FI79530C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-aminosulfonylmetyl-indolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-aminosulfonylmetyl-indolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79530C FI79530C FI832035A FI832035A FI79530C FI 79530 C FI79530 C FI 79530C FI 832035 A FI832035 A FI 832035A FI 832035 A FI832035 A FI 832035A FI 79530 C FI79530 C FI 79530C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- indole
- general formula
- Prior art date
Links
- XMBRLURMRGTDJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-5-ylmethanesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=CC2=C1 XMBRLURMRGTDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 149
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- MURZXKIEJFJMPP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 MURZXKIEJFJMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 6
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- YDTVAJYBEHCVJY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[3-[2-(methylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(=O)(=O)NC)C=C2C(CCNC)=CNC2=C1 YDTVAJYBEHCVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- VUYWONZJZHPBIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-prop-2-enylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(=O)(=O)NCC=C)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 VUYWONZJZHPBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- AMQNZONUQVIKGD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n,n-dimethylmethanesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 AMQNZONUQVIKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NGPIHVRXGQAKTH-UHFFFAOYSA-N NCCC1(CNC2=CC=CC=C12)CS(=O)(=O)NC Chemical compound NCCC1(CNC2=CC=CC=C12)CS(=O)(=O)NC NGPIHVRXGQAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000047 product Substances 0.000 description 77
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 44
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 37
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 36
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 creatinine sulphate adducts Chemical class 0.000 description 29
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Natural products CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 12
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 12
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 12
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCCl LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 6
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 6
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 4
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTEJRFMIQYQJRM-UHFFFAOYSA-N [3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(N)(=O)=O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QTEJRFMIQYQJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- VYLIVAAMSLPRIS-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VYLIVAAMSLPRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 2
- CIWNHTXCBHTWRV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 CIWNHTXCBHTWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDHAKNGXIPRSSX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-(2-phenylethyl)methanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)NCCC1=CC=CC=C1 XDHAKNGXIPRSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFHJCUVTWFXKEH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 PFHJCUVTWFXKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKDQZXJVYVRMEZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-chloroethyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCCl)C2=C1 JKDQZXJVYVRMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEOYZWFXZMRJHB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-aminopropyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCCN)C2=C1 SEOYZWFXZMRJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMOCOWABJRWQGY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-diethoxybutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(OCC)OCC)C(=O)C2=C1 NMOCOWABJRWQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XJHNCGVHPLDMRK-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethoxybutanenitrile Chemical compound COC(OC)CCC#N XJHNCGVHPLDMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);disulfate Chemical compound [Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229910000355 cerium(IV) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTYOKQYEVIDMCY-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methanesulfonamide Chemical compound NC1=CC=C(CS(N)(=O)=O)C=C1 NTYOKQYEVIDMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNFXPAJMYSDIHK-UHFFFAOYSA-N (4-hydrazinylphenyl)methanesulfonamide Chemical compound NNC1=CC=C(CS(N)(=O)=O)C=C1 LNFXPAJMYSDIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RRCHHBZKAZOKCL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n-cyclohexylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CS(=O)(=O)NC1CCCCC1 RRCHHBZKAZOKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFYMIDBRZPQDL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 XEFYMIDBRZPQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZODFXKLAFRYEC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydrazinylphenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(NN)C=C1 DZODFXKLAFRYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOICGQTJZZKAC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydrazinylphenyl)-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 RSOICGQTJZZKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHXXZRYWPHADOE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 JHXXZRYWPHADOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEBUYIPOYKBSHR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-n-propan-2-ylmethanesulfonamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DEBUYIPOYKBSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTWQYCXSPPQEEP-BTJKTKAUSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-N-ethylmethanesulfonamide (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 DTWQYCXSPPQEEP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YSVQPMMNVLTTDF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-benzylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 YSVQPMMNVLTTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRARMSKMLWBOMY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-cyclohexylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)NC1CCCCC1 KRARMSKMLWBOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBYMGMXBHJYHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-propan-2-ylmethanesulfonamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 AFBYMGMXBHJYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBOCMIZDNGJEY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(cyanomethyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CC#N)C2=C1 HYBOCMIZDNGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPOOUOLROIBLP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CNC2=CC=C(CS(=O)(=O)NC)C=C21 HTPOOUOLROIBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical group N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOURNSWDLZGGGR-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethoxypentyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCC(OC)OC)C(=O)C2=C1 BOURNSWDLZGGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCOCCOCCOCCO RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-4h-imidazol-5-one;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1CC(=O)N=C1N MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZCUVMFXOURIS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 ROZCUVMFXOURIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JRASUUTVFCLPPO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCCl)=CNC2=C1 JRASUUTVFCLPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GDVDQWWINLDHSX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,1-dimethoxypentane Chemical compound COC(OC)CCCCBr GDVDQWWINLDHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIZHIBPAKMQLOP-UHFFFAOYSA-N CCN(C)S(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical compound CCN(C)S(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=CC2=C1 MIZHIBPAKMQLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKQVNDKUMYJIQ-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)S(=O)(=O)CC1=CC=C(C=C1)NN Chemical compound CCN(CC)S(=O)(=O)CC1=CC=C(C=C1)NN ZAKQVNDKUMYJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXIPOSNXFSLONS-UHFFFAOYSA-N CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)NN=CCCC#N Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)NN=CCCC#N PXIPOSNXFSLONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195212 Fischerindole Natural products 0.000 description 1
- 229910003650 H2SO6 Inorganic materials 0.000 description 1
- GWESVXSMPKAFAS-UHFFFAOYSA-N Isopropylcyclohexane Natural products CC(C)C1CCCCC1 GWESVXSMPKAFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- IZEQRYXPOFFPCG-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(N)(=O)=O)C=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 IZEQRYXPOFFPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJBOWIAGZOMTMF-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(methylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(N)(=O)=O)C=C2C(CCNC)=CNC2=C1 LJBOWIAGZOMTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N imidazole-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1C=CN=C1 XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XCHBZJJWNKOQMT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[5-(methylsulfamoylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethyl]formamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCNC=O)C2=C1 XCHBZJJWNKOQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQLUTOXBDXUACW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-(4-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CS(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 YQLUTOXBDXUACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTQAJNMHFSQUMT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-1-(4-hydrazinylphenyl)methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1CS(=O)(=O)NC1CCCCC1 XTQAJNMHFSQUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMLJULHFRBTYGV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-(4-hydrazinylphenyl)methanesulfonamide Chemical compound CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(NN)C=C1 KMLJULHFRBTYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZWPBAASZYQWIV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KZWPBAASZYQWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJHETOWFTYSIE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[3-(2-nitroethyl)-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CC[N+]([O-])=O)C2=C1 WVJHETOWFTYSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMFUSAKSENKDOJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[(1-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]butan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(CN(C)CCCC)=NC2=C1 SMFUSAKSENKDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WQMOWDRIXRBJBW-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-1-yl)diazene Chemical compound C1CCCCN1N=NC1=CC=CC=C1 WQMOWDRIXRBJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1 79530
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-aminosulfo-nyylimetyyli-indolijohdannaisia - Förfarande för framställ-ning av farmakologiskt värdefulla 5-aminosulfonylmetyl-indol-derivat
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-aminosulfonyylimetyyli-indolijohdannaisia, joissa on kaava I
R1R2NSO2CHR3 AlkNR4Rs
Xxf
H
jossa
Rl on vetyatomi tai Ci_6 alkyyliryhmä; R2 on vetyatomi tai Ci_3 alkyyli-, fenyyli-, fen(Ci_4Jalkyyli-tai C5_7 sykloalkyyliryhmä ja R3 on vetyatomi; R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai Ci_3 alkyyliryhmä tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä bentsylideeniryhmän; ja Alk on substituoimaton C2-3 alkyleeniketju, tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia.
Edellä esitetty yleiskaava (I) kattaa myös optiset isomeerit ja niiden seokset mukaanlukien niiden raseemiset seokset.
Yleiskaavassa (I) voivat alkyyliryhmät olla suoraketjuisia tai haaraketjuisia alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, tai ryhmä Ri kyseessä ollen 1-6, parhaiten 1-3 hiiliatomia.
2 79530
Alkyyliryhmästä ovat esimerkkejä metyyli-, etyyli-, propyyli-ja isopropyyliryhmät. Sykloalkyyliryhmät sisältävät parhaiten 5 tai 6 hiiliatomia. Esimerkkejä ovat syklopentyyli- ja syklo-heksyyliryhmät. Fenalkyyliryhmien alkyyliosat sisältävät parhaiten 1 tai 2 hiiliatomia. Fenalkyyliryhmästä esimerkkejä ovat bentsyyli- ja fenetyyliryhmä.
Yleiskaavan (I) mukaisten indolien sopivia, fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi additiosuolat, jotka on muodostettu orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fuma-raatit, maleaatit ja sukkinaatit. Eräät muut suolat voivat olla hyödyllisiä valmistettaessa yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, esimerkiksi kreatiniinisulfaattiadduktit.
Tunnetaan joukko indolijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia migreenin hoidossa. Patenttijulkaisussa GB-A 2 082 175 kuvataan indolijohdannaisia, joita käytetään migreenin hoidossa. Indolin 5-asema on substituoitu karboksaminometyylillä tai tiokarboksaminometyylillä, joka lisäksi voi olla substituoitu typpiatomin kohdalla alkyyli-, aryyli-, aralkyyli-, syklo-alkyyli- tai alkenyyliryhmällä. Indolijohdannaisia, joiden 5-asemassa on sulfonamidometyyliryhmä ja joita käytetään migreenin hoidossa on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 2 081 717. Sulfoniamidometyyliryhmän rikkiatomi on substituoitu alkyyli-, sykloalkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmällä. Yllättäen on nyt havaittu, että myös keksinnön mukaan substituoidut uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia migreenin hoidossa.
Yleisesti uskotaan, että migreenikipu on alkuperältään vaskulaarista ja että sen aiheuttaa yhteisen päävaltimon valtimopatjän haarojen liiallinen laajeneminen (J.W. Lance, Mechanisms and Management of Migraine, Butterworths, s. 113 - 152 (1973)). Monien erilaisten vasokonstriktori- 3 79530 aineiden on osoitettu lieventävän päänsärkyä. Tämän keksinnön mukaan saadut yhdisteet muistuttavat metysergidiä siinä suhteessa, että ne supistavat koirasta eristetyn jalkavarren iholaskimosuikaleen (E. Apperley et ai., Br. J. Pharmacol., 1980, 68, 215 - 224). Metysergidin ja ergotamiinin tiedetään olevan hyödyllisiä migreenin hoidossa ja lisäävän yhteisen päänvaltimon vakulaarista vastusta anestetisoidulla koiralla; tämän on ehdotettu (P.R. Saxena., Eur. J. Pharmacol, 1974, 27, 99 - 105 ja P.R. Saxena and G.M. De Vlaam-Schluter, Headache, 142, 1974) olevan niiden tehokkuuden perustana.
Ne yhdisteet, jotka olemme testanneet, supistavat selektiivisesti anestetisoidun koiran yhteisen päänvaltimon valtimo-patjaa. Keksinnön mukaan saadut yhdisteet ovat siten potentiaalisesti käyttökelpoisia migreenin hoidossa.
Eräs suositeltu luokka yleiskaavan (I) esittämiä yhdisteitä on se, jossa R^ on vetyatomi tai Ci_g alkyyliryhmä ja R2 on vetyatomi tai Ci_3 alkyyli-, tai fen(Ci_4>alkyyliryhmä.
Hyvänä pidetty ryhmä yhdisteitä ovat myös yhdisteet, joissa yleiskaavan (I) mukaisessa rakenteessa R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia tai Ci_3 alkyyliryhmää, esimerkiksi metyyliryhmää.
Eräs hyvänä pidetty yhdisteryhmä, joka kuuluu yleiskaavan (I) piiriin, on luokka, jossa R^ on vetyatomi tai C^_3 alkyyliryhmä, esimerkiksi metyyliryhmä; R2 on vetyatomi tai 0χ_3 alkyyliryhmä, esimerkiksi metyyli-, etyyli- tai isopropyyliryhmä tai fen(Ci_2)alkyyliryhmä, esimerkiksi bentsyyliryhmä; ja R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai Ci_3 alkyyliryhmä, esimerkiksi metyyli-ryhmä; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja sol-vaatit (esimerkiksi hydraatit).
4 79530
Keksinnön mukaisten yhdisteiden erityisen hyvänä pidetyssä ryhmässä on vetyatomi tai Ci_3 alkyyliryhmä, esimerkiksi metyyliryhmä; R2 on Ci_3 alkyyliryhmä, esimerkiksi metyyli-ryhmä, ja R4 tarkoittaa vetyatomia; ja R5 on vetyatomi tai Ci_3 alkyyliryhmä, esimerkiksi metyyliryhmä; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit).
Hyvänä pidettyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat mm.: 3-(2-(metyyliamino)etyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaani-sulfonamidi; 3-(2-aminoetyyli)-N,N-dimetyyli-lH-indoli-5-metaanisulfon-amidi; 3-(2-aminoetyyli)-N-(2-propenyyli)-lH-indoli-5-metaani-sulfonamidi; ja näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit).
Erityisen hyvänä pidetty keksinnön mukainen yhdiste on: 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat (esimerkiksi hydrokloridi- ja sukkinaattisuolat) ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit).
Keksinnön mukaisesti voidaan yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit) valmistaa jäljempänä hahmotelluilla yleismenetelmillä. Seuraavissa menetelmissä Rj_, R2, R3, R4, R5 ja Alk tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I) ellei toisin ole mainittu.
Yleismenetelmän (A) mukaisesti yleiskaavan (I) yhdisteet voidaan valmistaa syklisoimalla yleiskaavan (II) yhdisteet: 5 79530 R1R2Ns02CHR3^v.
τχ NHN«CHCH2AlkQ (11) (jossa Q on ryhmä NR^R,. tai sen suojattu johdos tai poistuva ryhmä, kuten halogceniatomi (esimerkiksi kloori tai bromi), tai asyylioksiryhmä, kuten asetoksi-, klooriasetoksi-, dikloori- asetoksi-, trifluoriasetoksi- tai £-nitrobentsoyylioksi- tai sulfonaattiryhmä, kuten p-tolueenisulfonaatti tai metyyli- sulfonaatti).
Seuraavassa on kuvattu erityisen tarkoituksenmukaisia menetelmän suoritusmuotoja.
Kun Q on ryhmä NR^R,. (tai sen suojattu johdos) menetelmä suoritetaan parhaiten sopivassa reaktioväliaineessa, kuten vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi vesipitoisessa alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli ja isopropanoli) tai vesipitoisessa eetterissä (esimerkiksi dioksaani) happokatalyytin läsnäollessa. (Eräissä tapauksissa happokatalyytti voi toimia myös reaktion liuottimena). Sopivia happokatalyyttejä ovat epäorgaaniset hapot, kuten rikkihappo tai suolahappo tai orgaaniset karboksyylihapot, kuten etikka-happo. Syklisointi voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa käyttämällä polyfosfaattiesteriä klooratussa liuottimessa (esimerkiksi kloroformissa) tai käyttämällä Lewis'in happoa, kuten sinkkikloridia etanolissa tai boor itrifluoridia etikkahapossa. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötiloissa 20 - 200°C, parhaiten 50 - 125°C:ssa.
Kun Q on poistuva ryhmä, kuten kloori- tai bromiatomi, reaktio voidaan suorittaa vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten vesipitoisessa alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli tai isopropanoli) tai vesipitoisessa eetterissä 6 79530 (esimerkiksi dioksaani) ilman orgaanista happoa, tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa 20 - 200°C, parhaiten 50 - 125°C:ssa. Tässä menetelmässä muodostuu kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa ja R,. ovat kumpikin vetyatomeja.
Tämän menetelmän eräässä erityisessä suoritusmuodossa yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa suoraan saattamalla yleiskaavan (III) mukainen yhdiste R.R-NSO-CHR,
XX
nhnh2 tai sen suola (esimerkiksi hydrokloridisuola) reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa HC0CH2AlkQ (IV) (jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä) tai sen suolan tai suojatun johdoksen kanssa (kuten asetaali, esimerkiksi dialkyyli tai syklinen asetaali, esimerkiksi muodostettu käyttämällä kyseeseen tulevaa alkyyliortoformaattia tai diolia tai suojattuna, kuten bisulfiitti-additiokompleksina) käyttämällä olosuhteita, joita edellä on kuvattu yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisointia varten (The Fischer-Indole Synthesis, B. Robison s. 488 - Wiley 1982).
Yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa eristää välituotteina saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola tai suojattu johdos reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai suojatun johdoksen kanssa sopivassa 1iuottimessa, kuten vesipitoisessa alkoholissa (esimerkiksi metanoli) tai vesipitoisessa eetterissä (esimerkiksi dioksaani) ja lämpötilassa esimerkiksi 20 - 30°C.
4.. 4. ' .
7 79530
Jos käytetään kaavan (IV) mukaisen yhdisteen asetaalia, reaktio on ehkä suoritettava hapon läsnäollessa (esimerkiksi etikkahappo tai suolahappo).
Kuten seuraavissa yleismenetelmissä (B) ja (C) on havainnollistettu, voidaan aminoalkyylisubstituentti -AlkNR^R^ liittää 3-asemaan usealla erilaisella tavanomaisella tekniikalla, joissa voi olla kysymys esimerkiksi 3-asemassa sijaitsevan substituentin modifioinnista tai aminoalkyylisubstituentin suorasta liittämisestä 3-asemaan.
Siten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden yleisessä valmistusmenetelmässä (B) saatetaan yleiskaavan (V) mukainen yhdiste: R^jNSOjCHflj^ Alley
XXX
H
(jossa Y on helposti korvattavissa oleva ryhmä) tai sen suojattu johdos reagoimaan kaavan R^R^NH mukaisen yhdisteen kanssa.
Tämä korvausreaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa kaavan (V) mukaisille yhdisteille, joissa substituenttiryhmä Y on halogeeniatomi (esimerkiksi kloori, bromi tai jodi) tai ryhmä OR, jossa OR on esimerkiksi asyylioksiryhmä, kuten asetoksi-, klooriasetoksi-, diklooriasetoksi-, trifluori-asetoksi- tai £-nitrobentsoyylioksi- tai sulfonaattiryhmä (esimerkiksi £-tolueenisulfonaatti tai metyylisulfonaatti).
Edellä oleva reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa (valinnaisesti veden läsnäollessa), joista esimerkkejä ovat alkoholit, esimerkiksi etanoli; eetterit, esimerkiksi tetrahydrofuraani; esterit, β 79530 esimerkiksi etyyliasetaatti; amidit, esimerkiksi N,N-dimetyyli-formamidi; ja ketonit, esimerkiksi asetoni. Menetelmä voidaan suorittaa esimerkiksi lämpötilassa -10 - +150°C, parhaiten 20 - 50°Csssa.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa Y on halogeeniatomi, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (111) mukainen hydratsiini reagoimaan kaavan (IV) mukaisen aldehydin (tai sen suojatun johdoksen) kanssa, jossa Q on halogeeniatomi, vesipitoisessa alkoholissa (esimerkiksi metanoli) tai vesipitoisessa eetterissä (esimerkiksi dioksaani), joka sisältää happoa (esimerkiksi etikkahappo tai suolahappo), tai saattamalla yleiskaavan (V) mukainen yhdiste, jossa Y on hydroksiryhmä, reagoimaan kyseeseen tulevan fosforitrihalogenidin kanssa. Välivaiheena muodostuvaa alkoholia, jossa Y on hydroksiryhmä, voidaan myös käyttää kaavan (V) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa Y on ryhmä 0R, asyloimalla tai sulfonyloimalla tavanomaisilla tekniikoilla kyseeseen tulevien aktivoitujen yhdisteiden (esimerkiksi anhydridi tai sulfonyylikloridi) kanssa.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös yleismenetelmällä (C), jossa pelkistetään yleiskaavan (VI) mukainen yhdiste
R,R,NSO,CHR- W
Xxf -
H
(jossa U on ryhmä, joka voidaan pelkistää halutuksi AlkNR^R,.-ryhmäksi tai sen suojatuksi johdokseksi) tai sen suola tai suojattu johdos.
Halutut Alk- ja NR^R^-ryhmät voidaan muodostaa pelkistys-vaiheilla, jotka tapahtuvat millä tahansa sopvivalla tavalla erikseen tai yhdessä.
9 79530
Substituenttiryhmän W merkityksistä ovat esimerkkejä seuraavat ryhmät: TN02 (jossa T on Alk tai ryhmää (Alk) vastaava alkenyyliryhmä; AlkNj ; AlkNR^C0R£; -COCONR^; (CHR6 ) xCHR?CN; CHR7GOZ; (CHR6)xCR7sNOH; CH(0H)CHR?NR4R5j COCH^Z (jossa Rfi ja R,, jotka Voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia tai ^ alkyyliryhmää, Z on atsidoryhmä tai ryhmä NR^Rj tai sen suojattu johdos, x on nolla tai 1 ja R£ on osa ryhmästä R^ tai ryhmä 0Rc, jossa Rc on alkyyli-tai aralkyyliryhmä). —
Ryhmiin, jotka voidaan pelkistää Alk-ryhmäksi, sisältyvät vastaavat tyydyttämättömät ryhmät ja vastaavat ryhmät, jotka sisältävät yhden tai useamman hydroksyyliryhmän tai karbonyy-lifunktion.
Ryhmiin, jotka voidaan pelkistää NR^R^-ryhmäksi, jossa R^ ja R^ tarkoittavat kumpikin vetyä, kuuluvat nitro-, atsido-, hydroksi-imino- ja nitriiliryhmät. Nitriiliryhmän pelkistäminen tuottaa CH2NH2-ryhmän ja siten Alk-ryhmän metyleeniryhmän.
Haluttu NR^Rj-ryhmä, jossa R^ ja/tai R ^ tarkoittavat jotain muuta kuin vetyä, voidaan valmistaa pelkistämällä nitriili (CHR,) CHR-CN tai aldehydi (CHR. ) CHR.CHO (jossa R., R_ ja x tarkoittavat samaa kuin edellä) amiinin R^R^NH läsnäollessa.
Erityisen sopiva kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^ ja/tai R^ on jokin muu kuin vety, valmistusmenetelmä on vastaavan yhdisteen, jossa R^ ja/tai R^ on vety, pelkistävä alkylointi sopivalla aldehydillä tai ketonilla (esimerkiksi asetaldehydi tai bentsaldehydi tai asetoni) sopivan pelkistimen läsnäollessa. Eräissä tapauksissa (esimerkiksi ryhmän R^, jossa Rj on etyyli liittämistä varten) aldehydi (esimerkiksi asetaldehydi) voidaan kondensoida primäärisen amiinin kanssa ja näin muodostettu välituote voidaan sen jälkeen pelkistää ίο 79530 käyttämällä sopivaa pelkistintä.
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vetyatomi, voidaan valmistaa myös pelkistämällä vastaava yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on bentsyyliryhmä, esimerkiksi vedyllä katalyytin, esimerkiksi 10 % palladium/hiilen läsnäollessa .
Haluttu NR^Rj-ryhmä, jossa R^ ja/tai R$ on jokin muu kuin vety, voidaan valmistaa myös pelkistämällä vastaava amidi, esimerkiksi AlkNR^COR^ (jossa R£ tarkoittaa samaa kuin edellä).
On huomattava, että pelkistimen ja reaktio-olosuhteiden valinta riippuu ryhmän W laadusta.
Sopivia pelkistimiä, joita voidaan käyttää edellisissä menetelmissä, joissa pelkistetään kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, jossa W on esimerkiksi ryhmä TN02, AlkN^, (CHRg)^CHRgCN, (CHR6)xCR7=N0H, CH(0H)CHR7NR4R5 (jossa T, R^, R,.* Rfi ja R? ja x tarkoittavat samaa kuin edellä), ovat esimerkiksi vety metallikatalyytin läsnäollessa, esimerkiksi Raney-nikkeli tai jalometallikatalyytti , kuten platina, platinaoksidi, palladium tai rodium, joka voi olla tuettu, esimerkiksi hiilelle, piimaalle tai alumiinioksidille. Raney-nikkelin tapauksessa vetylähteenä voidaan käyttää myös hydratsiinia.
Tämä menetelmä voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa 1iuo11ime ssa , kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa, eetterissä, esimerkiksi dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, amidissa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa tai esterissä, esimerkiksi etyyliasetaatissa, ja lämpötilassa -10 - +50°C, parhaiten -5 - +30°C.
Pelkistysmenetelmää voidaan myös käyttää kaavan (VI) mukaisille yhdisteille, joissa W on esimerkiksi ryhmä TN02, AlkN^, CH(OH)CHR7NR^R^ tai C0CHR7Z (jossa T, R7 ja Z tarkoittavat 11 79530 samaa kuin edellä), käyttämällä alkalimetalli- tai maa-alkali-metalli-boorihydridiä tai -syanoboorihydridiä, esimerkiksi natrium- tai kalsium-boorihydridiä tai -syanoboorihydridiä.
Tämä menetelmä voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa alkoholissa, kuten propanolissa tai etanolissa ja lämpötilassa 10 - 100°C, parhaiten 50 - 100°C. Eräissä tapauksissa pelkistäminen boorihydridillä voidaan suorittaa koboltti (11)kloridin läsnollessa.
Kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden, joissa W on esimerkiksi ryhmä TN02, AlkN^, AlkNR^C0R£, CHR?C0Z, (CHR6 )xCR?=N0H, CH(0H)CHR7NR4R5, -CCONR^Rj ja C0CHR?Z (joissa T, R£, Rfi, R^, Z ja x tarkoittavat samaa kuin edellä) voidaan suorittaa myös käyttämällä metallihydridiä, kuten litiumalumiinihydridiä. Tämä menetelmä voidaan suorittaa liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, ja tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa -10 - +100°C, parhaiten 50 - 100°C:ssa.
Eräässä erityisessä tämän menetelmän suoritusmuodossa pelkistetään kaavan (VI) mukaisen yhdisteen, jossa W on ryhmä CHR^CN, esimerkiksi pelkistämällä katalyyttisesti vedyllä katalyytin, kuten palladiumin tai rodium/alumiinioksidin läsnäollessa, valinnaisesti, kun mukana on amiinia HNR^R^, tai käyttämällä 11 tiumalumiinihydridiä.
Yleiskaavan (VI) mukaiset lähtöaineet tai välituotteet voidaan valmistaa niiden menetelmien kanssa analogisesti, joita on kuvattu julkaistussa UK-patenttihakemuksessa 2035310 ja kirjassa "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II" Chapter VI toim. W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York.
Kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa W on ryhmä AlkNHC0R£, voidaan valmistaa asyloimalla vastaava substituoimaton amiini tavanomaisella tekniikalla.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen, jossa W on (CHR.) CHR_CN
o X / 12 79530 tai CHRgCHR^NC^, valmistamiseen voidaan käyttää tavanomaiseen tapaan Fischer'in indoli-syklisointimenetelmää.
Seuraavat reaktiot (D) voidaan tarvittaessa ja/tai haluttaessa suorittaa missä tahansa sopivassa järjestyksessä edellä kuvattujen menetelmien jälkeen: (i) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola tai syöttöjohdos muunnetaan toiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi; (ii) poistetaan mahdolliset suojaryhmät; ja (iii) muunnetaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen tai solvaatikseen (esimerkiksi hydraatti).
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan siten muuntaa toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.
Esimerkiksi yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampi ryhmistä R^, R^, R^ ja tarkoittaa alkyyliryhmää, voidaan valmistaa vastaavista yleiskaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa yksi tai useampi ryhmistä R^, Rj, R^ ja R^ tarkoittaa vetyatomia, saattamalla reagoimaan sopivan alkylointiaineen, kuten alkyylihalogenidin (esimerkiksi metyyli- tai etyylijodidi) alkyylitosylaatin (esimerkiksi metyylitosylaatti) tai dialkyylisulfaatin (esimerkiksi dimetyylisulfaatti) kanssa. Alkylointireaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten amidissa (esimerkiksi dimetyyliformamidi), eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraani) tai aromaattisessa hiilivedyssä (esimerkiksi tolueeni) parhaiten emäksen läsnäollessa.
Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, alkalimetalliamidit, kuten natriumamidi, alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai alkalimetallialkoksidit, kuten natrium- tai kaliummetoksidi, -etoksidi tai -t_-butoksidi.
13 79530
On huomattava, että eräissä edellä mainituissa transformaatioissa voi olla tarpeen tai toivottavaa suojata kyseessä olevan yhdisteen molekyylin arat ryhmät ei-toivottujen sivureaktioiden välttämiseksi. Esimerkiksi minkä tahansa edellä kuvatun reaktiosekvenssin aikana voi olla tarpeen suojata ryhmä NR4R5» jossa ja/tai tarkoittavat vetyä, ryhmällä, joka voidaan helposti poistaa reaktiosekvenssin lopussa. Tällainen ryhmä voi olla esimerkiksi aralkyyliryhmä, kuten bentsyyli, difenyylimetyyli tai trifenyylimetyyli; tai asyyliryhmä, kuten N-bentsyylioksikarbonyyli tai t-butoksi-karbonyyli tai ftaloyyli.
Eräissä tapauksissa voi olla myös toivottavaa suojata indo-lityppi esimerkiksi aralkyyliryhmällä, kuten bentsyylillä.
Myöhemmin tapahtuva suojaryhmän poistaminen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä. Siten aralkyyliryhmä, kuten bentsyyli voidaan lohkaista hydrogenolysoimalla katalyytin (esimerkiksi palladium/hiili) läsnäollessa tai natriumilla ja nestemäisellä ammoniakilla; asyyliryhmä, kuten N-bentsyylioksikarbonyyli voidaan poistaa hydrolysoimalla esimerkiksi vetybromidilla etikkahapossa tai pelkistämällä, esimerkiksi katalyyttisesti hydraamalla. Ftaloyyliryhmä voidaan poistaa hydratainoimalla (esimerkiksi käsittelemällä hydratsiinihyd-raatilla) tai käsittelemällä primäärisellä amiinilla (esimerkiksi metyyliamiini).
Kun halutaan eristää keksinnön mukainen yhdiste fysiologisesti hyväksyttävänä suolana, esimerkiksi happoadditiosuolana, tämä voidaan saada aikaan käsittelemällä yleiskaavan (I) mukainen vapaa emäs sopivalla hapolla (esimerkiksi meripih-kahappo tai suolahappo) käyttämällä parhaiten ekvivalentti määrä sopivassa liuottimessa (esimerkiksi vesipitoinen etanoli).
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa tarvittavat lähtöaineet tai välituotteet voidaan valmistaa tavan- *. *- U 79530 omaisilla menetelmillä, jotka ovat analogisia julkaistussa UK-patenttihakemuksessa 2035310 kuvattujen menetelmien kanssa.
Sen lisäksi, että edellä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamisen yhteydessä käytettyjä yleismenetelmiä voidaan käyttää valmistussekvenssien viimeisessä päävaiheessa, niitä voidaan käyttää myös haluttujen yhdisteiden liittämiseen vaaditun yhdisteen valmistuksen välivaiheessa. Siten esimer-kiksi haluttu 5-asemassa sijaitseva ryhmä voidaan liittää joko ennen syklisointia indoliytimeksi tai sen jälkeen.
Sen vuoksi tulisi huomata, että tällaisissa monivaiheisissa menetelmissä reaktioiden järjestys tulee valita niin, että reaktio-olosuhteet eivät vaikuta sellaisiin molekyylissä oleviin ryhmiin, jotka halutaan olevan valmiissa tuotteessa.
Keksintöä on edelleen havainnollistettu seuraavissa esimerkeissä. Kaikki lämpötilat ovat °C:na.
"Hyflo" on euodatusapuaine. Kromatografia suoritettiin käyttämällä silikageeliä (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) ja TLC-ohutlevykromatografia silikalla (Macherly-Nagel, Polygram), ellei toisin ole mainittu. Seuraavat lyhennykset määrittelevät kromatografiassa ja TLC-kromatografiassa käytetyt eluentit.
(A) Metyleenikloridi-etanoli-O.88 ammoniakki 100:8:1 (B) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 40:8:1 (C) Sykloheksaani-etyyliasetaatti 1:4 (D) Etyyliasetaatti-tolueeni 1:1 (E) Etyyliaetaatti-tolueeni 3:7 (F) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 30:8:1 (G) Metyleenikloridi-etanoli-O.88 ammoniakki 150:8:1 (H) Metyleenikloridi-etanoli-O.88 ammoniakki 25V8il (I) Kloroformi-metanoli 97:3 (J) Metyleenikloridi-etanoli-O.88 ammoniakki 20:8:1 (K) Eetteri-isopropanoli-vesi-0.88 ammoniakki 20:20:8:1 15 79530 (L) Etyyliasetaatti-isopropanoli-vesi-O.88 ammoniakki 25:15:8:2 (M) Matyleenikloridi-metanoli 95:5 (N) Metyleenikloridi-etanoli-O.88 ammoniakki 50:8:1 (O) Metyleenikloridi-etanoli-O.88 ammoniakki 10:8:1 (P) Kloroformi-metanoli 95:5 (Q) Metyleenikloridi-etanoli-O.88 ammoniakki 200:8:1 Välituotteiden puhtaus tarkistettiin rutiinimaisesti TLC-kromatografialla käyttämällä havaitsemiseen UV-valoa ja 8pray-reagensseja, kuten DNP ja kaliumpermanganaattia.
Lisäksi indoli-välituotteet tehtiin näkyviksi suihkuttamalla vesipitoista serium(IV)sulfaattia ja tryptamiinit suihkuttamalla jodiplatinahapon tai serium(IV)sulfaatin liuosta.
Esimerkki 1 3- (2-aminoetyy1i)-N-roetyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi« maleaatti (a) 4-amino-N-metyylibentseenimetaanisulfonamidi. hydrokloridi
Suspensioon, joka sisälsi N-metyyli-4-nitrobentseenimetaanisul-fonamidia (30 g) etanolissa (150 ml), vettä (300 ml) ja suolahappoa (2N, 65 ml), hydrattiin 10% palladiumoksidi/hii-lellä (7,5 g, 50% tahna, jossa vettä), kunnes vedyn kulutus lakkasi (9,75 1). Katalyytti poistettiin suodattamalla "hyflo"-suodatusapuaineen läpi ja suodoskakku pestiin vedellä (30 ml). Suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena jauheena (28,2 g), sp. 143 - 144°C.
(b) 4-hydratsino-N-metyylibentseenimetaanisulfonamidi, hydrokloridi
Natriumnitriitin (13,72 g) liuos vedessä (160 ml) lisättiin hitaasti jäähdytettyyn sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 4- amino-N-metyylibentseenirnetaanisulfonamidia (39,3 g), 16 79530 vettä (240 ml) ja väkevää suolahappoa (400 ml) siten, että lämpötila ei ylittänyt 0°. Tätä seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja lisättiin sen jälkeen hitaasti stannokloridi-dihydraatin (221,1 g) kylmään liuokseen väkevässä suolahapossa (400 ml) pitäen jälleen lämpötila alle 0°. Lisäyksen tapahduttua seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan (1 tunti). Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin hyvin dietyylieetterillä (4 x 250 ml) ja kuivattiin 45°:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (31,6 g).
Perjodaatti-titrausmääritys osoitti tämän puhtauden olevan 91,3 Ä. TLC (A) Rf 0,4.
(c) 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfon-amidi, maleaatti 4-hydrat8ino-N-metyylibentseenimetaanisulfonamidi-hydrokloridin (10 g) ja 4-klooributanaalidimetyyliasetaalin (6,5 g) liuosta etanoli/vedessä (5:1, 500 ml) kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Sen jälkeen liuos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Oranssinruskea jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (B), jolloin saatiin tryptamiini öljynä (3,9 g), tämän materiaalin (3,9 g) liuos etanolissa (50 ml) ja metanolissa (10 ml) käsiteltiin maleiinihapon (1,7 g) liuoksella etanolissa (10 ml) ja saatu liuos väkevöi-tiin paksuksi öljyksi, joka jäähdytettäessä jähmettyi otsikko-yhdisteeksi, sp. 140-1°.
Analyysi Saatu: C,50,l; H,5,3; N,10,6.
C12H17N302S*C4H404: C»50»1» H>5*55 N,11,0ä.
TLC (F) Rf 0,26
Esimerkki 2 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi, maleaatti (a) 3-/2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-i3oindol-2-yyli)etyyli/-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi 17 79530
Esimerkin 1(b) tuotteen (7 g ) ja 2-(4,4-dietoksibutyyli)-lH-isoindoli-1,3(2H)-dionin (8,15 g) suspensiota laimeassa etikkahapossa (25 %, 450 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia ja sen jälkeen kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. Saatu suspensio jaettiin veden (1 1) ja etyyliasetaatin (200 ml) kesken. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 250 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (pH-arvoon 7) ja kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla liuotin saatiin otsikkoyhdiste keltaisenoranssina vaahtona (4,5 g), jota käytettiin seuraa-vassa vaiheessa enempää puhdistamatta. TLC (C) RT 0,63, epäpuhtaudet kohdissa Rf 0,45 ja 0,07.
(b) Fenyylimetyyli /2-/5-//(metyyliamino)sulfonyyli/mebyyli/-lHujndol-3-yyli/etyyli/karbamaatt i
Vaiheen (a) tuotteen (4,5 g) kuuma liuos etanolissa (70 ml) käsiteltiin hydratsiinihydraatilla (2,8 ml) ja kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden. Liuotin haihdutettiin, jäljelle jäänyt kiinteä aine suspendoitiin natriumkarbonaattiin (2N; 50 ml) ja tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja käsiteltiin bentsyyliklooriformaatilla (3,15 ml). Kahden tunnin kuluttua vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 50 ml), uute kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin. Kromatografoimalla (D) saatiin otsikkoyhdiste keltaisena vaahtona (2,5 g), jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
TLC (E) Rf 0,35 (o) 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfon~ amidi, maleaatti
Vaiheen (b) tuotteen (0,85 g) liuos metanolissa (10 ml) hydrattiin esipelkistetyllö palladiumoksidi/hiilellä (10 %, 300 mg) huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 6 tunnin aikana (vedyn kulutus 30 ml). Katalyytti erotettiin suodattamalla (hyflo) ja pestiin metanolilla (100 ml). Suodos väke-vöitiin ja jäljelle jäänyt kiinteä aine (0,56 g) puhdistettiin 18 7 9530 pylväskromatograafisesti (F), jolloin saatiin tryptamiini valkoisena vaahtona (0,26 g). Osa tästä (0,13 g) absoluuttisessa etanolissa (5 ml) käsiteltiin ma leiinihapolla (0,052 g) ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy kiteytettiin tetrahydrofuraanista (5 ml) muutamalla etanolitipalla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste likaisenvalkoisena kiinteänä aineena, sp. 150-4° (0,11 g).
Analyysi Saatu: C,50,2; H,5,6; N,10,7; C12H17N3°2S-C4H4°4: C»50»1? H*5*5i N,10,9 % TLC (F) Rf 0,26
Esimerkki 3 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi (a) 4-/2-(3-syanopropylideeni)hydratsino/-N-metyylibentsee-nimetaanisulfonamidi
Vaiheen 1(b) tuotteen (2 g) ja 3-syanopropanaali-dimetyyli-asetaalin (1,4 g) liuos vedessä (25 ml) käsiteltiin laimealla suolahapolla (2N; 5 pisaraa) ja sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu valkoinen kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä (20 ml), eetterillä (100 ml) ja kuivattiin tyhjiössä 40°:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,1 g), sp. 124 - 125°.
(b) 3-(syanometyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi
Vaiheen (a) tuotteen (0,7 g) suspensiota polyfosfaattieste-rissä (7 g) ja kloroformissa (14 ml) kuumennettiin refluk-soiden 5 minuuttia ja sen jälkeen kaadettiin jäiden päälle. Saatua suspensiota sekoitettiin jäiden kanssa 20 minuuttia, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla (4 x 20 ml) ja uute kuivattiin. Liuotin poistettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (G). Otsikkoyhdiste saatiin punertavana puolikiinteänä aineena (0,38 g), joka oli epäpuhdasta ja jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa. TLC
1’ 79530 (G) Rf 0,4, epäpuhtaudet kohdissa Rf 0,44 ja 0,46.
(c) 3- (2-aminoetyyli )-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi
Vaiheen (b) tuotteen (0,15 g) liuos metanolipitoisessa ammoniakissa hydrattiin esipelkistetyllä rodium/alumiini-oksidilla (5 Ä, 0,15 g) 18 tunnin aikana huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. TLC (F) osoitti, että liuos sisälsi pääkomponenttia kohdassa Rf 0,26. Tuote oli identtinen esimerkin 1 mukaisella menetelmällä valmistetun 3-(2-amino-etyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidin kanssa.
Esimerkki 4 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaani3ulfonamidi
Litiumalumiinihydridiä (0,15 g) lisättiin esimerkin 3(b) tuotteen (0,15 g) liuokseen kuivassa tetrahyrofuraanissa (20 ml) ja saatua suspensiota kuumennettiin 1 tunti refluk-soiden (typpikaasun alla). Ylimääräinen litiumalumiinihydridi tuhottiin lisäämällä etyyliasetaattia (5 ml), minkä jälkeen lisättiin vesipitoista kaliumkarbonaattia (10 ml, kyllästetty). Vesikerros uutettiin etanolilla (10 ml). Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännösöljy puhdistettiin pylväskromatograafisesti (H), jolloin saatiin otsikkoyhdiste hieman epäpuhtaana öljynä (21 mg). NMR- ja TLC- (F) Rf 0,26 -määritysten perusteella tuote oli identtinen esimerkin 1 mukaisella menetelmällä valmistetun näytteen kanssa.
Esimerkki 5 3- (2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi (a) N-metyyli-4-(2-(4-nitrobutylideeni)hydratsino/bentseeni-metaanisulfonamidi 1 nitrobutanaalia (0,5 g) lisättiin esimerkin 1(b) tuotteen 20 7 9 5 3 0 (1 g) liuokseen vedessä (20 ml) ja muutamassa minuutissa erosi öljyä. Saatu suspensio uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 20 ml), uutteet kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin tyhjiössä . jolloin saatiin otsikkoyhdiste paksuna öljynä (1,08 g)
Analyysi Saatu: C,45,3; H,5,6; N,17,3.
C12H18N4°4S,0,2H20: C»45»6* h>5»2»· n*17»7 ä TLC isopropyyliasetaatti/sykloheksaani (3:1) Rf 0,26 (b) N-metyyli-3-(2-nitroetyyli)-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi
Vaiheen (a) tuotteen (2 g) liuosta kloroformissa (40 ml) ja polyfosfaattiesterissä (20 g) kuumennettiin refluksoiden 3 minuuttia ja kaadettiin sen jälkeen jäiden (50 g) ja * natriumbikarbonaatin (8 %, 20 ml) päälle. Seosta sekoitettiin huonden lämpötilassa 30 minuuttia ja uutettiin kloroformilla (4 x 50 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä (Merck 9385) (I), jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (0,72 g), jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
TLC (Q) Rf 0,26. NMR 5,2τ (tripletti CH2N02) (c) 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi
Vaiheen (b) tuotteen (0,13 g) liuos etyyliasetaatissa (5 ml) hydrattiin esipelkistetyllä 10 % palladiumoksidi/ hiilellä (0,2 g, 50-prosenttinen tahna veden kanssa) 2 tunnin ajan, minkä jälkeen vedyn kulutus (20 ml) lakkasi. Katalyytti poistettiin suodattamalla (hyflo) ja suodos väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatograafisesti (Kiselgel 9385), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (8 mg) öljynä. Tuote oli TLC-kromatografiän, (F) Rf 0,26, perusteella identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
21 79530
Esimerkki 6 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi (a) 4-/2-(4-klooributylideeni)hydrat3ino/-N-metyylibentseeni-metaanisulfonamidi
Esimerkin 1(b) tuotteen (0,54 g), 4-klooributanaalidimetyyli-asetaalin (0,30 g), v/eden (4 ml) ja suolahapon (2N; 2 pisaraa) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vedellä (20 ml), kuivattiin ilmassa (1 tunti) ja kuivattiin yön yli tyhjiässä fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kermanvärisenä kiinteänä aineena (0,44 g·), sp. 77-79° (hajoaa).
(b) 3-(2-kloorietyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaani3ulfonamidi
Vaiheen (a) tuotteen (0,29 g) liuos kloroformissa (3 ml) lisättiin polyfosfaattiesterin (2,92 g) liuokseen kloroformissa (2 ml) ja keltaista liuosta kuumennettiin refluksoiden 5 minuuttia. Saatu ruskea liuos kaadettiin sen jälkeen välittömästi jäiden päälle (noin 20 g), laimennettiin huolellisesti natriumbikarbonaattiliuoksella (8 %, noin 50 ml) emäksisyyteen asti ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Sen jälkeen seos uutettiin kloroformilla (3 x 20 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin (HgSO^) ja haihdutettiin tyhjiössä. Näin saatiin otsikkoyhdiste puhdistamattomana kellanruskeana öljynä (0,60 g), joka käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta. TLC (1) pääkomponentit Rf 0,25, 0,32, pienemmät komponentit Rf 0,0, 0,05, 0,43 ja 0,57.
22 7 9 5 3 0 (c ) 3-(2-aminoetyy li )-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfortamidi
Vaiheen (b) tuotteen (0,60 g) liuos metanolissa (4 ml) laimennettiin ammoniumhydroksidilla (30 ml) ja suspensiota sekoitettiin autoklaavissa 90°:ssa 110 minuuttia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin keltaista kumimaista ainetta, joka aseotropoitiin absoluuttisen etanolin (2 x 30 ml) kanssa, jolloin saatiin tahmeaa kiinteätä ainetta (0,46 g). Tämä aine puhdistettiin kromatograafisesti (J), jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena öljynä (0,036 g). TLC-kromatografiän, (J) Rf 0,23, ja NMR-analyysin perusteella tuote oli identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 7 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi, hydrokloridi
Vapaan tryptamiiniemäksen (0,267 g), joka oli valmistettu esimerkin 1 menetelmällä, liuokseen etanolissa (3 ml) lisättiin 3,IN etanolipitoista kloorivetyä, kunnes liuos oli juuri ja juuri hapan. Keltainen liuos kuumennettiin kiehuvaksi ja jäähdytettäessä otsikkoyhdiste erottui vaaleina kermanvärisinä mikrokiteinä (0,26 g), sp. 229 - 231°.
Analyysi Saatu: C,47,7; H,6,1; N,13,4.
C12H17N3°2S,HC1! C’47’4; H*6»0'» n»13,8 * TLC (J) Rf 0,3 Esimerkki 8 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi, hemisukkinaatti
Vapaan tryptamiini-emäksen (0,267 g), joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisella menetelmällä, kuumaan liuokseen etanolissa (3 ml) lisättiin meripihkahapon (0,059 g) kuuma 23 79530 liuos etanolissa (3 ml). Jäähdytettäessä erosi otsikkoyhdiste likaisenvalkoisena jauheena (0,29 g), sp. 179-181°C Analyysi Saatu: C,51,5S H,6,2; N,12,6.
C12H17N302S,0*5C4H604* C»51»5* H>6»2? n*12»9 * TLC (J) RF 0,30
Esimerkki 9 3-(2-aminoetyyli)-N-(fenyylimetyyli)-lH-indoli-5-metaanisulf on-aroidi. yhdiste kreatiniinin, rikkihapon ja veden kanssa (1:1:1:1.2) (a) 4-nitro-N-(fenyylimetyyli)-bentseenimetaanisulfonamidi
Bentsyyliamiinia (0,8 ml) lisättiin yhtenä eränä 4-nitro-bentseenimetaanisulfonyylikloridin (0,6 g) liuokseen dikloo-rimetaanissa (30 ml), jota liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa. Heti saostui valkoista ainetta. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti, liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt kiinteä aine pestiin vedellä (100 ml) ja eetterillä (200 ml) ja kuivattiin. Otsikkoyhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena (0,64 g), sp. 180-1°. Näyte (0,2 g) kiteytettiin uudelleen kuumasta etanolista (5 ml), jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta ainetta likaisenvalkoisena kiinteänä aineena (0,13 g), sp. 182-3°.
(b) 4-amino-N-(fenyylimetyyli)bentseenimetaanisu1fonamidi
Vaiheen (a) tuotteen (3 g) suspensio metanolissa (150 ml) hydrattiin esipelkistetyllä 10 % palladiumoksidi/hiilellä (1 g) huoneen lämpötilassa ja paineessa. Vedyn kulutus tapahtui loppuun 20 minuutissa, kun kulutus oli 1,1 1. Katalyytti erotetiin suodattamalla (hyflo), pestiin meta-nolilla (500 ml) ja liuotin haihdutettiin. Tuote saatiin likaisenvalkoisena kiinteänä aineena (3,75 g), sp. 116-7°.
24 7 9 5 3 0
Pieni näyte (0,15 g) kiteytettiin kuumasta metanoliata (3 ml) käyttämällä muutama pisara eetteriä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,1 g), sp. 117-118°.
(c) 4-hydratsino-N-(fenyylimetyyli)bentseenimetaanisulfon-amidi, hydrokloridi
Vaiheen (b) tuotteen (3,68 g) paksua suspensiota väkevässä suolahapossa (50 ml) sekoitettiin -5°:ssa samalla kun lisättiin tipottain natriumnitriitin (0,9 g) liuos vedessä (10 ml) siten, että lämpötila ei ylittänyt 0°. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia. Saatu suspensio suodatettiin lähtöaineen poistamiseksi ja suodos lisättiin muutamassa erässä stannokloridi-dihydraatin (13,5 g) liuokseen suolahapossa (15 ml) -20°:ssa ja lämmitettiin ympäristön lämpötilaan. Eronnut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen kuumasta metanolista (100 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisina levysinä (0,39 g), sp. 192-193°. Emäliuoksista saatiin toinen erä tuotetta (0,52 g).
(d) 3-(2-aminoetyyli)-N-(fenyylimetyyli)-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi, yhdiste kreatiniinin, rikkihapon ja veden kanssa (1:1;1:1,2)
Vaiheen (c) tuotteen (0,47 g) ja 4-klooributanaali-dime-tyyliasetaalin (0,24 g) liuosta etanolissa (50 ml) ja vedessä (10 ml) kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäannösöljy puhdistettiin pylväskromato-graafisesti (F), jolloin saatiin tryptamiinia hieman epäpuhtaana öljynä (0,34 g). Toinen kromatografiakäsittely (K) antoi puhtaan vapaan emäksen öljynä (0,1 g), joka otettiin kuumaan etanoliin (8 ml) ja veteen (1 ml) ja käsiteltiin kreatiniinin ja rikkihapon (1:1, 2N, 0,15 ml) liuoksella. Jäähdytettäessä kiteytynyt suola erotettiin suodattamalla, kuivattiin tyhjiössä 60°:ssa (16 tuntia) ja otsikkoyhdiste saatin likaisenvalkoisena jauheena (0,125 g), sp. 230-231° 25 79530
Analyysi Saatu: C,45,9; H,5,7; N,14,6; C18H21N302S*C4H7N30*H2S04*1,2H20i C’45·7* H»5*3! N»14»2 Ä TLC (K) Rf 0,41
Esimerkki 10 3- (2-aminoetyyli)-N-fenyyii-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi. yhdiste kreatiniinin, rikkihapon .ja veden kanssa (1:1:1:1) (e) 4-amino-N-fenyylibentseenimetaanisulfonamidi 4- nitro-N-fenyylibentseenimetaanisulfonamidin (11,0 g) liuos etyyliasetaatissa (400 ml) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja paineessa esipelkistetyllä 10 % palladiumoksidi/ hiilellä (1,0 g, 50-prosenttinen tahna veden kanssa) 4 tunnin ajan, kunnes vedyn kulutus lakkasi (2,7 1). Lisättiin metanolia (400 ml) ja katalyytti erotettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (6,98 g), sp. 160-182°.
(b) 4-hydratsino-N-fenyylibentseenimetaanisulfonamidi. hydrokloridi
Esimerkissä 9(c) kuvatulla menetelmällä diatsotoitiin vaiheen (a) tuote (7,4 g) ja pelkistettiin 3βη jälkeen stannokloridillä, jolloin saatiin otiskkoyhdiste nahanvärisenä kiinteänä aineena (2,0 g), sp. 168-170° (etanolista).
(c) 3-(2-aminoetyyli)-N-fenyyli-lH-indoli-5-metaani3ulfon-amidi, yhdiste kreatiniin, rikkihapon ja veden kanssa (1:1:1:1)
Esimerkissä 9(d) kuvatulla menettelyllä kondensoitiin vaiheen (b) tuote (0,5 g) 4-klooributanaali-dimetyyliasetaalin (0,25 g) kanssa, jolloin saatiin öljymäistä tryptamiinia. öljy liuotettiin etanolin (40 ml) ja veden (5 ml) kuumaan seokseen ja lisättiin kreatiniinin ja rikkihapon (1:1, 26 79530 2M; 0,9 ml) vesiliuosta. Suodattamalla jäähdytetty seos saatiin otsikkoyhdiste vaalean nahanvärisenä kiinteänä aineena (0,3 g), sp. 198-200°.
Analyysi Saatu: C,45,6; H,5,4; N,14,8.
C17H19N3°2S*C4H7N30,H2S04,H20t C»45'2; H»5*4? N,15,0 Ä TLC (L) Rf 0,4
Esimerkki 11 3-(2-aminoetyyli)-N-sykloheksyyli-lH-indoli -5-metaanisulfon-amidi, kreatiniinin, rikkihapon ja veden kanssa (1:1:1:1) (a) N-8ykloheksyyli-4-nitrobentseenimetaanisulfonamidi
Esimerkissä 9(a) kuvatulla menetelmällä käsiteltiin 4-nitro-bentseenimetaanisulfonyylikloridi (0,3 g) sykloheksyyli-amiinilla (0,36 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,25 g), sp. 170-171°C (etanolista).
(b) 4-amino-N-sykloheksyylibentseenimetaanisulfonamidi
Esimerkissä 9(b) kuvatulla menetelmällä vaiheen (a) tuote (6,4 g) hydrattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (5,0 g), sp. 141-143°C (isopropanolista).
(c) N-sykloheksyyli-4-hydrat8inobentseenimetaanisulfonamidi, hydrokloridi
Esimerkissä 9(c) kuvatulle menetelmällä diatsotoitiin vaiheen (b) tuote (1,0 g) ja pelkistettiin sen jälkeen stannokloridilla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,25 g), sp. 15B-160°C, 90 % puhdas.
TLC (N) Rf 0,16.
(d) 3-(2-aminoetyyli)-N-8yklohek8yyli-lH-indoli^5^metaani- .........
sulfonamidi, yhdiste kreatiniinin, piihapon ja veden •kanssa (1; 1:1:1) 27 79530
Esimerkissä 9(d) kuvatulla tavalla vaiheen (c) tuote (0,19 g) kondensoitiin 4-klooributanaali-dimetyyliasetaalin (0,09 g) kanssa ja flash-kromatografoitiin (Kieselgel 9385) (B), jolloin saatiin tryptamiini värittömänä lasimaisena aineena (0,1 g). Tämä liuotettiin etanolin (9 ml) ja veden (1 ml) kuumaan seokseen ja käsiteltiin kreatiniinin ja rikkihapon (2M, 1:1, 0,15 ml) liuoksella. Jäähdytettäessä ja raaputettaessa otsikkoyhdiste saostui vaaleana kerman värisenä kiteisenä aineena (0,1 g), sp. 218-221° (hajoaa), sen jälkeen kun oli kuivattu tyhjiössä fosforipentoksidin päällä 10 tuntia 60°:ssa.
Analyysi Saatu: C,44,7; H,6,1; N,14,7; C17H25N3°2S*C4H7N30,H2S04,H20: C»44»7? H*6*4>* %
Esimerkki 12 3-(2-aminoetyyli)-N,N-dimetyyli-lH-indoli-5-metaanisulf on-amidi, maleaatti (a) 4-amino-N,N-dimetyylibentseenimetaanisulfonamidi N,N-dimetyyli-4-nitrobentseenimetaanisulfonamidin (4,2 g) suspensioon metanolissa (300 ml) hydrattiin esipelkistetyllä 10 % palladiumoksidi/hiilellä (1 g) ilmakehän paineessa ja lämpötilassa. Vedyn kulutus lakkasi yhden tunnin kuluttua. Katalyytti erotettiin suodattamalla (Hyflo), pestiin etyyliasetaatilla (400 ml), liuotin haihdutettiin ja otsikkoyhdiste saatiin kermanvärisenä kiinteänä aineena (3,3 g), sp.
151-2°.
(b) 4-hydratsino-N,N-dietyylibentseenimetaanisulfonamidi, hydrokloridi
Vaiheen (a) tuotteen (3,2 g) sekoitettuun suspensioon väkevässä suolahapossa (35 ml) ja vedessä (17 ml) -5°:ssa (jää-suolahaude) lisättiin natriumnitriitin (1,1 g) liuos vedessä (3 ml) sellaisella nopeudella, että lämpötila ei i . i.
2s 79530 % noussut yli 0°. Sekoitettiin 10 minuuttia ja sen jälkeen keltainen liuos lisättiin stannokloridi-dihydraatin (17 g) liuokseen väkevässä suolahapossa (40 ml) -10°:ssa sellaisella nopeudella, että lämpötila ei ylittänyt 0°. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä (500 ml) ja kuivattiin tyhjiössä huoneen lämpötilassa. Raakatuote (2,95 g) kiteytettiin kuumasta etanolista (40 ml) ja metanolista (20 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (1,6 g), sp. 155-6°.
(c) 3-(2-aminoetyyli)-N,N-dimetyyli-lH-indoli-5-metaanisul-fonamidi, maleaatti
Vaiheen (b) tuotteen (1 g) ja 4-klooributanaali-dimetyyliase-taalin (0,7 g) liuosta etanoli:vedessä (5:1, 50 ml) kuumennettiin reflukeoiden 1 tunti 40 minuuttia. Jäähdytetty liuos haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Punaruskea jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (B), jolloin saatiin tryptamiini öljynä (0,13 g). Tämän liuos etanolissa (5 ml) käsiteltiin maleiinihapolla (0,054 g) ja väkevöitiin sen jälkeen vaahdoksi, joka hierrettiin eetterin kanssa ja kuivattiin tyhjiössä 80°:ssa. Näin saatiin otsikkoyhdiste hygroskooppisena kiinteänä aineena (0,06 g).
Analyysi Saatu C,51,6; H,6,0; N,10,1.
C13H19N302S.C4H404: C , 51,4 ; H,5,8; N,10,6 % TLC (F) Rf 0,34
Toisessa kokeessa tryptamiinin (0,07 g) kuuma liuos etanolin ja veden seoksessa (8:1, 6 ml) käsiteltiin kreatiniinin ja rikkihapon (1:1,0, 125 ml, 2N) liuoksella yhdessä erässä. Otsikkoyhdiste kiteytyi jäähdytettäessä kreatiniini-sul-faattiadduktina (85 mg), sp. 197-198° 60°:ssa kuivattuna.
29 7 9 5 3 0
Analyysi Saatu C,40,3; H,5,7; N,16,1.
C13H19N302S,C4H7N30'H2S(VH20: C»40*°i H»5»9; N,16,5 %
Esimerkki 13 3-(2-aminoetyyli)-N-(2-fenyylietyyli)-lH-indoli-5-metaani-sulfonamidi, hydrokloridi nel.iänneshydraatti (a) 4-nitro-N-(2-fenyylietyyli)bentseenimetaanisulfonamidi
Esimerkissä 9(a) kuvatulla tavalla 4-nitrobentseenimetaani-sulfonyylikloridi (6,0 g) kondensoitiin 2-fenyylietyyliamiinin (B ml) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaaleanruskeana kiinteänä aineena (7,5 g), sp. 101-103°.
(b) 4-amino-N-(2-fenyylietyyli)bentseenimetaanisulfonamidi
Esimerkissä 9(b) kuvatulla tavalla hydrattiin vaiheen (a) tuote (7,0 g) etanolissa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (6,0 g), sp. 123-125° (etanolista).
(c) 4-hydratsino-N-(2-fenyylietyy1i) bent seenimetaanisu1 fon-amidi, hydrokloridi
Esimerkissä 9(c) kuvatulla tavalla vaiheen (b) tuote (4 g) diatsotoitiin ja pelkistettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (3,0 g), sp. 160-163° (etanolista).
(d) 3-(2-aminoetyyli)-N-(2-fenyylietyyli)-1H-indoli-5-me-taanisulfonamidi, hydrokloridi, neljänneshydraatti
Esimerkissä 9(d) kuvatulla tavalla vaiheen (c) tuote (2,0 g) kondensoitiin 4-klooributanaali-dimetyyliasetaaIin (1,0 g) kanssa ja flash-kromatografoitiin (Kieselgel 9385), jolloin saatiin tryptamiini keltaisena öljynä, öljy liuotettiin metanoliin (10 ml), tehtiin happameksi etanolipitoisella 30 795 )0 kloorivedyllä (noin 2 ml) ja laimennettiin eetterillä (200 ml). Eetteri erotettiin dekantoimalla saadusta kumi-maisesta aineesta ja korvattiin uudella erällä kuivaa eetteriä (200 ml). Kumi saatiin kiteytymään raaputtamalla ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kermanvärisenä kiinteänä aineena (0,65 g), sp. 115-119°.
Analyysi Saatu C,57,25; H,6,2; N,10,3.
C19H23N3°2S‘HC1'°'25H20: C»57»3; H,6,2; N,10,5 K TLC (J) Rf 0,4.
Esimerkki 14 3- (2-aminoetyyli)-N-(2-propenyyli)-lH-indoli-5-metaanisulfo-namidi, hydrokloridi (a) 4-nitro-N-(2-propenyyli)bentseenimetaanisulfonamidi 4- nitrofenyylimetaanisulfonyylikloridia (5,0 g) lisättiin tipottain kuivassa dikloorimetaanissa (50 ml) allyyliamiinin (3,3 ml) sekoitettuun liuokseen kuivassa dikloorimetaanissa (50 ml) huoneen lämpötilassa typen alla 15 minuutin aikana. Sekoittamista jatkettiin 45 minuuttia. Seosta pestiin vedellä (3 x 50 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin hyvin vaaleankeltaista kiinteätä ainetta (5,22 g). Näyte (0,26 g) kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste hyvin vaaleankeltaisina neulasina (0,182 g), sp. 118-120,5°.
(b) 4-amino-N-(2-propenyyli)bentseenimetaanisulfonamidi, hydrokloridi
Natriumboorihydridiä (0,37 g) etanolissa (120 ml) lisättiin tipottain 30 minuutin aikana typen alla 65°:ssa vaiheen (a) tuotteen (5,0 g) ja stannokloridi-dihydraatin (22 g) sekoitettuun liuokseen etanolissa (400 ml). Sekoitettiin 65°:ssa vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen seos jäähdytettiin
> . I
31 79530 jäähauteella ja lisättiin jäävettä (400 ml) ja sen jälkeen 5N natriumhydroksidia (40 ml, pH-arvoon 8 asti), jolloin saatiin maitomainen emulsio. Etanoli haihdutettiin alipaineessa, lisättiin 5N natriumhydroksidia (110 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 250 ml). Orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta (4,96 g). Näyte (0,3 g) liuotettiin etanoliin (1,5 ml) ja lisättiin etanoli-pitoista kloorivetyä (noin 3M, 0,6 ml), jolloin saatiin vaaTeankeltainen sakka, joka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä 45°:ssa. Saatiin otsikkoyhdiste vaaleankeltaisina kiteinä (0,239 g), sp. 153-155°.
(c) 4-hydratsino-N-(2-propenyyli)bentseenimetaanisulforiamidi, hydroklor idi
Natriumnitriitin (1,06 g) liuos vedessä (2,5 ml) lisättiin tipottain typen alla lämpötilassa välillä -8 ja -3° vaiheen (b) tuotteen (3,5 g) sekoitettuun suspensioon 5N suolahapossa (28 ml) ja sekoittamista jatkettiin noin -3°:ssa 80 minuuttia. Seos suodatettiin ja kirkas keltainen suodos lisättiin tipottain jäissä jäähdytetystä, vaipalla varutetusta tiputus-suppilosta stannokloridi-dihydraatin (17,5 g) sekoitettuun liuokseen väkevässä suolahapossa (17,5 ml) lämpötilassa välillä -2 ja +1° 35 minuutin aikana. Lämmitettiin 15 minuutin aikana 10°:een ja sen jälkeen seos suodatettiin ja jäännös pestiin väkevällä suolahapolla (4x5 ml) ja kuivalla eetterillä (4 x 30 ml). Kuivaamalla saatiin otsikkoyhdiste hyvin vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (2,44 g), sp. 163-166°, joka sisälsi 5 % epäorgaanista ainetta.
(d) 3-(2-aminoetyyli)-N-(2-propenyyli)-lH-indoli-5-metaani-sulfonamidi, hydrokloridi
Vaiheen (c) tuotetta (1,5 g) ja 4-klooributanaali-dimetyy-
* I
32 79530 liasetaalia (0,83 g) etanolin ja veden seoksessa (5:1, 75 ml) kuumennettiin sekoittaen typen alla 1,5 tuntia.
Seos kaadettiin 8-prosenttiseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (25 ml) ja etanoli haihdutettiin pois huoneen lämpötilassa (tyhjöpumppu). Seos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 40 ml) ja orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeaa öljyä (1,62 g). Uuttamalla vesi-kerrokset butanonilla (3 x 40 ml), kuivaamalla (MgSO^) ja haihduttamalla saatiin lisää (0,3 g) ruskeaa öljyä.
Yhdistetyt raakatuotteet puhdistettiin flash-kromato-graafisesti (Kieselgel 9385, H), jolloin saatiin vaaleankeltaista vaahtoa (0,55 g). Vaahto liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (2 ml) ja lisättiin etanolipitoista kloorivetyä (noin 3M, 0,6 ml), jolloin saatiin kirkas liuos (pH 3). Lisättiin etyyliasetaattia (10 ml) ja sen jälkeen kuivaa eetteriä (60 ml), jolloin saatiin valkoinen sakka, joka hierrettiin kuivan eetterin kanssa (3 x 70 ml). Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste jauhemaisena valkoisena aineena (0,484 g), sp. noin 90-150°. Tuote kuivattiin 75°:ssa.
TLC (L) Rf 0,45
Analyysi Saatu C,50,7; H,5,9; N,12,3.
C14H19N3°2S,HC1: C»51*0? H*6»1? N,12,7 %
Esimerkki 15 3-(2-aminoetyyli)-N-(l-metyylietyyli)-lH-indoli-5-metaani-sulfonamidi (yhdiste maleiinihapon kanssa (2:3) (a) N-(1-metyylietyyli)-4-nitrobentseenimetaanisulfonamidi
Esimerkissä 9(a) kuvatulla tavalla 4-nitrobentseenime-taanisulfonyylikloridi (5 g) saatettiin reagoimaan iso-propyyliamiinin (5,63 ml) kanssa, jolloin saatiin otsikko- . i 33 79530 yhdiste (4,14 g), sp. 146-147° (etanolista).
(b) 4-amino-N-(1-metyylietyyli)bentseenisulfonaroidi
Esierkissä 9(b) kuvatulla tavalla vaiheen (a) tuote hydrattiin etanolissa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,45 g), sp. 105-107° ( isopropanolista).
(c) 4-hydratsino-N-(l-met»ylietyyli)bentseenimetaanisulfon-amidi, hydrokloridi
Esimerkissä 9(c) kuvatulla tavalla vaiheen (b) tuote diatso-toitiin ja pelkistettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (1,5 g), perjodaattititrauksen perusteella puhtaus 79 Ä. TLC (A) Rf 0,36.
(d) 3-(2-aminoetyyli)-N-(1-metyylietyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidiyhdiste ma leiinihapon kanssa (2;3)
Vaiheen (c) tuotteen (1,5 g) ja 4-klooributanaali-dimetyy-liasetaalin (0,7 g) seosta etanolin (35 ml) ja veden (5 ml) seoksessa kuumennettiin 30 minuuttia 50°:ssa. Lisättiin ammoniumasetaattia (0,97 g) ja seosta kuumennettiin refluksoi-den 4 tuntia. Tämän jälkeen suspensio laimennettiin vedellä (200 ml) ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Suodos pestiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) ja pesuliuokset heitettiin pois. Vesikerros tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteätä kaliumkarbonaattia (30 g) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännösöljy kromatografoitiin (B) ja tryptamiini (0,2 g) liuotettiin etanoliin (5 ml). Lisättiin maleiinihappoa (78,5 mg) etanolissa (5 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleanruskeaa kumimaista ainetta. Hiertämällä isopropanolin (3 x 50 ml) kanssa saatiin otsikkoyhdiste vaaleanruskeana jauheena (0,21 g), sp. 150-152°.
34 79530
Analyysi Saatu: C,50,9; H,5,9; N,8,6.
C14H21N3°2S,1,5C4H4°4: C’51’2; H»5»85 n>°.° » TLC (H) Rf 0,30
Esimerkki 16 3- (2-aminoetyyli)-N-etyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidit maleaatti, hemihydraattiyhdiste dietyylieetterin kanssa (10:10:3:1) (a ) 4-amino-N-etyylibentseen imetaanisulfonamidi 4- etyyli-4-nitrobentseenimetaanisulfonamidin (4,35 g) liuos kuumassa etanolissa (125 ml) lisättiin 10 % palladium-oksidi/hiileen (0,75 g, 50-prosenttinen vesitahna), joka oli esipelkistetty etanolissa (25 ml) ja hydrattiin ilmakehän paineessa. Vedyn kulutus (1400 ml) lakkasi 20 minuutin kuluttua. Suspensio suodatettiin ja katalyytti pestiin metanolilla (100 ml) ja etanolilla (100 ml). Haihduttamalla yhdistetty suodos ja pesuliuos saatiin harmaata kiinteätä ainetta (2,0 g), joka kiteytettiin isopropanolista (120 ml). Näin saatiin otsikkoyhdiste kermanvärisinä mikrokiteinä (1,48 g), sp. 161-164°.
(b) N-etyyli-4-hydratsinobentseenimetaanisulfonamidi, hydrokloridi
Natriumnitriittiä (1,01 g) vedessä (12 ml) lisättiin hitaasti -5°:ssa vaiheen (a) hienoksi jauhetun tuotteen (3,14 g) sekoitettuun suspensioon väkevässä suolahapossa (30 ml) pitämällä lämpötila alle 0°. Saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia -5°:ssa, minkä jälkeen se lisättiin hitaasti stannokloridin (16,52 g) kylmään (-5°) sekoitettuun liuokseen väkevässä suolahapossa (30 ml) niin, että liuoksen lämpötila pysyi alle 0°.
Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 1 tunnin 35 79530 aikana, minkä jälkeen suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin eetterillä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (2,06 g), sp. 169-170°.
(c) 3-(2-aminoetyyli)-N-etyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi maleaatti hemihydraattiyhdiste dietyylieetterin kanssa (10:10:5:1)
Vaiheen (b) tuotteen (0,425 g) ja 4-klooributanaali-dimetyyli-asetaalin (0,244 g) liuosta etanoli-vedessä (5:1) (20 ml) sekoitettiin 40 minuuttia 50°:ssa. Lisättiin ammoniumase-taattia (0,7394 g) ja sen jälkeen liuoksen pH säädettiin arvoon 4 suolahapolla. Saatua liuosta kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden.
Vaaleanruskea seos laimennettiin vedellä (200 ml) ja pestiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Vesiliuos tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla (kiinteä) ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 100 ml). Tämän jälkeen kuivatut (MgSO^) orgaaniset uutteet haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeata vaahtoa (0,38 g). Tämä puhdistettiin kromatograafi-sesti (N), jolloin saatiin tryptamiini vaaleanruskeana kumimaisena aineena (0,1435 g).
Emäksen (0,1435 g) liuos metanolissa (2 ml) käsiteltiin maleiinihapolla (0,05916 g) metanolissa (2 ml). Tämän jälkeen kirkas liuos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin vaaleanruskeaa kumimaista ainetta, joka hierrettiin vedettömän dietyy1ieetterin kanssa. Näin saatiin otsikkoyhdiste kermanvärisenä jauheena (0,09 g), sp. 139-142°. TLC
(H) Rf 0,4
Analyysi Saatu: C,50,l; H,5,8; N,9,4; C13H19N302S'C4H4040*5H20'°'1C4H100: C'50*5* H»6*1? n»10«2 « 36 79530
Esimerkki 17 3- (2-aminoetyyli )-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi, hydrokloridi (a) 4-aminobentseenimetaanisulfonamidi 4- nitrobentseenimetaanisulfonamidin (7,11 g) ja 5% palladiumok-sidi/hiilen (1,4 g) suspensio etanolissa (1,1 1) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja paineessa. Reaktio lopetettiin sen jälkeen, kun vetyä oli absorboitunut 2,5 1 ja katalyytti erotettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (4,72 g). Kiteyttämällä näyte uudelleen etanolista saatiin analyyttisesti puhdasta ainetta, sp. 166° (kuplia).
(b) 4-hydratsinobentseenimetaanisulfonamidi, hydrokloridi
Natriumnitriitin (1,12 g) liuos vedessä (10 ml) lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen 10 minuutin aikana vaiheen (a) tuotteen (3,0 g) tahnaan väkevässä suolahapossa (4,θ ml) 0 - -5°:ssa. Seos jäähdytettiin -5°:een ja lisättiin erittäin 10 minuutin aikana 0 - -5°:ssa voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi natriumsulfiittia (5,02 g) ja natriumasetaattia (5 g) vedessä (40 ml). 20 minuutin kuluttua seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 1 tunnin aikana ja sen jälkeen kuumennettiin 1 tunti 75-85°:ssa. Liuos suodatettiin ja tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla (5,2 ml) ja kuumennettiin 80-85°:ssa. Sen jälkeen lisättiin lisää väkevää suolahappoa (28 ml). Liuos jäähdytettiin ja otsikkoyhdiste erotettiin kermanvärisenä kiinteänä aineena (2,15 g), jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
TLC metanoli-etyyliasetaatti, (1:4) Rf 0,6, 0,9 (pienempi) (c) 3-/2-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)etyyli/-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi -------;— τ' 37 79530 2-(4,4-dietoksibutyyli)-lH-isoindoli-1,3(2H)-dionin (0,58 g), vaiheen (b) tuotteen (0,51 g) ja 50-prosenttisen vesipitoisen etikkahapon (20 ml) seos lämmitettiin niin, että saatiin kirkas liuos. Tämän jälkeen liuosta kiehutettiin typpikaasun alla 2 tuntia. Seos jäähdytettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 25 ml). Uutteet pestiin vedellä (3 x 30 ml), kuivattiin (NagSO^) ja väkevöitiin kumimaiseksi aineeksi, joka hierrettäessä eetterin kanssa muodosti kermanväristä kiinteätä ainetta (0,57 g). Tämä kromatografoitiin eluoimalla etyyliasetaatilla. Näin saatiin tuotteena kumimaista ainetta, joka jähmettyi hierrettäessä eetterin kanssa. Tämä aine (0,29 g) absorboitiin asetonista PLC-levylle (Merck Kieselgel 60 F254, 20x20 cm) ja eluoitiin kaksi kertaa etyyliasetaat-ti-sykloheksaanilla (1:1). Puhdas indoli eristettiin stationää-rifaasista Soxhlet-uuttamalla eetterin kanssa 1 päivä. Poistamalla liuotin saatiin kumimaista ainetta, josta hierrettäessä etyyliasetaatin kanssa saatiin otsikkoyhdiste kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 186-188° (32 mg).
(d) 3-(2-aminoetyyli)-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi, hydrokloridi
Vaiheen (c) tuote (0,3 g) otettiin metyyliamiinin liuokseen etanolissa ( 38 5S, 8 ml), jolloin saatiin kirkas keltainen liuos, jota pidettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäljelle jäänyt kumimainen aine haihdutettiin uudelleen etanolin kanssa (2x8 ml) ja otettiin sen jälkeen metanoliin (5 ml) ja suodatettiin.
Suodos käsiteltiin eetteripitoisella kloorivedyllä ja laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Eronnut kumimainen aine absorboitiin metanolieta PLC-levylle (Merck Kieselgel 60, 20x20 cm) ja eluoitiin etyyliasetaatti-isopropanoli-vesi-0,88 ammoniakilla (25:15:8:2). Sulfonamidi uutettiin stationäärifaasista roetanolilla (6 x 10 ml). Metanoliliuos suodatettiin ja väkevöitiin kumimaiseksi aineeksi. Tämä otettiin etyyliasetaattiin ja suodatettiin piidioksidin poistamiseksi ja käsiteltiin sen jälkeen eetteripitoisella « 79530 kloorivedyllä. Otsikkoyhdiste erosi kermanvärisenä kiinteänä aineena (25 mg), sp. 237-239° (haj.).
Analyysi Saatu: C,A5,5; H,5,6; N,13,5.
CllH15N3°2S,HCLi C*45»6? H>5,6; N,IA,5 TLC (L) Rf 0,37
Esimerkki 18 3-(2-aminoetyyli)-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi. maleaatti (a) Fenyylimetyyli /2-/5-/( aminosulfonyyli)metyyli/-lH-indol-3-yyli/etyyli/karbamaatti %
Esierkin 17 (c) tuotteen (1,38 g) ja hydratsiinihydraatin (0,72 ml) liuosta etanolissa (80 ml) ja etyyliasetaatissa (20 ml) kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja saatu keltainen kiinteä aine erotettiin suodattamalla, Suodos pestiin kyllästetyllä kaliumkarbonaatilla (2 x 30 ml), minkä jälkeen liuotin haihdutettiin. Puhdistamaton vapaa emäs, joka oli identtinen esimerkin 17 (d) tuotteen kanssa, käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
Emäksen suspensio laimeassa natriumkarbonaatissa (2N; 50 ml) käsiteltiin bentsyyliklooriformaatilla (1 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (A x 30 ml), orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^), liuotin haihdutettiin ja puhdistamaton tuote, musta öljy, (1,7 g) puhdistettiin py1väskromatograa-fisesti (M), jolloin saatiin öljyä (0,6 g). Kiteyttämällä kloroformista (AO ml) saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,A g), sp. 7A-75°.
(b) 3-(2-aminoetyyli)-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi. maleaatti
Vaiheen (a) tuote (0,1A g) hydrattiin metanolissa (10 ml) 39 79530 esipelkistetyllä 10 S palladiumoksidi/hiilellä (0,08 g), kunnes vedyn kulutus lakkasi. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin kromatograa-fisesti (F), jolloin saatiin tryptamiini öljynä (0,057 g), joka käsiteltiin maleiinihapolla (0,026 g) etanolissa (5 ml) ja metanolissa (1 ml). Liuotin haihdutettiin ja jäännösöljy kiteytettiin absoluuttisesta etanolista (2 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaaleanruskeana kiinteänä aineena (0,03 g), sp. 174-175°.
Analyysi Saatu: C,48,6; H, 5,2; N,10,7.
C11H15N3°2S-C4H4°4: C’48’8i H»5*2? * TLC (L) Rf 0,37
Esimerkki 19 3-/2-(metyyliamino)etyyli/-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi, maleaatti (a) 4-/2-(3-syanopropylideeni)hydratsino/bentseenimetaani-sulfonamidi
Esimerkin 17(b) tuotteen (0,32 g) paksua suspensiota vedessä (2 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja lisättiin 3-syano-propanaali-dimetyyliasetaalin (0,26 g) liuos metanolissa (1 ml) ja sen jälkeen suolahappoa (2N; 5 pisaraa). Sekoittamista jatkettiin 3 tuntia. Saatu likaisenvalkoinen aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä 20°:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,31 g), sp. 175-176°.
(b) 3-syanometyyli)-1H-indoli-5-metaanisulfonamidi
Vaiheen (a) tuotteen (3,1 g) ja polyfosfaattiesterin (30 g) suspensiota kloroformissa (60 ml) kuumennettiin refluksoiden 10 minuuttia, kaadettiin sen jälkeen jäiden päälle ja uutettiin kloroformilla (4 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin, liuotin haihdutettiin ja saatu öljy puhdistettiin kromatograafisesti (G), jolloin saatiin otsikkoyhdiste 4° 79530 keltaisena kiinteänä aineena (0,32 g), sp. 184-185°.
(c) 3-/2-metyyliamino)etyyli/-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi, maleaatti
Vaiheen (b) tuotteen (0,21 g) liuos etanolipitoisessa metyyli-amiinissa (20 ml; 30 % paino/paino) hydrattiin esipelkistetyllä 10 % palladiumoksidi/hiilellä (0,4 g) (50-prosenttinen vesitahna) etanolissa (10 ml) huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 3 tunnin aikana. Katalyytti poistettiin suodattamalla (Hyflo) ja suodos väkevöitiin öljyksi. Kromatografoimalla (N) ja (0) saatiin vapaa emäs valkoisena kiinteänä aineena (0,18 g). Tämä liuotettiin kuumaan etanoliin (10 ml) ja lisättiin maleiinihapon (0,1 g) liuos etanolissa (3 ml).'
Lisättiin eetteriä (10 ml), kunnes muodostui samea liuos.
Jäähdytettäeeeä otsikkoyhdiste saostui kermanvärisenä jauheena (75 mg), sp. 153-154°.
Analyysi Saatu: C,50,0; H,5,4; N,10,8.
C12H17N302S,C4H4048 C»50»4* H*5*°5 n>H»° * TLC (0) Rf 0,27
Esimerkki 20 3-/2-(etyyliamino)etyyli/-lH-indoli-5-metaanisulfonaroidi, hydrokloridi, hemihydraatti, yhdiste etanolin kanssa (5:5:2,5:1)
Esimerkin 19(b) tuotteen (0,32 g) liuos etanolipitoisessa etyyliamiinissa (30 ml; 33 % paino/paino) hydrattiin esipelkistetyllä 10 Ä palladiumoksidi/hiilellä (0,4 g, 50-prosent-tine'n vesitahna) etanolissa (10 ml) huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa yön aikana. Katalyytti erotettiin suodattamalla (Hyflo) ja suodos väkevöitiin öljyksi (0,30 g). Kromatografoimalla (0) saatiin vapaa emäs vaahtona (0,28 g). Tryptamiinin (0,28 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (10 ml) ja metanolissa (10 ml) käsiteltiin etanolipitoisella 41 79530 kloorivedyllä (jäähdytetään jäillä) pH-arvoon 1 asti, lisättiin eetteriä (20 ml) ja saadun suspension annettiin seistä yön ajan jääkaapissa. Otsikkoyhdiste erotettiin suodattamalla valkoisena jauheena (0,24 g), sp. 143-144°. Analyysi Saatu: C,48,l; H,6,3; N,12,4.
C13H19N3°2S'HC1,0,5H20·0*2C2H6°: C*47*9? H,6,7; N,12,5 % TLC (0) Rf 0,48
Esimerkki 21 3-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-lH-indoli-5-metaanisulfon-amidi, hydrokloridi, yhdiste isopropanaalin kanssa (10:10:1,5)
Esimerkin 19(b) tuotteen (0,2 g) liuos metanolipitoisessa dimetyyliamiinissa (1:1, 20 ml) hydrattiin esipelkistety1lä 10 % palladiumoksidi/hiilellä (0,4 g, 50-prosenttinen vesitahna) metanolissa (10 ml) 5 tunnin aikana huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla (Hyflo) ja suodos väkevöitiin öljyksi. Kroma-tografoimalla (8) saatiin tryptamiini valkoisena vaahtona (0,16 g). Etanolipitoista kloorivetyä lisättiin tipottain vapaan emäksen kylmään liuokseen (jäähaude) (4 ml) (pH-arvoon 4 asti) ja otsikkoyhdiste saostettiin valkoisena jauheena (0,14 g), sp. 237-239°.
Analyysi Saatu: C,49,l; H,6,5; N,12,6.
C13H19N3°2S'HC1’°'15C3H80: c>40»4; h>6,5; N,12,9 % TLC (B) Rf 0,23
Esimerkki 22 N-metyyli-3-/2-(metyyliamino)etyyli/-!H-indoli-5-metaanisulfon-amidi, yhdiste maleiinihapon ja etanolin kanssa (10:10:1)
Esimerkin 2(b) tuotteen (0,9 g) liuos kuivassa tetrahydrofu-raanissa (20 ml) lisättiin litiumalumiinihydridin (0,9 g) suspensioon kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml) ja kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden. Saatu suspensio jääh- . i · 42 79530 dytettiin, käsiteltiin kaliumkarbonaatin kyllästetyllä liuoksella (jäähdytysjäillä) , uutettiin metanolilla (3 x 25 ml) ja uute väkevöitiin. Jäännösöljy puhdistettiin pylväskromato-graafisesti (K), jolloin saatiin tryptamiini öljynä (0,37 g). Tämä liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (5 ml) ja käsiteltiin etanolipitoisella maleiinihapolla (0,5M; 2,6 ml).
Erottui tahmeaa sakkaa. Lisättiin tipottain metanolia, kunnes muodostui kirkas liuos. Tämä väkevöitiin alipaineessa noin 1 ml:ksi, jolloin otsikkoyhdiste kiteytyi likaisenval-koisena aineena (0,2 g), sp. 123-124°.
Analyysi Saatu: C,51,0; H,5,8; N,10,1.
C13H19N302S.C4H404.0.1C2H60: C,51,4; H,3,9j N,10,45 % TLC (K) Rf 0,32 \
Esimerkki 23 N-metyy1Ϊ-3-/2-(metyyliamino)etyyli/-lH-indoli-5-metaani-sulfdnamidi (a) 3-(2-kloorietyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfon-amidi
Esimerkin 6(a) tuotteen (0,25 g) liuos kloroformissa (3 ml) lisättiin poly fosfaattiesterin (2,5 g) liuokseen kloroformissa (2 ml) ja liuosta kuumennettiin refluksoiden 5 minuuttia samalla sekoittaen. Liuos muuttui tummankeltaiseksi. Sen jälkeen se jäähdytettiin ja kaadettiin jäiden (20 g) ja kloroformin (5 ml) päälle ja sekoitettiin. Vesifaasi säädettiin pH-arvoon 8 lisäämällä natriumbikarbonaattia ja orgaaninen kerros otettiin talteen. Vesikerros uutettiin kloroformilla (4 x 20 ml) ja uutteet kuivattiin (Na2S04). Poistamalla liuotin tyhjiössä saatiin puhdistamatonta 3-kloorietyyli-indolia vaaleanruskeana viskoosisena öljynä (0,677 g), joka käytettiin seuraavassa kokeessa enempää puhdistamatta.
TLC (P) Rf 0,58 (pääosa), Rf 0,64 (vähäisempi osa).
43 79530 (b) N-roetyyli-3-/2-(metyyliaroino)etyyli/-lH-indoli-5-metaani-sulfonamidi
Vaiheen (a) tuote (0,677 g) sekoitettiin 33-prosenttiseen roetyyliamiiniin etanolissa (25 ml) ja kuumennettiin teräs-autoklaavissa 16 tuntia 80-90°:ssa. Tummankeltainen liuos väkevöitiin vaaleanruskeaksi öljyksi (1,25 g), joka kromato-grafoitiin (J), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,039 g) vaaleankeltaisena lasimaisena aineena. NMR- ja TLC-, (L)
Rf 0,4, -määritysten perusteella tuote oli identtinen esimerkin 22 tuotteen kanssa.
Esimerkki 24 % 3-(2-aminoetyyli)-1H-indoli-5-roetaanisu1 fonamidi-hemisukki-naatti
Esimerkin 17 vaiheen (b) tuotteen (10,0 g) ja 4-klooributa-naali-dimetyyliasetaalin (6,23 g) seosta etanolissa (260 ml) ja vedessä (53 ml) sekoitettiin 1,5 tuntia 50°:ssa.
Sen jälkeen lisättiin ammoniumasetaattia (8,69 g) ja saatua maitomaista ainetta kuumennettiin refluksoiden ja sekoitettiin 3,5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjiössä noin 30 mlsksi. Oranssinvärinen jäännös jaettiin 5N kalium-karbonaatin (800 ml) ja etyyliasetaatin (3 x 500 ml) kesken. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin sen jälkeen 5N kalium-karbonaatilla (200 ml) ja vedellä (200 ml). Orgaaninen liuos kuivattiin (Na2S0^) ja väkevöitiin tyhjiössä. Jäljelle jäänyt ruskea öljy kromatografoitiin (J), jolloin saatiin ruskeaa öljyä, joka hitaasti kiteytyi (2,12 g).
Osa tästä aineesta (1,0 g) liuotetiin kiehuvaan etanoliin (25 ml) ja lisättiin meripihkahapon (0,22 g) kuumaan liuokseen etanolissa (15 ml). Jäähdytettäessä kiteytynyt aine erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla (3 x 10 ml) ja kuivattiin tyhjiössä 35°.ssa g tunnin ajan, jolloin saatiin otsikon sulfonamidi nahanvärisinä mikrokiteinä (1,18 g), sp.
m 79530 230-231,5° (vaahtoa). NMR- ja TLC- (J, Rf 0,17) -analyysien perusteella tämä tuote oli identtinen esimerkin 17(d) tuotteen kanssa.
Esimerkki 25 3-/2-(metyyliamino)etyyli/-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfcn-amidi, melaatti, neljänneshydraatti (a) 3-/2-(formyyliamino)etyyli/-N-metyyli-1H-indoli-5-metaani-sulfonamidi
Esimerkin 1(c) tuotteen (vapaa emäs) (0,534 g) ja N-formyyli-imidatsolin (0,211 g) seosta sekoitettiin 30 minuuttia' kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml). Liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja sen jälkeen jäännös jaettiin kloroformin (50 ml) ja 2N suolahapon (50 ml) kesken. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi käyttämällä 2N natriumhydroksidia (pH 9) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin vaaleankeltaista kumimaista ainetta. Tämä kromatografoitiin (J), jolloin saatiin otsikko-yhdiste värittömänä kumimaisena aineena (0,35 g).
TLC (J) Rf 0,81 (b) 3-/2-metyyliamino)etyyli/-N-metyyli-lH-indoli-5-metaani-sulfonamidi, maleaatti, neljänneshydraatti
Vaiheen (a) tuotteen (0,3 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisättiin typpivirran alla 1itiumalumii-nihydridin (0,77 g) sekoitettuun suspensioon kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml). Suspensiota kuumennettiin refluksoiden 5 tuntia. Jääkylmään seokseen lisättiin vettä (1 ml) tetrahydrofuraanissa (9 ml) ja suspensio suodatettiin "Hyflo"-kerroksen läpi. Haihduttamalla suodos saatiin vaaleankeltaista kumimaista ainetta, joka kromatografoitiin (J), jolloin saatiin tryptamiini värittömänä kumimaisena *5 79530 aineena (0,15 g). Tämä liuotettiin kuumaan 2-propanoliin (2 ml) ja lisättiin maleiinihapon (0,062 g) liuos etanolissa (1 ml). Otsikkoyhdiste saostui jäähdytettäessä likaisenval-koisena jauheena (0,18 g), sp. 122-126°, identtinen esimerkin 22 tuotteen kanssa.
Esimerkki 26 3-/2-(etyyliamino)etyyli/-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfon-amidi-yhdiste kreatiniinin .ja rikkihapon kanssa (1;1:1)
Esimerkin 7 tuotteen (0,2 g) ja asetaldehydin (0,066 g) seosta sekoitettiin metanolissa (10 ml) 15 minuuttia.
Tähän vaaleankeltaiseen liuokseen lisättiin natriumsyano-boorihydridiä (0,062 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Lisättiin 2N suolahappoa (2 ml) ja liuoksen tilavuus pienennettiin noin 2 ml:ksi haihduttamalla alipaineessa. Lisättiin vettä (20 ml) ja liuos pestiin etyyliasetaatilla (25 ml). Faasit erotettiin, lisättiin vesifaasiin kaliumkarbonaattia (5 g) ja uutettiin sen jälkeen etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). Haihduttamalla yhdistetyt kuivatut (Na^SO^) orgaaniset uutteet saatiin vaaleankeltaista kumimaista ainetta, joka kromatografoitiin (J). Näin saatiin tuotteena väritöntä kumimaista ainetta (0,08 g). Tämä liuotettiin etanoliin (6 ml), joka sisälsi vettä (0,5 ml), ja lisättiin kreatiniinin ja rikkihapon (1:1, 2M, 0,16 ml) vesiliuosta. Jäähdytettäessä saostui otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (0,089 g), sp. 197-198°. Analyysi Saatu: C,62,6; H,5,9; N,16,5.
C16H21N3°2S,C6H7N3°*H2S06: C’42»7i H*6*0? N,16,6 S TLC (J) Rf 0,37.
Esimerkki 27 3-(3-aminopropyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi. yhdiste kloorivedyn, veden ja eetterin kanssa (100:100:85:11) 46 79530 (a ) 2-(5,5-dimetoksipentyyli)-lH-isoindoli-l,3(2H)-dioni
Kaliumftalimidin (0,48 g) ja 5-bromipentanaali-dimetyyliase-taalin (0,50 g) seosta kuivassa dimetyyliformamidissa (3 ml) sekoitettiin 5 tuntia 90°:ssa ja annettiin sen jälkeen jäähtyä. Saatu keltainen suspensio jaettiin veden (30 ml) ja etyyliasetaatin (3 x 30 ml) kesken. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin tyhjiössä.
Jäljelle jäänyt vaaleankeltainen öljy puhdistettiin flash-kromatograafisesti (Kieselgel 9385, eetteri), jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,33 g), sp.
34,5-37°.
(b) 3-/3-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)propyyli/-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi
Vaiheen (a) tuotteen (2,55 g) ja esimerkin 1(b) tuotteen (2,50 g) suspensiota 10-prosenttisessa vesipitoisessa etikka-hapossa (200 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1/2 tuntia ja sen jälkeen refluksoiden 1 1/4 tuntia. Keltaisen kumimaisen suspension annettiin jäähtyä ja uutettiin sen jälkeen etyyliasetaatilla (3 x 200 ml), kuivattiin (Na^SO^) ja väkevöitiin tyhjiössä, jolloin saatiin oranssinväristä vaahtoa (3,59 g). Tätä ainetta käytettiin vaiheessa (C).
Osa tästä vaahdosta (0,50 g) kromatografoitiin (G), jolloin saatiin epäpuhdasta otsikon sulfonamidia oranssinvärisenä vaahtona, joka ei kiteytynyt yleisistä orgaanisista liuottimista (0,14 g), sp. 58-60°.
TLC Rf 0,37 (Q) (c) 3-(3-aminopropyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi. yhdistee kloorivedyn, veden ja eetterin kanssa (100:100:85:11)
Hydratsiinihydraattia (3,0 ml) lisättiin vaiheen (b) tuotteen (2,90 g) sekoitettuun ja refluksoituvaan suspensioon etanolissa ι λ.
47 79530 (90 ml) ja sekoittamista jatkettiin 3 tuntia. Jäähdytetty keltainen suspensio haihdutettiin tyhjiössä ja jäljelle jäänyt keltainen kiinteä aine jaettiin 2N natriumbikarbonaatin (150 ml) ja etyyliasetaatin (3 x 150 ml) kesken. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin (Na2SG^) ja haihdutettiin tyhjiössä.
Jäljelle jäänyt keltainen vaahto (1,06 g) kromatografoitiin (J), jolloin saatiin oranssinväristä kumimaista ainetta (0,45 g).
Osa (0,39 g) tästä kumimaisesta aineesta liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (5 ml) ja lisättiin etanolipitoista kloori-vetyä (1 ml). Sekoitettu liuos laimennettiin kuivalla eetterillä (noin 80 ml) ja saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin kuivalla eetterillä (4 x 15 ml) ja kuivattiin.
Kiinteä aine saostettiin uudelleen kolme kertaa absoluuttisesta etanolista (noin 15 ml), jolloin saatiin otsikkosuola hygroskooppisena ruskeana aineena (0,085 g), sp. 212-215°, joka hitaasti muuttui kumimaiseksi.
TLC (J) Rf 0,2
Analyysi Saatu: C ,47,8; H,6,7; N,12,3.
C13Hr9N302S,HC1,0,85H20*°*11C4H10: C’47»3* H*6»7? N»12»3 %
Esimerkki 28
Fenyylimetyyli /2-/5-//( metyyliamino)sulfonyyli/metyyli/-lH-indol-3-yyli/etyyli/karbamaatti
Natriumhydridiä (80 % öljyssä, 13 mg) lisättiin typen alla esimerkin 18 vaiheen (a) tuotteen (150 mg) sekoitettuun ja jäissä jäähdytettyyn liuokseen kuivassa dimetyy1iform-amidissa (3 ml). Suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1/2 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin jäissä. Metyylijodidia (0,03 ml) lisättiin ja sekoitettiin liuosta huoneen lämpöti- <8 79530 « t lassa 7 tuntia siten, että 3 tunnin kuluttua lisättiin vielä metyylijodidia (0,03 ml). Liuos jaettiin veden (30 ml) ja etyyliasetaatin (4 x 20 ml) kesken. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (4 x 20 ml), kuivattiin (Na2Sö^) ja väkevöitiin ty h.j iössä. Jäljelle jäänyt ruskea öljy (140 mg) kromatografoitiin (E), jolloin saatiin otsikon karbamaatti ruskeana öljynä (16 mg). NMR- ja TLC- (E, Rf 0,35) -analyysien perusteella tämä tuote oli identtinen esimerkin 2(b) tuotteen kanssa.
Esimerkki 29 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi *
Esimerkin 5(b) tuotteen (0,1 g) ja koboltti(II)kloridi-heksahydraatin (0,19 g) liuokseen etanolissa (5 ml) lisättiin natriumboorihydridiä (0,15 g) ja saatua suspensiota kuumennettiin 1 tunti refluksoiden. Se kaadettiin laimeaan suolahappoon (2N, 10 ml). TLC-analyysin (F) perusteella liuos sisälsi Rf 0,26 komponenttia, joka oli identtinen esimerkin 1(c) tuotteen näytteen kanssa.
Esimerkki 30 N-metyyli-3-/2-(fenyy1imetylideeniamino)etyyIi/-1H-indoli-5-metaanisulfonamidi yhdiste veden ja eetterin kanssa (3:1:1)
Esimerkin 1(c) vapaana emäksenä olevan tuotteen (0,536 g), bentsaldehydin (0,232 g) ja 3A molekyyliseulan (3 g) seosta etanolissa (20 ml) kiehutettiin refluksoiden 3 tuntia.
Sen jälkeen liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja suodatettiin hyflo-suodatusapuaineen läpi. Suodos väkevöitiin ja jäännös hierrettiin eetterin kanssa (25 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste likaisenvalkoisena jauheena (0,6 g), sp. 130-132°.
Analyysi Saatu: C,63,4; H,6,0; N,11,1.
C19H21N3°2S,0,25H20,0'25C4H100: C'63»5; h>6,4; N,11,1 %.
Claims (5)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-amino-sulfonyylimetyyli-indolijohdannaisia, joissa on kaava I R1R2NSO2CHR3 AlkNR4Rs XXX H jossa Rl on vetyatomi tai Ci_g alkyyliryhmä; R2 on vetyatomi tai Ci_3 alkyyli-, fenyyli-, fen(C1-4)alkyyli-tai ¢5-7 sykloalkyyliryhmä ja R3 on vetyatomi; R4 ja R5f jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai Ci_3 alkyyliryhmä tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä bentsylideeniryhmän; ja Alk on substi-tuoimaton ¢2-3 alkyleeniketju, tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia, tunnettu siitä, että (A) syklisoidaan yleiskaavan (II) mukainen yhdiste R1R2NSO2CHR3 Yjl NHN=CHCH2AlkQ jossa Ri, R2, R3 ja Alk tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I) ja Q on ryhmä NR4R5 (jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I))tai sen johdos tai poistuva ryhmä; tai 50 79530 (B) yleiskaavan (V) mukainen yhdiste R1R2NSO2CHR3 AlkY XtY - H jossa Rl, R2, R3 ja Alk tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I) ja Y on helposti korvattavissa oleva ryhmä, tai sen suojattu johdos, saatetaan reagoimaan kaavan R4R5NH mukaisen yhdisteen kanssa (jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I)); tai (C) pelkistetään yleiskaavan (VI) mukainen yhdiste RlR2NS02CHR3 w I (VI) H jossa Rl, r2 ja r3 tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I) ja W on ryhmä, joka voidaan pelkistää ryhmäksi AlkNR4R5 (jossa R4, R5 ja Alk tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I) tai sen johdokseksi, tai sen suola tai suojattu johdos; ja tarvittaessa ja/tai haluttaessa suoritetaan näin saadulle yhdisteelle yksi tai useampi seuraavista reaktioista: (D) (i) muunnetaan yleiskaavan (I) mukainen saatu yhdiste tai sen suola tai suojattu johdos toiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi; ja/tai (ii) poistetaan mahdollinen suojaryhmä tai -ryhmät; ja/tai (iii) muunnetaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai solvaatiksi. 5i 79530
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jollakin menetelmävaihtoehdolla A-D saatu kaavan I mukainen tuote on 3-(2-(metyyliamino)etyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaani-sulfonamidi, 3-(2-aminoetyyli)-N,N-dimetyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi, tai 3-(2-aminoetyyli)-N-(2-propenyyli)-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi tai niiden fysiologisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jollakin menetelmävaihtoehdolla A-D saatu kaavan I mukainen tuote on 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi tai sen fysiologisesti hyväksyttävissä oleva suola tai solvaatti.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jollakin menetelmävaihtoehdolla A-D saatu kaavan I mukainen tuote on 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi, hydrokloridi tai 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-3-metaanisulfonamidi, sukkinaatti. 52 7 9 5 3 0
1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 5-amnosulfonylmetyl-indolderivat med formeln (I) R1R2NSO2CHR3 AlkNR4Rs H där Rl är en väteatom eller en Ci_g alkylgrupp; R2 är en väteatom eller en Ci_3 alkyl-, fenyl-, fen(Ci_4)alkyl-eller C5..7 cykloalkylgrupp och R3 är en väteatom; R4 och R5, som kan vara lika eller olika, är respektive en väteatom eller Ci_3 alkylgrupp, eller R4 och R5 tillsammans bildar en bensylidengrupp; och Alk är en osubstituerad C2-3 alkylenkedja, eller dess fysiologiskt godtagbara sait eller soivat, kännetecknat därav, att (A) cykliseras en förening med den allmänna formeln (II) R1R2NSO2CHR3 I (II) NHN=CHCH2AlkQ där Rl, R2f R3 och Alk avser samma som i den allmänna formeln (I) och Q är en grupp NR4R5 (där R4 och R5 avser samma som i den allmänna formeln (I))eller dess derivat eller avgaende grupp; eller (B) en förening med den allmänna formeln (V) 53 79530 R, R,NS0oCHR. _ -AlkY w H (V) där R^, R2, R^ och Aik avser sanuna som i den allmänna formeln (I) och Y är en lätt ersatt grupp, eller dess skyddare derivat, bringas att reagera med en förening med formeln R^R^NH (där R4 och R^ avser sanuna som i den allmänna formeln (I));eller (C) reduceras en förening med den allmänna formeln (VI) W R.R-NSO-CHR, / W - H där R^, r2 och avser samma som i den allmänna formeln (I) : . och W är en grupp, som kan reduceras till en grupp AlkNR^R^ .. (där R^, R^ och Aik avser samma som i den allmänna formeln (1)) eller dess derivat, eller dess salt eller skyddade derivat; och vid behov eller alternativt underkastas en sälunda erhällen ·.·. förening en eller flere av följande reaktioner: (D) (i) omvandlas den erhällna föreningen med den allmänna formeln (I) eller dess salt eller skyddade derivat till en annan förening med den allmänna formeln (I) ; och/eller (ii) avlägsnas eventuell skyddsgrupp eller -grupper; och/eller (iii) omvandlas en förening med den allmänna formeln (I) eller dess salt till ett fysiologiskt godtagbart salt eller soivat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8216526 | 1982-06-07 | ||
| GB8216526 | 1982-06-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832035A0 FI832035A0 (fi) | 1983-06-07 |
| FI832035L FI832035L (fi) | 1983-12-08 |
| FI79530B FI79530B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79530C true FI79530C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=10530876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832035A FI79530C (fi) | 1982-06-07 | 1983-06-07 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-aminosulfonylmetyl-indolderivat. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816470A (fi) |
| JP (1) | JPS5942366A (fi) |
| KR (1) | KR900006681B1 (fi) |
| AT (1) | AT381933B (fi) |
| AU (1) | AU566149B2 (fi) |
| BE (1) | BE896986A (fi) |
| CA (1) | CA1199643A (fi) |
| CH (1) | CH657359A5 (fi) |
| CY (1) | CY1458A (fi) |
| CZ (1) | CZ280529B6 (fi) |
| DE (2) | DE3320521A1 (fi) |
| DK (1) | DK260183D0 (fi) |
| DO (1) | DOP1989476000A (fi) |
| ES (3) | ES8407473A1 (fi) |
| FI (1) | FI79530C (fi) |
| FR (1) | FR2530625B1 (fi) |
| GB (1) | GB2124210B (fi) |
| GR (1) | GR79215B (fi) |
| HK (1) | HK14789A (fi) |
| IE (1) | IE55358B1 (fi) |
| IL (1) | IL68913A (fi) |
| IT (1) | IT1170387B (fi) |
| KE (1) | KE3833A (fi) |
| LU (1) | LU84852A1 (fi) |
| MX (1) | MX9202623A (fi) |
| MY (1) | MY8700179A (fi) |
| NL (1) | NL193694C (fi) |
| NZ (1) | NZ204482A (fi) |
| PH (1) | PH19908A (fi) |
| PT (1) | PT76830B (fi) |
| SE (1) | SE452459B (fi) |
| SK (1) | SK277877B6 (fi) |
| ZA (1) | ZA834110B (fi) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8332434D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Production of chemical compounds |
| GB8332435D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8332437D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8419575D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8601959D0 (en) * | 1986-01-28 | 1986-03-05 | Glaxo Group Ltd | Indole derivatives |
| US5270333A (en) * | 1986-01-28 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
| GB8615599D0 (en) * | 1986-06-26 | 1986-07-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DK172696B1 (da) * | 1987-08-13 | 1999-05-31 | Glaxo Group Ltd | Indolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
| GB8903036D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| HUT57185A (en) * | 1990-03-21 | 1991-11-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 8-sulfamil-methylen-2-amino-tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5155218A (en) | 1990-05-08 | 1992-10-13 | Neurogenetic Corporation | Dna encoding human 5-ht1d receptors |
| US5935925A (en) * | 1990-05-08 | 1999-08-10 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Methods of treating migraine and compounds useful for such methods |
| MC2210A1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-11-26 | Wellcome Found | Composes heterocycliques therapeutiques,leur utilisation et procede pour les preparer |
| GB9013845D0 (en) * | 1990-06-21 | 1990-08-15 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US5077293A (en) * | 1990-06-29 | 1991-12-31 | Bristol-Myers Squibb Co. | 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines |
| CA2043709C (en) * | 1990-06-29 | 2002-01-22 | David W. Smith | Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives |
| GB9022250D0 (en) * | 1990-10-12 | 1990-11-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9103770D0 (en) * | 1991-02-22 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9104890D0 (en) * | 1991-03-08 | 1991-04-24 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
| GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
| GB9211276D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Lab Sa | Pharmaceutical compositions |
| GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
| ES2055651B1 (es) * | 1992-07-20 | 1995-03-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles. |
| GB9216009D0 (en) * | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Almirall Lab | New indol derivatives |
| ES2056025B1 (es) * | 1992-10-08 | 1995-05-01 | Almirall Lab | Nuevos derivados de indol. |
| US5382592A (en) * | 1993-09-16 | 1995-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of tryptamines |
| US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
| ES2079323B1 (es) * | 1994-06-21 | 1996-10-16 | Vita Invest Sa | Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes. |
| US5618816A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines |
| FR2731224B1 (fr) * | 1995-03-02 | 1997-05-30 | Pf Medicament | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| US6586458B1 (en) | 1996-08-16 | 2003-07-01 | Pozen Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US5872145A (en) * | 1996-08-16 | 1999-02-16 | Pozen, Inc. | Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine |
| US6416472B1 (en) | 1997-11-06 | 2002-07-09 | Edus Inc. | Method and device for measuring cognitive efficiency |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
| GB9926250D0 (en) * | 1999-11-06 | 2000-01-12 | Knoll Ag | Chemical process |
| WO2002015899A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for the treatment of migraine |
| US6951654B2 (en) * | 2001-03-27 | 2005-10-04 | Galen (Chemicals) Limited | Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent |
| US8329734B2 (en) * | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
| US20030013753A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-01-16 | Ronald Aung-Din | Transdermal migraine therapy |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| AU2003243605A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | 3-'2-(dimethylamino) ethyl!-n-methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and the succinate thereof |
| US20040068000A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-08 | Mintong Guo | Compression coated tablets |
| CA2508290C (en) | 2002-12-20 | 2017-02-28 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof |
| ATE546134T1 (de) | 2002-12-26 | 2012-03-15 | Pozen Inc | Mehrschichtige dosierformen enthaltend naproxen und triptane |
| US20080213363A1 (en) * | 2003-01-23 | 2008-09-04 | Singh Nikhilesh N | Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa |
| WO2004076403A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods |
| KR20060015641A (ko) * | 2003-06-06 | 2006-02-17 | 글락소 그룹 리미티드 | 트립탄 및 ｎｓａｉｄ를 포함하는 조성물 |
| CA2529528A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
| WO2005030166A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Alza Corporation | Oros push-stick for controlled delivery of active agents |
| WO2005030181A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Alza Corporation | Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| NZ546148A (en) | 2003-09-26 | 2009-05-31 | Alza Corp | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
| US20070259033A1 (en) * | 2003-09-26 | 2007-11-08 | Evangeline Cruz | Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release |
| CA2569964A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same |
| US8541026B2 (en) * | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| JP5833804B2 (ja) * | 2005-04-13 | 2015-12-16 | ニューラクソン，インコーポレーテッド | Ｎｏｓ阻害活性を有する置換インドール化合物 |
| WO2007070504A2 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions |
| CN101466709B (zh) * | 2006-04-13 | 2013-03-20 | 轴突公司 | 具有nos抑制活性的1,5和3,6-取代的吲哚化合物 |
| AU2007310949A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| BRPI0820632A2 (pt) * | 2007-11-16 | 2015-06-16 | Neuraxon Inc | Compostos de indol e métodos para tratamento de dor visceral |
| WO2009064505A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
| EP2220074A4 (en) * | 2007-11-16 | 2012-01-04 | Neuraxon Inc | 3,5-SUBSTITUTED INDOL COMPOUNDS WITH NOS AND NOREPINEPHRINE RECOVERY-HEMDERING EFFECT |
| US20090252791A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Venkata Nookaraju Sreedharala | Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug |
| CN102046621B (zh) | 2008-05-27 | 2014-11-12 | 生物区科学管理控股有限公司 | 抗病毒盐 |
| AU2009260166B2 (en) * | 2008-06-20 | 2014-10-09 | Alphapharm Pty Ltd | Pharmaceutical formulation |
| CA2729346A1 (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-14 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
| US11337962B2 (en) | 2009-09-25 | 2022-05-24 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Formulations comprising triptan compounds |
| NZ599344A (en) | 2009-09-25 | 2015-02-27 | Reddy’S Lab Ltd Dr | Formulations comprising triptan compounds |
| AU2016226267A1 (en) | 2015-03-02 | 2017-09-28 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| US10537554B2 (en) * | 2015-08-05 | 2020-01-21 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Pharmaceutical composition for treating migraine |
| CN108697637A (zh) | 2016-01-27 | 2018-10-23 | 因斯塔尔科技股份公司 | 用于治疗性处理的口腔粘膜纳米纤维载体 |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE3131728A1 (de) * | 1980-08-12 | 1982-03-11 | Glaxo Group Ltd., London | Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB2082175B (en) * | 1980-08-12 | 1984-05-02 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ES504694A0 (es) * | 1980-08-12 | 1982-11-01 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de derivados del indol. |
-
1983
- 1983-06-03 IT IT48422/83A patent/IT1170387B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1983-06-03 GR GR71558A patent/GR79215B/el unknown
- 1983-06-06 DK DK2601/83A patent/DK260183D0/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-07 LU LU84852A patent/LU84852A1/fr unknown
- 1983-06-07 PH PH29020A patent/PH19908A/en unknown
- 1983-06-07 NZ NZ204482A patent/NZ204482A/en unknown
- 1983-06-07 ZA ZA834110A patent/ZA834110B/xx unknown
- 1983-06-07 CH CH3117/83A patent/CH657359A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 GB GB08315564A patent/GB2124210B/en not_active Expired
- 1983-06-07 FI FI832035A patent/FI79530C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 SE SE8303208A patent/SE452459B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 BE BE0/210953A patent/BE896986A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 NL NL8302031A patent/NL193694C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 AU AU15441/83A patent/AU566149B2/en not_active Expired
- 1983-06-07 PT PT76830A patent/PT76830B/pt unknown
- 1983-06-07 ES ES523039A patent/ES8407473A1/es not_active Expired
- 1983-06-07 JP JP58101587A patent/JPS5942366A/ja active Granted
- 1983-06-07 IE IE1335/83A patent/IE55358B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 CA CA000429902A patent/CA1199643A/en not_active Expired
- 1983-06-07 KR KR1019830002526A patent/KR900006681B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 IL IL68913A patent/IL68913A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 DE DE19833320521 patent/DE3320521A1/de active Granted
- 1983-06-07 AT AT0208483A patent/AT381933B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 DE DE1993175045 patent/DE19375045I2/de active Active
- 1983-06-07 FR FR8309429A patent/FR2530625B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-02-16 ES ES529802A patent/ES8601880A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-06-17 ES ES544281A patent/ES8609247A1/es not_active Expired
- 1985-11-15 US US06/789,831 patent/US4816470A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-12-30 MY MY179/87A patent/MY8700179A/xx unknown
-
1988
- 1988-09-30 KE KE3833A patent/KE3833A/xx unknown
-
1989
- 1989-02-16 HK HK147/89A patent/HK14789A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CY CY1458A patent/CY1458A/xx unknown
- 1989-11-20 DO DO4760001989A patent/DOP1989476000A/es unknown
-
1991
- 1991-12-23 SK SK4040-91A patent/SK277877B6/sk unknown
- 1991-12-23 CZ CS914040A patent/CZ280529B6/cs unknown
-
1992
- 1992-06-02 MX MX9202623A patent/MX9202623A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79530C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-aminosulfonylmetyl-indolderivat. | |
| Sugiura et al. | Syntheses and antiinflammatory and hypnotic activity of 5-alkoxy-3-(N-substituted carbamoyl)-1-phenylpyrazoles. 4 | |
| US5464872A (en) | Arylalkyl (thio) amides | |
| EP1706113B1 (en) | A process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride | |
| HU196752B (en) | Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds | |
| CZ260494A3 (en) | Indole derivatives, process of their preparation, intermediates for their preparation and medicaments based thereon | |
| EP0242167B1 (en) | Heterocyclic carboxamides | |
| AU2006205697B2 (en) | Novel process for the preparation of substituted indoles | |
| PT94573A (pt) | Processo para a preparacao de 2-(aminoaril)indois e indolinas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| Mahboobi et al. | Synthesis of Esters of 3‐(2‐Aminoethyl)‐1H‐indole‐2‐acetic Acid and 3‐(2‐aminoethyl)‐1H‐indole‐2‐malonic acid (= 2‐[3‐(2‐aminoethyl)‐1H‐indol‐2‐yl] propanedioic acid) 4th communication on indoles, indolenines, and indolines | |
| NL8103769A (nl) | Heterocyclische verbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. | |
| DK157995B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater | |
| US4997845A (en) | β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors | |
| IE862738L (en) | Heterocyclyl carboxamides. | |
| US4898863A (en) | Heterocyclic carboxamides | |
| CA1299174C (en) | Alkylmelatonins | |
| HU228841B1 (hu) | Eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid elõállítására átmeneti fémkatalizált aminálással | |
| NO124687B (fi) | ||
| NO162763B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-derivater. | |
| Karp et al. | Preparation and alkylation of regioisomeric tetrahydrophthalimide‐substituted indolin‐2 (3H)‐ones | |
| US6133453A (en) | Method for making substituted indoles | |
| DK165976B (da) | 5-aminosulfonyl-methyl-indolderivater og farmaceutiske praeparater med indhold deraf | |
| EP0161235A2 (fr) | Nouveaux dérivés de thiénopyridinone, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| HRP20020140A2 (en) | Process for the preparation of o-[cis-4-(-hydroxyethyloxy)cyclohexane-[3h]indol]-2'[1'h]-one derivatives | |
| JPH04330057A (ja) | アニリンアリールスルホン酸アミド類及び薬剤として許容され得るその酸付加塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |