NL8302031A

NL8302031A - Heterocyclische verbindingen.

Info

Publication number: NL8302031A
Application number: NL8302031A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1982-06-07
Filing date: 1983-06-07
Publication date: 1984-01-02
Also published as: CA1199643A; KE3833A; DOP1989476000A; IE831335L; AT381933B; AU566149B2; GB2124210A; CZ280529B6; FI832035L; MY8700179A; IE55358B1; LU84852A1; HK14789A; FI79530B; ES529802A0; SK404091A3; FI79530C; BE896986A; ES8609247A1; FR2530625A1

Description

r

? « I

vo kstk

Heterocyclische verbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op heterocyclische verbindingen, op werkwijzen voor hun bereiding, en op farmaceutische preparaten welke ze bevatten.

De uitvinding verschaft een indoolderivaat met de algemene for-5 mule 1 van het formuleblad, waarin 3.| een waterstofatoom of een ^-alkylgroep of een C^g-alkenylgroep H2 een waterstofatoom of een ^-alkylgroep, een g-alkenylgroep, een arylgroep, een (C^ ^-alkylarylgroep of een C,__^-cycloalkyl-groep, 10 H^ een waterstofatoom of een ^-alkylgroeg, H^ en Hj., die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een 'C^ ^^^ν^β^οβρ of propenylgroep ofwel samen een aral-kylideengroep, en

Alk een alkyleenketen voorstelt met 2 of 3 koolstofatomen, welke even-15 tueel gesubstitueerd kunnen zijn door ten hoogste twee ^-alkyl- groepen, en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (zoals-hydraten) daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op alle optische isomeren van 20 verbindingen met de algemene formule 1 en op mengsels daarvan met inbegrip van racemische mengsels.

De alkylgroepen in formule 1 kunnen alkylgroepen zijn met rechte keten of met vertakte keten, welke 1 - 3 koolstofatomen bevatten, en in het geval van de groep H^ 1-6 koolstofatomen en bij voorkeur 25 1-3 koolstofatomen. Voorbeelden van alkylgroepen zijn methyl, ethyl, propyl en isopropylgroepen. De alkenylgroepen bevatten bij voorkeur 3 of k koolstofatomen, waarvan propenyl en butenyl voorbeelden zijn.

De cycloalkylgroepen bevatten bij voorkeur 5 of 6 koolstofatomen en voorbeelden daarvan zijn cyclopentyl en cyclohexyl. Met de uitdrukking 30 "aryl", op zichzelf gebruikt of in de term aralkyl, wordt bij voorkeur 8302031 - - 2 - % i een fenylgroep bedoeld. De alkylgedeelten tan de aralkylgroepen bevatten bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen. Voorbeelden van een aralkyl-groep zijn benzyl en fenethyl. De aralkylideengroep is bij voorkeur een arylmethylideengroep, zoals benzylideen.

5 Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van de indolen met formule 1 omvatten de zuuradditiezouten, met organische of anorganische zuren, b.v. de hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, fumara-ten, maleaten en succinaten. Ook andere zouten kunnen bruikbaar zijn bij de bereiding van de verbindingen met formule 1, zoals de creatinine-10 sulfaatadducten.

Algemeen wordt aangenomen, dat de pijn van migraine afkomstig is uit de bloedvaten en veroorzaakt wordt door overmatige verwijding van takken van het gemeenschappelijke bed van de halsslagader (J.W.Lance, Mechanisms and Management of Migraine, Butterworths, 15 p. 113 - 152 (1973)) en van een reeks vaatvemauwende middelen is bekend, dat ze deze hoofdpijn verlichten. De verbindingen volgens de uitvinding komen overeen met methysergide doordat ze samentrekking veroorzaken van een uit honden geïsoleerde strook van de huidader uit het dijbeen (E.Apperley et al., Br. J. Pharmacol., 1980, 68, 215 -22U). 20 Het is bekend, dat methysergide en ergotamine waardevol zijn bij de behandeling van migraine en leiden tot een toename in de stromings-weerstand in de halsslagader bij een geanesthet is eerde hond. Men heexÏ vermoed dat dit de oorzaak is van hun werkzaamheid (P.R.Saxena, Eur. J. Pharmacol., 197*+, 27, 99 - 105 en P.R.Saxena en G.M.de Vlaam-Schluter, 25 Headache, 1*+2, 197*0. De verbindingen die thans zijn onderzocht veroor-r zaken bij geanesthetiseerde honden een selectieve vernauwing van het bed van de halsslagader en daardoor zijn de verbindingen volgens de uitvinding potentieel waardevol voor de behandeling van migraine.

Om die reden verschaft de uitvinding tevens een farmaceutisch 30 preparaat, dat geschikt is voor medische toepassing en dat tenminste een verbinding bevat met formule 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat (b.v. hydraat) daarvan dat geschikt is voor toediening langs een geschikte weg. Dergelijke preparaten kunnen worden geformuleerd op gebruikelijke wijze onder toepassing van een of meer farma-35 ceutisch aanvaardbare dragers of excipiênten.

8302031 V è - 3 - B.v. kunnen, de verbindingen volgens de uitvinding geformuleerd worden voor orale,:parenterale of rectale toediening of in een vorm die geschikt is door inhaleren of insuffleren.

Voor orale toediening kunnen de farmaceutische preparaten de 5 vorm aannemen van tabletten of capsules, die op gebruikelijke wijze zijn vervaardigd met farmaceutisch aanvaardbare excipiëntén zoals bindmiddelen (b.v. tevoren gegeleerd maïszetmeel, polyvinylpyrrolidon, of hydroxypropylmethylcellulose); vulstoffen (b.v. lactose, microkris-tallijne cellulose of calciumfosfaat); glijmiddelen (b.v. magnesium-10 stearaat, talk of SiO^); desintegreermiddelen (b.v. aardappelzetmeel of natriumzetmeelglycolaat); of bevochtigingsmiddelen (b.v. natriumlau-rylsulfaat). Deze tabletten kunnen worden bekleed met bekende methoden. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de vorm aannemen van oplossingen, stropen of suspensies en ze kunnen worden aangeboden 15 als droog produkt voor aanmaken met water of met andere geschikte vehikels voor toediening. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen worden bereid met gebruikelijke methoden en met farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels, zoals suspendeermiddelen (b.v. sorbitolstroop, methylcel-lulose of gehydrogeneerde eetbare vetten); emulgeermiddelen (b ,v. leci-20 thine of acacia); niet waterige dragers (b.v. amandelolie, olieachtige esters of ethanol); en conserveermiddelen (b.v. methyl- of propyl-p-hydroxybenzoaten of sorbinezuur).

Voor orale toediening kan het preparaat de vorm aannemen van tabletten die op gebruikelijke wijze zijn samengesteld.

25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden geformuleerd voor parenterale toediening door injectie, met inbegrip van gebruikelijke katheterisatietechnieken of infusie. Formuleringen voor injectie kunnen worden tcegediend in doseringseenheidsvorm, b.v. als ampullen of als houders met meerdere doses, waaraan een conserveringsmiddel is 30 tcegevcegd. De preparaten kunnen ook de vorm aannemen van suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige dragers en zij kunnen formuleringsmiddelen bevatten, zoals suspendeermiddelen, stabi-liseermiddelsn en/of dispergeermiddelen. Ook kan de werkzame stof worden aangeboden in poedervorm voor aanmaken met een geschikte drager, 35 zoals steriel pyrogeenvrij water voordat het wordt gebruikt.

8302031 * * - U -

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden geformuleerd tot rectale preparaten, zoals suppositorium of clisma's, die b.v. gebruikelijke suppositoriumbasis bevatten, zoals cacaoboter of andere glyceriden.

5 Voor toediening door inademing worden de verbindingen volgens de uitvinding gewoonlijk afgeleverd in de vorm van een aerosolspray in onder druk staande verpakkingen of een verstuiver, onder toepassing van een geschikt aandrijfmiddel, b.v. tdichloordifluormethaan, tri-chloorfluormethaan, dichloortetrafluorethaan, kooldioxyde of andere ge-10 schikte gassen. In het geval van een aerosol kan de doseringseenheid worden bepaald door een klep te verschaffen die een afgemeten hoeveelheid aflevert. Capsules en patronen van b.v. gelatine voor toepassing in een inhalator of inblazer kunnen worden geformuleerd welke een poe-dermengsel bevatten van een verbinding volgens de uitvinding en een 15 geschikte poederbasis, zoals lactose of zetmeel.

Een voorgestelde dosis van de verbindingen volgens de uitvinding voor orale, parenterale of rectale toediening aan mensen voor de behandeling van migraine is 0,1 - 100 mg van de werkzame stof per dosis, welke b.v. 1- tot k-maal per dag kan worden toegediend.

20 Aerosolformuleringen worden bij voorkeur zo gekozen, dat elke afgemeten dosis of straal aerosol 20 - 1000 yg bevat van een verbinding volgens de uitvinding. De totale dagelijkse dosis met een aerosol zal liggen in het gebied van 100 yg tot 10 mg. De toediening kan verschillende malen per dag gebeuren, b.v. 2-, 3-, ^+- of 8-maal, waarbij dan 25 b.v. telkens 1, 2 of 3 doses worden toegediend. De totale dagelijkse dosis en de afgemeten dosis, die wordt afgeleverd door capsules en patronen in een inhalator of inblazer kan tweemaal zo groot zijn als die met een aerosol.

Een bij voorkeur gebruikte groep verbindingen met de algemene 30 formule 1 is die, waarin een waterstofatoom of een g-alkylgroep en R2 een waterstofatoom of een » een C^g-alkenylgroep of een aryl(C^ alkylgroep voorstelt.

Een andere bij voorkeur gebruikte groep verbindingen met de algemene formule 1 is die, waarin R^ een waterstofatoom is.

35 Een andere bij voorkeur gebruikte groep verbindingen is die, 8302031 » * - 5 - waarbij in de algemene formule 1 R^ en R^, die gelijk of verschillend zijn, ieder een waterstofatoom of een ^-alkylgroep voorstellen, b.v. een methylgroep.

Een bij voorkeur gebruikte groep verbindingen binnen de algemene 5 formule 1 is die, waarin R^ een waterstofatoom of een 2”a^£3rlffroeP> zoals een methylgroep, voorstelt, R2 een waterstofatoom of een C^^-alkylgroep, b.v. een methyl-, ethyl- of isopropylgroep, een C^-alke-nylgroep, b.v, een propenylgroep of een aryl(C.j 2)alkylgroep, b.v. een benzylgroep, terwijl R^ een waterstofatoom voorstelt en R^ en R^ gelijk 10 of verschillend zijn en ieder een waterstofatoom of een C^_2“a^Qr^SroeP voorstellen, b.v. een methylgroep en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (b.v. hydraten).daarvan.

Een groep verbindingen waarvoor bijzondere voorkeur bestaat is die, waarin R^ een waterstofatoom of een C^yalkylgroep, zoals een me”* 15 thylgroep voorstelt, R,, een C1 2~aiIcy1SroePs zoals een methylgroep 6f een C, ^-alkehylgroep, zoals een propenylgroep, R^ en R^ ieder een waterstofatoom voorstellen en R^ een waterstofatoom of een ^"S^^kyl-groep, bv. een methylgroep voorstellen en hun fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (b.v. hydraten).

20 Bij voorkeur gebruikte verbindingen volgens de uitvinding omvat ten: 3-(2- (methylamino) ethyl )-N-methyl- 1H-indool-5-methaansulfonamide; 3- (2-aminoëthyl) -N, ïï-dimethyl- 1H-indool-5-methaansulfonami de; en 3- (2-aminoëthyl) -H- (2-propenyl) - lïï-indool-5-methaansulfonami de; 25 en hun fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (b.v. hydraten).

Een verbinding, waarvoor bijzondere voorkeur bestaat, is 3-(2-aminoëthyl)-üi-methyl-IH-indcol-5-methaansulfonamide en de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

Volgens een ander aspect van de uitvinding kunnen verbindingen 30 met de algemene formule 1 en hun zouten en solvaten worden bereid met de hieronder vermelde algemene methoden. In de onderstaande werkwijzen zijn R.j, R2, R^, R^, en Alk gedefinieerd evenals hierboven gedefinieerd voor de algemene formules 1 tenzij anders is aangegeven.

Volgens een algemene werkwijze (A), kunnen verbindingen met de 35 algemene; formule 1 worden bereid door cycliseren van verbindingen met 8302031 - 6 - de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin Q de groep is of een beschermd derivaat daarvan of een afsplitsbare groep, zoals een halogeenatoom (b.v. chloor of broom) of een acyloxygroep zoals acetoxy, chlooracetoxy, dichlooracetoxy, trifluoracetoxy of p-nitrobenzoyloxy 5 of een sulfonaatgroep, zoals een p-tolueensulfonaatgroep of een methyl-süifonaatgroep.

Bijzonder geschikte uitvoeringsvormen van de werkwijze worden hieronder beschreven.

Wanneer Q gelijk is aan de groep -HR^R^ (of een beschermd deri-10 vaat daarvan) kan de werkwijze doelmatig worden uit gevoerd in een geschikt reactiemedium, zoals een waterig organisch oplosmiddel, b.v. waterige alcohol (b.v. methanol, ethanol of isopropanol) of een waterige ether (b.v. dioxan) bij aanwezigheid van een zure katalysator.

(in sommige gevallen kan deze zure katalysator ook fungeren als oplos-15 middel voor de reactie.)

Geschikte zure katalysatoren omvatten anorganische zuren, zoals zwavelzuur of zoutzuur of organische carbonzuren, zoals azijnzuur.

Ook kan de cyclisatie worden uitgevoerd onder gebruik van een polyfos-faatester in een gechloreerd oplosmiddel (b.v. chloroform) of onder 20 toepassing van een lewiszuur zoals zihkchloride in ethanol of boortri-fluoride in azijnzuur, De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd bij temperaturen van 20 - 200°C en bij voorkeur. 50 - 125°C.

Wanneer Q een afsplitsbare groep is, zoals een chloor- of broom-atoom, kan de reactie worden uitgevoerd in een waterig organisch oplos-25 middel, zoals een waterige alcohol (b.v. methanol, ethanol of isopropanol) of een waterige ether (b.v. dioxan) bij afwezigheid van een anorganisch zuur, doelmatig bij 20 - 200°C en liefst 50 - 125°C. Deze werkwijze leidt tot de vorming van een verbinding met formule 1, waarin R^ en R^ ieder een waterstofatoom voorstellen.

30 Volgens een bijzondere uitvoering van deze werkwijze kunnen ver bindingen met de algemene formule 1 rechtstreeks worden bereid door de reactie van een verbinding met de algemene formule 3 of een zout daarvan, meteen verbinding met formule h van het formuleblad, waarin Q de boven aangegeven betekenis heeft, of een zout of beschermd derivaat 35 daarvan (zoals een acetaal, b.v. een dialkyl- of cyclisch acetaal, dat 8302031 - 7 - b.v. gevormd is met een geschikt alkylorthoformaat of diol of beschermd als een bisu3.fietadditiecomplex), onder toepassing van geschikte omstandigheden, zoals hierboven beschreven voor de cyclisatie van een verbinding met de algemene formule 2 (The Fischer-Indole Synthesis, 5 B.Robinson, ρΛ88 - Wiley 1982).

Verbindingen met de algemene formule 2 kunnen desgewenst als tussenprodukt worden gefsoleerd door een verbinding met formule 3 of een zout of beschermd derivaat daarvan te laten reageren met een verbinding met formule U of een zout of beschermd derivaat daarvan in een 10 geschikt oplosmiddel, zoals waterige alcohol, b,v. methanol, of een waterige ether (zoals dioxan) bij een temperatuur van 20 - 30°C. Wanneer een acetaal van een verbinding met formule U wordt gebruikt kan het nodig zijn de reactie uit te voeren bij aanwezigheid van een zuur (b..v. azijnzuur of zoutzuur).

15 Zoals toegelicht in de volgende algemene werkwijzen (B) en (c) kan de aminoaikylsubstituent -AlkWB^R^ op de 3-plaats worden ingevoerd met een reeks gebruikelijke technieken, welke b.v. kunnen omvatten modificeren van een substituent op de 3-plaats of rèchtstreeks invoeren van de aminoaikylsubstituent op de 3-plaats.

20 Zo omvat een algemene werkwijze (B) voor de bereiding van ver bindingen met de algemene formule 1 de reactie van een verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad, (waarin Y een gemakkelijk vervangbare groep is) of een beschermd derivaat daarvan, met een verbinding met de formule R^R^M.

25 Deze verdringingsreactie kan doelmatig worden uitgevoerd met die verbindingen met formule 5, waarin de substituent Y een halogeen-atoom (b.v. chloor, broom of jodium) of een groep 0R voorstelt, waarin R b.v. een acyloxygroep is, zoals acetoxy, chlooracetoxy, dichloor-acetoxy, trifluoracetoxy of p-nitrobenzoyloxy of een sulfonaatgroep 30 (b.v. p-tolueensulfonaat of methylsulfonaat).

De bovengenoemde reactie wordt doelmatig uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel (desgewenst bij aanwezigheid van water), waarvan goede voorbeelden zijn: alcoholen, zoals ethanol; ethers, zoals tetra-hydrofuran; esters, zoals ethylacetaat; amiden, zoals X,H-dimethylforn-35 amide; en ketonen zoals aceton.

8302031 : -'8 - * <

De -werkwijze kan worden uitgevoerd bij -10 tot +150°C en bij voorkeur 20 - 50°C.

De verbindingen met formule 5, waarin Y een balogeenatoom is, kunnen worden bereid door een hydrazine met formule 3 te laten reage-5 ren met' een aldehyde (of een beschermd derivaat daarvan) met formule 1*, waarin Q een halogeenatoom is, in een waterige alcohol (b.v. methanol) of een waterige ether (dioxan) welke een zuur bevat (b.v, azijnzuur of zoutzuur) of door een verbinding met de algemene formule 5s waarin Y een hydroxylgroep is, om te zetten met een geschikt fosfortrihalogenide. 10 De als tussenprodukt gevormde alcohol, waarin Y een hydroxylgroep is, kan eveneens worden gebruikt om verbindingen met formule 5 te bereiden, waarin Y een OR-groep is, door acyleren of sulfonyleren met een geschikte actieve verbinding (b.v. een anhydride of sulfonylchloride) volgens gebruikelijke werkwijzen.

15 Verbindingen met de algemene formule 1 kunnen ook worden bereid met een andere algemene werkwijze (c), waarbij een verbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad wordt gereduceerd of een zout of een beschermd derivaat daarvan, (in deze formule is W een groep, die gereduceerd kan worden tot de gewenste groep AlkRR^R^ of een beschermd 20 derivaat daarvan.)

De vereiste Alk en RR^R^-groepen kunnen worden gevormd door reductietrappen, die afzonderlijk worden uitgevoerd of samen op elke geschikte wijze.

Voorbeelden van groepen, die voorgesteld kunnen worden door de 25 groep ¥ omvatten de volgende: TRO^ (waarin T is Alk of een alkenylgroep die overeenkomt met de groep (Alk); AlkR^; AlkHR^COR1 ^; -COCOHR^; (CHRg^CHR^CN; CHR^COZ; (CHR6)xCR^=R0H; CH(OH) CHR^RR^R,-; COCHR^Z (waarin R^en R^ gelijk of verschillend kunnen zijn en ieder waterstofatoom of een 0.|_2“2Α^Υ^3ΓΟβΡ9 30 voorstellen, Z een azidogroep R^ of een groep RR^R^ of een beschermd derivaat daarvan, x gelijk is aan 0 of 1, en R'^ een onderdeel is van de groep of de groep 0R voorstelt, waarin R een alkylgroep of een p c c aralkylgroep is).

Groepen, welke door reductie kunnen worden omgezet in de groep 35 Alk omvatten de overeenkomstige onverzadigde groepen en overeenkomstige 830203! - 9 - groepen, welke een of meer hydroxylgroepen of carbonylgroepen bevatten.

Groepen welke kunnen worden gereduceerd tot de groep NR^Rj. waarin R^ en R^ beide een waterstofatoom voorstellen, omvatten nitrogroepen, azidogroepen, hydroxyiminogroepen en nitrilegroepen. Reductie van een 5 nitrilegroep levert de groep CEgNHg en levert dus een methyleengroep voor de groep Alk.

De vereiste NR^R^-groep waarin R^ en/of Rj. niet waterstof voorstellen, kan worden bereid door reductie van een nitrile (CHRg)xCHRjCN of een aldehyde (CHRgJ^CHR^CHO (waarin Rg, R^ en x de bovengenoemde be-10 tekenis hebben) te reduceren bij aanwezigheid van een amine met de formule R^RJJÏÏ.

Sen zeer geschikte methode om een verbinding met formule 1 te bereiden, waarin R^ en/of R^ niet waterstof is, is reductief alkyleren van de overeenkomstige verbinding waarin R^ en/of R^ wel waterstof 15 voorstellen, met een geschikt aldehyde of een keton (b.v. aceetaldehyde of benzaldehyde of aceton) bij aanwezigheid van een geschikt reductie-middel. In sommige gevallen (b.v. voor invoeren van de groep R^, wanneer R^ ethyl is) kan het aldehyde (b.v. aceetaldehyde) worden gecondenseerd met het primaire amine waarna het verkregen tussenprodukt wordt 20 gereduceerd met een geschikt reductiemiddel.

Sen verbinding met de algemene formule 1, waarin R,. een waterstofatoom is, kan ook worden bereid door reductie van een overeenkomstige verbinding met de algemene formule 1, waarin R^ een benzylgroep is, b.v. met waterstof bij aanwezigheid van een katalysator, zoals 25 10/» palladium op koolstof.

De vereiste KR^R^-groep, waarin R^ en/of R^ niet waterstof is, kan cok worden bereid door een reductie van een overeenkomstig amide, b.v. AlkSR^COR*^ (waarin R'^ de bovengenoemde betekenis heeft).

Het zal duidelijk zijn, dat de keuze van het reductiemiddel en 30 van de reactieomstandigheden zal afhangen van de aard van de groep W.

Geschikte reductiemiddelen, welke bij de bovengenoemde werkwijze voor reductie van verbindingen met formule 6 kunnen worden gebruikt, waarin W b.v. een der groepen TNOg, AlkH^, (CHRg^CHRgCIT, (CHRg)xCR^=NCH, CH(CH)CHR3R,R_ (waarin I, R'c, en R„ en x de bovengenoemde beteke- i -+ P po ( 35 nis hebben) voorstelt, omvatten waterstof bij aanwezigheid van een me- 8302031

«I

- 10 - taalkatalysator, zoals raneynikkel of een edelmetaalkatalysator, zoals platina, platinaoxyde, palladium of rhodium,welke b.v. aaanvezig kunnen zijn op een drager zoals kool, kiezelgoer of aluminiumoxyde. In het geval van raneynikkel kan men als hron van waterstof ook hydrazine ge-5 hruiken. Deze werkwijze kan doelmatig worden uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals een alcohol, h.v. ethanol, en ethers, zoals dioxan of tetrahydrofuran, een amide, zoals dimethylformamide of een ester, zoals ethylacetaat en hij -10 tot +50°C en hij voorkeur -5 tot +30°C.

De reductie kan ook worden uitgevoerd op verbindingen met formu-10 le 6, waarin ¥ h.v. een der groepen THOg, AlkH^, CH(OH)CHE^HR^R^ of CQCHR^Z voorstelt (waarin T, Hj en Z de hovengenoemde betekenis hebben) met behulp van een alkali- of aardalkaliboorhydride of -cyaanboor-hydride, b.v. natrium- of calciumboorhydride of -cyaanboorhydride en deze werkwijze kan doelmatig worden uitgevoerd in een alcohol, zoals 15 propanol of ethanol en bij 10 - 100°C, bij voorkeur 50 - 100°C. In sommige gevallen kan de reductie met een boorhydride worden uitgevoerd bij aanwezigheid van kobaltochloride.

Reductie van verbindingen met formule 6, waarin W b.v. voorstelt een der groepen THOg, Alki^, AlkïïR^COR' ^, CHR^COZ, (CHRg)xCR7=R0H, 20 CH(OH)CHR^HR^Rj., -COCONR^R^ en COCHR^Z (waarin T, R'j-, Rg, R^, Z en x de bovengenoemde betekenis hebben) kan ook worden uitgevoerd met een metaalhydride, zoals lithiumaluminiumhydride. Deze werkwijze kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, b.v. een ether, zoals tetrahydrofuran en doelmatig bij -10 tot +100°C, en bij voorkeur 50 - 100°C, 25 Een bijzondere uitvoeringsvorm van deze werkwijze omvat de reduc tie van een verbinding met formule 6, waarin W de groep CHR^CH voorstelt, b.v. door katalytische reductie met waterstof bij aanwezigheid van een katalysator zoals palladium of rhodium op aluminiumoxyde, desgewenst bij aanwezigheid van een amine HHR^R,-, of met lithiumaluminium-30 hydride.

De uitgangsmaterialen of tussenprodukten met de algemene formule 6 kunnen worden bereid door methoden analoog aan die beschreven in U.K. Published Patent Application Hr.20 35310 en "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Hoofdstuk VI, W.J.Houlihan (1972), Wiley 35 Interscience, Hew York.

Een verbinding met formule 6, waarin ¥ de groep AlkHHCOR'<- is, 8302031 - 11 - lean worden bereid door acyleren van de overeenkomstige niet gesubstitueerde amine, met gebruikelijke technieken.

Het Fischer-indoolcyclisatieproces kan worden gebruikt om een verbinding te bereiden met formule 6, waarin W de groep (CHRg^CHE^CÏÏ 5 of CHBgCHR^Og is.

De volgende reacties (D) kunnen in willekeurige volgorde zonodig of indien gewenst, worden uitgevoerd na elk van de bovengenoemde werkwij zen: (i) omzetting van een verbinding met formule 1 of een zout of be- 10 schermd derivaat daarvan in een andere verbinding met de alge mene formule 1; (ii) verwijderen van beschermende groepen ; en (iii) omzetting van een verbinding met de algemene formule 1 of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat 15 (b.v. hydraat) daarvan.

Zo kan men een verbinding met formule 1 volgens de uitvinding omzetten in een andere verbinding volgens de uitvinding met gebruikelijke methoden.

B.v, kan men een verbinding mét de algemene formule 1, waarin 20 een of meer der groepen R^, R^, R^ en R^ alkylgroepen zijn, bereiden uit de overeenkomstige verbindingen met formule 1, waarin een of meer van die groepen waterstofatomen zijn, door reactie met een geschikt alkyleringsmiddel zoals een alkylhalogenide (b.v. methyl- of ethyljodide), een alkyltosylaat (b.v. methyltosylaat), of dialkylsulfaat (b.v.

25 dimethylsulfaat), Deze alkylering wordt doelmatig uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals een amide (b.v. dimethylformamide), een ether.(b.v. tetrahydrofuran) of een aromatische koolwaterstof (b.v. tolueen) bij voorkeur bij aanwezigheid van een base. Geschikte basen zijn b.v. aikalimetaalhydriden, zoals natriurahydride, alkalimetaalami-30 den, zoals natriumamide, alkalimetaalcarbonaten, zoals natriumcarbonaat of alkalimetaalalkoxyden, zoals natrium- of kaliummethoxyde, -ethozyde of -tert.butoxyde.

Het zal duidelijk zijn dat bij sommige van deze omzettingen het nodig cf gewenst kan zijn gevoelige groepen in het molecuul van de ver-35 binding te beschermen cm ongewenste nevenreacties te voorkomen. 3.v.

8302031 ; - 12 - kan men tijdens een van deze reactievolgorden het nodig -zijn, de groep HR^R,_ te "beschermen, vanneer R^ en/of R^ een vaterstofatoom is, met een groep die aan het eind van deze reactievolgorde gemakkelijk ver-vijderd kan vorden. Dergelijke groepen kunnen b.v. zijn aralkylgroepen, 5 zoals een benzyl-, difenylmethyl- of trif enylmethylgroep; of een acyl-groep, zoals W-benzyloxycarbonyl of tert.-butoxycarbonyl of ftaloyl.

In sommige gevallen kan het ook gevenst zijn het indoolstikstof-atoom te beschermen met b.v. een aralkylgroep, zoals een benzylgroep.

Het daaropvolgende afsplitsen van de beschermende groep kan met 10 gebruikelijke methoden plaats vinden. Zo kan men een aralkylgroep, zoals een benzylgroep, afsplitsen door hydrogenolyse bij aanwezigheid van een katalysator (b.v. palladium op kool) of natrium en vloeibare ammoniak; een acylgroep, zoals H-benzyloxycarbonyl, kan vorden afgesplitst door hydrolyse met b.v. HBr in azijnzuur of door reductie, b.v. 15 door katalytische hydrogenering. Een ftaloylgroep kan vorden afge- splitst door hydrazinolyse (b.v. door behandelen met hydrazinehydraat) of door behandelen met een primair amine (b.v. methylamine),

Wanneer men een verbinding volgens de uitvinding vil isoleren als een fysiologisch aanvaardbaar zout, b.v. als een zuuradditiezout, 20 dan kan dit gebeuren door de vrije base met de algemene formule 1 te behandelen met een geschikt zuur (b.v. barnsteenzuur of zoutzuur) bij voorkeur met een equivalente hoeveelheid in een geschikt oplosmiddel (b.v. waterige ethanol).

De uitgangsmaterialen of tussenprodukten voor de bereiding van 25 de verbindingen volgens de uitvinding kunnen vorden bereid met gebruikelijke methoden, analoog aan die beschreven in de Britse openbaargemaakte octrooiaanvrage 2.035.310.

De hierboven beschreven algemene methoden voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen niet alleen vorden gebruikt 30 als de laatste hoofdtrap in de reactievolgorde, maar ook voor invoeren van de gewenste groepen in een tussentrap bij de bereiding van de gewenste verbinding. 3.v. kan men de vereiste groep op de 5-plaats invoeren voor of na het cycliseren onder vorming van de indoolkern. Het zal daarom duidelijk zijn, dat een dergelijke uit meerdere trappen bestaan-35 de werkwijze de volgorde van de verschillende reacties zodanig moet 8302031 - 13 - worden gekozen, dat de reactieomstandigheden geen veranderingen veroorzaken in reeds in het molecuul aanwezige groepen, die men ook wil "behouden in het eindprodukt. De uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden. Daarin zijn alle temperaturen opgegeven in °C.

5 Het materiaal "Hyflo" is een filtreerhulpmiddel.

Chromatografie werd uitgevoerd met silicagel (Merck, Kieselgel 60, Art. 773¼) en d.l.c.-dunne-laag-chromatografie, op silica (Macherly-Nagel, Polygram) tenzij anders is vermeld. De elutiemiddelen, die gebruikt werden bij de chromatografie en bij de dunnelaagchromato-10 grafie, worden hieronder nader aangeduid met de volgende afkortingen: (A) methyleenchllride-ethanol— 0,88 ammonia 100 : 8 : 1 (B) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia U0 ; 8 : 1 (C) cyclohexaan-ethylacetaat 1:¼ (D) ethylacetaat-tolueen 1:1 15 (Ξ) ethylacetaat-tolueen 3 : 7 (F) methyleenchloride-ethanol-O,88 ammonia 30 : 8 : 1 (G) methyleenchloride-ethanol-O,88 ammonia 150 : 8 : 1 (H) methyleenchloride-ethanol-O,88 ammonia 25 : 8 : 1 (I) chloroform-methanol 97 : 3 20 (j) methyleenchloride-ethanol-O,88 ammonia 20 : 8 : 1 (?C) ether-isopropanol-water-0,88 ammonia 20 : 20 : 8 : 1 (L) ethylacetaat-isopropanol-water-0,88 ammonia 25 :15:8:2 (M) meuhyleenchloride-methanol 95 : 5 (H) methyleenchloride-ethanol-O,88 ammonia 50 : 8 : 1 25 (0) methyleenchloride-ethanol-O „88 ammonia 10:8:' 1 (?) chloroform-methanol 95 : 5 (q) methyleenchloride-ethanol-O,88 ammonia 200 : 8 : 1

De zuiverheid van de tussenprodukten werd als routine onderzocht door dunnelaagehromatografie met UV-licht voor detectie en sproei-30 reagentia zoals ΏΝΡ en kaliumpermanganaat. 3ovendien werden indooltus-senprodukten aangetoond door besproeien met waterig ceriesulfaat en tryptaminen door besproeien met een oplossing van joodplatinazuur of ceriesulfaat.

8302031 - lil· -

Voorbeeld I

3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

(a) ί-amino-N-methylbenzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

Een suspensie van H-methyl-^-nitrobenzeenmethaansulfonamide 5 (30 g) in ethanol (150 cm^), water (300 cur*) en zoutzuur (2 If, 65 cm^) werd gehydrogeneerd met 10# palladiumoxyde op kool (7,5 g, 50#'s pasta met water) tot de waterstofopname ophield (9,75 dm^). De katalysator werd afgefiltreerd met behulp van ÏÏyflo en de filterkoek werd gewassen 3 met 30 cm-' water. Het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt 10 waardoor de in de aanhef verkregen verbinding verkregen werd als een bleekgeel poeder (28,2 g), Smp. Ih3 - 1^h°C.

(b) ^-hydrazino-N-methylbenzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

Een oplossing van natriumnitriet (13,72 g) in 160 cm^ water werd langzaam gevoegd bij een gekoeld en geroerd mengsel van h-amino-N-me-15 thylbenzeenmethaansulfonamide (39,3 g), water (2^0 cm^) en geconcentreerd zoutzuur (UOO cm·^), zo dat de temperatuur niet boven 0°C kwam.

Ha 15 minuten roeren werd het mengsel langzaam gevoegd bij een koude oplossing van stannochldridedihydraat (221,1 g) in geconcentreerd zoutzuur (U-00 cm^) waarbij opnieuw de temperatuur beneden 0°C werd gehouden. 20 Hadat alles was toegevoegd liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur (1 uur). De vaste stof werd afgefiltreerd, goed gewassen met diëthylether (k x 250 cm^) en bij U5°C gedroogd, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een wit poeder (31,6 g).

Bij titreren met perjodaat bleek deze verbinding voor 91,3# zuiver te 25 zijn. Bij dunnelaagchromatografie met eluent (A) was de Rf-waarde 0,^.

(c) 3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

Een oplossing van h-hydrazino-H-methylbenzeenmethaansulfonamide-hydrochloride (10 g) en ^-chloorbutanaldimethylacetaal (6,5 g) in ethanol/water (5 : 1, 500 cm^) werd 2 uren gekookt. Daarna werd de op-30 lossing afgekoeld en drooggedampt onder verminderde druk. Het oranjebruine residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met eluent (B) waarbij het tryptamine werd verkregen als een olie (3,9 g). Een oplossing van dit materiaal in ethanol (50 cm^) en methanol (10 cm^) werd

O

behandeld met een oplossing van malexnezuur (1,7 g) in 10 cnr ethanol 35 en de verkregen oplossing werd ingedampt tot een dikke olie, die bij 8302031 - 15 - aikoelen stolde onder vorming van de in de aanhef genoemde verbinding met Smp. 1^0 - ll;10C.

Analyse: gevonden..voor c{2^ 17^3^23’: c 50,1, H 5,3, N 10,6?; 5 berekend ; C 50,1, H 5,5, If 11,0?.

D.l.c. (?) Hf 0,26.

Voorbeeld II

3- ( 2-aminoëthyl) -N-methyl- 1H-indool-5-methaans ulfonami de, maleaat (a) 3-/*2-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoxndool-2-yl)ethyl_7-N-methyl- 10 1H-indool-5-methaansulfonamide.

Een suspensie van het produkt uit voorbeeld l(b) (T g) en 2-(k,1;-diëthoxybutyl)-1H-isoxndool-1,3(2H)-dion (8,15 g) in verdund azijnzuur (25?, 450 cm^) werd bij kamertemperatuur een half uur geroerd en daarna- 1 uur gekookt. De verkregen suspensie werd verdeeld tussen wa-15 ter (1 dm·^) en ethylacetaat (200 cm^). De vaterlaag werd geëxtraheerd met 3 x 250 cm^ ethylacetaat. De organische extracten werden verenigd, gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (tot pH * 7) en gedroogd met magnesiumsulfaat. Ma droogdampen verkreeg men de in de aanhef genoemde verbinding als geel-oranje schuim (k,5 g), dat zonder verdere zuivering 20 gebruikt werd voor de volgende trap.

D.l.c. (C) Rf 0,63 verontreinigingen bij Rf 0,^-5 en 0,07.

(b) Fenylmethyl-/* 2-Γ 5-Γ Γ (methylamino) sulfonyl_7methyl_7-1H-indol-3-yl_7ethyl_7carbamaat.

Een hete oplossing van het produkt uit trap (a) (^,5 g) in etha-25 nol (70 cm^) werd behandeld met hydrazinehydraat (2,8 cm^) en 2 uren gekookt. Het oplosmiddel werd verdampt, de achterblijvende vaste stof werd gesuspendeerd in natriumcarbonaat (2 N; 50 cm^) en tetrahydrofu-ran (20 cn^) en behandeld met benzylchloorformaat (3,15 cm^). Ka 2 uren

O

werd de waterlaag geëxtraheerd met 4 x 50 cmJ ethylacetaat, het extract 30 werd gedroogd met magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd verdampt.

-Ia chrcmatografie met eluent (D) verkreeg men de in de aanhef genoemde verbinding als een geel schuim (2,5 g) dat zonder verdere zuivering in de volgende trap werd gebruikt.

D.l.c. (2) Rf 0,35.

35 (c) 3-(2-aminoëthyl)-M-methyi-1H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

Een oplossing van het produkt uit trap (b) (0,85 g) in methanol 8302031 - 16 -

O

(10 cnr) werd gehydrogeneerd over met tevoren gereduceerd palladiumoxy-de op kool (10%t 300 mg) "bij kamertemperatuur en atmosferische druk ge-

O

durende 6 uren.(30 cm0 waterstof opgenomen). De katalysator werd afge- •3 filtreerd met Hyflo en gewassen met 100 cm methanol. Het filtraat 5 werd drooggedampt en de verkregen witte stof (0,56 g) werd gezuiverd door kolomchromatografie (F) waarbij het tryptamine werd verkregen als een wit schuim (0,26 g). Een gedeelte hiervan (0,13 g) in 5 cm^ absolute ethanol werd behandeld met 0,052 g maleinezuur en het oplosmiddel 3 werd verdampt. De achterblijvende olie kristalliseerde uit 5 cm tetra-10 hydrofuran met enkele druppels ethanol waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een niet geheel witte vaste stof met Smp. 150 - 15U°C (0,11 g).

Analyse: gevonden voor c 50,2, H 5,6, N 10,7$; 15 berekend : C 50,1, H 5,5, H 10,9$.

D.l.c. (F) Rf 0,26.

Voorbeeld III

3- (2-aminoëthyl)-N-methyl- 1H-indool-5-methaansulfonamide.

(a) b-£ 2- (3-cyanopropylideen)hydrazino_7-H-methylbenzeenmethaansuIfon- 20 amide.

Een oplossing van het produkt uit voorbeeld l(b) (2 g) en 3-cy-

O

aanpropanaldimethylacetal (1,U g) in water (25 cnr) werd behandeld met verdund zoutzuur (2 S; 5 druppels) en 2b uren geroerd bij kamertemperatuur. De verkregen witte vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met 25 20 cm^ water, 100 cm^ ether en gedroogd in vacuum bij U0°C waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen (2,1 g). Smp. 12U -125°C.

(b) 3-(cyanomethyl)-H-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide.

Een suspensie van het produkt uit trap (a) (0,7 g) in 7 g poly-

O

30 fosfaatester en 1U cmr chloroform werd 5 minuten gekoekt en daarna uit-geschöhken op ijs. De verkregen suspensie werd met ijs geroerd gedu-

O

rende 20 minuten en daarna geëxtraheerd met k x 20 cmr chloroform en het extract werd gedroogd. Vervolgens werd het oplosmiddel afgedampt en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met eluent (C).

35 De in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een roodachtige 8302031 - IT - halfvaste stof (0,38 g) die nog onzuiver was, maar' rechtstreeks gebruikt werd in de volgende trap.

D.l.c. (G) Rf 0,¾. onzuiverheden bij Rf 0,bk en 0tk6.

(c) 3-(2-aminoëthyl)-H-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide.

5 Sen oplossing van het produkt uit trap (b) (0,15 g) in methano- lische ammoniak werd gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd rhodium op aluminiumoxyde (5$, 0,15 g) gedurende 18 toren bij kamertemperatuur en athosferische druk. Dunnelaagchromatografie met eluent (F) toonde dat de oplossing een hoofdcomponent bevatte met Rf 0,26, identiek met. die 10 van het produkt, bereid met de methode uit voorbeeld I.

Voorbeeld IV

3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide.

Aan een oplossing van het produkt uit voorbeeld Ill(b) (0,15 g) in droge tetrahydrofuran (20 em^} werd lithiumaluminiumhydride toege-25 voegd (O,15 g) en de verkregen suspensie werd 1 uur gekookt in een atmosfeer van stikstof. De overmaat lithiumaluminiumhydride werd ontleed .3 door toevoeging van 5 cm ethylacetaat, gevolgd door toevoeging van

O

een verzadigde oplossing van kaliumcarbonaat in water (10 cmJ). De wa-terlaag werd geëxtraheerd met .10 cm ethanol. Het oplosmiddel werd ver-20 dampt onder verminderde druk en de achterblijvende olie werd gezuiverd door kolomchromatografie met eluent (H), waarbij men de enigszins onzuivere in de aanhef genoemde verbinding verkreeg als een olie (21 mg); uit de N.M.R. en uit de d.l.c. met eluent (F), Rf = 0,26, bleek dat dit produkt identiek was met een monster bereid met de methode volgens 25 voorbeeld I.

Voorbeeld V

3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide.

(a) N-methyl-^-/*2-(^-nitrobutylideen)hydrazino_7benzeenmethaansulfon-amide.

30 Aan een oplossing van het produkt uit voorbeeld l(b) (1 g) in water (20 car) werd toegevoegd h-nitrobutanal (0,5 g) en binnen enkele minuten scheidde zich een olie af. De verkregen suspensie werd geëxtra- , -3 heerd met 4 x 20 cm dichloormethaan, de extracten werden gedroogd met magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd in vacuum drooggedampt, waar-35 bij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een dikke 8302031 - 18 - olie (1,0 g).

Analyse: gevonden voor c12Hi8W*0,2H20: C U5,3, H 5,6, ïï 17,3$; "berekend : C U5,6, H 5,2, N 17,7$.

5 D.l.c, isopropylacetaat/cyclohexaan (3 : 1). Rf 0,26.

(b) Ii-methyl-3- (2-nitroëthyl) - 1H-indool-5-methaansulfonamide,

Een oplossing van bet produkt uit trap (a) (2 g) in chloroform (1;0 cm^) en polyfosfaatester (20 g) werd 3 minuten gekookt en daarna Λ uitgegoten op ijs (50 g) en natriumbicarbonaat (8%, 20 cnr). Het meng-10 sel werd bij kamertemperatuur 30 minuten geroerd en daarna geëxtraheerd met chloroform {b x 50 cm^). De organische extracten werden gedroogd met magnesiumsulfaat en drooggedampt.

Het residu werd gezuiverd door snelle chramatografie (Merck 9385) (i) waarbij de in de aanhef genoemde·verbinding werd verkregen 15 als een olie (0,72 g), die in de volgende trap werd gebruikt zonder verdere zuivering, D.l.c. (Q) Rf 0,26. N.M.R. 5,2 V (triplet CH2HC>2).

(c) 3-(2-aminoëthyl)-H-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide.

Een oplossing van het produkt uit trap (b) (0,13 g) in ethylace- q 20 taat (5 cm"5) werd gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10#'s palladium op kool (0,2 g, 50% pasta met water) gedurende 2 uren, waarna de waterstof opname (20 cm^).ophield. De katalysator werd verwijderd door filtreren met Hyflo. Hét residu werd gezuiverd door snelle chromatogra-fie (kiezelgel 9385) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding (8 mg) 25 werd verkregen als een olie. Door dunnelaagchromatografie met eluent (F) bleek de RF 0,26 te zijn, en het produkt was identiek met het produkt uit voorbeeld I.

Voorbeeld VI

3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide.

30 (a) b-£ 2-(ij—chloorbutylideen)hydrazino_7-H-methylbenzeenmethaansulfon amide.

Een mengsel van het produkt uit voorbeeld l(b) (0,5b g), b- q chloorbutanaldimethylacetal (0,30 g), water (b car) en zoutzuur (2 2 druppels) werd bij kamertemperatuur 1,5 uur geroerd. Het mengsel werd 35 gefiltreerd en de vaste stof werd gewassen met water (20 cm^), 1 uur 8302031 - 19 - in lucht gedroogd en daarna een nacht in vacuum gedroogd hoven fosfor-pentoxyde, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een roomkleurige vaste stof (Q,kk g), Smp. 77 - 79°C (ontl.).

(b) 3-(2-chloorethyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaans ulfonamide.

O

5 Een oplossing van het produkt uit trap (a) (0,29 g) in 3 cur chloroform werd geroerd bij een oplossing van 2,92 g polyfosfaatester

O

in 2 cm chloroform en de gele oplossing werd 5 minuten gekookt. De verkregen bruine oplossing werd daarna onmiddellijk uitgegoten op ongeveer 20 g ijs, zorgvuldig verdund met natriumbicarbonaatoplossing (8^'s; 10 ca. 50 cm^) tot de oplossing basisch was en het geheel werd 15 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd daarna geëxtraheerd met •3 3 x 20 cm chloroform en de verenigde extracten werden gewassen met pekel (20 cm^), gedroogd met magnesiumsulfaat en drooggedampt waarbij de ruwe in de aanhef genoemde verbinding werd. verkregen als een geel-15 bruine olie (Ο,βΟ g), die zonder verdere zuivering in de volgende trap werd gebruikt.

D.l.c. (i) hoofdcomponenten Rf 0,25, 0,32, bijprodukten bij Rf 0,0, 0,05, 0,^3 en 0,57.

(c) 3- (2-aminoëthyl) -N-methyl- 1H-indool-5-methaansulfonamide.

20 Een oplossing van het produkt uit trap (b) (0,60 g) in k cm^

O

methanol werd verdund met ammonia (30 cmJ) en de suspensie werd in een autoclaaf bij 90°C 110 minuten geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd in vacuum drooggedampt, waarbij een gele gom achter-bleef, die azeotropisch werd gedroogd met absolute ethanol (2 x 30 cnr) 25 waarbij een kleverige vaste stof achterbleef (0,36 g). Dit materiaal werd gedroogd door chramatografie (j) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een lichtgele olie (0,036 g), welke identiek bleek met het produkt uit voorbeeld I.

D.l.c. (J) Rf 0,23 en N.M.R.

30 Voorbeeld 711 3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride. Aan een oplossing van de vrije tryptaminebase (0,267 g) bereid 3 volgens de methode van voorbeeld I, m 3 cm ethanol werd toegevoegd 3,1 N oplossing van HC1 in ethanol, tot de oplossing juist zuur was.

35 De gele oplossing werd verhit tot koken en na afkoelen scheidde de in 8302031 - 20 - de aanhef genoemde verbinding zich af als licht roomkleurige micro-naaldjes (0,26 g), Smp. 229 - 231°C.

Analyse: gerondea voor C12H1TüT 02S.HC1: C 1+7,7, H6,1, N 13, 5 berekend : C 1+7, *+, Η 6,0, N 13,81.

D.l.c. (J) Hf 0,3.

Voorbeeld VIII

3-(2-aminoé’thyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide, hemisucci-naat.

10 Aan een hete oplossing van de vrije tryptaminebase (0,267 g) . . 3 bereid volgens voorbeeld I m 3 cm ethanol werd een hete oplossing •3 toegevoegd van barnsteenzuur (0,059 g) ia 3 cnr ethanol. Na afkoelen scheidde de in de aanhef genoemde verbinding zich af als een niet geheel wit poeder (0,29 g), Smp. 179 - 181°C, 15 Analyse: gevonden voor C^H^N^OgS.0,50^0^; C 51,5, Ή 6,2, N 12,6%; berekend : C 51.5» H 6,2, N 12,9$.

Voorbeeld IX

3- (2-aminoëthyl) -N- (fenylmethyl)- 1H-indool-5-methaansulfonamide, ver-20 binding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 1,2).

(a) l+-nitro-N-(fenylmethyl)benzeenmethaansulfonamide.

Benzylamine (0,8 cnr) werd in een portie gevoegd bij een oplos-sing van H-nitrobenzeenmethaansulfonylchloride (0,6 g) in 50 cnr di-chloormethaan, en geroerd bij kamertemperatuur. Onmiddellijk scheidde 25 zich een witte vaste stof af. Het roeren werd nog 1 uur voortgezet, het oplosmiddel werd verdampt en de achterblijvende vaste stof werd gewassen met 100 cm^ water, 200 cm^ ether en daarna gedroogd. De in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een witte vaste stof (0,6U g) met Smp. 180 - l8l°C. Een monster daarvan (0,2 g) werd herkris- 3 . . ...

30 talliseerd uit 5 cm hete ethanol, waarbij een analytisch zuiver materiaal werd verkregen in de vorm van een niet geheel witte vaste stof (0,15 g) met Smp. 182 - 183°C.

(b) Ij-amino-N-(f enylmethyl )b enz eerunethaansulf onamide.

O

Een suspensie van het produkt uit trap (a) (5 g) in 150 cnr me-35 thanol werd gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10%1 s palladiumoxy- 8302031 - 21 - de op kool (1 g) bij kamertemperatuur en atmosferische druk. De water- stofopname was volledig na 20 minuten, -waarna 1,1 liter was opgenomen.

. -5

De katalysator werd afgefiltreerd met Hyflo, gewassen met 500 cm methanol en het oplosmiddel werd verdampt. Het produkt werd verkregen als 5 een niet geheel witte vaste stof (3,75g) met Smp. 116 - 117°C. Een klein monster (0,1? g) werd gekristalliseerd uit hete methanol (3 cm^) en enkele druppels ether, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding (0,1 g) werd verkregen met Smp. 117 - 118°C.

(c) U-hydrazino-H-(fenylmethyl)benzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

10 Een dikke suspensie van een produkt uit trap (b) (3,68 g) in ge- 3 o concentreer! zoutzuur (50 cnr) werd bij -5°C geroerd, terwijl een op- • · 3 lossing van 0,9 g natriumnitnet in 10 cm water werd toegedruppeld, zodat de temperatuur niet boven 0°C steeg. Het roeren werd nog 30 minuten voortgezet. De verkregen suspensie werd gefiltreerd om niet omge-15 zet uitgangsmateriaal te verwijderen en het filtraat werd in enkele porties gevoegd bij een oplossing van stannochloridedihydraat (13,5 g) in zoutzuur (15 cm-3) bij -20°C en daarna opgewarmd tot kamertemperatuur. De afgescheiden vaste stof werd afgefiltreerd en herkristalli-seerd uit hete methanol (100 cm^) waarbij de in de aanhef genoemde ver-20 binding werd verkregen als witte plaatjes (0,39 g) met Smp. 192 - 193°C. Uit de moederlogen werd daarna nog een tweede hoeveelheid gewonnen (0,52 g).

(d) 3-(2-aminoëthyl)-N-(fenylmethyl)-1H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 1,2).

25 Sen oplossing van het produkt uit trap (c) (0,bj g) en 1-cfaloor- butanaldimethylacetal {0,2k g) in 50 cm3 ethanol en 10 cm water werd b uren gekookt. Het oplosmiddel werd verdampt en de achterblijvende olie werd gezuiverd door kolomchromatografie (F) waardoor enigszins onzuiver tryptamine werd verkregen als een olie (0,3^ g). Een tweede 30 chromatografie (K) leverde de vrije base als een olie (0,1 g), welke werd opgenomen in hete ethanol (8 cm"3) en water (1 cm3) en behandeld met een oplossing van creatinine en zwavelzuur (1 : 1, 2 H, 0,15 cm3).

Het zout, dat bij afkoelen kristalliseerde, werd afgefiltreerd, in vacuum gedroogd bij 60°C (uren) en de in de aanhef verkregen verbin-35 êing werd verkregen als een niet geheel wit poeder (0,125 g), Smp. 230-231°C.

8302031 - 22 -

Analyse: gevonden voor OgS.C^H^T O.H^. l.fflgO: C 1+5,9, H 5,7, N ll+,6*i "berekend : C 1+5,7, H 5,3, IT 1.l+,2*.

D.l.o. (K) Hf 0,1+1.

5 Voorbeeld X

3- (2-aminoëthyl)-ÏT-fenyl- 1H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1:1:1:1).

(a) ^-amino-N-fenylbenzeenmethaansulfonamide.

Een oplossing van 1+-nitro-ÏT-fenylbenzeenmethaansulfonamide

O

10 (11,0 g) in 1+00 cmJ ethylacetaat werd bij kamertemperatuur en normale druk gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10*’s palladiumoxyde op kool (1,0 g , 50%'s pasta in water) gedurende 1+ uren tot de waterstof-opname eindigde (2,7 3m^). Methanol (1+00 cm^) werd toegevoegd, de katalysator werd afgefiltreerd·en het filtraat werd in vacuum droogge-15 dampt, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een witte vaste stof (8,<?8 g), Smp. 180 - 182°C.

(b) 1+-hydrazino-IT-fenylbenzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

Volgens een werkwijze, analoog aan die in voorbeeld IX(c), werd het produkt uit trap (a) (7,^ g) gediazoteerd en daarna gereduceerd 20 met stannochloride onder vorming van de in de aanhef genoemde verbinding als een lichtbruine vaste stof (2,0 g), Smp. 168 - 170°C (uit ethanol).

(c) 3-(2-aminoëthyl)-N-fenyl-1H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding creatinine, zwavelzuur en water (1:1:1:1).

25 Met een werkwijze, analoog aan die uit voorbeeld IX(d) werd het produkt uit trap (b) (0,5 g) gecondenseerd met U-chloorbutanaldimethyl-acetaal (0,25 g) onder vorming van het tryptamine in de vorm van een

O

olie. Deze olie werd opgelost in een heet mengsel van 1+0 cm ethanol en 3 . . .

5 cm water en een waterige oplossing van creatinine en zwavelzuur 30 (1:1,2 M; 0,9 cm^) werd toegevoegd. Filtreren van het afgekoelde mengsel leverde de in de aanhef genoemde verbinding als een lichtbruine vaste stof (0,3 g), Smp. 198 - 200°C.

Analyse: gevonden voor 0,HgSO^.HgO: C 1+5,6, Η 5Λ, N ll+,8*; 35 berekend : C 1+5,2, H 5,1+, X 15,0*.

8302031 - 23 -

Voorbeeld XI

3-(2-aminoëthyl)-g-cyclohegyl-15-indool-5-methaansulf onamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1:1:1:1).

(a) H-cyclohexyl-4-nitrobenzeenmethaansulfonamide.

5 Op analoge wijze als in voorbeeld IX(a) werd 4-nitrobenzeenme- thaansulfonylchloride (0,3 g) behandeld met cyclohexylamine (0,36 cm^) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding (0,25 g) werd verkregen met Smp . 170 - 171°C (uit ethanol(.

(b) 4-amino-N-cyclohexylbenzeenmethaansulfonamide.

10 Op een methode analoog aan die uit voorbeeld IX(b) werd het pro- dukt uit trap (a) (6,¾ g) gehydrogeneerd onder vorming van de in de aanhef genoemde verbinding (5,0 g) met Smp. 141 - 143°C (uit isopropa-nol).

(c) li-cycloheayl-k-hydrazinobenzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

15 Analoog aan de werkwijze uit voorbeeld IX(c) werd het produkt uit trap (b) (1,0 g) gediazoteerd en gereduceerd met stannochloride onder vorming van de in de aanhef genoemde verbinding als een witte vaste stof.(0,25 g), Smp. 158 - 160°C, 90% zuiver.

D.l.c. (N) Hf 0,16.

20 (d) 3-(2-aminoëthyl)-!ï-cyclohexyl-1H-indool-5-methaansulfonamide, ver binding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 1).

Op een wijze analoog aan die uit voorbeeld IX(d) werd het produkt uit trap (c) (0,19 g) gecondenseerd met k-chloorbutanaldimethyl-acetaal (0,09 g) en snel gechromatografeerd (kiezelgel 9385) (B) waar-25 bij het tryptamine werd verkregen als een kleurloos glas (0,1 g), dat werd opgelost in een heet mengsel van ethanol (9 ear) en water (1 cm ) en behandeld met een oplossing van creatinine en zwavelzuur (2 M; 1:1, 0,15 cm^). Na afkoelen en krassen werd de in de aanhef genoemde verbinding afgezet als een lichtroomkleurig kristallijne vaste stof (0,1 30 g)., Smp. 218 - 221°C (ontl.) na drogen in vacuo boven P^ gedurende 10 uren bij 60°C.

Analyse: gevondea voor O.HgSO^.HgO: C 44,7, Ηβ,1, ff Ik,7*; berekend : C 44,7, H 6,4, ff 14,9#.

35 8302031 - 2¾ -

Voorbeeld XII

3- (2-aminoëthyl)-N,N-dimethyl- 1H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

(a) ^-amino-N,N-dimethylbenzeenmethaansulfonamide.

Een suspensie van N, N- dimethy1-¾-nitrob enz e enmet h aans ul f onami de 5 {kt2 g) in 300 cm-3 methanol werd gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10$Ts palladiumoxyde op kool (1 g) bij atmosferische temperatuur en druk. Na 1 uur was de waterstofopname voltooid. De katalysator werd afgefiltreerd met Hyflo, gewassen met ethylacetaat (!+00 cm^)', het oplosmiddel werd verdampt en de in de aanhef genoemde verbinding werd 10 verkregen als een roomkleurige vaste stof (3»3 g) met Smp. 151 - 152°C.

(b) k-hydrazino-N,N-dimethylbenzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

Aan een geroerde suspensie van het produkt uit trap (a) (3,2 g) o o «

in geconcentreerd zoutzuur (35 cnr) en water (17 cet) bij -5°C (ijs-zoutbad) werd een oplossing toegevoegd van 1,1 g natriumnitriet in 15 3 cm^ water met zodanige snelheid, dat de temperatuur niet boven 0°C

kwam. Na 10 minuten roeren werd de verkregen gele oplossing gevoegd bij een oplossing van stannochloridedihydraat (17 g) in geconcentreerd zoutzuur (ij-O cm^) bij -10°C met zodanige snelheid, dat de temperatuur niet boven 0°G steeg. Het roeren werd 1 uur voortgezet bij kamertenpe- . 3 20 ratuur, de vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met 500 cm ether en in vacuum gedroogd bij kamertemperatuur. Het ruwe produkt (2,95 g) werd gekristalliseerd uit hete ethanol (b0 cmJ) en methanol (20 chi'5) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een witte vaste stof (1,6 g) met Smp, 155 - 156°C.

25 (c) 3-(2-aminoëthyl)-N,N-dimethyl-IH-indool-5-methaansulfonamide, male-

Een oplossing van het produkt uit trap (b) (1 g) en ij-chloorbu-tanaldimethylacetaal (0,7 g) in ethanol : water (5 : 1, 50 cm^) werd 1 uur en Uo minuten gekookt. Na afkoelen werd de oplossing drooggedampt 30 onder verminderde druk. Het roodbruine residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie (3) waarbij het tryptamine werd verkregen als een olie (0,13 g). Een oplossing hiervan in 5 cmr ethanol werd behandeld met 0,05¾. g maleïnezuur en daarna ingedampt tot een schuim, dat werd ge-tritureerd met ether en in vacuo gedroogd bij 80°C, waarbij de in de 35 aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een hygroscopische vaste 8302031 - 25 - stof (o,c6g)

Analyse: gevonden voor Ο^Η^ΪΓ^Ο^.Ο^Ξ^Ο^; c 51,6, H 6,0, N 10,1$; "berekend : C 51,^, H 5,8, N 10,6%.

5 D.l.c. (F) Sf 0,3fc.

Bij een andere proef werd een hete oplossing van het tryptamine •3 (0,07 g) ia ethanol : water (8 : 1,6 cnr3) "behandeld met een oplossing

O

van creatinine en zwavelzuur (1 : 1, 0,125 cm , 2 N) dat werd toegevoegd in een portie en na afkoelen kristalliseerde de in de aanhef ge-10 noemde verbinding als het creatinine-sulfaatadditieprodukt (85 mg),

Smp. 197 - 19Ö°C na drogen bij 60°C.

Analyse: gevonden voor C^, Ο^Η,^Ο.HgSO^.H^O: C ^0,3, H 5,7, N l6,; berekend : C Uo,0, H 5,9, N 16,5¾.

15 Voorbeeld XIII

3- (2-aminoëthyl) -N- (2-fenylethyl)-1H-indool-5-methaansulfonamide, hy-drochloride-kwarthydraat.

(a) U-nitro-JT-(2-fenylethyl)-benzeenmethaansulfonamide.

Op een wijze analoog aan die uit voorbeeld IX(a) werd U-nitro-20 benzeenmethaansulfonylchloride (6,0 g) gecondenseerd met 2-fenylethyl-amine (8 cm^) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een lichtbruine vaste stof (7,5 g), Smp. 101 - 103°C.

(b) 5-amino-X-(2-fenylethyl)benzeenmethaansulfonamide.

Op een wijze analoog aan die uit voorbeeld IX(b) werd het pro-25 dokt uit trap (a) (7,0 g) in ethanol gehydrogeneerd tot de in de aanhef genoemde verbinding die werd verkregen als een witte vaste stof (6,0 g) met Smp. 123 - 125°C (uit ethanol).

(c) J+-kyörazino-If-(2-fenylethyl)-benzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

30 Analoog aan de werkwijze uit voorbeeld IX(c) werd het produkt uit trap (b) (U g) gediazoteerd en gereduceerd tot de in de aanhef genoemde verbinding (3,0 g) met Smp. 160 - 163°C (uit ethanol).

(d) 3-(2-aminoëthyl)-ΙΓ-(2-fenylethyl)-1H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride, kwarthydraat, 35 Op een wijze analoog aan die uit voorbeeld IX(d) werd het-pro- 8302031 - 26 - dukt uit trap (c) (2,0 g) gecondenseerd met l*-chloorbutanaldimethyl-acetaal (1,0 g) en snel gechromatografeerd (kiezelgel 9385) waarbij bet tryptamine werd verkregen als een gele olie. Deze olie werd opgelost •3 in 10 cm methanol, aangezuurd met een oplossing van HC1 m ethanol O *3 5 (ca. 2 cnr) en verdund met 200 cm ether. De ether werd van de gevorm-de gom af gegoten en vervangen door droge ether (206rucmT). Bij krassen kristalliseerde de gom en de verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en in vacuum gedroogd, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een roomkleurige vaste stof (0,65 g) met Smp. 115 - 10 119°C.

Analyse: gevonden voor C^H^OgS.HCl.0,25^0: C 51,25;, H 6,2, H 10,3*; berekend : C 57,3,, H 6,2, N 10,5*.

D.l.c. (J) Hf 0,1*.

15 Voorbeeld XIV

3- (2-aminoëthyl) -N- (2-propenyl) - 1H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride , (a) l*-nitro-N-(2-propenyl)benzeenmethaansulfonamide.

l*-nitrofenylmethaansulfonylchloride (5,0 g) werd opgelost in *3 20 droog dichloormethaan (50 cnr) en gedruppeld bij een geroerde oplossing van allylamine (3,3 cm^) in droog dichloormethaan (50 cm^) bij kamertemperatuur ‘onder stikstof in de loop van '15 minuten. Het roeren werd nog t5 minuten voortgezet. Het mengsel werd gewassen met water (3 x 50 cm^), gedroogd met magnesiumsulfaat en daarna, werd het oplosmiddel ver-25 dampt, waarbij een zeer lichtgele* vaste stof achterbleef (5,22 g). Een monster (0,26 g) werd herkristalliseerd uit ethanol, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als zeer lichtgele naaldjes (0,182 g), Smp. 118 - 120,5°c.

(b) l+-amino-H-(2-propenyl)benzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

O

30 Natriumboorhydride (0,37 g) in ethanol (120 cmJ) werd in de loop van 30 minuten gedruppeld bij een geroerde oplossing van het produkt uit trap (a) (5,0 g) en stannochloridedihydraat (22 g) in ethanol (1*00 cm^) bij 65°C onder stikstof, Ha nog 30 minuten roeren bij 65°C werd

O

het mengsel afgekoeld in een ijsbad en 1*00 cm·3 ijswater gevolgd door 35 1*0 cm^ 5 N HaOE-oplossing (tot pH = 8) werden toegevoegd, waarbij een 8302031 - 27 - melkachtige emulsie ontstond. De ethanol werd bij verminderde druk

O

afgedampt, een extra hoeveelheid 5 H NaOH-oplossing (110 cm ) werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met 3 x 250 cm ethylace-taat. De organische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd met mag-5 nesiumsulfaat en drooggedam.pt, waarbij een gele vaste stof (U,96 g)

O

achterbleef. Een monster hiervan (0,3 g) werd opgelost in 1,5 cm° etha-

O

nol en een oplossing van HC1 in ethanol (ca. 3 M, 0,6 cm°) werd toegevoegd, waarbij een lichtgeel neerslag ontstond, dat werd afgefiltreerd en bij U5°C in vacuum gedroogd, waarbij de in de aanhef genoemde ver-10 binding werd verkregen als lichtgele kristallen (0,239 g), Smp. 153,5-155°C.

(c) U-hydrazino-U-(2-propenyl)benzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

O

Een oplossing van natriumnitriet (1,06 g) in 2,5 cm° water werd tussen -8°C en -3°C onder stikstof gedruppeld bij een geroerde oplos-

O

15 sing van het produkt uit trap (b) (3,5 g) in 5 If zoutzuur (28 cm0) en het roeren werd bij ongeveer -3°C nog 80 minuten voortgezet. Het mengsel werd gefiltreerd en het heldere gele filtraat werd uit een met ijs gekoelde en van een mantel voorziene druppeltrechter toegedruppeld aan een geroerde oplossing van 17,5 g stannochloridedihydraat in gecon-20 centreerd zoutzuur (17,5 cm^) tussen -2°C en +1°C in de loop van 35 minuten. Ha opwarmen tot 10°C in de loop van 15 minuten werd het mengsel gefiltreerd en het residu werd gewassen met U x 5 cm^ geconcentreerd zoutzuur en 4 x 30 cm° droge ether en gedroogd, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een zeer lichtgele vaste 25 stof (2,Uk g) met Smp. 163 - l66°C, welk produkt 5% anorganisch materiaal bevatte.

(d) 3-(2-aminoëthyl) -ΪΓ- (2-propenyl)- 1H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride.

Het produkt uit trap (c) (1,5 g) verd gekookt met U-chloorbuta-

O

3C naldimethylacetaal (0,83 g) in 5 : 1 ethanol : water (75 cm ) onder roeren en in een stikstofatmosfeer gedurende 1,5 uur. Het mengsel werd 3 uitgegoten in 25 cm 8/5’s waterig natriumbicarbonaat en de ethanol werd bij kamertemperatuur onder verminderde druk afgedampt. Het mengsel

O

werd geëxtraheerd met k x kO cm ethylacetaat en de organische fasen 35 werden gewassen met pekel, gedroogd met magnesiumsulfaat en droogge- 8302031 - 28 - dampt, waarbij een bruine olie achterbleef (1,62 g). Verder extraheren van de waterlagen met 3 x 1+0 cm"5 but anon, drogen daarvan met magnesium-sulfaat en droogdampen leverde nog een extra hoeveelheid (0,3 g) bruine olie, 5 De verenigde ruwe produkten werden gezuiverd door snelle chroma- tografie (kiezelgel 9385-H) waarbij een lichtgeel schuim werd verkre-

O

gen (0,55 g). Het schuim werd opgelost in 2 cnr absolute ethanol en

O

daarna werd een oplossing van HC1 in ethanol (ca. 3 M, 0,6 cnr) toegevoegd, waardoor een heldere oplossing ontstond met pH =* 3. Toevoeging

O O

10 van 10 cm ethylacetaat, gevolgd door 60 cm0 droge ether leverde een . . 3 wit neerslag, dat werd getritureerd met 3 x 10 cm droge ether, af gefiltreerd en in vacuo gedroogd bij kamertemperatuur, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een poedervormige witte vaste stof (0,U8k g), Smp. ca. 90 - 150°C, na drogen bij 75°C.

15 D.l.c. (L) Rf 0,1+5.

Analyse: gevonden voor C^H^N^S.HCl: C 50,7, H 5,9, 5 12,3*; berekend : C 51,0, H 6,1, N 12,7*.

Voorbeeld XV

20 3-(2-aminoëthyl)-N-(1-methylethyl)-1H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding met maleinezuur (2:3).

(a) N-( 1-methylethyl)-l+-nitrobenzeenmethaansulfonamide,

Op een wijze soortgelijk aan die uit voorbeeld IX(a) werd U-ni-trobenzeenmethaansulfonylchloride (5 g) omgezet met isopropylamine

O

25 (5,63 cnr) onder vorming van de in de aanhef genoemde verbinding (U, 1 h- g) met Smp. 1U6 - 1I+7°C (uit ethanol).

(b) l+-amino-N-(1-methylethyl)benzeenmethaansulfonamide.

Met een werkwijze analoog aan die beschreven in voorbeeld IX(b) werd het produkt uit trap (a) in ethanol gehydrogeneerd tot de in de 30 aanhef genoemde verbinding (2,1+5 g) met Smp. 105 - 107°C (uit isopropa-nol).

(c) l+-hydrazino-H-(1-methylethyl)benzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld IX(c) werd 35 het produkt uit trap (b) gediazoteerd en gereduceerd tot de in de aan- 8302031 - 29 - hef genoemde verbinding die verkregen verd als een vit poeder (1,5 g), dat door titreren met perjodaat voor 79# zuiver bleek.

D.l.c. (A) Hf 0,36.

(d) 3-(2-aminoëthyl)-2Γ-(1-methylethyl)-1H-indool-5-methaansulfonamide 5 verbinding met maleinezuur (2 : 3).

Een mengsel van het produkt uit trap (c) (1,5 g) met U-chloor-

O

butanaldimethylacetaal (0,7 g) in een mengsel van ethanol (35 cnr) en vater (5 cm^) verd 30 minuten verhit op 50°C. Hieraan werd ammoniumace-taat (0,97 g) toegevoegd en het mengsel verd ^ uren gekookt. De suspen- 3 10 sie verd daarna verdund met 200 cm vater en de vaste stof verd afge- . · 3 filtreerd. Het filtraat verd gevassen met 3 x 50 cm ethylacetaat en de vasvloeistof verd veggevorpen. De vaterige laag verd basisch gemaakt door toevoeging van vast kaliumcarbonaat (30 g) en het mengsel verd ge-

O

extraheer! met U x 50 cm ethylacetaat, de extracten verden gedroogd 15 met natriumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt. De achterblijvende olie verd gechromatografeerd met elutiemiddel (B) en het ver-kregen tryptamine (0,2 g) verd opgelost in 5 cm ethanol, 78,5 mg male- 3 mezuur m 5 cm ethanol verd toegevoegd en de oplossing verd drooggedampt, vaarbi'j een lichtbruine gom achterbleef. Tritureren met 3x5 3 . . .

20 cm isopropanol leverde de m de aanhef genoemde verbinding als een lichtbruin poeder (0,21 g), Smp. 150 - 152°C.

Analyse: gevonden voor C^Hg^OgS.1,50^0^: C 50,9, H 5,9, N 8,6#; berekend : C 51,2, H 5,8, ΪΓ 9,0#.

25 D.l.c. (H) Ef 0,30.

Voorbeeld XVI

3-(2-aminoëthylJ-üT-ethyl-1E-indool-5-methaansulfonamide, maleaat, hemihydraatverbinding met diëthylether (10 : 10 : 5 : 1).

(a) U- amino-il-ethy lbenzeenmethaansulfonaraide.

30 Een oplossing van JT-ethyl-^-nitrobenzeenaethaansulfonamide (h,35

O

g) in 125 cm° varme ethanol verd gevoegd bij 10# palladiumoxyde op kool (0,75 g, 50#*s vaterige pasta) die tevoren vas gereduceerd in 25 cm ethanol en de verbindingen verden gehydrogeneerd bij atmosfen-

O

sche druk. Ha 20 minuten hield de vaterstofopname op (1 h-00 cm ). De 35 suspensie verd gefiltreerd en de katalysator verd gevassen met 100 cm 3 8302031 3 - 30 - methanol en 100 cm ethanol. Verdampen van de verenigde filtraten en wasmiddelen leverde een grijze vaste stof (2,0 g) die werd gekristalli-seerd uit isopropanol (120 cm-3) waarna de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als roomkleurige micronaaldjes (1,1+8 g), Smp. 161 -5 161+°C.

(b) N-ethyl-i+-hydrazinobenzeenmethaansulfonamide hydrochloride.

O

Natriumnitriet (1,01 g) in 12 cm water werd langzaam gevoegd bij een bij -5°C geroerde oplossing van het fijngemalen, produkt uit o trap (a) (3,11+ g), in geconcentreerd zoutzuur (30 cm-3) waarbij men de 10 temperatuur beneden 0°C hield. Het verkregen mengsel werd daarna bij -5°C nog 15 minuten geroerd en vervolgens langzaam gevoegd bij een bij -5°C geroerde oplossing van 16,52 g stannochloride in 30 cm"1 geconcentreerd zoutzuur, waarbij de oplossing steeds beneden 0°C werd gehouden.

15 Nadat men het mengsel een uur lang had laten opwarmen tot kamer temperatuur werd de suspensie gefiltreerd en de vaste stof werd gewassen met ether, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een witte vaste stof (2,06 g) met Smp. 169 - 1T0°C.

(c) 3- (2-aminoëthyl) -N-ethyl- 1H-indool-5-methaansulfonami de maleaat 20. hemihydraat verbinding met diëthylether (10 : 10 : 5 : 1).

Een oplossing van het produkt uit trap (b) (0,1*25 g) en i+-chloor-butanaldimethylacetaal (0,21+4 g) in ethanol/water (5:1) (20 cm^) werd 1+0 minuten geroerd bij 50°C. Ammoniumacetaat (0,739*+ g) werd toegevoegd en daarna werd de pH van de oplossing ingesteld op 1+ door toevoeging 25 van zoutzuur. De verkregen Oplossing werd daarna 2 uren gekookt.

. . 3

Het lichtbruine mengsel werd verdund met 200 cm water en gewas - 3 ...

sen met 3 x 100 cm ethylacetaat. De waterige oplossing werd basisch gemaakt met vast kaliumcarbonaat en daarna geëxtraheerd met 1+ x 100 cnr ethylacetaat. Be extracten werden gedroogd met magnesiumsulfaat en 30 drooggedam.pt. Hierbij verkreeg men een bruin schuim (0,38 g) dat werd gezuiverd door chromatografie (ïl) waarbij het tryptamine werd verkregen als een lichtbruine gom (0,11+35 g).

O

Een oplossing van de base (0,11+35 g) in 2 cnr methanol werd be-

O

handeld met 0,05916 g maleinezuur in 2 cm methanol. De verkregen op-35 lossing werd drooggedampt onder verminderde druk, waarbij een licht- 8302031 t * - 31 - bruine gom "werd verkregen, die verd getritureerd met vatervrije di-ethylether, waarbij de in de aanbef genoemde verbinding verd verkregen als een roomkleurig poeder (0,09 g) met Smp. 139 - lk2°C.

D.l.c. (H) Rf 0,U.

5 Analyse: gevonden voor Ο^^Ο^.^Η^Ο^Ο.0,10^0: C 50,1, H 6,8, N 9,^5 berekend : C 50,5, H 6,1, Ν10,2ί.

Voorbeeld XVII

3-(2-aminoëthyl)-1H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride.

10 (a) U-aminobenzeenmethaansulfonamide.

Een suspensie van k-nitrobenzeenmethaansulfonamide (7,11 g) en

O

5% palladiumoxyde op kool (1,U g) in 1,1 dmJ ethanol werd gehydroge-neerd bij kamertemperatuur en atmosferische druk. De reactie werd af-

O

gebroken nadat 2,5 dmJ waterstof was opgenomen en de katalysator werd 15 afgefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding verd verkregen als vaste stof (^,72 g). Herkristal-liseren van een monster uit ethanol leverde analytisch zuiver materiaal met Smp. 166°C (belletjes).

(b) U-hydrazinobenzeenmethaansulfonamide-hydrochloride.

3 20 Een oplossing van 1,12 g natnumnitriet m 10 cm water werd bij 0 tot -5°C in de loop van 10 minuten onder roeren toegedruppeld aan een pasta van het produkt uit trap (a) (3,0 g) in 4,8 cm zoutzuur.

Het mengsel werd daarna afgekoeld tot -5°C en in de loop van 10 minuten in porties toegevoegd aan een krachtig geroerde oplossing van 5,02 g 25 natriumsulfiet en -5-g natriumacetaat in Uo cm^ water bij 0 tot -5°C.

Ha 20 minuten liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur in de loop van 1 uur en het werd daarna .1 uur verhit op 75 - 85°C. De oplossing werd gefiltreerd en aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur (5,2 cm^} en op 80 - 85°C verhit, waarna nog 28 cm^ geconcentreerd zout-30 zuur werd toegevoegd. De oplossing werd daarna afgekoeld en de in de aanhef genoemde verbinding scheidde zich af als een roomkleurige vaste stof (2,15 g) en deze werd zender verdere zuivering gebruikt in de volgende trap.

D.l.c. methanol-ethylacetaat (1 : k) Hf 0,6, 0,9 (gering).

35 (c) 3-ƒ"2-(1,3-dihydro-1,3-dioxc-2H-iso£ndool-2-yl)ethyl_7-1H-indool- 8302031 - 32 - 5-methaans ulfonami de.

Een mengsel van 2-(U,li—diëthoxybutyl)-1H-isoindool-1,3(2H)-dion (0,58 g), het produkt van trap (h) (0,51 g) en 50$’s waterig azijnzuur (20 cm^) werd opgewarmd tot een gele oplossing, welke daarna onder 5 stikstof 2 uren werd gekookt. Het mengsel werd afgekoeld en geëxtra- •5 heerd met 5 x 25 cm ethylacetaat. De extracten werden gewassen met 3 3 x 30 cm water, gedroogd met natriumsulfaat en ingedampt tot een gom, die hij tritureren met ether een roomkleurige vaste stof vormde (0,57 g). Deze werd gechromatografeerd met ethylacetaat als elutiemiddel 10 waarna het produkt werd verkregen als een gom, die stolde hij tritureren met ether. Dit materiaal (0,29 g) werd uit aceton geabsorbeerd op een PLC-plaat (Merck kiezelgel 60 F25^, 20 x 20 cm) en tweemaal geëlu-eerd met ethylacetaat-cyclohexaan (1 : 1). Het zuivere indool werd uit de stationaire fase geïsoleerd door Soxhlet-extractie met ether geduren-15 de 1 dag. Verwijderen van het oplosmiddel leverde een gom, die hij tritureren met ethylacetaat de -in de aanhef genoemde verbinding leverde als een roomkleurige vaste stof met Smp. 186 - 188°C (32 mg).

(d) 3- (2-aminoëthyl) - 1H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride..

Het produkt van trap (c) (0,3 g) werd opgenomen in een oplossing

O

20 van methylamine in ethanol (38$, 8 cnr) onder vorming van een helder gele oplossing, die bij kamertemperatuur 3 uren werd bewaard. Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd en het achterblijvende gom werd op-nieuw verdampt met ethanol (2x8 cmJ) en daarna opgenomen in 5 cm methanol en gefiltreerd. Het filtraat werd behandeld met etherisch HC1 25 en verdund met 50 cm ethylacetaat. Een gomachtige vaste stof scheidde zich af, die uit methanol werd geadsorbeerd op een PLC-plaat (Merck kiezelgel 60, 20 x 20 cm) en geëlueerd met een mengsel van ethylacetaat, isopropanol en water en 0,88 ammonia (25 : 15 :8:2). Het sulfonamide

O

werd uit de stationaire fase geëxtraheerd met 6 x 10 cm-3 methanol. De 30 methanoloplossing werd gefiltreerd en ingedampt tot een gom. Deze gom werd opgenomen in ethylacetaat en gefiltreerd om SiOg te verwijderen en daarna behandeld met een oplossing van HC1 in ether. De in de aanhef genoemde verbinding scheidde zich af als een roomkleurige vaste stof (25 mg) met Smp. 237 - 239°C (ontl.).

35 Analyse: 8302031 - 33 - gevonden voor C^H^N^O^S.HCl: C U5,5, H 5,6, N 13,5^ï berekend : C 1*5,6, H 5,6, N 14,5#· D.l.c. (L) Rf 0,37.

Voorbeeld XVIII

5 3-(2-amino-ethyl) - 1H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

(a) Fenylmethyl-/' 2.-£ 5-Γ(aminosulfonyl)methyl_7- 1H-indool-3-yl_7-ethyl_7carbamaat.

Een oplossing van het produkt uit voorbeeld XVII(c) (1,38 g) o 3 3 en 0,72 cur hydrazinehydraat in 80 cm ethanol en 20 cm ethylacetaat 10 werd 2 uren gekookt. Het mengsel werd af gekoeld tot kamertemperatuur en de verkregen gele vaste stof werd af gefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met verzadigd kaliumcarbonaat (2 x 30 cmr), het oplosmiddel werd verdampt en de ruwe vrije base, die identiek was met het produkt uit voorbeeld XVII (d) werd gébruikt bij de volgende stap zonder verde- 15 re zuivering.

Een suspensie van de base in verdund natriumcarbonaat (2 N; 50

O O

cm0) werd behandeld met 1 cnr benzyl chloor formaat en bij kamertemperatuur 1 uur geroerd. De verkregen suspensie werd geëxtraheerd met b x 30 3 cm ethylacetaat, de organische laag werd gedroogd met magnesiumsul-20 faat, het oplosmiddel werd verdampt en het ruwe produkt, een zwarte olie (1,7 g) werd gezuiverd door kolomchromatografie (M) onder vorming

O

van een olie (0,6 g). Kristalliseren uit 40 cm chloroform leverde de in de aanhef genoemde verbinding als een witte vaste stof (0,4 g) met Smp. 71* - 75°C.

25 (b) 3-(2-aminoëthyl)-1 H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat*

O

Hét produkt uit trap (a) (0,1U g) werd in 10 cm methanol gehy-drogeneerd met tevoren gereduceerd 10#’s palladiumoxyde op kool (0,08 g) tot. 1de waterstofabsorptie ophield. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd gezuiverd door chro-30 matografie (F) waarbij het tryptamine werd verkregen als een olie (0,057

O O

g) die werd behandeld met 0,026 g maleinezuur in 5 cm° ethanol en 1 cm° methanol. Het oplosmiddel werd verdampt en de residu-olie kristalli-seerde uit absolute ethanol (2 cnr) onder vorming van de in de aanhef genoemde verbinding als een lichtbruine vaste stof (0,03 g) met Smp.

35 17^ - 175°C.

8302031 -3^-

Analyse: gevonden voor C^H^IT^OgS.C^ÏÏ^O^: C U8,6, H 5,2, ET 10,7$; "berekend : C 1*8,8, H 5,2, I 11,b$.

D.l.c. (L·) Rf 0,37.

5 Voorbeeld XIX

3-A 2-(methylamino)ethyl_7- 1H-indool-5-methaansulfonanu.de, maleaat.

(a) · b-f 2-(3-cyanopropylideen)hydrazino_7benzeenmethaansulfonamide.

Een dikke suspensie van bet produkt uit voorbeeld XVII(b) (0,32 g) in 2 cm^ water werd bij kamertemperatuur geroerd en een oplos-

O

10 sing van 3-cyaanpropanaldimethylacetaal (0,26 g) in 1 cnr methanol werd toegevoegd, gevolgd door toevoeging van zoutzuur (2 N; 5 druppels). Het roeren werd 3 uren voortgezet. De gevormde niet geheel witte vaste stof werd afgefiltreerd en in vacuo gedroogd bij 20°C, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen (0,31 g), Snip. 175 -15 176°C.

(b) 3-tcyanomethyl)-1H-indool-5-methaansulfonamide.

Een suspensie van het produkt uit trap (a) (3,1 g) en 30 g poly-

O

fosfaatester in 60 cnr chloroform werd 10 minuten gekookt en daarna uit gegoten op ijs en geëxtraheerd met k x 20 cnr chloroform. De verenig-20 de organische extracten werden gedroogd, het oplosmiddel werd verdampt en de achterblijvende olie werd gezuiverd door chromatografie (G) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een gele vaste stof (0,32 g) met Smp. 18U - 185°C.

(c) 3-Γ2-(methylamino)ethyl_7-1H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

25 Een oplossing van het produkt uit trap (b) (0,21 g) in ethano-

O

lisch methylamine (20 cm ; 30 gew.$) werd gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10%fs palladiumoxyde op kool (0,h g) (als 50$'s waterige

O

pasta) in 10 cnr ethanol bij kamertemperatuur en atmosferische druk gedurende 3 uren. De katalysator werd afgefiltreerd met Hyflo en het fil-30 traat werd drooggedampt tot een olie.

Chromatografie (N) en (0) leverde de vrije base als een witte *3 vaste stof (0,18 g). Deze werd opgelost in hete ethanol (10 cm' ) en 3 een oplossing van 0,1 g maleinezuur in 3 cm ethanol werd toegevoegd.

O

Ether (10. cnr) werd toegevoegd tot een wolkachtige oplossing ont- 35 stond. Ha afkoelen zette de in de aanhef genoemde verbinding zich af 8302031 - 35 - als een roomkleurig poeder (75 mg) met Smp. 153 - 15k°C.

Analyse; gevonden voor C 50,0, E 5,l·, H 10,8$; berekend ; C 50,k, H 5,0, li 11,0$.

5 D.l.c. (0) Ef 0,27.

Voorbeeld XX

3-/"2-(ethylamino)ethyl_7-1ïï-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride, hemihdraat, verbinding met ethanol (5:5: 2,5: 1).

Een oplossing van het produkt uit voorbeeld XIX(b) (0,32 g) in

O

10 ethanolisch ethylamine (30 cnr; 33 gew.$) werd gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10$fs palladiumoxyde op kool (0,k g, 50$fs waterige pas-ta) in 10 cm ethanol bij kamertemperatuur en atmosferische druk gedurende 1 nacht. De katalysator werd afgefiltreerd met Hyflo en het fil-traat werd drooggedampt tot een olie (0,30 g). Chromatografie (0) le-15 verde de vrije base als een schuim (0,28 g). Een oplossing van het tryp-

λ O

tamine (0,28 g) in absolute ethanol (10 cur) en methanol (10 car) werd behandeld met ethanolisch HC1 (koelen met ijs) tot pH = 1, ether (20

O

cm ; werd toegevoegd en de verkregen suspensie werd een nacht in de koelkast bewaard. De in de aanhef genoemde verbinding werd de volgende 20 dag af gefiltreerd als een wit poeder (0,2k g) met Smp. 1^3 - lUk°C.

Analyse; gevonden voor C^H^OgS.HCl.O,5^0.0,20^0: C U8,1, H 6,3, N 12,U$; berekend : C ^7,9, H 6,7, N 12,5$.

D.l.c. (0) Rf 0,U8.

25 Voorbeeld XXI

3-jT 2-dimethylamino)ethyl_7-1H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride, verbinding met isopropanol (10 ; 10 : 1,5).

Een oplossing van het produkt van voorbeeld XIX(b) (0,2 g) in *3 methanolisch dimethylamine (1 ; 1, 20 car) werd gehydrogeneerd met te-30 voren gereduceerd 10$ ’s palladiumoxyde op kool (0,k g, 50$'s waterige

O

pasta) in methanol (10 cm ) bij kamertemperatuur en atmosferische druk gedurende 5 uren. De katalysator werd afgefiltreerd (Hyflo) en het fil-traat werd drooggedampt tot een olie. Chromatografie (B) leverde het tryptamine als een wit schuim (0,16 g). Een oplossing van HC1 in etha-35 nol werd gedruppeld bij een koude oplossing (ijsbad) van de vrije base 8302031 - - 36 -

O

in h cur isopropanol tot de pH gelijk was aan U en de in de aanhef genoemde verbinding sloeg neer als een wit poeder (0,1U g), Smp. 237 -239°C.

Analyse: 5 gevonden voor C^H^ÏÏ^OgS.HCl.0,150^0: C ^9,1» H 6,5» N 12,6*; berekend : C k9,ht H 6,5, N 12,9*.

D.l.c. (B) Hf 0,23.

Voorbeeld XXII

N-methy1- 3-Γ 2- (methylamino) ethyl_7-.ÏH-indool-5-fflethaans ulfonanu.de, 10 verbinding met maleïnezuur en ethanol (10 : 10 : 1)

Een oplossing van het produkt van voorbeeld II(b) (0,9 g) in droog tetrahydrofuran (20 cm^) werd toegevoegd aan een suspensie van

O

lithiumaluminiunüiydride (0,9 g) in droog tetrahydrofuran (100 cnr) en 2 uren gekookt. De verkregen suspensie werd afgekoeld, behandeld met 15 een verzadigde oplossing van kaliumcarbonaat (koelen met ijs), geëx- traheerd met 3 x 25 cm methanol en het extract werd drooggedampt.

De verkregen olie werd gezuiverd door kolomchromatografie (K) waarbij het tryptamine werd verkregen als een olie (0,37 g)· Dit werd opgelost in 5 cm^ absolute methanol en behandeld met een oplossing van malexne-20 zuur in ethanol (0,5 M; 2,6 cm^). Een kleverig neerslag werd verkregen. Methanol werd toegedruppeld tot een heldere oplossing was verkregen, 3 welke daarna onder verminderde druk werd ingedampt tot ongeveer 1 cm en de in de aanhef genoemde verbinding kristalliseerde als een niet geheel witte vaste stof (0,2 g) met Smp. 123 - 12k°C.

25 Analyse: gevonden voor C^H^iV^S.C^H^.O, IC^HgO: C 51,0, H 5,8, N 10,1*; berekend : 0 51Λ, H 5,9, H 10,U5*.

D.l.c. (K) Rf 0,32.

Voorbeeld XXIII

30 N-met hy 1-3-/* 2-(methylamino) ethyl_7- 1H-indool-5-methaansulfonamide (a) 3-(2-chloorethyl)-ïï-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide.

Een oplossing van het produkt uit voorbeeld VI(a) (0,25 g) in 3 3 cm chloroform werd gevoegd bij een oplossing van 2,5 g polyfosfaat- 3 ester m 3 cm chloroform en de oplossing werd onder roeren 5 minuten 35 gekookt. De oplossing werd donkergeel. Daarna werd de oplossing afge- 8302031 3 - 37 - koeld en uitgegoten op 20 g ijs en 5 cm chloroform en geroerd. De pH van de waterige fase werd op 8 gebracht door toevoegen van natriumbicarbonaat en de organische laag werd afgescheiden. De waterlaag werd 3 geëxtraheerd met U x 20 cm chloroform en de extracten werden gedroogd 5 met natriumsulfaat. Afdampen van het oplosmiddel in vacuum leverde het ruwe 3-chloorethyiindool als lichtbruine viskeuze olie (0,677 g) welke zonder verdere zuivering in de volgende proef werd gebruikt.

D.l.c. (P) Rf 0,58 (hoofdcomponent), Rf 0,6¾ (gering).

(b) N-methyl-3-Γ 2-(methylamino)ethyl_7- lH-indool-5-methaansulfonamide. 10 Het produkt van trap (a) (0,677 g) werd opgenomen in 33# fs me-

O

thylamine in ethanol (25 cur) en 16 uren verhit in 'een stalen autoclaaf op 80 - 90°C. De verkregen donkergele oplossing werd ingedampt tot een lichtbruine olie (1,25 g) welke werd gechromatografeerd (J) waarna de in de aanhef genoemde verbinding (0,039 g) werd verkregen als -een licht-15 gele glasachtige stof, welke door H.M.R. en d.l.c. (L) Rf 0,¾ identiek bleek te zijn met het produkt uit voorbeeld XXII.

Voorbeeld XXIV

3-(2-aminoëthyl)-1H-indool-5-methaansulfonamide hemisuccinaat.

Een mengsel van het produkt uit voorbeeld XVII, trap (b) (10,0 20 g) en k-chloorbutanaldimethylacetaal (6,23 g) in 26q cnr ethanol en 53 cm^ water werd 1,5 uur geroerd bij 50°C. Daarna werd 8,69 g ammonium-acetaat toegevoegd en de verkregen melkachtige stof werd onder roeren 3,5 uren gekookt. Het mengsel werd afgekoeld en in vacuum ingedampt 3 tot ongeveer 30 cm . Het oranje residu werd verdeeld tussen 5 N kalium- 3 3 25 carbonaat (800 cm) en 3 x 500 cm ethylacetaat. De verenigde organi-sche extracten werden gewassen met 5 N kaliumcarbonaat (200 cmJ) en

O

net water (200 cnr). De organische oplossing werd gedroogd met natrium-sulfaat en in vacuum ingedampt. De achterblijvende bruine olie werd ge-chrcmatografeerd (J) waarbij een bruine olie werd verkregen die lang-30 zaam kristalliseerde (2,12 g).

Een gedeelte van dit materiaal (1,0 g) werd opgelost in kokende *3 ethanol (25 cnr), en gevoegd bij een hete oplossing van barnsteenzuur (0,22 g) in .15 cm^ ethanol. De vaste stof die bij afkoelen kristalli- . 3 seerde werd af gefiltreerd, gewassen met 3 x 10 cm ethanol en in vacuum 35 bij 35°C 6 uren gedroogd waarbij de in de aanhef genoemde verbinding 8302031 - 38 - werd verkregen als lichtbruine microkristallen (1 a 18 g) met Smp. 230 -231>5°C (schuim). Dit produkt bleek door N.M.R. en d.l.c. (J, Rf 0,17) identiek te zijn met het produkt uit voorbeeld XVII(d).

Voorbeeld XXV

5 3-/" 2-(methylamino)ethyl__7-ïï-methyl-1H-indool-5~methaansulfonamide, maleaat kwarthydraat.

(a) 3-Γ 2-(formylamino)ethyl_7-N-methyl-1H-indool-5-methaansulionaiiiide.

Een mengsel van het produkt uit voorbeeld 1(c) in de vorm van de vrije base (0,53^· g) en ïï-formylimidazool (0,211 g) werd 30 minuten 10 geroerd in droog tetrahydrofuran (30 cm^). Ha verwijderen van het oplosmiddel door verdampen onder verminderde druk werd het residu verdeeld 3 3 tussen 50 cm chloroform en 50 cm 2 H zoutzuur. De waterige fase werd basisch gemaakt met 2 H natriumhydroxyde (pH = 9) en geëxtraheerd met 3 2 x 50 cm ethylacetaat. De verenigde organische extracten werden ge-15 droogd met natriumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt, waarbij een lichtgele gom achterbleef. Deze werd gechromatografeerd (J) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een kleurloze gom (0,35 g).

D.l.c. (J) Rf 0,81.

20 (b) 3-Γ 2- (methylamino) ethyl_7-H-methyl- 1H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat, kwarthydraat..

Aan een geroerde suspensie van lithiumalxmiiniumhydride (0,77 g)

O

in droog tetrahydrofuran (5 cuT) in een stroom stikstof werd een .oplossing toegevoegd van het produkt uit trap (a) (0,3 g) in droog tetrahy- •3 25 drofuran (10 cm· ). De suspensie werd 5 uren gekookt. Aan het ijskoude 3 . 3 ' mengsel werd 1 cm water m 9 cm tetrahydrofuran toegevoegd en de suspensie werd gefiltreerd door Hyflo. Verdampen van het filtraat leverde een lichtgele gom die werd gechromatografeerd (j) waarbij het tryptamine werd verkregen als een kleurloze gom (0,15 g). Deze werd opgelost in 3 / - · 3 30 2 cm heet 2-propanol en een oplossing van 0,062 g malemezuur m 1 cm ethanol werd toegevoegd. Bij afkoelen sloeg de in de aanhef genoemde verbinding neer als een niet geheel wit poeder (0,18 g) met Smp, 122 - 12^°C, identiek met het produkt uit voorbeeld XXII.

Voorbeeld XXVI

35 3-Γ 2-(ethylanri.no )ethyl_J-H-methyl-1H-indool-5-methaansulfonami de ver- 8302031 9 - 39 - "binding met creatinine en zwavelzuur (1 : 1 : 1).

Een mengsel van het product uit voorbeeld VII (0,2 g) en aceet-

O

aldehyde (0,Ql+l+ g) werd 15 minuten geroerd in 10 cm methanol. Aan de lichtgele oplossing werd 0,062 g natriumcyaanboorhydride toegevoegd 3 5 en het mengsel werd bij kamertemperatuur 1 uur geroerd. 2 cm 2 ΓΓ zoutzuur werd toegevoegd en het volume van de oplossing werd verminderd

O ‘O

tot ongeveer 2 cnr door indampen onder verminderde druk. Water (20 cnr) 3 werd toegevoegd en de oplossing werd gewassen met 25 cm ethylacetaat.

De fasen werden gescheiden, 5 g kaliumcarbonaat werd toegevoegd aan 10 de waterfase, welke daarna werd geëxtraheerd met 2 x 25 cm ethylacetaat, De verenigde organische extracten werden gedroogd met natriumsulfaat en drooggedampt tot een lichtgele gom, welke werd gechromatografeerd (J) waarbij het produkt werd verkregen als een kleurloze gom (0,08 g). Deze werd opgelost in k cnr ethanol welke 0,5 cm water bevatte en een

O

15 waterige oplossing van creatinine en zwavelzuur (1 : 1, 2 M; 0,11+ cnr) werd toegevoegd. Na afkoelen sloeg de in de aanhef genoemde verbinding neer als een wit poeder (0,089 g), met Smp. 19T - 198°C.

Analyse: gevonden voor C^Hg^OgS.C^H^O.HgSO^: C 1+2,6, H 5,9, N ΐ6,5ί; 20 berekend : C 1+2,7, H 6,0, N l6,6jf.

D.l.c. (J) Hf 0,37.

Voorbeeld XXVII

3-(3-aminopropyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding met HC1, water en ether (100 : 100 : 85 : 11) 25 (a) 2-»(5,5-dimethoxypentyl)-1H-isoxndool-1,3(2H)-dion.

Een mengsel van kaliumftaalimide (0,1+8 g) en 0,50 g 5-broompen-tanaldimethylacetaal in droog dimethylformamide (3 cm^) werd bij 90°C

5 uren geroerd en daarna afgekoeld. De verkregen gele suspensie werd 3 3 daarna verdeeld tussen water (30 cnr) en 3 x 30 cnr ethylacetaat. De 30 verenigde organische extracten werden daarna gedroogd met natriumsul faat en in vacuum drooggedampt.

De achterblijvende lichtgele olie werd gezuiverd door snelle chrcmatografie (kiezelgel 9385, ether) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een witte vaste stof (0,33 g), Smp. 3^,5-35 37°C.

8302031 - 1*0 - (b) 3-f 3- (1 j 3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl)propyl_7“^-inethyl- 1H-indool-5-methaansulfonamide.

Een suspensie van het pradukt uit trap (a) (2,55 g) en het product uit voorbeeld l(b) (2,50 g) in 10$'s waterig azijnzuur (200 cm^) 5 werd bij kamertemperatuur een half uur geroerd en daarna 1,25 uur gekookt. De gele gomachtige suspensie liet men afkoelen en deze werd 3 daarna geëxtraheerd met 3 x 200 cm ethylacetaat, het extract werd gedroogd met natriumsulfaat en in vacuum drooggedampt, waarbij een oranje schuim werd verkregen (3,59 g). Dit materiaal werd gebruikt in de on-10 derstaande trap (C). Een portie van dit schuim (0,50 g) werd gechroma-tografeerd (g) waarbij de onzuivere, in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een oranje schuim, dat niet kristalliseerde uit gebruikelijkeoorganische oplosmiddelen (0,1U g), Smp. 58 - 66°C.

D.l.c. Rf 0,3T (Q).

15 (c) 3-(3-aminopropyl)—ïï-methyl-IH-indool-5-methaansulfonaniide, verbinding met HC1, water en ether (100 : 100 : 85 11).

O

ïïydrazinehydraat (3,0 cm') werd gevoegd bij een geroerde en ko-kende suspensie van het produkt uit trap (b) (2,90 g) in 90 cm ethanol en het roeren werd nog 3 uren voortgezet. Ha afkoelen werd de gele 20 suspensie in vacuum drooggedampt en de achterblijvende gele vaste stof

O

werd verdeeld tussen 2 ΪΓ natriumbicarbonaatoplossing (150 chi'5) en 3 x 3 150 cm ethylacetaat. De verenigde organische extracten werden daarna gedroogd met natriumsulfaat en in vacuum drooggedampt.

Het achterblijvende gele schuim (1,06 g) werd gechromatografeerd 25 (J) waarbij een oranje gom (0,1*5 g) werd verkregen.

Een gedeelte van deze gom (0,39 g) werd opgelost in absolute ethanol (5 cm^) en een oplossing van HC1 in ethanol (1 cm^) werd toege- *3 voegd. De geroerde oplossing werd verdund met droge ether (ca. 80 cmJ) en de neerslaande vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met droge

O

30 ether (U x 15 cur) en gedroogd.

De vaste stof werd driemaal opnieuw neergeslagen uit absolute ethanol (ca. 15 cnr) waarbij het in de aanhef genoemde zout werd verkregen als een hygroscopische bruine vaste stof (0,085 g) met Smp.

212 - 215°C, welke langzaam overging in een gom.

35 D.l.c. (J) Rf 0,2.

8302031 - In -

Analyse: geronden voor C13E19H 0^.HC1.0,85H20.0,11CUH1(J0: Ch7,8, H 6,7, S 12,33»; "berekend : C 1+7,3j H 6,7, 5 H" 12,3^.

Voorbeeld XXVIII

Fenylmethyl/- 2.-£ JT£ (methylamino) sulfonyl_7methyl_7-1H-indool-3-yl_7 ethyl_7 c arbamaat.

lïatriumhydride (80# in olie, 13 mg) werd gevoegd bij een geroer-10 de en mefcijs gekoelde oplossing van het produkt uit voorbeeld XVIII(a) (150 mg) in droog dimethylformamide (3 cm^) onder stikstof. De suspensie werd bij kamertemperatuur een half uur geroerd en daarna afgekoeld 3 in ijs. 0,03 cm methyl jodide werd toegevoegd en de oplossing werd bij 3 kamertemperatuur 7 uren geroerd met nog 0,03 cm methyljodxde, die na 3 15 3 uren werd toegevoegd. De oplossing werd verdeeld tussen 30 cm water

O

en h x 20 cm ethylacetaat. De verenigde organische extracten werden

O

daarna gewassen met water (!t x 20 car), gedroogd met natriumsulfaat en in vacuum drooggedampt. De achterblijvende bruine olie (ll+0 mg) werd gechromatografeerd (E) waarbij het in de aanhef genoemde carbamaat werd 20 verkregen als een bruine olie (16 mg). Dit produkt bleek door N.M.R. en d.l.c. (E, Rf 0,35) identiek te zijn met het produkt uit voorbeeld 11(b).

Voorbeeld XXIX

3-(2-aminoëthyl)-II-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide.

25 Aan een oplossing van het produkt uit voorbeeld V(b) (0,1 g) en 3 kobaltochloridehexahydraat (0,19 g) in 5 cm ethanol werd aatriumboor hydride (0,15 g) toegevoegd en de verkregen suspensie werd 1 uur ge-

O

kookt. De suspensie werd uitgegoten in verdund zoutzuur (2 H, 10 cm ). Door dunnelaagchromatografie (F) bleek dat de oplossing een component 20 bevatte met Rf 0,26, die identiek was met die uit een monster van het produkt uit voorbeeld l(c).

Voorbeeld XXX

X-methyl-3-Τ' 2-(fenylmethylideenamino)ethyl_7-1H-indool-5-methaansulfon-amide verbinding met water en ether (1+ : 1 : 1).

35 Een mengsel van het produkt uit voorbeeld 1(c) in de vorm van de 8302031 0 % - k2 - vrije base (0,536 g),benzaldehyde (0,232 g) en 3 g van een moleculaire zeef met poriën van 3 X in 20 cm^ ethanol werd 3 uren gekookt. De oplossing werd daarna 1 uur geroerd bij kamertemperatuur en gefiltreerd door Hyflo. Het filtraat werd drooggedampt en het residu werd in 25 3 . "... . .

5 cm ether getntureerd, waarbij de m de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een niet geheel wit poeder (0,6 g), Smp. 130 - 132°C. Analyse: gevonden voor C^H^OgS.O,25Hg0.0,250^0: C 63,^, H 6,0, N 11,1*; berekend : C-63,5, H 6,U, N 11,1*.

10 Farmaceutische voorbeelden Tab letten

Deze kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid, bv. door nat granuleren of door rechtstreeks persen.

A. Rechtstreeks persen: 15 mg/tablêt actiefbestanddeel .10,0 microkristallijne cellulose USP 188,5 magnesiumstearaat BP 1,5 totaal 200,0 20 Het actieve bestanddeel wordt gezeefd door een geschikte zeef, gemengd met de excipient en en samengeperst met een 7 mm stempel.

Tabletten met een andere sterkte kunnen worden bereid door een andere hoeveelheid te gebruiken en door een daarbij passende stempel te kiezen.

25 B, Hat granuleren: mg/tablet actief bestanddeel 10,0 lactose BP 1^3,5 zetmeel BP 30,0 30 gepregelatineerd maïszetmeel 3P 15,0 magnesiumstearaat BP 1,5

Totaal 200,0 Hét actieve bestanddeel wordt gezeefd door een geschikte zeef en gemengd met lactose, zetmeel en maïszetmeel. Een geschikt volume 35 gezuiverd water wordt toegevoegd en het poeder wordt gegranuleerd. Ha 8302031 - U3 - drogen worden de granules gezeefd en gemengd met het magnesiumstearaat. De granules worden daarna tot tabletten geslagen met een stempel met een middellijn van 7 mm.

C. Voor orale toediening: 5 mg/tablet werkzaam bestanddeel 10,0 lactose BP 86,8 sucroese BP 86,7 hydroxypropylmethylcellulose 15,0 10 magnesiumstearaat BP 1,5

Totaal 200,0

De actieve stof wordt gezeefd door een geschikte zeef en gemengd met de lactose, sucrose en met de hydroxypropylbenzylcellulose. Een ge schikt volume gezuiverd water wordt toegevoegd en het poeder wordt ge-15 granuleer!. Na drogen worden de granules gezeefd en gemengd met het magnesiumstearaat. Vervolgens worden de granules tot tabletten geslagen met een geschikte stempel.

De tabletten kunnen worden bekleed met geschikte filmvormende materialen, zoals hydroxypropylmethylcellulose, en met een gebruikelij-20 ke techniek. Ook kan men de tabletten bekleden met suiker.

Capsules mg/capsule werkzame stof 10,0 * zetmeel 1500 89,0 25 magnesiumstearaat BP 1,0

Totaal 100,0 ± Een vorm van zetmeel, die rechtstreeks kan worden geperst.

De werkzame stof wordt gezeefd en gemengd met de verdunningsmid-delen. Het mengsel wordt afgevuld in harde gelatinecapsules met een ge-30 schikte machine. Andere doses kunnen worden bereid door het vulgewicht te veranderen en desgewenst ook de capsule te vervangen door een met een andere maat.

Siroop o mg/5 cm dosis 35 werkzame stof 10,0 sucrose BP 2750,0 8302031 - w* - glycerine BP 500,0 "buffer ) smaakstof \ ) naar wens kleurstof ) 5 conserveermiddel ] 3 gedestilleerd water tot 5,0 cm

De werkzame stof, de buffer, de smaakstof, de kleurstof en het conserveermiddel worden opgelost in een gedeelte van het water en de glycerine wordt toegevoegd. Daarna wordt de rest van het water verhit 10 om de sucrose op te lossen en daarna weer afgekoeld. De twee oplossingen worden verenigd, het volume wordt afgeregeld en het geheel wordt goed gemengd. De verkregen siroop wordt geklaard door filtreren. Suppositoriën

Werkzame stof 10,0 mg 15 */Witepsol H15 tot 1,0 g * Merknaam· voor Adeps Solidus Ph. Eur.

Een suspensie van de werkzame stof in gesmolten Witepsol wordt bereid en met geschikte apparatuur gevuld in suppositoriumvormen geschikt voor een gewicht van 1 g.

20 Oplossingen voor intraveneuze_injecties gew.% werkzame stof 0,2 natriumchloride BP naar behoefte water voor injectie BP tot 100,00 25 Natriumchloride kan worden toegevoegd om de osmotische druk van de oplossing in te stellen en de pil kan worden ingesteld met zuur of base tot de waarde .van optimale stabiliteit en/of om oplossen van de werkzame stof te bevorderen. Ook kan men geschikte bufferzouten gebruiken.

30 De oplossing wordt bereid, geklaard en afgevuld in geschikte am pullen, die worden dichtgesmolten. De injectieoplossing wordt gesteriliseerd door verhitten in een autoclaaf met een gebruikelijke cyclus. Ook kan men de oplossing steriliseren door filtreren en afvullen in steriele ampullen onder aseptische omstandigheden. De oplossing kan 35 worden verpakt onder een inerte atmosfeer van stikstof of een ander 8302031 - 1+5 - geschikt gas.

Inademingspatronen mg/patroon gemicroniseerde werkzame stof 1,0 5 lactose BP 39 s0

De werkzame stof wordt gemicroniseerd in een gasstraalmolen tot een kleine deeltjesgrootte, voordat de stof wordt gemengd met normale tabletteerlactose in een krachtige molen. Het poedermengsel wordt afgevuld in harde gelatinecapsules Ho.3 op een geschikte capsulevulma-10 chine. De inhoud van de patronen wordt toegediend met behulp van een poederinhaleerapparaat, zoals de Glaxo Rotahaler (handelsmerk).

Aerosol onder druk mg/gemeten dosis per blik werkzame stof, gemicroniseerd 0,500 120,0 mg 15 oliezuur 3P 0,050 12,0 mg trichloorfluormethaan BP 22,250 5,3^ mg dichloorfluormethaan BP 62,2 lt,92 g

De werkzame stof wordt gemicroniseerd in een gasmolen tot een ijne deeltjesgrootte. Het oliezuur wordt gemengd met 'het trichloorflu-20 ormethaan bij 10 - 15°C en de verpoederde werkzame stof wordt met de oplossing gemengd in een menger met grote afschuiving. Be suspensie wordt afgemeten in aluminiumblikken voor aerosol voorzien van een geschikte meterklep welke een afgemeten hoeveelheid afgeeft' van 85 mg suspensie en deze kleppen worden op de blikken bevestigd en het di-25 chloordifluormethaan wordt in de blikken gebracht door de kleppen en onder druk.

In de bovengenoemde voorbeelden bestaat de werkzame stof bij voorkeur uit 3-(2-aminoëthyl)-H-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, zoals het hydrochloride 30 of het succinaat.

8302031

Claims

1. Verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waar-in R.J een waterstofatoom of een C1 g-alkylgroep of een C^g-alkenylgroep; Rg een waterstofatoom of een ^-alkylgroep, een C^g-alkenylgroep, 5 een arylgroep, een aryl(C ^ )alkylgroep of een C^-cycloalkylgroep, en R^ een waterstofatoom of een y-a.1 kyl groep voorstellen, en R^ en R^ gelijk of verschillend kunnen zijn en ieder een waterstofatoom of een 2~a^£ylSroeP of propenylgroep voorstellen ofwel 10 R^ en R^ tezamen een aralkylideengroep voorstellen en Alk een alkyleengroep is met 2 of 3 koolstofatomen, welke wel of niet kan zijn gesubstitueerd door ten hoogste 2 ^-alkylgroepen, en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

2. Verbinding vólgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een wa- 15 terstofatoom of een g-alkylgroep en Rg een waterstofatoom of een ^"-alkylgroep, een C^g-alkenylgroep of een ar (C .^) alkylgroep is.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom is.

4. Verbinding volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat

20 R^ en R<- gelijk of verschillend kunnen zijn en ieder een waterstofatoom of een ^-alkylgroep voorstellen.

5. · Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1 een waterstofatoom of een > R2 een wafcers'bofafcoom °f een c-|_3“ alkylgroep, een ^-alkenylgroep of een ar(C^ alkylgroep; R^ een 25 waterstofatoom en R^ en R^ gelijk of verschillend zijn en ieder een waterstofatoom of een ^-alky1SroeP voorstellen,

6. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom of een s ^ een ^1 3”a-^ylgroeP of eeil j^-alkenylgroep, R^ en R^ ieder een waterstofatoom en R^ een water-30 stofatoom of een ^-alkylgroep voorstellen,

7. Verbinding volgens conclusie 1, gekozen uit 3- (2-4uethylamino) ethyl) -33-methyl- 1H-indool-5-methaansulfonamide; 8302031 f - Ur - 3- (2-aminoëthyl) -ΪΓ ,R-dimethyl- IH-indool-5-methaansulfonamide; 3- (2-aminoëthyl) -R- (2-propenyl) - 1ïï-indool-5-methaansulfonamide; en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

8. 3-(2-aminoëthyl )-R-methyl-1H-indool-5-methaansulfonami de en 5 zijn fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten.

9. Verbinding volgens conclusies 1-8, met het kenmerk, dat het fysiologisch aanvaardbare zout een hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, fumaraat, maleaat of succinaat is.

10. Verbinding gekozen uit 3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1H-indool-5-10 methaansulfonamide, hydrochloride; en 3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1H- indool-5-methaansulfonamide, succinaat.

11. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het tenminste één van de in conclusie 1 gedefinieerde verbindingen bevat, samen met een of meer fysiologisch aanvaardbare dragers of excipiënten.

12. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat deze werkwijze omvat: (A) cycliseren van een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin R^, R2, R^ en Alk de in conclusie 1 gegeven 20 betekenis hebben en Q de groep NR^R^ voorstelt, waarin R^ en R^ de bovengenoemde betekenis hebben, of een beschermd derivaat daarvan of een afsplitsbare groep; of (3) omzetten van een verbinding met formule 5 van het formuleblad, waarin R^, R2, R^ en Alk de in conclusie 1 gegeven betekenis heb-25 ben en Y een gemakkelijk verplaatsbare groep is, of een beschermd derivaat daarvan, met een verbinding met de formule R^R^RH (waarin 3^ en Rc- weer de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben); of (C) reduceren van een verbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad, waarin R^, R2 en R^ de in conclusie 1 gegeven betekenis 30 hebben, en W een groep is die gereduceerd kan worden tot de groep AlkZR^R^ (waarin R^, R^ en Alk de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben) of een beschermd derivaat daarvan, en zonodig en/of gewenst de zo verkregen verbinding om te zetten volgens een of meer volgende reacties welke omvatten: 35 (D) (i) omzetten van de verkregen verbinding met de algemene formule 1 8302031 * - U8 - of een zout of een beschermd derivaat daarvan in een andere verbinding m/e: tde algemene formule 1; en/of (ii) verwijdering van een beschermende groep of groepen en/of (iii) omzetten van een verbinding met de algemene formule 1 of een 5 zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daar van.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men in trap (A) een verbinding met de algemene formule 3, waarin R^, Rg en R^ dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1 of een zout daarvan, 10 wordt omgezet met een verbinding met formule U van het formuleblad, waarin Alk de in conclusie 1 genoemde betekenis heeft en Q de in conclusie 11 genoemde betekenis heeft, of een zout of beschermd derivaat daarvan. 1H. Gebruik voor de behandeling van migraine van een verbinding met 15 de algemene formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een fysiologisch aanvaardbaar zout o'f solvaat daarvan. 8302031 * ι R1H2NS02CHR3^x^ AlkNR4R5 H 2 3 R, R-NSOnCHR-j 12. r1r2nso2chr3 ^ix/^NHN=CHCH2AlkQ NHNH2 k 5 HCOCH2AlkQ R,R_NS0oCHR, λ 12 2 ns3j;2>ns^__^ AlkY Η 5 r1r2nso2chr3 ^ XXJ H Glaxo Group Limited 8302031