NO319864B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 3-alkanoylindoler og 3-alkylindoler - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 3-alkanoylindoler og 3-alkylindoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO319864B1 NO319864B1 NO20012963A NO20012963A NO319864B1 NO 319864 B1 NO319864 B1 NO 319864B1 NO 20012963 A NO20012963 A NO 20012963A NO 20012963 A NO20012963 A NO 20012963A NO 319864 B1 NO319864 B1 NO 319864B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hal
- formula
- acid
- atoms
- aryl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- -1 Lewis acid metal halides Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NMVXHZSPDTXJSJ-UHFFFAOYSA-L 2-methylpropylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC(C)C[Al](Cl)Cl NMVXHZSPDTXJSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutanoyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCCl)=CNC2=C1 DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANSGBQIKLMKKJG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropanoyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCl)=CNC2=C1 ANSGBQIKLMKKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OKMUYSKILGNWTI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCl)=CNC2=C1 OKMUYSKILGNWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- NLUOPJQCFYTMGC-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCC(=O)O)=CNC2=C1 NLUOPJQCFYTMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDWITGQFYOBECD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(1h-indol-3-yl)butan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCCCl)=CNC2=C1 GDWITGQFYOBECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229910003019 MBH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- IXUZICWALVWOSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorobutanoyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=C(C(=O)CCCCl)C2=C1 IXUZICWALVWOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I
hvor
R betyr Hal eller metyl,
R<1>, R<2> betyr uavhengig av hverandre H, A', aryl, NH2, NHA'\ N(A")2, COOA"\ CN
eller Hal,
X betyr 0 eller H,H,
A', A", A'" betyr uavhengig av hverandre alkyl med 1-6 C-atomer,
Hal betyr F, Cl, Br eller I, og
n betyr 1,2,3,4,5 eller 6,
samt deres syreaddisjonssalter, kjennetegnet ved at man
a) dersom X betyr O og R, R<1>, R<2> og n har de angitte betydninger, omsetter en forbindelse med formel II
hvor
R<1>, R<2> uavhengig av hverandre betyr H, A', aryl, NH2, NHA", N(A")2, COOA"', CN
eller Hal,
A', A", A"' betyr uavhengig av hverandre alkyl med 1-6 C-atomer og
Hal betyr F, Cl, Br eller I,
med en forbindelse med formel III
hvor
R betyr Hal eller metyl,
L betyr Cl, Br, I, OH eller en fri eller reaksjonsdyktig, funksjonelt omdannet OH-gruppe,
Hal betyr F, Cl, Br eller I, og
n betyr 1,2, 3,4, 5 eller 6,
i en Friedel-Crafts-acylering under katalyse av Lewis-sure metallhalogenider av typen R'-A1(C1)2,
hvor
R' betyr A eller Aryl',
A betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
Aryl<*> betyr usubstituert eller én eller to ganger med A', OA' eller Hal substituert fenyl, Hal F eller Cl,
eller
b) dersom X betyr H,H og R, R<1>, R<2> og n har de angitte betydninger,
reduserer en forbindelse med formel I hvor X betyr O og R, R<1>, R<2> og n har de angitte
betydninger, med komplekse hydrider under aktivering gjennom Lewis-sure metallhalogenider av type R'-A1(C1)2,
hvor
R' betyr A eller Aryl',
A betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
Aryl' betyr usubstituert eller én eller to ganger med A', OA' eller Hal substituert fenyl, og
Hal betyr F eller Cl,
og/eller at man omdanner en erholdt base med formel I ved behandling med en syre til et av dens syreaddisjonssalter.
Det er kjent fremgangsmåter for fremstilling av acylerte indoler, f eks beskrevet av M. Tani et al., Chem. Pharm. Bull. 38 (12) 3261-3267 (1990), idet indolringen er substituert i 2-stillingen med etoksykarbonyl.
En fremgangsmåte for fremstilling av metyl-3-(4-klor-l-oksobutyl)-5-indolkarboksylat under AlCl3-katalyse er beskrevet av Bottcher et al. i Liebigs Ann. Chem. 1988,749-752.
IJ. Med. Chem. 1980,23,1306-1310 er det av C. Gueremy beskrevet en indolacylering over intermediært dannede MgX-salter av indol med R-CO-X. 1 Tetrahedron Letters 28 (32), 3741-3744 (1987) er det av J. Bergman et al. også beskrevet en indolacylering over intermediært dannede MgX-salter.
En annen acetylering av 5-cyanindol med acetylklorid under katalyse av SnCL» er beskrevet av Agarwal et al. i Synthetic Communications 23 (8), 1101-1110 (1993).
Reduksjonen av 4-indol-3-yl-4-oksosmørsyre med UAIH4 er beskrevet av J.S.L. Ibaceta-Lizana i J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1987,1221-1226.
Reduksjonen av en 3-alkanoylindolester med NaBH^Fj-eter er beskrevet av Bottoher et al. i Liebigs Ann. Chem. 1988, 749-752.
En annen reduksjon av et ftalimidderivat av 3-acetyl-S-cyanindol med NaBH4 under isopropanolkatalyse er beskrevet av Agarwal et al. i Synthetic Communications 23 (8), 1101-1110(1993).
På overraskende måte viste undersøkelser innenfor rammen av syntesen av legemidler, som f eks er beskrevet i DE 43 33 254 (EP 0 648 767), at forbindelsene med formel I sammenlignet med teknikkens stand kan erholdes i minst sammenlignbart eller høyere utbytte, idet det som utslagsgivende fordel da skal nevnes den enkle og i homogen fase gjennomførte reaksjon, samt en derved betinget enkel produktisolering. Det betyr følgelig også et lavt oppløsningsmiddel- og energiforbruk. Således kan det for fremstilling av forbindelser med formel I hvor X betyr O, ved acyleringen ifølge trinn a) som katalysator f eks anvendes det flytende isobutylaluminiumdiklorid (i-Bu-AlCl2) ufortynnet per pumpe. Den fra teknikkens stand kjente, ofte under AlCl3-katalyse utløste dannelse av tungtløselig og ikke omrørbar faststoffandel skjer ikke. Som ytterligere fordel skal det nevnes at det opptrer lite biprodukter, at f eks det nevnte i-Bu-AlCl2 forholder seg som en svakere Lewis-syre enn AICI3 og en aktivering av en kloralkylgruppe i sidekjeden og den derved avledete Friedel-Crafts-alkylenng som bireaksjon, sterkt undertrykkes.
Også ved reduksjonen ifølge oppfinnelsen ifølge trinn b) av forbindelser med formel I hvor X betyr O, til forbindelsene med formel I hvor X betyr H,H, skal det som fordeler i forhold til teknikkens stand nevnes sammenlignbare eller høyere utbytter ved enkel reaksjonsgjennomføring og produktisolering. Som ytterligere fordel skal det her også nevnes at det opptrer mindre biprodukter, særlig når det i 4 - 7-stillingene i indolet befinner seg reduksjonsømfintHge substituenter som CN eller estergrupper.
Etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles særlig f eks forbindelsen 3-(4-klorbutanoyl)-indol-5-karbonitril, som deretter omsettes til den i DE 43 33 254 åpenbarte forbindelse l-[4-(5-cyanindol-3-yl)-butyl-4-(2-tou:bamoylbenzoftiran-5-yl)-piperazin.
Oppfinnelsen vedrører således særlig en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I
1
hvor
R betyr Hal,
R" betyr H,
R2 betyr CN,
X betyr 0 eller H,H,
Hal betyr F, Cl, Br eller I, og
n betyr 2,3 eller 4,
samt deres syreaddisjonssalter, kjennetegnet ved at man
a) dersom X betyr O og R, R<1>, R<2> og n har de angitte betydninger, omsetter en forbindelse med formel II
hvor
R1 betyr H og
R2 betyr CN,
med en forbindelse med formel III
hvor
R betyr Hal,
L betyr Cl, Br, I, OH eller en fri eller reaksjonsdyktig, funksjonelt omdannet OH-gruppe,
Hal betyr F, Cl, Br, I og
n betyr 2,3 eller 4,
i en Friedel-Crafts-acylering under katalyse av Lewis-sure metallhalogenider av typen R'-A1(C1)2,
hvor
R' betyr A,
A betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
eller
b) dersom X betyr H,H og R, R<1>, R<2> og n har de angitte betydninger, reduserer en forbindelse med formel I hvor X betyr O og R, R<1>, R<2> og n har de angitte betydninger,
med komplekse hydrider under aktivering gjennom Lewis-sure metallhalogenider av typen R'-A1(C1)2,
hvor
R' betyr A,
A betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
og/eller at man omdanner en erholdt base med formel I ved behandling med en syre til et av dens syreaddisjonssalter.
