SK286532B6 - Spôsob výroby 3-alkanoylindolu a 3-alkylindolu - Google Patents

Spôsob výroby 3-alkanoylindolu a 3-alkylindolu Download PDF

Info

Publication number
SK286532B6
SK286532B6 SK812-2001A SK8122001A SK286532B6 SK 286532 B6 SK286532 B6 SK 286532B6 SK 8122001 A SK8122001 A SK 8122001A SK 286532 B6 SK286532 B6 SK 286532B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hal
group
formula
chlorine
bromine
Prior art date
Application number
SK812-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8122001A3 (en
Inventor
Andreas Bathe
Herbert Tilly
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK8122001A3 publication Critical patent/SK8122001A3/sk
Publication of SK286532B6 publication Critical patent/SK286532B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka alebo H, H a ich adičnýchsolí s kyselinami, pri ktorom ak X znamená atóm kyslíka, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca R-(CH2)n-CO-L Friedel-Craftsovu acyláciu za katalýzy kovovými halogenidmi Lewisových kyselín typu R'-Al(Cl)2, alebo ak X znamená H, H, redukuje sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená X atóm kyslíka komplexnými hydridmi za aktivácie kovovými halogenidmi Lewisovej kyseliny typu R'-Al(Cl)2 a/alebo získaná zásada všeobecného vzorca (I) reaguje s kyselinou za vzniku adičnej soli.

Description

Oblasť techniky
kde znamená
R Hal alebo metylovú skupinu,
R1 R2 nezávisle jeden od druhého atóm vodíka; skupinu A'; arylovú skupinu, zahrnujúcu nesubstituovaná fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho A, OA a Hal; skupinu NH2; skupinu NHA; skupinu N(A)2; skupinu COOA'; skupinu CN; alebo skupinu Hal;
X atóm kyslíka alebo H, H,
A, A', A, A' nezávisle jeden od druhého alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a n je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, a ich adičných solí s kyselinami, pri ktorom
a) keď X znamená atóm kyslíka a R, R1, R2 majú uvedený význam, uvedie sa do reakcie zlúčenina všeobec
ného vzorca (II) R1
(II),
R2 h
kde znamená R1, R2 nezávisle jeden od druhého atóm vodíka; skupinu A'; arylovú skupinu, zahrnujúcu nesubstituovanú fe-
nylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho A, OA a Hal; skupinu NH2; skupinu NHA; skupinu N(A)2; skupinu COOA1; skupinu CN; alebo skupinu Hal;
A,A, A, A' nezávisle jeden od druhého alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R-(CH,)n-CO-L (III), kde znamená
R Hal alebo metylovú skupinu,
L atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne modifikovanú hydroxylovú skupinu,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, n 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6
Friedel-Craftsovou acyláciou za katalýzy halogenidmi Lewisových kyslín typu R'-A1(C1)2, kde znamená
R' skupinu A alebo skupinu Aryľ,
A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Aryľ znamená nesubstituovaná fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru zahrnujúceho A', OA' a Hal,
Hal atóm fluóru alebo chlóru, alebo
b) ak X znamená H, H a R, R1, R2 a n majú uvedený význam, redukuje sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená X atóm kyslíka a R, R1, R2 a n majú uvedený význam, komplexné hydridy za aktivácie kovovými halogenidmi Lewisovej kyseliny typu R'-A1(C1)2, kde znamená
R' skupinu A alebo Aryl,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Aryľ fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho A', OA' a Hal,
Hal atóm fluóru alebo chlóru a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) spracovávaním kyselinou prevádza na svoju adičnú soľ s kyselinou.
Doterajší stav techniky
Známe sú spôsoby prípravy acylovaných indolov, ktoré opísal napríklad M. Tani a kol. (Chem. Pharm. Bull. 38 (12), str. 3261 až 3267, 1990), pričom za zavádzajú substituenty do polohy 2 indolového kruhu reakciou s etoxykarbonylom.
Spôsob prípravy metyl-3-(4-chlór-l-oxobutyl)-6-(indolkarboxylátu) s využitím chloridu hlinitého ako katalyzátora opísal Bôttcher a kol. (Libigs Ann. Chem. str. 749 až 752, 1988).
Acyláciu indolu cez MgX-soľ ako medziprodukt z indolu reakciou s R-CO-X opísal C. Gueremy a kol. (J. Med. Chem. 23, str. 1306 až 1310,1980).
