiumIodide，混匀,避光反应5～15min。在1小时内，进行流式细胞仪的观察和检测。激发波长Ex＝488nm；发射波长Em＝530nm。每组3管。未经药物处理的细胞为阴性对照。凋亡细胞为AnnexinV+和AnnexinV+PI+，而PI+的细胞为坏死细胞,非染细胞为未损伤细胞。计算200细胞中的凋亡细胞为测试指标。实际凋亡率＝药物凋亡率/阴性对照组的凋亡率。
Claims (2)
1.一种含有查尔酮骨架的法尼基硫代水杨酸类似物，其特征是：化合物是通式I所示的含有查尔酮骨架的FTA类似物及其药学上可接受的盐：
通式I中所示的查尔酮类FTA类似物为下列化合物之一：
I4：(E)-1-(4-(N-(二羟乙基)氨甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮；
I5：(E)-1-(4-(N-(羟乙基(甲基))氨甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮；
I6：(E)-1-(4-(1-(2,3-二羟丙基)甲氨基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮；
I8：(E)-1-(4-(1-哌啶基甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮；
I9：(E)-1-(4-(1-吗啉基甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮；
I10：(E)-1-(4-(1-(N-甲基哌嗪基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮；
I11：(E)-1-(4-(1-(4-羟哌啶基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮；
I14：(E)-1-(4-(1-(4-羟乙基哌嗪基)甲基)苯基)-3-(2-法尼基硫代苯基)丙-2-烯-1-酮。
2.一种权利要求1所述的含有查尔酮骨架的法尼基硫代水杨酸类似物在制备治疗肿瘤和炎症药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410422427.0A CN104292140B (zh) | 2014-08-25 | 2014-08-25 | 含有查尔酮骨架的法尼基硫代水杨酸类似物及制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410422427.0A CN104292140B (zh) | 2014-08-25 | 2014-08-25 | 含有查尔酮骨架的法尼基硫代水杨酸类似物及制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104292140A CN104292140A (zh) | 2015-01-21 |
| CN104292140B true CN104292140B (zh) | 2016-06-29 |
Family
ID=52312134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410422427.0A Active CN104292140B (zh) | 2014-08-25 | 2014-08-25 | 含有查尔酮骨架的法尼基硫代水杨酸类似物及制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104292140B (zh) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5977184A (en) * | 1995-09-15 | 1999-11-02 | Thorne Research, Inc. | Quercetin chalcone and methods related thereto |
| WO2007091241A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Treatment of ovarian cancer |
| CA2672839C (en) * | 2006-12-19 | 2012-07-03 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Treatment of lung cancer with s-farnesylthiosalicylic acid and analogs thereof |
| CN101812059B (zh) * | 2010-04-14 | 2012-05-02 | 中国药科大学 | 一氧化氮供体型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途 |
| CN102702052B (zh) * | 2012-06-18 | 2013-12-11 | 南通大学 | 含有二胺类的新型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途 |
| CN103450301B (zh) * | 2013-09-09 | 2015-09-09 | 南通大学 | 法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物、其制备方法及其医药用途 |
-
2014
- 2014-08-25 CN CN201410422427.0A patent/CN104292140B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104292140A (zh) | 2015-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102206172B (zh) | 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用 | |
| Duan et al. | Design, synthesis and antiproliferative activity studies of novel 1, 2, 3-triazole–dithiocarbamate–urea hybrids | |
| CN105669565B (zh) | 异长叶烷基嘧啶类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN105189486B (zh) | 苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物及其制备与应用 | |
| CN103848747A (zh) | 姜黄素类似物、其药用盐及其制备和应用 | |
| CN104072493A (zh) | 一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物，其制备方法及其应用 | |
| CN101914094B (zh) | 1,3,4-噁二唑衍生物及其制法与在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN104230889A (zh) | 环丙沙星衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN104523664A (zh) | 姜黄素类抗肿瘤药物及其应用 | |
| CN109970679A (zh) | 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103102331B (zh) | 含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途 | |
| CN104292140B (zh) | 含有查尔酮骨架的法尼基硫代水杨酸类似物及制备方法和用途 | |
| CN104059062B (zh) | 含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物及其应用 | |
| CN104230915B (zh) | 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN107987054B (zh) | 一种cdk2抑制剂 | |
| CN104788436B (zh) | 四氢苯并呋喃-4-酮肟基三唑药物，制备方法及其应用 | |
| CN104292139B (zh) | 法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物及制备方法和用途 | |
| CN105693738A (zh) | 3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2-酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103804303B (zh) | Egfr小分子抑制剂嘧啶衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN106083702A (zh) | 吡非尼酮衍生物及其制备方法 | |
| CN106543155B (zh) | 作为极光激酶抑制剂的查尔酮及黄酮类衍生物 | |
| CN101137609B (zh) | 毛叶假鹰爪素，其制法和抗肿瘤和抗艾滋病的应用 | |
| CN104327063B (zh) | 一种吖啶噁二唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN103804322B (zh) | 苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN103819408B (zh) | 硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20171106 Address after: Jishan Industrial Park 353300 Sanming Jiangle County public rental building A 4 Patentee after: Fujian Jin Hua Technology Co., Ltd. Address before: 226019 Jiangsu city of Nantong province sik Road No. 9 Patentee before: Nantong University |
|
| TR01 | Transfer of patent right |