Forbindelsene med formel I hvor X betyr 0 og som reduseres i trinn b), kan grunnleggende også fås etter vanlige fremgangsmåter ved acylering under f eks AICI3-katalyse. Fortrinnsvis fremstilles de imidlertid ifølge reaksjonstrinn a) og reduseres deretter ifølge trinn b).
Oppfinnelsens gjenstand er således fortrinnsvis en fremgangsmåte ifølge begge de nevnte fremgangsmåter, for fremstilling av forbindelser ifølge formel I hvor X betyr H,H og R, R<1>, R2 og n har de angitte betydninger, kjennetegnet ved at man fremstiller forbindelsene med formel I hvor X betyr O og R, R<1>, R2 og n har de angitte betydninger, ifølge trinn a) og deretter reduserer ifølge trinn b).
A', A" og A'" betyr alkyl med 1,2,3,4,5 eller 6 C-atomen, fortrinnsvis med 1, 2,3 eller 4 C-atomer, særlig er f eks metyl eller etyl foretrukket, dessuten propyl, isopropyi, videre også butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl.
R betyr i forbindelsene med formlene I og III fortrinnsvis Cl eller metyl.
I forbindelsene av de Lewis-sure metallhalogenider av typen R'-A1(C1)2 betyr R<* >fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyi, butyl, tert.-butyl, isobutyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, fenyl, o-, m- eller p-tolyl, o-, m- eller p-metoksyfenyl, o-, m- eller p-fluor-, o-, m- eller p-klorfenyl. Helt spesielt foretrukket betyr R<*> isopropyi eller isobutyl. Den foretrukne forbindelse isobutyl-Al(Cl)2 er f eks kjent fra polymerkjemien.
Aryl betyr i forbindelsene med formlene I og II usubstituert eller én eller to ganger med A, OA eller Hal substituert fenyl.
R<1> og R<2> betyr i forbindelsene med formlene I og II fortrinnsvis, imidlertid uavhengig av hverandre, H, metyl, etyl, propyl, fenyl, amino, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, cyan, fluor eller klor, videre også karboksy. Helt spesielt foretrukket betyr R<1> H og R2 cyan.
n betyr i forbindelsene med formel I og III fortrinnsvis 2,3 eller 4, særlig 2 eller 3.
Forbindelsene med formel II og III er for størstedelen kjent. I forbindelsene med formel III betyr resten L fortrinnsvis Cl eller Br, den kan imidlertid også bety I, OH eller en reaksjonsdyktig omdannet OH-gruppe, som alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer (foretrukket metylsulfonyloksy) eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer (foretrukket fenyl-, p-tolylsulfonyloksy, 1- eller 2-naftalensulfonyloksy). L kan også være et egnet anhydrid.
Forbindelsene med formel II og III fremstilles for øvrig etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som de er blitt beskrevet i litteraturen (f eks i standardverkene som Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), og da under reaksjonsbetingeiser som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Således kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere belyste varianter.
Omsetningen av forbindelsene II og III forløper i et egnet oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel egner seg f eks hydrokarboner som benzen, toluen, xylen; klorerte hydrokarboner som f eks diklormetan; ketoner som aceton eller butanon; etere som tetrahydrofuran (THF) eller dioksan; amider sin dimetylformamid (DMF) eller N-metyl-pyrrolidon; nitriler som acetonitril, eventuelt også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre. Reaksjonstiden ligger, alt etter de anvendte betingelser, mellom noen minutter og 14 dager, reaksjonstemperaturen mellom ca 0 og 150 °C, normalt mellom 0 og 60 °C.
Reduksjonen av forbindelser med formel I hvor X betyr 0, skjer med komplekse hydrider under aktivering av Lewis-syrer, i et egnet oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel egner seg f eks hydrokarboner som benzen, toluen, xylen; klorerte hydrokarboner som f eks diklormetan; ketoner som aceton eller butanon; etere som' tetrahydrofuran (THF) eller dioksan; amider som dimetylformamid (DMF) eller N-metylpyrrolidon; nitriler som acetonitril, eventuelt også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre. Som komplekse hydrider er det foretrukket med forbindelser av typen MBH4, hvor M = f eks Na, Li eller 0,5 Ca. Reaksjonstiden ligger, alt etter de anvendte betingelser, mellom noen minutter og 14 dager, reaksjonstemperaturen mellom ca 0 og 150 °C, normalt mellom 0 og 60 °C.
