TWI224096B - Process for the preparation of 3-alkanoyl-and 3-alkylindoles - Google Patents

Description

1224096 五、發明說明（1) 本發明係有關式I化合物和其酸加成鹽之製法

R是Hal或曱基， R1，R2在每一情況中彼此獨立是Η、A’ 、芳基、NH2、 ΝΗΑΠ、Ν(ΑΠ)2、C00A 、CN 或Hal， •是0或Η, Η， Α’ ，ΑΠ ，Α在每一情況中彼此獨立是具卜6個碳原子之烷 基，

Hal 是F 、C1 、Br^I#〇 η 是1、2、3、4、5或6， 其特徵是 a)假若X是0和R、R1、R2與η如上定義，則 式I I化合物 • Cq 丨| R2 \\ 其中 R1，R2在每一情況中彼此獨立為Η、A’ 、芳基、NH2、 NHA丨，、N(An )2、C00A 、CN 或Hal， A ’，Aπ ，A在每一情況中彼此獨立為具1 - 6個峻原子之烷

O:\61\61169.PTD 第7頁 1224096 五、發明說明（2) 基和

Hal 是F、Cl、Br 或I， 在弗瑞迪-克來福特醯化作用中，以R’-A1(C1)2S之路易 士酸金屬鹵化物催化下， 其中 R’是A或芳基’， A是具1 - 6個碳原子之烷基， 芳基’是未經取代之苯基或由A’ 、0A’或Hal單一-或二取代 之苯基， • 1是F或C1， 與式I I I化合物反應

R-（CH2)n-CO-L III 其中 R是Hal或甲基， L是Cl、Br、I、0H或游離0H基或已經官能基改良而能反應 之0H基，

Hal 是F 、C1 η 是1、2、3、4、5 或6，

b)假若X是Η，Η和R，R1，R2與η如上定義則 式I中X是0與R，R1，R2和η如上定義之化合物以錯合氫化物 還原，經R ’ - A 1 ( C 1 ) 2型之路易士酸金屬鹵化物活化， 其中 R’是A或芳基’，

O:\61\61169.PTD 第8頁 1224096 五、發明說明（3) A是具1 - 6個碳原子之烷基， 芳基’是未經取代笨基或由A’、0A’或Hal單一-或二取代之 苯基，

Hal 是 F 或 C1， 和/或經由酸之處理將所得之式I鹼轉化成其酸加成鹽之 ^— 〇 醯化之吲哚的製法是已知的，其描述於例如Μ ·泰尼 (Tani)等人之 Chem· Pharm· Bull· 38 ( 1 2 ) 3 2 6 1 - 32 6 7 (1 9 9 0 )，其中之吲哚環在第2位置由乙氧羰基取代。 鲁在A1 Cl:3催化下以製備曱基-3-(4-氣基-1-氧基丁基）—5一 吲哚羧酸鹽之方法由波却（Β ό ttcher)等人在Liebigs Ann. Chem. 1988， 749-752中描述。 C·古瑞梅（Gueremy)在 J· Med· Chem. 1980， 23， 1 3 0 6 - 1 3 1 0中描述由吲D朵中間物μ gX鹽與R- C0 -X之吲π朵酿化 作用。 同時，在四面體文學28 (23)， 374 1 -3744 (1987)中， J·柏革曼（Bergmann)等人描述經由中間物MgX鹽之α弓丨卩杂户 化作用。 ’卞醯 另有阿格渥（Agarwal)等人在合成報導23 (8)， 鲁1 01-1110 (1993)中描述以SnCl4催化之5-氰基u引u朵與乙 醯氯之醯化作用。 J· S· L·伊貝沙塔-立沙那（ibaceta-Lizana)在 j· rh in e ®