Acyláciu indolu cez MgX-soľ ako medziprodukt z indolu reakciou s R-CO-X opísal tiež J. Bergman a kol. (Tetrahedron Letters 28 (32), str. 3741 až 3744, 1987).
Inú acyláciu 5-kyanindolu acetylchloridom s použitím chloridu ciničitého ako katalyzátora opísal Agarwal a kol. (Synthetic Communication 23 (8), str. 1101 až 1110,1993).
Redukciu 4-indol-3-yl-4-oxomaselnej kyseliny lítium-alumíniumhydridom opísal J. S. L. Ibaceta-Lizana (J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, str. 1221 až 1229,1987).
Redukciu 3-alkánoylindolesteru systémom NABH4/BF3-éter opísal Bôttcher a kol. (Libigs Ann. Chem. str. 749 až 752,1988).
Inú redukciu ftalimidderivátu 3-acetyl-5-kyanidolu natriumbórhydridom s použitím izopropanolu ako katalyzátora opísal Agarwal a kol. (Synthetic Communication 23 (8). str. 1101 až 1110, 1993).
Podstata vynálezu
S prekvapením sa v rámci prípravy liečiv, opísané napríklad v nemeckom patentovom spise číslo DE 43 33 254 (európsky patentový spis číslo EP 0 648767) zistilo, že sa môžu získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v porovnaní so známym stavom techniky aspoň v porovnateľných alebo vyšších výťažkoch, pričom ako rozhodujúca prednosť je jednoduchšia realizovateľnosť reakcie v homogénnej fáze a tým podmienená jednoduchá izolácia produktu. To tiež znamená nižšiu spotrebu rozpúšťadiel a energie.
Tak sa môže používať na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde znamená X atóm kyslíka, pri acylácii v stupni a) ako katalyzátor napríklad tekutý izobutylalumíniumdichlorid (í-BuA1C12) riedený pomocou pumpy. Nedochádza ako podľa známeho stavu techniky k tvoreniu často za katalýzy chloridom hlinitým ťažko rozpustného a nemiešateľného podielu pevných látok. Ako ďalšia prednosť sa uvádza tvorenie menšieho množstva vedľajších produktov, pretože sa napríklad uvedený í-BuA1C12 správa ako slabšia Lewisova kyselina ako chlorid hlinitý a je veľmi potlačená alkylácia chlóralkylovej skupiny v bočnom reťazci a od toho odvodená Friedel-Craftsova alkylácia ako vedľajšia reakcia.
Taktiež pri redukcii podľa vynálezu stupeň b) zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka, na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená X H, H, sa uvádzajú ako prednosti v porovnaní so známym stavom techniky porovnateľné alebo vyššie výťažky pri ľahšom vedení reakcie a pri ľahšej izolácii produktu. Ďalšou prednosťou je tiež pri tomto spôsobe vznik menšieho množstva vedľajších produktov, zvlášť v prípade, kedy v polohe 4 až 7 indolu sú substituenty citlivé na redukciu, ako je kyanoskupina alebo ako sú esterové skupiny.
Spôsobom podľa vynálezu sa pripravuje zvlášť napríklad 3-(4-chlórobutanoyl)indol-5-karbonitril, ktorý sa potom prevádza na l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín opísaný v nemeckom patentovom spise číslo DE 43 33 254.
Spôsob výroby zvlášť zlúčenín všeobecného vzorca (I)
(D, kde znamená
RHal,
R1 atóm vodíka,
R2 skupinu CN,
X atóm kyslíka alebo H, H
Hal atóm fluóru, chlóru brómu alebo jódu a n 2, 3 alebo 4 a ich adičných solí s kyselinami spočíva podľa vynálezu v tom, že
a) ak znamená X atóm kyslíka a R, R1, R2 majú uvedený význam, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II)
(II), kde znamená
R1 atóm vodíka a
R2 kyanoskupínu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R-(CH2)n -CO-L (III), kde znamená
RHal,
L atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu voľnú alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a n 2, 3 alebo 4
Friedel-Craftsovou acyláciou za katalýzy kovovými halogenidmi Lewisových kyselín typu R’-A1(C1)2, kde znamená
R' skupinu A,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo
b) ak znamená X H, H a R, R, R1, R2 a n majú uvedený význam, redukuje sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená X atóm kyslíka a R, R1, R2 a n majú uvedený význam, komplexnými hydridmi za aktivácie kovovými halogenidmi Lewisových kyselín typu R’-A1(C1)2, kde znamená
R' skupinu A,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) spracovávaním kyselinou prevádza na adičnú soľ s kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená X atóm kyslíka a ktoré sa redukujú spôsobom podľa odseku b) sa môžu v podstate získať tiež známym spôsobom acyláciou napríklad s použitím chloridu hlinitého ako katalyzátora. Výhodne sa však pripravujú spôsobom podľa odseku a) a následne sa redukujú spôsobom podľa odseku b).
