ES2221471T3 - Procedimiento para la obtencion de 3-alcanoil- y 3-alquilindoles. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de 3-alcanoil- y 3-alquilindoles.

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ES2221471T3
ES2221471T3 ES99963352T ES99963352T ES2221471T3 ES 2221471 T3 ES2221471 T3 ES 2221471T3 ES 99963352 T ES99963352 T ES 99963352T ES 99963352 T ES99963352 T ES 99963352T ES 2221471 T3 ES2221471 T3 ES 2221471T3
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Herbert Tilly
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Abstract

Procedimiento para la obtención de compuestos de la **fórmula** en la que R significa Hal o metilo, R1, R2 significan respectivamente, independientemente entre sí, H, A¿, arilo, NH2, NHA-, N(A-)2, COOA-¿, CN o Hal, X significa O ó H, H, A¿, A-, A¿- significan respectivamente, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Hal significa F, Cl, Br o I y n significa 1, 2, 3, 4, 5 o 6, así como sus sales de adición con ácidos, caracterizado porque cuando X signifique O y R, R1, R2 y n tengan los significados indicados, y/o porque una base obtenida de la fórmula se transforma en una de sus sales de adición con ácido mediante tratamiento con un ácido.

Description

Procedimiento para la obtención de 3-alcanoil- y 3-alquilindoles.
La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I
1
en la que
R
significa Hal o metilo,
R^{1}, R^{2}
significan respectivamente, independientemente entre sí, H, A', arilo, NH_{2}, NHA'', N(A'')_{2}, COOA''', CN o Hal,
X
significa O ó H,H,
A', A'', A'''
significan respectivamente, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I y
n
significa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
así como sus sales de adición con ácidos, caracterizado porque
a) cuando X signifique O y R, R^{1}, R^{2} y n tengan los significados indicados,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
2
en la que
R^{1}, R^{2}
significan respectivamente, independientemente entre sí, H, A', arilo, NH_{2}, NHA'', N(A'')_{2}, COOA''', CN o Hal,
A', A'', A'''
significan respectivamente, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono y
Hal
significa F, Cl, Br o I,
con un compuesto de la fórmula III
IIIR-(CH_{2})_{n}-CO-L
donde
R
significa Hal o metilo,
L
significa Cl, Br, I, OH o significa un grupo OH libre o reactivo, funcionalmente modificado,
\newpage
Hal
significa F, Cl, Br o I y
n
significa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
en una acilación de Friedel-Crafts bajo catálisis con ácidos de Lewis formados por halogenuros metálicos del tipo R'-Al(Cl)_{2},
donde
R'
significa A o arilo',
A
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
arilo'
significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por A', OA' o Hal,
Hal
significa F o Cl,
ó
b) cuando X signifique H,H y R, R^{1}, R^{2} y n tengan los significados indicados,
se reduce un compuesto de la fórmula I, en la que X significa O y R, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados indicados,
con hidruros complejos con activación mediante ácidos de Lewis formados por halogenuros metálicos del tipo R'-Al(Cl)_{2},
donde
R'
significa A o arilo',
A
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
arilo'
significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por A', OA' o Hal,
Hal
significa F o Cl,
y/o porque una base obtenida de la fórmula I se transforma en una de sus sales de adición con ácido mediante tratamiento con un ácido.
Se conocen procedimientos para la obtención de indoles acilados descritos, por ejemplo, por M. Tani et al., Chem. Pharm. Bull. 38 (12) 3261-3267 (1990), estando substituido el anillo de indol en la posición 2 por etoxicarbonilo.
Se ha descrito un procedimiento para la obtención de carboxilato de metil-3-(4-cloro-1-oxibutil)-5-indol mediante catálisis con AlCl_{3} por Böttcher et al., en la publicación Liebigs Ann. Chem. 1988, 749-752.
Se ha descrito por C. Gueremy en la publicación J. Med. Chem. 1980, 23, 1306-1310 una indolacilación del indol, a través de sales de MgX, formadas de manera intermedia, con R-CO-X.
También se ha descrito por J. Bergman et al. en la publicación Tetrahedron Letters 28 (32), 3741-3744 (1987) una indolacilación a través de sales de MgX, formadas de manera intermedia.
Se ha descrito por Agarwal et al., en la publicación Synthetic Communications 23 (8), 1101-1110 (1993) otra acetilación del 5-cianoindol con cloruro de acetilo con catálisis por medio de SnCl_{4}.
Se ha descrito por J:S:L: Ibaceta-Lizana en la publicación J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1987, 1221-1226 la reducción del ácido 4-indol-3-il-4-oxobutírico con LiAlH_{4}.
Se ha descrito por Böttcher et al. en la publicación Liebigs Ann. Chem. 1988, 749-752 la reducción del éster de 3-alcanoilindol con NaBH_{4}/BF_{3}-éter.
Se ha descrito por Agarwal et. al. en la publicación Synthetic Communications 23 (8), 1101-1110 (1993) otra reducción de un derivado de la ftalimida del 3-acetil-5-cianindol con NaBH_{4} bajo catálisis con isopropanol.
Sorprendentemente, ensayos en el ámbito de la síntesis de medicamentos, que han sido descritos, por ejemplo, en la publicación DE 43 33 254 (EP 0 648 767) han revelado que pueden obtenerse los compuestos de la fórmula I con rendimientos al menos comparables o mayores, en comparación con el estado de la técnica, debiéndose citar en éste caso como ventajas decisivas la reacción sencilla y que puede ser realizada en fase homogénea así como un sencillo aislamiento del producto, debido a lo anterior. Esto significa, en consecuencia, también un menor consumo en disolventes y en energía.
De éste modo, para la fabricación de los compuestos de la fórmula I, en la que X significa O, puede emplearse, en la acilación según la etapa a) como catalizador por ejemplo el cloruro de isobutil-aluminio líquido (i-Bu-AlCl_{2}) sin dilución por bombeo. No se produce la formación de partes de productos sólidos insolubles y no agitables, conocida por el estado de la técnica, provocada frecuentemente con la catálisis por AlCl_{3}. Como otra ventaja debe citarse la aparición de menor cantidad de productos secundarios, puesto que por ejemplo el i-Bu-AlCl_{2} citado se comporta como ácido de Lewis más débil que el AlCl_{3} y se reprime en gran medida una activación de una función cloroalquilo en las cadenas laterales y una alquilación según Friedel-Crafts, derivada por éste motivo, como reacción secundaria.
Del mismo modo en el caso de la reducción según la invención de acuerdo con la etapa b) de los compuestos de la fórmula I, en la que X significa O, para dar los compuestos de la fórmula I, en la que X significa H,H, deben citarse como ventajas los rendimientos comparables o mayores que los del estado de la técnica con una conducción de la reacción y un aislamiento del producto más fáciles. Como otra ventaja debe citarse también aquí la aparición de una menor cantidad de productos secundarios, especialmente cuando se encuentren en las posiciones 4 hasta 7 del indol, substituyentes sensibles a la reducción tales como CN o grupos éster.
Según el procedimiento de la invención se prepara especialmente, por ejemplo, el compuesto 3-(4-clorobutanoil)-indol-5-carbonitrilo, que a continuación se hace reaccionar para dar el compuesto, divulgado en la publicación DE 43 33 254, formado por la 1-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzafurano-5-il)-piperazina.
Así pues, la invención se refiere especialmente a un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I
3
en la que
R
significa Hal,
R^{1}
significa H,
R^{2}
significa CN,
X
significa O o H,H
Hal
significa F, Cl, Br o I y
n
significa 2, 3 ó 4,
así como sus sales de adición con ácidos, caracterizado porque
a) cuando X signifique O y R, R^{1}, R^{2} y n tengan los significados indicados,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
4
en la que
R^{1}
significa H y
R^{2}
significa CN,
con un compuesto de la fórmula III
IIIR-(CH_{2})_{n}-CO-L
donde
R
significa Hal,
L
significa Cl, Br, I, OH o significa un grupo OH libre o reactivo, funcionalmente modificado,
Hal
significa F, Cl, Br, I y
n
significa 2, 3, ó 4,
en una acilación según Friedel-Crafts bajo catálisis con ácidos de Lewis formados por halogenuros metálicos del tipo R'-Al(Cl)_{2},
donde
R'
significa A,
A
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
o
b) cuando X signifique H,H y R, R^{1}, R^{2} y n tengan los significados indicados,
se reduce un compuesto de la fórmula I, en la que X significa O y R, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados indicados,
con hidruros complejos con activación mediante ácidos de Lewis formados por halogenuros metálicos del tipo R'-Al(Cl)_{2},
donde
R'
significa A,
A
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
y/o porque una base obtenida, de la fórmula I, se transforma en una de sus sales de adición con ácido mediante tratamiento con un ácido.
Los compuestos de la fórmula I, en la que X significa O y que se reducen en la etapa b), pueden obtenerse básicamente también según procedimientos usuales mediante acilación por ejemplo bajo catálisis con AlCl_{3}. Sin embargo, se preparan, preferentemente, según la etapa de reacción a) y, a continuación, se reducen según la etapa b).
Así pues, el objeto de la invención es, preferentemente, un procedimiento según los dos procedimiento citados, para la obtención de compuestos de la fórmula I, en la que X significa H,H y R, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados indicados, caracterizado porque se preparan los compuestos de la fórmula I, en la que X significa O y R, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados indicados, según la etapa a) y, a continuación, se reducen según la etapa b).
A', A'' y A''' significan alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, preferentemente con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, siendo especialmente preferentes, por ejemplo, metilo o etilo, además propilo, isopropilo, además también butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo.
En los compuestos de las fórmulas I y III, R significa preferentemente Cl o metilo.
En los compuestos de los ácidos de Lewis, constituidos por los halogenuros metálicos del tipo R'-Al(Cl)_{2}, R' significa, preferentemente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o, m-,o p-metoxifenilo, o-, m- o p-flúor, o-, m- o p-clorofenilo. De forma muy especialmente preferente R' significa isopropilo o isobutilo.
El compuesto preferente, el isobutilo-Al(Cl)_{2} es conocido, por ejemplo, por la química de los polímeros.
En los compuestos de las fórmulas I y II, arilo significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por A, por OA o por Hal.
En los compuestos de las fórmulas I y II, R^{1} y R^{2} significan preferentemente respectivamente e independientemente entre sí, H, metilo, etilo, propilo, fenilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ciano, flúor o cloro, además también carboxi.
De forma muy especialmente preferente R^{1} significa H y R^{2} significa ciano.
En los compuestos de la fórmula I y III, n significa preferentemente 2, 3 ó 4, especialmente significa 2 ó 3.
Los compuestos de la fórmula II y III son conocidos en su mayor parte.
En los compuestos de la fórmula III, el resto L significa, preferentemente, Cl o Br; sin embargo puede significar también I, OH o un grupo OH reactivo modificado tal como alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (preferentemente fenil-, p-tolilsulfoniloxi, 1- o 2-naftalinsulfoniloxi). También L puede ser un anhídrido adecuado.
Los compuestos de la fórmula II y III se preparan por lo demás según procedimientos en sí conocidos, como los que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como Houben-Weyl, Methoden de organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Sttutgart y, concretamente, bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En éste caso se pueden utilizar también variantes en sí conocidas, no descrita con mayor detalle.
La reacción de los compuestos II y III se desarrolla en un disolvente adecuado. Como disolventes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno; hidrocarburos clorados tal como por ejemplo diclorometano; cetonas tales como acetona, butanona; éteres tales como tetrahidrofurano (THF) o dioxano; amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metil-pirrolidona; nitrilos tal como acetonitrilo, en caso dado también mezclas de éstos disolventes entre sí.
El tiempo de la reacción se encuentra comprendido, según las condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la reacción se encuentra comprendida entre aproximadamente 0º y 150º, normalmente entre 0º y 60º.
La reducción de los compuestos de la fórmula I, en la que X significa O, se lleva a cabo con hidruros complejos con activación de los ácidos de Lewis, en un disolvente adecuado. Como disolventes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno; hidrocarburos clorados tal como por ejemplo diclorometano; cetonas tales como acetona, butanona; éteres tales como tetrahidrofurano (THF) o dioxano; amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metil-pirrolidona; nitrilos tal como acetonitrilo, en caso dado también mezclas de éstos disolventes entre sí.
Como hidruros complejos son preferentes compuestos del tipo MBH_{4}, con M = por ejemplo Na, Li o 0,5 Ca.
El tiempo de la reacción se encuentra comprendido, según las condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días, las temperaturas de la reacción están comprendidas entre aproximadamente 0º y 150º, normalmente entre 0º y 60º.
Una base de la fórmula I puede transformarse con un ácido en la correspondiente sal de adición con ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte tal como etanol y a continuación concentración por evaporación. Para ésta reacción entran en consideración, especialmente, ácidos que proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De éste modo pueden emplearse ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfónico, ácido nítrico, ácidos hidrácidos halogenados tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tal como el ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos, además ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos, alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacetio, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalin-mono- y disulfónicos, ácido laurilsulfúrico. Pueden emplearse sales con ácidos no fisiológicamente aceptables, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la fórmula I.
En lo que antecede y a continuación se han dado todas las temperaturas en ºC. En los ejemplos siguientes la expresión "elaboración usual" significa: se añade agua, en caso necesario, se ajusta, en caso necesario el valor del pH entre 2 y 10 según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.
Ejemplo 1 Indol-5-carbonitrilo \rightarrow 3-(4-clorobutanoil)-indol-5-carbonitrilo
5
Descripción del ensayo
Se disuelve indol-5-carbonitrilo (4800 g), bajo nitrógeno como gas protector, en diclorometano (70 L) bajo agitación a 0-10ºC y se combina con Cl-(CH_{2})_{3}COCl (6640 g). A continuación se verifica la adición, controlada por la temperatura (0-10ºC) de dicloruro de isobutilaluminio (7300 g). Una vez finalizada la acilación (reconocible mediante análisis cromatográfico) se vierte la mezcla sobre hielo/agua (64 kg) y se separa el producto en bruto cristalino constituido por el 3-(4-clorobutanoil)-indol-5-carbonitrilo. Para la purificación se cristaliza la cetona(6940 g/82%).
Indol-5-carbonitrilo \rightarrow 3-(3-cloropropanoil)-indol-5-carbonitrilo
6
Descripción del ensayo
Se disuelve indol-5-carbonitrilo (57,0 g) bajo nitrógeno como gas protector, en diclorometano (790 g) bajo agitación a 0-10ºC y se combina con Cl-(CH_{2})_{2}COCl (61 g), a continuación se lleva a cabo la adición, controlada por medio de la temperatura (0-10ºC) de dicloruro de isobutilaluminio (124g). Una vez concluida la acilación (reconocible mediante análisis cromatográfico) se vierte la mezcla sobre hielo/agua y se separa el 3-(3-cloropropanoil)-indol-5-carbonitrilo cristalino y se seca en vacío (aproximadamente 83 g/89%).
Ejemplo 2 3-(4-clorobutanoil)-indol-5-carbonitrilo \rightarrow 3-(4-clorobutil)-indol -5-carbonitrilo
7
Descripción del ensayo
Se disuelve 3-(4-clorobutanoil)-indol-5-carbonitrilo (75,5 g) bajo nitrógeno como gas protector, bajo agitación, en diclorometano (1980 g) a 0-10ºC y se combina con NaBH_{4} (46,3 g). A continuación se lleva a cabo la adición, controlada por medio de la temperatura (0-10ºC) de dicloruro de isobutilaluminio (190g). Una vez concluida la reducción (reconocible mediante análisis cromatográfico) se vierte la mezcla sobre hielo/agua y se separa el producto cristalino formado por el 3-(4-clorobutil)-indol-5-carbonitrilo como material unitario (68 g; 95%).
3-(3-cloropropanoil)-indol-5-carbonitrilo \rightarrow 3-(3-cloropropil) -indol-5-carbonitrilo
8
Descripción del ensayo
Se disuelven 3-(3-cloropropanoil)-indol-5-carbonitrilo (4,8 g) bajo nitrógeno como gas protector, bajo agitación, en diclorometano (224 g) a 0-10ºC y se combina con NaBH_{4} (3,1 g). Se lleva a cabo la adición, controlada por medio de la temperatura (0-10ºC) de dicloruro de isobutilaluminio (13 g). Una vez concluida la reducción (reconocible mediante análisis cromatográfico) se vierte la mezcla sobre hielo/agua y se separa el producto en bruto cristalino formado por el 3-(3-cloropropil)-indol-5-carbonitrilo y se seca en vacío. Para la purificación se cristaliza el indol (3,9 g; 87%).
Ensayo comparativo 1
3-(4-clorobutanoil)-indol-5-carbonitrilo \rightarrow 3-(4-clorobutil)-indol-5- carbonitrilo
9
Descripción del ensayo
Se disuelve el 3-(4-clorobutanoil)-indol-5-carbonitrilo (75,5 g) bajo nitrógeno como gas protector, bajo agitación, en diclorometano (1980 g) a 0-10ºC y se combina con LiAlH_{4} (46 g). Al cabo del tiempo de reacción usual y de la elaboración no pudo aislarse ningún producto.
Ensayo comparativo 2
3-(4-clorobutanoil)-indol-5-carbonitrilo \rightarrow 3-(4-clorobutil)-indol-5- carbonitrilo
10
Descripción del ensayo
Se disuelve el 3-(4-clorobutanoil)-indol-5-carbonitrilo (75,5 g), bajo nitrógeno como gas protector, bajo agitación, en diclorometano (1980 g) a 0-10ºC y se combina con NaBH_{4}/BF_{3}-éter. Al cabo del tiempo usual de reacción y después de la elaboración no pudo aislarse ningún producto.

Claims (3)

1. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I
11
en la que
R
significa Hal o metilo,
R^{1}, R^{2}
significan respectivamente, independientemente entre sí, H, A', arilo, NH_{2}, NHA'', N(A'')_{2}, COOA''', CN o Hal,
X
significa O ó H,H,
A', A'', A'''
significan respectivamente, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I y
n
significa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
así como sus sales de adición con ácidos, caracterizado porque
a) cuando X signifique O y R, R^{1}, R^{2} y n tengan los significados indicados,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
12
en la que
R^{1}, R^{2}
significan respectivamente, independientemente entre sí, H, A', arilo, NH_{2}, NHA'', N(A'')_{2}, COOA''', CN o Hal,
A', A'', A'''
significan respectivamente, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono y
Hal
significa F, Cl, Br o I,
con un compuesto de la fórmula III
IIIR-(CH_{2})_{n}-CO-L
donde
R
significa Hal o metilo,
L
significa Cl, Br, I, OH o significa un grupo OH libre o reactivo, funcionalmente modificado,
\newpage
Hal
significa F, Cl, Br o I y
n
significa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
en una acilación de Friedel-Crafts bajo catálisis con ácidos de Lewis formados por halogenuros metálicos del tipo R'-Al(Cl)_{2},
donde
R'
significa A o arilo',
A
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
arilo'
significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por A', OA' o Hal,
Hal
significa F o Cl,
o
b) cuando X signifique H,H y R, R^{1}, R^{2} y n tengan los significados indicados,
se reduce un compuesto de la fórmula I, en la que X significa O y R, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados indicados,
con hidruros complejos con activación mediante ácidos de Lewis formados por halogenuros metálicos del tipo R'-Al(Cl)_{2},
donde
R'
significa A o arilo',
A
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
arilo'
significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por A', OA' o Hal,
Hal
significa F o Cl,
y/o porque una base obtenida de la fórmula I se transforma en una de sus sales de adición con ácido mediante tratamiento con un ácido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención de los compuestos de la fórmula I
13
en la que
R
significa Hal,
R^{1}
significa H,
R^{2}
significa CN,
X
significa O o H,H
Hal
significa F, Cl, Br o I y
n
significa 2, 3 ó 4,
así como sus sales de adición con ácidos, caracterizado porque
a) cuando X signifique O y R, R^{1}, R^{2} y n tengan los significados indicados,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
14
en la que
R^{1}
significa H y
R^{2}
significa CN,
con un compuesto de la fórmula III
IIIR-(CH_{2})_{n}-CO-L
donde
R
significa Hal,
L
significa Cl, Br, I, OH o significa un grupo OH libre o reactivo, funcionalmente modificado,
Hal
significa F, Cl, Br, I y
n
significa 2, 3, ó 4,
en una acilación según Friedel-Crafts bajo catálisis con ácidos de Lewis formados por halogenuros metálicos del tipo R'-Al(Cl)_{2},
donde
R'
significa A,
A
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
o
b) cuando X signifique H,H y R, R^{1}, R^{2} y n tengan los significados indicados,
se reduce un compuesto de la fórmula I, en la que X significa O y R, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados indicados,
con hidruros complejos con activación mediante ácidos de Lewis formados por halogenuros metálicos del tipo R'-Al(Cl)_{2},
donde
R'
significa A,
A
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
y/o porque una base obtenida, de la fórmula I, se transforma en una de sus sales de adición con ácido mediante tratamiento con un ácido.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, para la obtención de compuestos de la fórmula I, en la que X significa H,H y R, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados indicados, caracterizado porque se preparan los compuestos de la fórmula I, en la que X significa O y R, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados indicados, según la etapa a) y, a continuación, se reducen según la etapa b).
ES99963352T 1998-12-17 1999-12-01 Procedimiento para la obtencion de 3-alcanoil- y 3-alquilindoles. Expired - Lifetime ES2221471T3 (es)

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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6800637B2 (en) 2002-09-12 2004-10-05 Wyeth Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines
CN102267985B (zh) * 2011-06-15 2015-12-09 上海医药工业研究院 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法
CN102267932A (zh) * 2011-06-15 2011-12-07 上海医药工业研究院 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用
CN102249979A (zh) * 2011-07-12 2011-11-23 上海开义医药化工有限公司 3-(4-氯丁酰基)-1h-吲哚-5-甲氰的制备方法
WO2013114338A1 (en) * 2012-02-01 2013-08-08 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts
CN102690224A (zh) * 2012-04-16 2012-09-26 淮海工学院 维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-5-氰基吲哚的制备方法
WO2013168126A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Dr.Reddys Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base
CN102659660B (zh) * 2012-05-11 2014-07-02 杭州和泽医药科技有限公司 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用
CN102796037B (zh) * 2012-08-09 2013-11-06 成都苑东药业有限公司 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途
US9533949B2 (en) 2012-09-12 2017-01-03 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of 3-alkyl indoles
WO2014049609A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Cadila Healthcare Limited Novel salts of vilazodone
CN102875440B (zh) * 2012-10-30 2014-10-08 江西隆莱生物制药有限公司 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法
CN102911105B (zh) * 2012-11-12 2013-12-04 辽宁科技大学 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法
CN104072401A (zh) * 2013-03-25 2014-10-01 天津药物研究院 一种制备3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的方法
CN103304466A (zh) * 2013-05-18 2013-09-18 嘉兴中科化学有限公司 一种3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法
CN103467357B (zh) * 2013-09-13 2016-02-10 陕西步长高新制药有限公司 一种制备维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的方法
CN104592087B (zh) * 2013-11-01 2016-06-15 北京英科博雅科技有限公司 一种盐酸维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-1h-5-氰基吲哚的制备方法
CN105801566A (zh) * 2014-12-30 2016-07-27 山东方明药业集团股份有限公司 一种盐酸维拉佐酮的制备方法
CN109265386B (zh) * 2018-11-15 2021-02-09 四川大学 一种通过c-h活化合成3-酰基化吲哚衍生物的新方法
CN111087339A (zh) * 2019-11-13 2020-05-01 上海星酶生物科技有限公司 一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺
CN111087340B (zh) * 2019-11-29 2021-12-07 上海应用技术大学 一种维拉佐酮中间体的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1043340A (en) * 1974-06-17 1978-11-28 Ethyl Corporation Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds
US4187230A (en) * 1975-05-27 1980-02-05 Ethyl Corporation Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds
US5290946A (en) * 1988-10-13 1994-03-01 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes
DE69101791T2 (de) * 1990-01-19 1994-08-11 Technology Finance Corp Verfahren zur Herstellung von 3-(1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)-indol.
PL168919B1 (pl) * 1990-10-15 1996-05-31 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL
US5157122A (en) * 1991-01-18 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 3-unsubstituted indoles using methane sulfonic acid as an additional catalyst
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine

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