Soc· Perkin Trans. II 1 9 87， ：122 卜 1 2 2 6 中以 LiAlH4$· 原4-吲哚-3-基-4-氧基丁酸。 4遇

第9頁 1224096 五、發明說明（4) 波却等人在 Liebigs Ann. Chem. 1 9 8 8， 749 - 75 2 中描述 以NaBH4/BF3醚還原3-烷醯基吲哚醋。 另有阿格渥等人在合成報導23 (8)， 1 1 0 1 - 1 1 1 0 ( 1 9 93 ) 中描述在異丙醇催化下，以NaBH4還原3-乙醯基-5-氰基π引 哚之酞醯亞胺衍生物。 ： 令人訝異地，例如德國專利4 3 3 3 2 5 4 (歐洲專利 0 6 48 7 6 7 )所述對合成藥劑之研究顯示，與先前技藝相比 較，所得式I化合物至少有相當或較南之產量5關於此 點，主要之優點在於在均質相中進行簡單反應，因而可能 #簡單之產物分離。因此，此亦意謂溶劑與能量之較低消 _ 耗。例如，製備式I化合物中X是0時，根據步驟a)之醯化 作用中，可使用幫浦加入用過且未稀釋之催化劑，例如液 態異丁基二氣化鋁（i-Bu-A 1C 12)。先前技藝所知且常是在 A 1 C 13催化下所產生實質上不溶且不可攪動之固體組份並 不會發生。另外可敘及之優點是因為例如，該i -Bu-A1C12 作用是較A1 C 13為弱之路易士酸，而活化支鏈中氣烷基功 能與由之衍生之次級反應弗瑞迪-克來福特烷化作用被強 烈壓抑，因此出現較少副產物。 此外，根據本發明步驟b)還原式I中X是0之化合物會產 •式I中X是Η，Η之化合物，可敘及之優點是其有相當於或 修 高於先前技藝之產量，且反應較易進行與產物較易分離。 此中另外可提及之優點是出現較少副產物，特別是對還原 靈敏之取代基，如CN或酯基在吲哚之第4和第7位置時。 _ 根據本發明方法，例如特別製造之化合物3- ( 4-氯基丁 /

第10頁 1224096 五、發明說明（5) 醯基）吲哚-5 -腈接著再被轉化成化合物卜[4 - ( 5 -氰基吲哚 -3-基）丁基]-4-(2-胺曱醯基笨并呋喃-5-基）六氫吡畊， 其揭示在德國專利4 3 3 3 2 5 4中。 因此本發明特別是有關製備式I化合物和其酸加成鹽之

參中 R 是 Hal， R1是 Η， R2是 CN， X是0或Η，Η，

Hal 是 F、Cl、Br 或 I 和 η是2、3或4， 此方法之特徵為 a )假若X是0且R、R1、R2和η如上定義，則式I I化合物

其中 R1是Η和 R2 是 CN，

m

第11頁 1224096 五、發明說明（6) 在弗瑞迪-克來福特醯化作用中以路易士酸金屬鹵化物 R’ -A1 (C1 )2型催化， 其中 R，是 A， A是具1 - 6個碳原子之烧基’ - 與式I I I化合物反應 /

R-(CH2)n - C0 - L III 其中 ~ R 是 Hal， #是Cl、Br、I、0H或游離0H基或已經官能基改良化而有反 _ 應性之0H基，

Hal是 F、Cl、Br、I和 η是2、3或4， 或 b)假若X是Η，Η和R、R1、R2且η如上定義，貝《J 式I中X是0和R、R1、R2與η如上定義之化合物以錯合氫化物 還原並經路易士酸金屬鹵化物之1^’-人1((：1)2型活化， 其中 R’ 是 A， •是具1 - 6個碳原子之烷基， _ 和/或經由酸處理將所得式I鹼轉化成其酸加成鹽之一。 式I中X是0且在步驟b)被還原之化合物亦可大體上以習 、 用法在例如A 1 C 13催化下由醯化而得。然而，較佳是經反 應步驟a )接著再如步驟b )還原製備。 /

第12頁 1224096 五、發明說明（7) 因而本發明提供根據所提及之兩步驟之較佳方法以製備 式I中X是H，H和R'Ri'R2和η如上定義之化合物，其特徵是 式I中X是0且R、R1、R2和η如上定義之化合物如步驟a)製備 接著再如步驟b )還原。 A’、An和A(〃是具1、2、3、4、5或6個碳原子，較佳為 1、2、3或4個碳原子之烧基，較佳者特別是例如甲基或乙 基，同時包括丙基、異丙基、還有丁基、異丁基、第二丁 基或第三丁基。 式I和I I I化合物中R較佳為C 1或甲基。

•在厂-,\1((：1)2型中路易士酸金屬鹵化物中，R’較佳是甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊 基、新戊基、異戊基、笨基、鄰_、間-或對-甲笨基、鄰 -、間-或對-曱氧基苯基，鄰-、間-或對-氟，鄰-、間-或 對-氣笨基。最佳R’是異丙基或異丁基。 較佳之異丁基-A1 (C1 )2化合物是已知的，其是例如得自聚 合物化學。 式I和I I化合物中，芳基是未經取代笨基或由A、0A或 Hal單-或二取代之笨基。

式I和I I化合物中，R1和R2在每一情況中較佳是彼此獨立 、甲基、乙基、丙基、笨基、胺基、甲胺基、乙胺 基、二甲胺基、二乙胺基、曱氧基魏基、乙氧基幾基、 氰、氟或氯、與羧基。 最佳為R1是Η與R2是氰。 式I和I II化合物中，η較佳是2、3或4，特別是2或3。

第13頁 1224096 五、發明說明（8) 大部份之式I I和I I I化合物是已知者。式π I化合物中， L基較佳是C 1或Br ;然而其亦可為！、0H或已經改良成具反 應性之0 Η基，例如具1 - 6個碳原子之烷基磺醯氧基（較佳為 甲基崎酿乳基）或具1-6個碳原子之芳基績酸氧基（較佳為 笨基-、對-甲苯磺醯氧基，1-或2-萘基磺醯氧基）。l亦可 為適當之酐。 此外，式I I和I I I是以本身已知之法製淸，如文獻中所 述（例如標準製法，如休本-魏耳（Houben-Weyl)，

Met ho den der or gan i schem Chemie[有機化學法]，喬治〜 汎雷格（Georg-Thieme-Verlag，史達格（Stuttgart)， 其是在對該反應適合且已知之反應條件下進行。有關於 此，亦可使用本身已知但未於文中所提及之它法。 化合物I I和II I之反應是在適合溶劑中進行。適當溶劑 是例如煙，如苯、甲苯、二曱笨；氣化之經’如’ 一氣甲 烷；酮，如丙酮，丁酮；醚，如四氩咲喃（T HF )或二氧六 圜；醯胺，如二曱基甲醯胺（DMF)或N -曱基四氫批洛_ ; 腈，如乙腈，與此等溶劑彼此間之混合物亦適合。 反應時間端賴於所用條件而為數分鐘至1 4天’反應溫度 在約0 °至1 5 〇。之間，一般在〇 °至6 〇 °間。 _式I中X是〇之化合物是在適當溶劑中使用錯合氫化物經 路易士酸活化而還原。適當之溶劑是例如烴，如笨、甲 笨、二甲笨；氯化之烴如二氯甲烷；酮，如丙嗣、丁酮； 醚，如四氫咲喃（THF)或二氧六圜；醯胺，如二甲基甲酷 胺（DMF )或N -甲基四氫吡咯酮；腈，如乙腈，與視需要使

1224096 五、發明說明（9) 用此等溶劑彼此之混合物。 較佳之錯合氫化物是Μ Β Η 4型，其中Μ二例如N a、L i或0 . 5 Ca 〇 反應時間端賴於所用條件而為數分鐘至1 4天，反應溫度在 — 約0°至150° ，一般是0°至60° 。 / 式I驗可經由酸而轉化成相對應之酸加成鹽，例如在惰 : 性溶劑，如乙醇中經等量絵：與酸反應，接著再蒸發。用在 此反應之適當酸特別是指能產生生理上可接受之鹽者。例 如，可用無機酸，如硫酸，硝酸，氫鹵酸，如鹽酸或氫溴 n，磷酸，如正磷酸，胺基磺酸，同時還有有機酸，特別φ 是脂旋酸、脂環酸、芳基脂族酸、芳香酸或雜環單-或多 元羧酸、磺酸或硫酸，例如，曱酸、乙酸、丙酸、第三戊 酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥ίό酸、庚二酸、二馬酸、馬 來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、坏血 酸、菸酸、異菸酸、曱或乙磺酸、乙二磺酸、2 -羥基乙磺 酸、笨績酸、對-曱笨績酸、萘- ---和-二石黃酸、月桂基硫 酸。具生理上不可接受之酸的鹽，例如苦味酸鹽可用於分 離和/或純化式I化合物。 上述及下述之所有溫度為°c。以下範例中，“習用處理 _ ”意為：若需要，則添加水，端賴於經產物組成物，若 _ 需要則將pH調至2到1 0之間，經乙酸乙酯或二氯甲烷萃 取，分離，以硫酸鈉乾燥有機相，蒸發並由矽膠層析術和 ·. /或由結晶純化。