Podstatou vynálezu je teda zvlášť spôsob podľa oboch uvedených spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde znamená X H, H a R, R1, R2 a n majú uvedený význam, ktorý spočíva v tom, že sa zlú cenina všeobecného vzorca (I), kde znamená X atóm kyslíka a R, R1, R2 a n majú uvedený význam, pripravuje spôsobom podľa odseku a) a následne sa redukuje spôsobom podľa odseku b).
Symbol A', A a A' znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, výhodne s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, zvlášť výhodne skupinu metylovú, etylovú, propylovú izopropylovú, butylovú, izo -butylovú, sek.-butylovú alebo terc.-butylovú.
Symbol R v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) a (III) znamená výhodne atóm chlóru alebo metylovú skupinu.
V kovových halogenidoch Lewisových kyselín typu R'-A1(C1)2 znamená R' výhodne skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, terc.-butylovú, izobutylovú, pentylovú, neopentylovú, izopentylovú, fenylovú, o-, m- alebo p-tolylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-fluórofenylovú,o m- alebo p-chlórofenylovú skupinu. Zvlášť výhodne R' znamená izopropylovú alebo izobutylovú. Výhodné zlúčeniny izobutyl-Al(Cl)2 sú známe napríklad z chémie polymérov.
Aryl znamená v zlúčenine všeobecného vzorca (I) a (II) nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu s jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, O A alebo Hal.
Symbol R1 a R2 v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) a (II) znamená výhodne vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú, propylovú, fenylovú, aminoskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, skupinu metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, kyanoskupinu, atóm fluóru alebo chlóru, ďalej tiež karboxyskupinu. Zvlášť výhodne znamená R1 atóm vodíka a R2 kyanoskupinu.
Index n v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) a (III) znamená výhodne 2, 3 alebo 4, predovšetkým 2 alebo 3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (III) sú väčšinou známe. V zlúčeninách všeobecného vzorca (III) znamená L výhodne atóm chlóru alebo brómu, môže však znamenať tiež atóm jódu, hydroxylovú skupinu reaktívne obmenenú hydroxylovú skupinu ako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupinu, p-tolylsulfonyloxyskupinu, 1-naftalénsulfonyloxyskupinu alebo 2-naftalénsulfonyloxyskupinu). Skupinou L môže byť taktiež vhodná anhydridová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (III) sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, GeorgThieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať iné známe, tu bližšie neopisované varianty.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III) sa realizuje vo vhodnom rozpúšťadle. Ako rozpúšťadlá sú vhodné uhľovodíky ako benzén, toluén, xylén: chlórované uhľovodíky ako dichlórmetán: ketóny ako acetón, butanón: étery ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán: amidy ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidon: nitrily ako acetónitril, a prípadne tiež vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.
Reakčný čas je podľa použitých podmienok niekoľko minút až 14 dní, reakčná teplota je od 0 až 150 °C, spravidla 0 až 60 °C.
Redukcia zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde znamená X atóm kyslíka, sa realizuje komplexnými hydridmi za aktivácie Lewisovými kyselinami vo vhodnom rozpúšťadle. Ako rozpúšťadlá sú vhodné uhľovodíky ako benzén, toluén, xylén: chlórované uhľovodíky ako dichlórmetán: ketóny ako acetón, butanón: étery ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán: amidy ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyiolidon: nitrily ako acetónitril, a prípadne tiež vzájomné zmesí týchto rozpúšťadiel.
Komplexné hydridy sú výhodne zlúčeniny typu MBH4, pričom M znamená napríklad sodík, lítium alebo 0,5 vápnik.