En base med formel I kan overføres med en syre til det tilhørende syreaddisjonssalt, f eks ved omsetning av ekvivalente mengder av basen og syren i et inert oppløsningsmiddel som etanol, og med påfølgende inndamping. For denne omsetningen kommer det særlig på tale med syrer som gir fysiologisk akseptable salter. Således kan det anvendes uorganiske syrer, f eks svovelsyre, salpetersyre, hydrohalogensyrer som saltsyre eller hydrogenbromsyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, særlig alifatiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske én- eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f eks maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalenmono- og -disulfonsyrer, lauryisvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, f eks pikrater, kan anvendes til isolering og/eller rensing av forbindelsene med formel I.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": Om nødvendig tilsettes vann, om nødvendig innstilles det, alt etter sluttproduktets konstitusjon, på pH-verdier mellom 2 og 10, det ekstraheres med etylacetat eller diklormetan, separeres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, det inndampes og renses ved kromatografi på silikagel og/eller ved krystallisasjon.
Eksempel 1
Indol-5-karbonitriI -> 3-{4-klorbutanoyI)-indol-5-karbonitril
i
Forsøksbeskrivelse
Indol-S-karbonitril (4800 g) oppløses under beskyttelsesgassnitrogen i diklormetan (701) under omrøring ved 0-10 °C og tilsettes CKCH^COCl (6640 g). Deretter følger den temperaturkontrollerte tilsetning (0-10 °C) av isobutylaliminumdiklorid (7300 g). Etter avslutning av acyleringen (lar seg fastslå gjennom kromatografisk analyse) tilsettes blandingen i is/vann (64 kg) og det krystallinske råprodukt 3-(4-klorbutanoyl)-indol-5-karbonitril fraskilles. For rensing krystalliseres ketonet (6 940 g/82 %).
lndol-5-karbonitril —» 3-(3-k]orpropanoyl)-indol-5-karbonitril
Forsøksbeskrivelse
Indol-5-karbonitril (57,0 g) oppløses under beskyttelsesgassnitrogen i diklormetan (790 g) under omrøring ved 0-10 °C og tilsettes C1-(CH2)2C0C1 (61 g). Deretter følger den temperaturkontrollerte tilsetning (0-10 °C) av isobutylaluminiumdiklorid (124 g). Etter avlutrting av acyleringen (lar seg fastslå gjennom kromatografisk analyse) tilsettes blandingen til is/vann og det krystallinske 3-(3-tøorpropanoyl)-indol-5-karbonitril fraskilles og tørkes under vakuum (ca 83 g/89 %).
Eksempel 2
3-{4-klorbutanoyl)-indol-5-karbonitril -» 3-(4-kIorbntyl)-indol-5-karbonitril
Forsøksbeskrivelse
3-(4-klorbutanoyl)-indol-5rkarbonitril (75,5 g) oppløses under beskyttelsesgassnitrogen under omrøring i diklormetan (1980 g) ved 0-10 °C og tilsettes NaBH4 (46,3 g). Deretter følger den temperaturkontrollerte tilsetning (0-10 °C) av isobutylaluminiumdiklorid (190 g). Etter at reduksjonen er avsluttet (lar seg fastslå gjennom kromatografisk analyse), tilsettes blandingen til is/vann og det krystallinske produkt 3-(4-klorbutyl)-indol-5-karbonitril fraskilles som enhetlig materiale (68 g, 95 %).
3-(3-klorpropanoyl)-mdol-5-karbonitril^3-(3-kloi^ropyi)-mdol-5-karbonitril
Forsøksbeskrivelse
3-(3-klorpropanoyl)-indol-5-karbonitril (4,8 g) oppløses under beskyttelsesgassnitrogen under omrøring i klormetan (224 g) ved 0-10 °C og tilsettes NaBH4 (3,1 g). Deretter følger den temperaturkontrollerte tilsetning (0-10 °C) av isobutylaluminiumdiklorid (13 g). Etter at reduksjonen er avsluttet (lar seg fastslå gjennom kromatografisk analyse) tilsettes blandingen til is/vann og det krystallinske råprodukt 3-(3-klorpropyl)-indol-5-karbonitril fraskilles og tørkes under vakuum. For rensing krystalliseres indolen (3,9 g, 87 %).