第15頁 1224096 五、發明說明（ίο) 例1 D弓丨喂-5_腈_〉3-(4 -氣丁酸基）Q引卩朵—$-腈

實驗敘述 在0 - 1 0 °C於保護氣體氮氣下，將吲哚-5 _腈（4 8 〇 〇克）攪 拌溶解於二氣甲烧（70升）中，之後再將C1 —(CH2)3C〇Ci (6640克）加入。接著在控溫（〇 — ι〇它）下添加異丁基二氣化 泰（7 3 0 0克）。完成醢化後（可經層析法認定），將混合物倒 入冰/水（64公斤）中再分離結晶之粗產物3-(4—氣基丁醯 基）吲哚-5-腈。經純化，將_結晶（6 94〇克/82%)。 口引11渠-5 -腈-> 3 -（ 3 -氣基丙隨基）α引_ — 5 —腈

Ν 實驗敛述 在〇 - 1 〇 C於保護氣體氮氣T ar rin r vtJL· / 拌溶解於二氣曱烧⑴o克Γ中下，將^+腈（57.0克）授 •6…加入。接著在控溫二，後再將C1-⑽綱1 9A古、 丄你儿从,MO C )下添加異丁基二氯化鋁 (124克）。完成醯化後（可緩 ./ ^ , R 0 二層析法認定），將混合物倒入 氣基丙醯基）吲哚-5 -腈並在減 冰/水中再分離結晶之3 - ( 3 壓下乾燥（約83克/89%)。

第16頁 1224096 五、發明說明（π) 例2 3 -（4 -氣基丁醯基）ΰ引哄-5-牆-> 3-(4 -氣基丁基）π引晚-5- 腈

實驗敘述 在0 - 1 0 °C於保護氣體氮氣下，將3 - ( 4 -氣基丁醯基）吲哚 -5 -腈（7 5 · 5克）攪拌溶解於二氯甲烷（1 9 8 0克）中，之後再 • NaBH4 (46· 3克）加入。接著在控溫（0-1 Ot )下添加異丁 φ 基二氣化鋁（1 9 0克）。完成還原作用後（可經層析法認 定），將混合物倒入冰/水中，可分離出均勻物結晶產物 3-(4-氣基丁基）吲哚-5-腈（68克；95%)。 3 -（3 -氣基丁 Si基）π引晚-5-牆-> 3-(3 -氣基丙基）^引〇朵-5-腈

實驗敘述 籲在0 - 1 0 °C於保護氣體氮氣下，將3 - ( 3 -氯基丙醯基）吲哚 _ - 5 -腈（4 · 8克）攪拌溶解於二氯甲烷（2 2 4克）中，之後再將 NaBH4 (3· 1克）加入。接著在控溫（0-10X：)下添加異丁基 二氣化鋁（1 3克）。完成還原作用後（可經層析法認定），將 _ 混合物倒入冰/水中再分離結晶之粗產物3 - ( 3 -氯基丙基） *

第17頁 1224096 五、發明說明（12) 吲哚-5-腈並在減壓下乾燥。純化時是將吲哚結晶（3. 9 克；87%)。 比較實驗1 3-（4-氣基丁醯基）吲哚-5-腈-> 3-(4-氣基丁基）吲哚-5-腈 〇 Η

Cl -►

Cl 實驗敘述 Φ在0-1 0 °C於保護氣體氮氣下，將3(-4-氣基丁醯基）吲哚 - 5-腈（75. 5克）攪拌溶解於二氣甲烷（ 1 9 8 0克）中，之後再 將L i A 1 H4 (4 6克）加入。經一般反應時間和處理法後，不 可能分離出產物。 比較實驗2 3-（4-氣基丁醯基）吲哚-5-腈-> 3-(4-氣基丁基）吲哚-5-

^驗敘述 在0 - 1 0 °C於保護氣體氮氣下，將3 ( - 4 -氯基丁醯基）吲哚 -5 -腈（75.5克）攪拌溶解於二氯甲烷（1980克）中，之後再 將NaBH4/BF3醚加入。經一般反應時間和處理法後，不可能 分離出產物。

第18頁

Claims (1)

1224096 案號 88122270 月 曰

六、申請專利範圍

(CH2)n—R 会 1,一…種一為I化合物和其酸加成鹽之製法 R1 10. 其中 R2 R是Hal或曱基， R1，R2在每一情況中彼此獨立是Η、A’ 、芳基、ΝΗ2、 NHA" 、N(A，’）2 、CO〇A 、CN 或Hal ， X是0或H，Η， A ’，Α π ，Α 在每一情況中彼此獨立是具1 - 6個碳原子 之烧基， Hal 是F、C1、6]：或1和 η 是1 、2、3、4、5 或6， 其特徵是 a )假若X是0和R、R1、R2與η如上定義，則 式I I化合物

其中 R1，R2在每一情況中彼此獨立是Η、Α’ 、芳基、ΝΗ2、 NHA，， 、N(A")2 、C〇OA 、CN 或Hal ， A，，A n ，A 在每一情況中彼此獨立是具1 - 6個碳原子

O:\61\61169-930528.ptc 第20頁 1224096 修正 案號 88122270 六、申請專利範圍 之炫基，和 Hal 是F > C 1 、Br 或I ， 經R 在弗瑞迪-克來福特（Friedel - Crafts)醯化作用中 -A 1 ( C 1 ) 2型路易士酸金屬鹵化物催化下， 其中 R’ 是A， A是具1 - 6個碳原子之烷基， 與式I I I化合物反應 III R-（CH2)n-C0-L 其中 R是Hal或曱基， L是C 1 、B r、I 、0 Η或游離態0 Η基或已經官能性改良成 具反應性之ΟΗ基， Hal 是F、（：1 、Br 或1 和 η 是1 、2、3、4、5 或6， 或 b)假若X是Η, Η且R，R1，R2與η如上定義，貝 式I化合物，其中X是0或R，Ri，R2和η如上定義， 以錯合氫化物經R’ -A1 (C1 )2型之路易士酸金屬鹵化物 活化而還原， « 其中 R’ 是A， A是具1 - 6個碳原子之烷基， 和/或所得式I鹼經由酸處理而轉化成其酸加成鹽之

O:\61\61169-930528.ptc 第21頁 1224096 案號 88122270 年^ 月 a_修正 t、申請專利範圍 -— 〇 2 .根據申請專利範圍第1項之方法 與其酸加成鹽 用以製備式I化合物 X、

(CH2)n—R S R2 其中 R 是Hal， R1 是Η， R2 是CN， X是0或Η，Η， Hal 是F、Cl 、Br 或I 和 η是2、3或4， 其特徵在於 a)假若X是0和R、R1 式I I化合物 R1 R2與η如上定義，則

R2 « 其中 R1是Η和 R2 是CN

O:\6l\6ll69-930528.ptc 第22頁 1224096 案號 88122270 月 修正 t、申請專利範圍 A1(C1)2型路易士酸 III 在弗瑞迪-克來福特醯化中經R’ 金屬iS化物催化， 其中 R’ 是A， A是具1 - 6個碳原子之烷基， 與式I I I化合物反應 R-(CH2)n-C0-L 其中 R 是Hal， L是C 1 、B r、I 、0 Η或游離態0 Η基或已經官能性改良成 具反應性之ΟΗ基， Hal 是F、（:1、Br、：Μ口 η是2、3或4， 或 b)假若X是Η，Η和R，R1，R2與η如上定義，則 式I中X是0且R，R1，R2與η如上定義之化合物， 以錯合氫化物經R ’ - A 1 ( C 1 ) 2型之路易士酸金屬鹵化物 活化而還原，. 其中 R’ 是A， A是具1 - 6個碳原子之烷基， 和/或所得式I鹼經由酸處理而轉化成其酸加成鹽之 — 〇 3 .根據申請專利範圍第1項之方法，其係用以製備根據

O:\61\61i69-930528.ptc 第23頁 1224096 案號 88122270 月 修正 々、申請專利範圍 式I中X是H，Η和R、R1、R2與II如申請專利範圍第1項所定義 之化合物，其特徵在於式I中X是0和R、R1、R2與η如申請專 利範圍第1項所定義之化合物以步驟a )製備再以步驟b)還 原。 4.根據申請專利範圍第2項之方法，其係用以製備根據 式I中X是Η, Η和R、R1、R2與η如申請專利範圍第2項所定義 之化合物，其特徵在於式I中X是0和R、R1、R2與η如申請專 利範圍第2項所定義之化合物以步驟a)製備再以步驟b)還 原。 Φ Φ

O:\6i\6il69-930528.ptc 第24頁