Reakčný čas je podľa použitých podmienok niekoľko minút až 14 dní, reakčná teplota je 0 až 150 °C, spravidla 0 až 60 °C.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako je kyselina sírová, dusičná, halogénovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propionová, pivalová, dietyloctová, malonová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Vynález vysvetľujú, no nijako neobmedzujú nasledujúce príklady praktickej realizácie. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz spracovanie známym spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktickej realizácie znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, realizuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Dusík sa v nasledujúcich príkladoch používa ako inertné prostredie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Opis pokusu
Indol-5-karbonitril (4800 g) sa v prostredí dusíka v dichlórmetáne (70 1) za miešania pri teplote 0 až 10 °C rozpustí a zmieša sa s C1-(CH2)3COC1 (6640 g). Za kontroly teploty (0 až 10 °C) sa pridá izobutylalumíniumdichlorid (7300 g). Po ukončení acylácie (podľa chromatografíckej analýzy) sa pridá zmes ľadu a vody (64 kg) a ako kryštalický surový produkt sa oddelí 3-(4-chlórbutanoyl)indol-5-karbonitril. Na čistenie sa ketón prekryštalizuje (získa sa 6940 g, čo je 82 % výťažok).
Indol-5 -karbonitril-» 3 -(3 -chloropropanoyl)indol-5 -karbonitril
Opis pokusu
Indol-5-karbonitril (57,0 g) sa v prostredí dusíka v dichlórmetáne (790 g) za miešania pri teplote 0 až 10 °C rozpustí a zmieša sa s C1-(CH2)2COCI (61 g). Za kontroly teploty (0 až 10 °C) sa pridá izobutylalumíniumdichlorid (124 g). Po ukončení acylácie (podľa chromatografíckej analýzy) sa pridá zmes ľadu a vody a oddelí sa kryštalický 3-(3-chlórpropanoyl)indol-5-karbonitril, ktorý sa vysuší vo vákuu (získa sa približne 83 g, čo je 89 % výťažok).
Príklad 2
Opis pokusu
3-(4-Chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril (75,5 g) sa v prostredí dusíka za miešania v dichlórmetáne (1980 g) pri teplote 0 až 10 °C rozpustí a zmieša sa s natriumbórhydridom (46,3 g). Za kontroly teploty (0 až 10 °C) sa pridá izobutylalumíniumdichlorid (190 g). Po ukončení redukcie (podľa chromatografíckej analýzy) sa pridá zmes ľadu a vody a oddelí sa kryštalický 3-(4-chlórbutyl)indol-5-karbonitril ako jednotný produkt (68 g, čo je 95 % výťažok).
Opis pokusu
3-(3-Chloropropanoyl)indol-5-karbonitril (4,8 g) sa v prostredí dusíka za miešania v dichlórmetáne (224 g) pri teplote 0 až 10 °C rozpustí a zmieša sa s natriumbórhydridom (3,1 g). Za kontroly teploty (0 až 10 °C) sa pridá izobutylalummiumdichlorid (13 g). Po ukončení redukcie (podľa chromatografickej analýzy) sa pridá zmes ľadu a vody a oddelí sa kryštalický 3-(3-chlórpropyl)indol-5-karbonitril a vysuší sa vo vákuu. Na čistenie sa indol prekryštalizuje (3,9 g, čo je 87 % výťažok).
Porovnávací príklad 1
3-(4-Chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril-» 3-(4-chlorobutyl)-indol-5-karbonitril
Opis pokusu
3-(4-Chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril (75,5 g) sa v prostredí dusíka za miešania v dichlórmetáne (1980
g) pri teplote 0 až 10 °C rozpustí a zmieša sa s natriumbórhydridom (43,0 g). Po bežnom reakčnom čase a známym spracovaním sa nemohol izolovať žiaden produkt.
Porovnávací príklad 2
3-(4-Chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril-» 3-(4-chlorobutyl)-indol-5-karbonitril
Opis pokusu
3-(4-Chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril (75,5 g) sa v prostredí dusíka za miešania v dichlórmetáne (1980 g) pri teplote 0 až 10 °C rozpustí a zmieša sa so systémom natriumbórhydrid/fluorid boritý - éter. Po bežnom reakčnom čase a obvyklým spracovaním sa nemohol izolovať žiaden produkt.
Priemyselná vy užiteľnosť
Jednoducho realizovateľný spôsob výroby 3-alkánoylindolu a 3-alkylindolu reakciou v homogénnej fáze s jednoduchou izoláciou produktu aspoň v porovnateľných alebo vo vyšších výťažkoch a pri nižšej spotrebe rozpúšťadiel a energie v porovnaní so spôsobmi známymi zo stavu techniky.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby 3-alkanoylindolu a 3-alkylindolu všeobecného vzorca (I)
    5 kde znamená
    R Hal alebo metylovú skupinu,
    R1, R2 nezávisle jeden od druhého atóm vodíka; skupinu A'; arylovú skupinu, zahrnujúcu nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho A, OA a Hal; skupinu NIL·; skupinu NHA; skupinu N(A)2; skupinu COOA'; skupinu 10 CN; alebo skupinu Hal;
    X atóm kyslíka alebo H, H,
    A,A', A, A' nezávisle jeden od druhého alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a n je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6,
    15 a ich adičných solí s kyselinami, v y z n a č u j ú c i sa tým, že
    a) keď X znamená atóm kyslíka a R, R1, R2 majú uvedený význam, uvedie sa do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    R' (II), kde znamená
    20 R1, R2 nezávisle jeden od druhého atóm vodíka; skupinu A'; arylovú skupinu, zahrnujúcu nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho A, OA a Hal; skupinu NH2; skupinu NHA; skupinu N(A)2; skupinu COCA'; skupinu CN; alebo skupinu Hal;
    A, A', A, A' nezávisle jeden od druhého alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    25 Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    R-(CH2)n-CO-L (III), kde znamená
    R Hal alebo metylovú skupinu,
    30 L atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu voľnú alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, n 1, 2, 3,4, 5 alebo 6
    Friedel-Craftsovou acyláciou za katalýzy kovovými halogenidmi Lewisových kyselín typu R'-A1(C1)2,
    35 kde znamená
    R' skupinu A alebo Aryľ,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Aryľ fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho A', OA' a Hal,
    40 Hal atóm fluóru alebo chlóru, alebo
    b) ak X znamená H, H a R, R1, R2 a n majú uvedený význam, redukuje sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená X atóm kyslíka a R, R1, R2 a n majú uvedený význam, komplexnými hydridmi za aktivácie kovovými halogenidmi Lewisovej kyseliny typu R'-Al(Cl)2, kde znamená
    R' skupinu A alebo Aryľ,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Aryľ fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo dvoma skupinami zo súboru obsahujúceho A', OA' a Hal,
    Hal atóm fluóru alebo chlóru a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) spracovávaním kyselinou prevádza na svoju adičnú soľ s kyselinou.
  2. 2. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 (CH2)n-R (I).
    kde znamená
    R Hal,
    R1 atóm vodíka,
    R2 skupinu CN,
    X atóm kyslíka alebo H, H,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a n 2, 3 alebo 4 a ich adičných solí s kyselinami, vyznačujúci sa tým, že
    a) ak X znamená atóm kyslíka a R, R1, R2 majú uvedený význam, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II) (II), kde znamená
    R1 atóm vodíka a
    R2 kyanoskupinu so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    R-(CH2)n-CO-L (III), kde znamená
    R Hal,
    L atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu voľnú alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a n 2, 3 alebo 4
    Friedel-Craftsovou acyláciou za katalýzy kovovými halogenidmi Lewisových kyselín typu R'-A1(C1)2, kde znamená
    R' skupinu A,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo
    b) ak X znamená H, H a R, R1, R2 a n majú uvedený význam, redukuje sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka a R, R1, R2 a n majú uvedený význam, komplexnými hydridmi za aktivácie kovovými halogenidmi Lewisových kyselín typu R'-A1(C1)2, kde znamená
    R' skupinu A,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) spracovávaním kyselinou prevádza na adičnú soľ s kyselinou.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená H, H a R, R1, R2 a n majú v nároku 1 alebo 2 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa podľa odseku a) pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka a R, R1, R2 a n majú uvedený význam a redukujú sa spôsobom podľa odseku b).
SK812-2001A 1998-12-17 1999-12-01 Spôsob výroby 3-alkanoylindolu a 3-alkylindolu SK286532B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19858340A DE19858340A1 (de) 1998-12-17 1998-12-17 Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen
PCT/EP1999/009334 WO2000035872A1 (de) 1998-12-17 1999-12-01 Verfahren zur herstellung von 3-alkanoyl- und 3-alkylindolen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8122001A3 SK8122001A3 (en) 2001-12-03
SK286532B6 true SK286532B6 (sk) 2008-12-05

Family

ID=7891485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK812-2001A SK286532B6 (sk) 1998-12-17 1999-12-01 Spôsob výroby 3-alkanoylindolu a 3-alkylindolu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6509475B1 (sk)
EP (1) EP1140824B1 (sk)
JP (2) JP4846905B2 (sk)
KR (1) KR100612628B1 (sk)
CN (1) CN1155568C (sk)
AR (1) AR021901A1 (sk)
AT (1) ATE267169T1 (sk)
AU (1) AU763522B2 (sk)
BR (1) BR9916187B1 (sk)
CA (1) CA2355138C (sk)
CZ (1) CZ301643B6 (sk)
DE (2) DE19858340A1 (sk)
DK (1) DK1140824T3 (sk)
ES (1) ES2221471T3 (sk)
HK (1) HK1043363B (sk)
HU (1) HU228760B1 (sk)
ID (1) ID29053A (sk)
MY (1) MY121854A (sk)
NO (1) NO319864B1 (sk)
PL (1) PL196956B1 (sk)
PT (1) PT1140824E (sk)
RU (1) RU2260589C2 (sk)
SI (1) SI1140824T1 (sk)
SK (1) SK286532B6 (sk)
TW (1) TWI224096B (sk)
WO (1) WO2000035872A1 (sk)
ZA (1) ZA200105841B (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6800637B2 (en) 2002-09-12 2004-10-05 Wyeth Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines
CN102267932A (zh) * 2011-06-15 2011-12-07 上海医药工业研究院 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用
CN102267985B (zh) * 2011-06-15 2015-12-09 上海医药工业研究院 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法
CN102249979A (zh) * 2011-07-12 2011-11-23 上海开义医药化工有限公司 3-(4-氯丁酰基)-1h-吲哚-5-甲氰的制备方法
EP2809665A1 (en) * 2012-02-01 2014-12-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts
CN102690224A (zh) * 2012-04-16 2012-09-26 淮海工学院 维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-5-氰基吲哚的制备方法
CN102659660B (zh) * 2012-05-11 2014-07-02 杭州和泽医药科技有限公司 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用
US20150126525A1 (en) 2012-05-11 2015-05-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base
CN102796037B (zh) * 2012-08-09 2013-11-06 成都苑东药业有限公司 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途
US9533949B2 (en) 2012-09-12 2017-01-03 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of 3-alkyl indoles
WO2014049609A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Cadila Healthcare Limited Novel salts of vilazodone
CN102875440B (zh) * 2012-10-30 2014-10-08 江西隆莱生物制药有限公司 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法
CN102911105B (zh) * 2012-11-12 2013-12-04 辽宁科技大学 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法
CN104072401A (zh) * 2013-03-25 2014-10-01 天津药物研究院 一种制备3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的方法
CN103304466A (zh) * 2013-05-18 2013-09-18 嘉兴中科化学有限公司 一种3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法
CN103467357B (zh) * 2013-09-13 2016-02-10 陕西步长高新制药有限公司 一种制备维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的方法
CN104592087B (zh) * 2013-11-01 2016-06-15 北京英科博雅科技有限公司 一种盐酸维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-1h-5-氰基吲哚的制备方法
CN105801566A (zh) * 2014-12-30 2016-07-27 山东方明药业集团股份有限公司 一种盐酸维拉佐酮的制备方法
CN109265386B (zh) * 2018-11-15 2021-02-09 四川大学 一种通过c-h活化合成3-酰基化吲哚衍生物的新方法
CN111087339A (zh) * 2019-11-13 2020-05-01 上海星酶生物科技有限公司 一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺
CN111087340B (zh) * 2019-11-29 2021-12-07 上海应用技术大学 一种维拉佐酮中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1043340A (en) * 1974-06-17 1978-11-28 Ethyl Corporation Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds
US4187230A (en) * 1975-05-27 1980-02-05 Ethyl Corporation Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds
US5290946A (en) * 1988-10-13 1994-03-01 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes
ES2063443T3 (es) * 1990-01-19 1995-01-01 Technology Finance Corp Procedimiento para la produccion de 3-(1-amino-1,3-dicarboxi-3-hidroxi-but-4-il) indol.
US5157122A (en) * 1991-01-18 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 3-unsubstituted indoles using methane sulfonic acid as an additional catalyst
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
CN1330635A (zh) 2002-01-09
JP5400100B2 (ja) 2014-01-29
AU763522B2 (en) 2003-07-24
NO319864B1 (no) 2005-09-26
AU1968900A (en) 2000-07-03
NO20012963D0 (no) 2001-06-15
DE59909543D1 (de) 2004-06-24
KR20010089585A (ko) 2001-10-06
HUP0104957A3 (en) 2002-11-28
BR9916187A (pt) 2001-09-04
HK1043363A1 (en) 2002-09-13
CA2355138C (en) 2009-11-17
CN1155568C (zh) 2004-06-30
ID29053A (id) 2001-07-26
AR021901A1 (es) 2002-09-04
HK1043363B (zh) 2005-04-08
DK1140824T3 (da) 2004-09-13
JP2012020997A (ja) 2012-02-02
BR9916187B1 (pt) 2010-11-16
RU2260589C2 (ru) 2005-09-20
KR100612628B1 (ko) 2006-08-14
DE19858340A1 (de) 2000-06-21
EP1140824A1 (de) 2001-10-10
HU228760B1 (en) 2013-05-28
ES2221471T3 (es) 2004-12-16
US6509475B1 (en) 2003-01-21
PL348060A1 (en) 2002-05-06
SI1140824T1 (en) 2004-10-31
CZ301643B6 (cs) 2010-05-12
JP2002532469A (ja) 2002-10-02
PL196956B1 (pl) 2008-02-29
JP4846905B2 (ja) 2011-12-28
CZ20012118A3 (cs) 2001-09-12
SK8122001A3 (en) 2001-12-03
EP1140824B1 (de) 2004-05-19
MY121854A (en) 2006-02-28
ATE267169T1 (de) 2004-06-15
HUP0104957A2 (hu) 2002-04-29
WO2000035872A1 (de) 2000-06-22
NO20012963L (no) 2001-06-15
PT1140824E (pt) 2004-10-29
ZA200105841B (en) 2002-10-16
CA2355138A1 (en) 2000-06-22
TWI224096B (en) 2004-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286532B6 (sk) Spôsob výroby 3-alkanoylindolu a 3-alkylindolu
KR20070058689A (ko) 인다졸 화합물의 제조 방법
WO2019038779A1 (en) NEW PROCESS FOR PREPARING ALECTINIB INTERMEDIATE
EP3199536B1 (en) Preparation method for benzoxazoleoxazine ketone compound and intermediate and crystal form thereof
US5196534A (en) Process for the preparation of lactam derivatives
JPH0232059A (ja) インダゾール誘導体
US4347187A (en) Process for preparing 5-aroyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids and novel intermediates therein
US4873340A (en) Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,1-dicarboxylates
Katritzky et al. A Versatile Synthesis of 3-Substituted Indoles
JP4908706B2 (ja) ベンゾフラン誘導体
SK11372001A3 (sk) Piperidínové a piperazínové deriváty ako inhibítory vzniku a'beta' fibríl
US5082951A (en) Process for preparing 5-aroyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,1-dicarboxylates (I) and intermediates therefor
Prashad et al. A convenient synthesis of 3-substituted 1H-indoles
US4988822A (en) Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates
Tolstoluzhsky et al. Efficient ytterbium triflate catalyzed microwave-assisted synthesis of 3-acylacrylic acid building blocks
Balducci et al. Stereocontrolled synthesis of unnatural cyclic dipeptides containing an l-valine unit
Curran et al. Cyclodehydration of o-vinyl anilides. A general synthesis of substituted quinolines
CN111989331B (zh) 2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成方法
CN109988172B (zh) 一种吡唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物及衍生物的合成方法
MXPA01006131A (en) Method for producing 3-alkanoylindoles and 3-alkylindoles
IE45364B1 (en) Novel malonic acid esters and their use in the manufactureof isoindole derivatives
OHSHIMA et al. Studies on Aromatic Nitro Compounds. III. Reaction of 2-Nitronaphthalene and 6-Nitroquinoline with Malononitrile in the Presence of Amine
Moravčíková et al. Synthesis of Conformationally Restricted Proline Chimeras
Liu et al. Synthesis of 3c, 4r, 5t-1, 2-dimethyl-3, 5-diaryl pyrazolidine-4-carboxylic acid via intermolecular [3++ 2] cycloaddition
CZ281171B6 (cs) Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20141201