Sammenligningsforsøk 1
3-{4-klorbutanoyJ)-indol-5-karbonitra -> 3-(4-klorbutyl)-indol-5-karbonitril
Forsøksbeskrivelse
3-(4-klorbutanoyl)-indol-5-karbonitril (75,5 g) oppløses under beskyttelsesgassnitrogen under omrøring i diklormetan (1980 g) ved 0-10 °C og det tilsettes L1AIH4 (46 g). Etter vanlig reaksjonstid og opparbeidelse kunne det ikke isoleres noe produkt.
Sammenligningsforsøk 2
3-(4-klorbutanoyl)-indol~5-karbonitril -> 3-(4-klorbutyl)-indol-5-karbonitril
Forsøksbeskrivelse
3-(4-ldoAutairøyl)-i2Mlol-5-lcarboriitril (75,5 g) oppløses under beskyttelsesgassnitrogen under omrøring i diklormetan (1980 g) ved 0-10 °C og tilsettes NaBH4/BF3-eter. Etter vanlig reaksjonstid og opparbeidelse kunne det ikke isoleres noe produkt.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I
hvor
R betyr Hal eller metyl,
R<1>, R<2> betyr uavhengig av hverandre H, A', aryl, NH2, NHA", N(A")2, COOA"\ CN
eller Hal,
X betyr O eller H,H,
A', A", A'" betyr uavhengig av hverandre alkyl med 1-6 C-atomer,
Hal betyr F, Cl, Br eller I, og
n betyr 1,2,3,4,5 eller 6,
samt deres syreaddisjonssalter,
karakterisert ved at man a) dersom X betyr O og R, R<1>, R2 og n har de angitte betydninger,
omsetter en forbindelse med formel II
hvor
R<1>, R<2> uavhengig av hverandre betyr H, A', aryl, NH2, NHA", N(A")2, COOA"\ CN
eller Hal,
A', A", A"' betyr uavhengig av hverandre alkyl med 1-6 C-atomer, og Hal betyr F, Cl, Br eller I,
med en forbindelse med formel III
hvor
R betyr Hal eller metyl,
L betyr Cl, Br, I, OH eller en fri eller reaksjonsdyktig, funksjonelt omdannet OH-
gruppe,
Hal betyr F, Cl, Br eller I, og
n betyr 1,2, 3,4, 5 eller 6,
i en Friedel-Crafts-acylering under katalyse av Lewis-sure metallhalogenider av typen R'-A1(C1)2,
hvor R' betyr A eller Aryl',
A betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
Aryl' betyr usubstituert eller én eller to ganger med A', OA' eller Hal substituert fenyl,
og
Hal betyr F eller Cl,
eller b) dersom X betyr H,H og R, R<1>, R2 og n har de angitte betydninger,
reduserer en forbindelse med formel I hvor X betyr O og R, R<1>, R2 og n har de angitte betydninger, med komplekse hydrider under aktivering med Lewis-sure metallhalogenider av typen R'-A1(C1)2,
hvor R' betyr A eller Aryl',
A betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
Aryl' betyr usubstituert eller én eller to ganger med A', OA' eller Hal substituert fenyl,
og
Hal betyr F eller Cl,
og/eller at man omdanner en erholdt base med formel 1 ved behandling med en syre til et av dens syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I hvor
R betyr Hal,
R<1> betyr H,
R2 betyr CN,
X betyr 0 eller H,H,
Hal betyr F, Cl, Br eller I, og n betyr 2, 3 eller 4,
samt deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man a) dersom X betyr O og R, R<1>, R2 og n har de angitte betydninger,
omsetter en forbindelse med formel II
hvor
R1 betyr H og R<2> CN,
med en forbindelse med formel III
hvor
R betyr Hal,
L betyr Cl, Br, I, OH eller en fri eller reaksjonsdyktig, funksjonelt omdannet OH-
gruppe,
Hal betyr F, Cl, Br eller I, og
n betyr 2, 3, eller 4,
ved en Friedel-Crafts-acylering under katalyse av Lewis-sure metallhalogenider av typen R'-A1(C1)2,
hvor R' betyr A, og
A betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
eller b) dersom X betyr H,H og R, R<1>, R<2> og n har de angitte betydninger,
reduserer en forbindelse med formel I hvor X betyr O og R, R<1>, R2 og n har de angitte betydninger,
med komplekse hydrider under aktivering ved hjelp av Lewis-sure metallhalogenider av typen R'-A1(C1)2,
hvor R' betyr A, og
A betyr alkyl med 1-6 C-atomer,
og/eller at man omdanner en erholdt base med formel I gjennom behandling med en syre til et av dens syreaddisjonssalter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser ifølge formel I, hvor X betyr H,H og R, R<1>, R2 og n har de angitte betydninger,
karakterisert ved at man fremstiller forbindelsene med formel I hvor X betyr O og R, R<1>, R<2> og n har de angitte betydninger, ifølge trinn a), og deretter reduserer ifølge trinn b).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19858340A DE19858340A1 (de) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen |
| PCT/EP1999/009334 WO2000035872A1 (de) | 1998-12-17 | 1999-12-01 | Verfahren zur herstellung von 3-alkanoyl- und 3-alkylindolen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012963L NO20012963L (no) | 2001-06-15 |
| NO20012963D0 NO20012963D0 (no) | 2001-06-15 |
| NO319864B1 true NO319864B1 (no) | 2005-09-26 |
Family
ID=7891485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012963A NO319864B1 (no) | 1998-12-17 | 2001-06-15 | Fremgangsmate for fremstilling av 3-alkanoylindoler og 3-alkylindoler |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6509475B1 (no) |
| EP (1) | EP1140824B1 (no) |
| JP (2) | JP4846905B2 (no) |
| KR (1) | KR100612628B1 (no) |
| CN (1) | CN1155568C (no) |
| AR (1) | AR021901A1 (no) |
| AT (1) | ATE267169T1 (no) |
| AU (1) | AU763522B2 (no) |
| BR (1) | BR9916187B1 (no) |
| CA (1) | CA2355138C (no) |
| CZ (1) | CZ301643B6 (no) |
| DE (2) | DE19858340A1 (no) |
| DK (1) | DK1140824T3 (no) |
| ES (1) | ES2221471T3 (no) |
| HK (1) | HK1043363B (no) |
| HU (1) | HU228760B1 (no) |
| ID (1) | ID29053A (no) |
| MY (1) | MY121854A (no) |
| NO (1) | NO319864B1 (no) |
| PL (1) | PL196956B1 (no) |
| PT (1) | PT1140824E (no) |
| RU (1) | RU2260589C2 (no) |
| SI (1) | SI1140824T1 (no) |
| SK (1) | SK286532B6 (no) |
| TW (1) | TWI224096B (no) |
| WO (1) | WO2000035872A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200105841B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6800637B2 (en) | 2002-09-12 | 2004-10-05 | Wyeth | Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines |
| CN102267985B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 |
| CN102267932A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-12-07 | 上海医药工业研究院 | 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用 |
| CN102249979A (zh) * | 2011-07-12 | 2011-11-23 | 上海开义医药化工有限公司 | 3-(4-氯丁酰基)-1h-吲哚-5-甲氰的制备方法 |
| US20140350255A1 (en) * | 2012-02-01 | 2014-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102690224A (zh) * | 2012-04-16 | 2012-09-26 | 淮海工学院 | 维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
| WO2013168126A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Dr.Reddys Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| CN102659660B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-07-02 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用 |
| CN102796037B (zh) * | 2012-08-09 | 2013-11-06 | 成都苑东药业有限公司 | 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途 |
| CA2884676A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| WO2014049609A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| CN102875440B (zh) * | 2012-10-30 | 2014-10-08 | 江西隆莱生物制药有限公司 | 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN102911105B (zh) * | 2012-11-12 | 2013-12-04 | 辽宁科技大学 | 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法 |
| CN104072401A (zh) * | 2013-03-25 | 2014-10-01 | 天津药物研究院 | 一种制备3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的方法 |
| CN103304466A (zh) * | 2013-05-18 | 2013-09-18 | 嘉兴中科化学有限公司 | 一种3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法 |
| CN103467357B (zh) * | 2013-09-13 | 2016-02-10 | 陕西步长高新制药有限公司 | 一种制备维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的方法 |
| CN104592087B (zh) * | 2013-11-01 | 2016-06-15 | 北京英科博雅科技有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN105801566A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-27 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮的制备方法 |
| CN109265386B (zh) * | 2018-11-15 | 2021-02-09 | 四川大学 | 一种通过c-h活化合成3-酰基化吲哚衍生物的新方法 |
| CN111087339A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-05-01 | 上海星酶生物科技有限公司 | 一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺 |
| CN111087340B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-12-07 | 上海应用技术大学 | 一种维拉佐酮中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1043340A (en) * | 1974-06-17 | 1978-11-28 | Ethyl Corporation | Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds |
| US4187230A (en) * | 1975-05-27 | 1980-02-05 | Ethyl Corporation | Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds |
| US5290946A (en) * | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
| EP0438314B1 (en) * | 1990-01-19 | 1994-04-27 | Technology Finance Corporation (Proprietary) Limited | Process for the production of 3-(1-amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl) indole |
| US5157122A (en) * | 1991-01-18 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 3-unsubstituted indoles using methane sulfonic acid as an additional catalyst |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
-
1998
- 1998-12-17 DE DE19858340A patent/DE19858340A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-12-01 RU RU2001119278/04A patent/RU2260589C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 JP JP2000588134A patent/JP4846905B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 US US09/857,793 patent/US6509475B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 PT PT99963352T patent/PT1140824E/pt unknown
- 1999-12-01 PL PL348060A patent/PL196956B1/pl unknown
- 1999-12-01 KR KR1020017007544A patent/KR100612628B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 SI SI9930625T patent/SI1140824T1/xx unknown
- 1999-12-01 SK SK812-2001A patent/SK286532B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 WO PCT/EP1999/009334 patent/WO2000035872A1/de active IP Right Grant
- 1999-12-01 HU HU0104957A patent/HU228760B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 ES ES99963352T patent/ES2221471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 DK DK99963352T patent/DK1140824T3/da active
- 1999-12-01 CZ CZ20012118A patent/CZ301643B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 EP EP99963352A patent/EP1140824B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 ID IDW00200101416A patent/ID29053A/id unknown
- 1999-12-01 CA CA002355138A patent/CA2355138C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 DE DE59909543T patent/DE59909543D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 BR BRPI9916187-7A patent/BR9916187B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 AU AU19689/00A patent/AU763522B2/en not_active Ceased
- 1999-12-01 CN CNB998143855A patent/CN1155568C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 AT AT99963352T patent/ATE267169T1/de active
- 1999-12-13 MY MYPI99005406A patent/MY121854A/en unknown
- 1999-12-17 AR ARP990106531A patent/AR021901A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-07 TW TW088122270A patent/TWI224096B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-15 NO NO20012963A patent/NO319864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 ZA ZA200105841A patent/ZA200105841B/en unknown
-
2002
- 2002-06-20 HK HK02104616.4A patent/HK1043363B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-07-08 JP JP2011151377A patent/JP5400100B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO319864B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 3-alkanoylindoler og 3-alkylindoler | |
| EP1706113B1 (en) | A process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride | |
| US7781598B2 (en) | Process for the preparation of substituted indoles | |
| NO326516B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid | |
| AU2006209453B2 (en) | Process for producing (Z)-1-phenyl-1-(N,N-diethylaminocarbonyl)-2-phthalimidomethylcyclopropane | |
| EA019860B1 (ru) | Новый способ получения дронедарона | |
| NO327913B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-karboksamid ved hjelp av overgangsmetallkatalysert aminering, samt forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten | |
| HU196396B (en) | Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid | |
| CA2004843A1 (en) | 4-aminophenol derivatives and processes for preparing the same | |
| EP0468445B1 (en) | Process for preparation of 6-(substituted-aminopropionyl)-derivates of forskolin | |
| AU725210B2 (en) | Preparation of 1-butyl-4-piperidinylmethylamine | |
| NO178496B (no) | Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea | |
| US20110184058A1 (en) | Synthesis of 6,7-dihydro-1h-indeno[5, 4-b] furan-8(2h)-one as intermediate in the preparation of remelteon | |
| JPH06340658A (ja) | ベンゾイミダゾール誘導体 | |
| MXPA01006131A (en) | Method for producing 3-alkanoylindoles and 3-alkylindoles | |
| CN114105961A (zh) | 一种ido1抑制剂(ly-3381916)制备方法 | |
| KR100377578B1 (ko) | 온단세트론 및 그의 염의 제조방법 | |
| KR19980032229A (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 새로운 제조방법 | |
| CN115894380A (zh) | 一种n-芳基取代亚胺酯类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2007104383A1 (en) | Tegaserod hemimaleate and a process for its preparation | |
| Liu et al. | Synthesis of 3c, 4r, 5t-1, 2-dimethyl-3, 5-diaryl pyrazolidine-4-carboxylic acid via intermolecular [3++ 2] cycloaddition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |