KR900006681B1 - 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 - Google Patents
헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR900006681B1 KR900006681B1 KR1019830002526A KR830002526A KR900006681B1 KR 900006681 B1 KR900006681 B1 KR 900006681B1 KR 1019830002526 A KR1019830002526 A KR 1019830002526A KR 830002526 A KR830002526 A KR 830002526A KR 900006681 B1 KR900006681 B1 KR 900006681B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- formula
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 234
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 165
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 39
- -1 cyanoborohydride Chemical compound 0.000 claims description 30
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 22
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- MURZXKIEJFJMPP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical group CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 MURZXKIEJFJMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- QDSHOIPJHLYFPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-ethylmethanesulfonamide Chemical group CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 QDSHOIPJHLYFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VUYWONZJZHPBIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-prop-2-enylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(=O)(=O)NCC=C)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 VUYWONZJZHPBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YDTVAJYBEHCVJY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[3-[2-(methylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical group C1=C(CS(=O)(=O)NC)C=C2C(CCNC)=CNC2=C1 YDTVAJYBEHCVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- AMQNZONUQVIKGD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n,n-dimethylmethanesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 AMQNZONUQVIKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000047 product Substances 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 54
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Natural products CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 13
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 11
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 10
- LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCCl LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 6
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 0 *c(cc1)ccc1I=* Chemical compound *c(cc1)ccc1I=* 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTEJRFMIQYQJRM-UHFFFAOYSA-N [3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(N)(=O)=O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QTEJRFMIQYQJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWNHTXCBHTWRV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 CIWNHTXCBHTWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDHAKNGXIPRSSX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-(2-phenylethyl)methanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)NCCC1=CC=CC=C1 XDHAKNGXIPRSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSVQPMMNVLTTDF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-benzylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 YSVQPMMNVLTTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRARMSKMLWBOMY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-cyclohexylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)NC1CCCCC1 KRARMSKMLWBOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFHJCUVTWFXKEH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 PFHJCUVTWFXKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBYMGMXBHJYHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-propan-2-ylmethanesulfonamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 AFBYMGMXBHJYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical group CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- LJBOWIAGZOMTMF-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(methylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(N)(=O)=O)C=C2C(CCNC)=CNC2=C1 LJBOWIAGZOMTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);disulfate Chemical compound [Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229910000355 cerium(IV) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTYOKQYEVIDMCY-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methanesulfonamide Chemical compound NC1=CC=C(CS(N)(=O)=O)C=C1 NTYOKQYEVIDMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYLIVAAMSLPRIS-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VYLIVAAMSLPRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAXRPEAFHWDFTD-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1 CAXRPEAFHWDFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAQZTSCRGMRSHX-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethanol Chemical compound CCO.OC(=O)\C=C/C(O)=O CAQZTSCRGMRSHX-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- DRKYSGDBANPLKH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n,n-dimethylmethanesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 DRKYSGDBANPLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRCHHBZKAZOKCL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n-cyclohexylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CS(=O)(=O)NC1CCCCC1 RRCHHBZKAZOKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIORHUYFUDPGIN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n-ethylmethanesulfonamide Chemical compound CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 HIORHUYFUDPGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFYMIDBRZPQDL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 XEFYMIDBRZPQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFICSIVMKGOTRK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydrazinylphenyl)-n,n-dimethylmethanesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CC1=CC=C(NN)C=C1 LFICSIVMKGOTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZODFXKLAFRYEC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydrazinylphenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(NN)C=C1 DZODFXKLAFRYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZPGBAXFSIKJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydrazinylphenyl)-n-methylmethanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(NN)C=C1 WZZPGBAXFSIKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOICGQTJZZKAC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydrazinylphenyl)-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 RSOICGQTJZZKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEBUYIPOYKBSHR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-n-propan-2-ylmethanesulfonamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DEBUYIPOYKBSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTWQYCXSPPQEEP-BTJKTKAUSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-N-ethylmethanesulfonamide (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 DTWQYCXSPPQEEP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- SEOYZWFXZMRJHB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-aminopropyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCCN)C2=C1 SEOYZWFXZMRJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGOSNVMQMMMQDE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(CS(=O)(=O)NC)C=C21 YGOSNVMQMMMQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMQOIPVOMXHQI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(ethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(=O)(=O)NC)C=C2C(CCNCC)=CNC2=C1 KCMQOIPVOMXHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPOOUOLROIBLP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CNC2=CC=C(CS(=O)(=O)NC)C=C21 HTPOOUOLROIBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOURNSWDLZGGGR-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethoxypentyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCC(OC)OC)C(=O)C2=C1 BOURNSWDLZGGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-4h-imidazol-5-one;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1CC(=O)N=C1N MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRASUUTVFCLPPO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCCl)=CNC2=C1 JRASUUTVFCLPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZCPHGVEATLFR-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxybutanenitrile Chemical compound CCOC(OCC)CCC#N DRZCPHGVEATLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanal Chemical compound ClCCCC=O DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanol Chemical compound OCCCCCl HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutylnitrile Chemical compound OCCCC#N BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYGPGKTNQNXMH-UHFFFAOYSA-N 4-nitroacetophenone Chemical group CC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YQYGPGKTNQNXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPFLMSMVNIRCJA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobutanal Chemical compound [O-][N+](=O)CCCC=O MPFLMSMVNIRCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDVDQWWINLDHSX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,1-dimethoxypentane Chemical compound COC(OC)CCCCBr GDVDQWWINLDHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LKDSSWHJEOCOLR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)NCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)CS(=O)(=O)N Chemical compound Cl.C(C)NCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)CS(=O)(=O)N LKDSSWHJEOCOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJNHSRQHVFPHJO-UHFFFAOYSA-N Cl.NCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)CS(=O)(=O)N Chemical compound Cl.NCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)CS(=O)(=O)N YJNHSRQHVFPHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDLEZFPUJZOOE-UHFFFAOYSA-N Cl.NCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)CS(=O)(=O)NCC=C Chemical compound Cl.NCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)CS(=O)(=O)NCC=C DLDLEZFPUJZOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 229930195212 Fischerindole Natural products 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GWESVXSMPKAFAS-UHFFFAOYSA-N Isopropylcyclohexane Natural products CC(C)C1CCCCC1 GWESVXSMPKAFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- LDMGKHWQUBEMGX-UHFFFAOYSA-M O.O.O.O.O.O.[Co]Cl Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Co]Cl LDMGKHWQUBEMGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- IZEQRYXPOFFPCG-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(N)(=O)=O)C=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 IZEQRYXPOFFPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWYNYGDVTNSMIS-UHFFFAOYSA-N ethanamine;ethanol Chemical compound CCN.CCO AWYNYGDVTNSMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UESSEMPSSAXQJC-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanamine Chemical compound NC.CCO UESSEMPSSAXQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZZJDABXBPMOG-UHFFFAOYSA-N ethanol;n-methylmethanamine Chemical compound CCO.CNC FYZZJDABXBPMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N imidazole-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1C=CN=C1 XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- IGYMVHDFCJKCSQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IGYMVHDFCJKCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUSPENUSIHCFHF-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-1-(4-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CS(=O)(=O)NC1CCCCC1 WUSPENUSIHCFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYLGMXVCBBMIKF-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-(4-hydrazinylphenyl)methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(NN)C=C1 FYLGMXVCBBMIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSJJKMYRCHKJJK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-(4-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CSJJKMYRCHKJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZWPBAASZYQWIV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KZWPBAASZYQWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJHETOWFTYSIE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[3-(2-nitroethyl)-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CC[N+]([O-])=O)C2=C1 WVJHETOWFTYSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ZUUZGQPEQORUEV-UHFFFAOYSA-N tetrahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.Cl ZUUZGQPEQORUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 편두통의 치료에 쓰이는 일반식(I)의 인돌 그의 생리학적으로 무독한 염 및 용매화물(예, 수화물)의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 C1-6알킬 또는 C3-6알케닐 그룹이며 ; R2는 수소원자 또는 C1-3알킬, C3-6알케닐, 아릴, 아르(C1-4)알킬 또는 C5-7사이클로알킬 그룹이며 ; R3는 수소원자 또는 C1-3알킬그룹이며 ; R4및 R5는 같거나 다를 수 있으여, 각각은 수소원자 또는 C1-3알킬 또는 프로페닐 그룹이거나 ; R4및 R5가 함께는 아르알킬리덴 그룹을 형성하며 ; Alk는 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 쇄이며 비치환되거나 C1-3알킬 그룹 2개 이하로 치환될 수 있다.
본 발명에는 일반식(I) 화합물의 모든 광학적 이성체 및 그의 라세미 혼합물을 포함하는 그들의 혼합물이 포함된다.
일반식(I)에 있어서, 일반식(I)중의 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 3개의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹일 수있으며 R1인 경우에는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 l 내지 3이다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필 그룹이다. 알케닐 그룹은 바람직하게는 탄소수가 3 내지 4이며 그의 예는 프로페닐 및 부테닐 그룹이다. 사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수가 5 또는 6이며 예로는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 그룹이다. 아릴 또는 아르알킬중의 아릴의 의미는 바람직하게 페닐을 뜻한다. 아르알킬 그룹의 알킬부분은 바람직하게는 탄소수가 l 또는 2이다. 아르알킬 그룹의 예는 벤질 및 펜에틸 그룹이다. 아르알킬넨그룹은 바람직하게는 벤질리덴 같은 아르메틸렌 그룹이다.
일반식(I)의 인돌의 적합한 생리학적으로 무독한 염에는 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 푸마레이트, 말레에이트, 및 석시네이트와 같은 유기 또는 무기산과의 산부가염이 포함된다. 예를 들어 크레아티닌 설페이트 부가물과 같은 다른 염들이 일반식(I) 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
편두통은 혈관성으로서, 경동맥 지맥의 과도한 확장에 의해 야기되는 것으로 믿어지며[참조 : J.W.Lance, Mechanisms and Management of Migrain Butterworths, p 113-152(1973)] 여러가지의 혈관수축제가 두통을 경감시키는 것으로 확인되었다. 본 발명의 화합물은 개의 단리된 복재(Saphenous) 정맥계를 수축시킨다는 점에서 메티서지드(methysergide)와 유사하다 [참조 : E.Apperley등, Br.J.Pharmaco1., 1980, 215-224]. 메티서지드와 에르고타민은 편두통의 치료에 유용하며 마취된 개에서 경동맥 헐관 저항을 증가시키는데, 이러한 작용이 그 효능을 나타내는 기본이 됨이 문헌[참조 : P.R.Saxena, Eur.J.Pharmacol., l974, 99-105 및 P.R.Saxena 및 G.M.De Vlaam-Schluter, Headache, 142, 1974]에 밝혀져있다. 피검 화합물들은 마취된 개의 경동맥을 선택적으로 수축하며 따라서 본 발명에 따른 화합물은 편두통의 치료에 탁윌한 효능을 갖는다.
따라서 본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물, 그의 생리학적으로 무독한 염 또는 그의 용매 화합물(예,수화물)을 한가지 이상 함유하는, 약제로 사용하기에 적합하며 투여하기 편리하게 제형화된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은 한가지 이상의 약제학적으로 무독한 담체 또는 부형제를 사용하는 통상적인 방법으로 제형화할 수 있다.
일반식(I )로 표시되는 화합물의 바람직한 종류는 R1이 수소원자 또는 C1-6알킬 그룹이며, R2가 수소원자 또는 C1-3알킬, C3-6알케닐 또는 아르(C1-4)알킬 그룹인 화합물이다.
일반식(I)로 표시되는 화합물의 그밖의 바람직한 종류는 R3가 수소원자인 화합물이다.
이들 화합물의 더욱 바람직한 종류는 일반식(I)에서 R4및 R5가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각은 수소원자 또는 메틸 그룹 같은 C1-3알킬 그룹을 나타내는 경우이다.
일반식(I ) 범위내에 속하는 바람직한 화합물의 종류는 R1이 수소원자 또는 메틸 그룹 같은 C1-3알킬 그룹이고 ; R2가 수소원자 또는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 그룹 같은 C1-3알킬 그룹, 프로페닐 그룹 같은 C3-4알케닐 그룹 또는 벤질 그룹 같은 아르-(C1-2)알킬 그룹이며 ; R3가 수소원자이고, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각은 수소원자 또는 메틸 그룹 같은 C1-3알킬 그룹인 화합물 및 그의 생리학적으로 무독한 염 및 용매화물(예, 수화물)이다.
본 발명에 따른 화합물의 특히 바람직한 종류는 R1이 수소원자 또는 메틸 그룹 같은 Cl-3알킬 그룹이며 ; R2는 메틸 그룹 같은 C1-3알킬 그룹 또는 프로페닐 그룹 같은 C3-4알케닐 그룹이고 ; R3및 R4는각각 수소윈자이며 ; R5는 수소원자 또는 메틸그룹 같은 C1-3암킬 그룹인 화합물 및 그의 생리적으로 무독한 염 및 용매학물(예 : 수화물)이다.
발명에 따른 바람직한 화합물은 3-(2-메틸아미노에필)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 ; 3-(2-아이노에틸)-N,N-디메틸-1H-인돌-5-에탄설폰아미드 ; 3-(2-아미노에틸)-N-(2-프로페닐)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 ; 및 이를 화합물의 생리적으로 무독한 염 및 용매화물(예 : 수화물)이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 및 그의 생리적으로 무독한 염(예 : 염산염 및 석시네이염) 및 용매화물(예 : 수화물)이다.
본 발명의 또 다른 면에 따르면, 일반식(Ⅰ) 화합물 및 그들의 생리적으로 무독한 염 및 용매화물(예 : 수화물)은 하기에 요약된 일반적 방법으로 제조할 수 있다. 다음 공정에서 R1,R2,R3,R4,R5및 Alk는 특별히 언급하지 않는한 일반식(Ⅰ)에 정의한 바와 같다.
일반공정(A)에 따르면, 일반식(Ⅰ) 화합물은 일반식(Ⅱ) 화합물을 페환시켜 제조할 수 있다.
(상기 식에서 Q는 NR4R5그룹 또는 그의 보호된 유도체 또는 할로겐원자(예, 염소 또는 브롬)와 같은 이탈 그룹, 또는 아세톡시, 클로로아세톡시, 디클로로아세톡시, 트리플루오로아세톡시 또는 P-니트로벤조일옥시와 같은 아실옥시 그룹, 또는 P-톨루엔 설포네이트 또는 메틸 설포네이트와 같은 설포네이트 그룹이다).
상기 공정의 특히 편리한 태양은 하기와 같다.
Q가 NR4R5그룹(또는 그의 보호된 유도체)인 경우, 공정은 산촉매 존재하(어떤 경우에 산촉매는 또한 반응용매로 작용할 수 있다), 수성 유기용매, 예를 들어 수성 알콜(예:메탄올, 에탄올 및 이소프로판올)또는 수성 에테르(예 : 디옥산)와 같은 수성 유기용매인 적합한 반응 매질중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 산촉매는 황산 또는 염산과 같은 무기산 또는 아세트산과 같은 유기 카복실산이 있다. 그밖에 염소화 용매(예:클로로포름)중에서 폴리포스페이트 에스테르를 사용하거나 에탄올중의 염화아연, 아세트산중의 보론트리플루오라이드 같은 루이스산을 사용하여 페환시킬 수 있다. 반응은 20 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 125℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다.
Q가 염소, 브롬원자와 같은 이탈기인 경우 반응은 펀리하게는 20 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 125℃의 온도에서 무기산의 부재하에 수성 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올) 또는 수성 에테르(예 : 디옥산)와 같은 수성 유기용매중에서 수행할 수 있다. 이러한 공정으로 R4및 R5모두가 수소원자인 일반식(Ⅰ) 화합물이 형성된다.
이들 공정의 특별한 태양에 따르면, 일반식(Ⅰ) 화합물은 일반식(Ⅲ) 화합물 또는 그의 염(예 : 염산염)을, 일반식(Ⅱ) 화합물의 폐환시 상술한 것과 같은 적당한 조건(참조 : The Fischer-Indole Synthesis, B.Robinson P.488-Wiley 1982)을 사용하여, 일반식(Ⅳ) 화합물 또는 그의 염 또는 그의 보호된 유도체[예를 들어 디알킬 또는 사이클릭 아세탈(예 : 적당한 알킬 오르토포르메이트 또는 디올과 함께 형성되거나, 비설파이트 부가착염으로 보호됨) 같은 아세탈]와 반응시켜 직접 제조할 수 있다[참조 ; The Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson P.488 -Wiley l982].
(상기 식에서, Q는 상기 정의한 바와 같다).
경우에 마라, 일반식(Ⅱ) 화합물은 일반식(Ⅲ) 화합물 또는 그의 염 또는 그의 보호된 유도체를 20 내지 30℃에 수성 알콜(예 : 메탄올) 또는 수성 에테르(예 : 디옥산)과 같은 적당한 용매중에서 일반식(Ⅳ) 화합물 또는 그의 염 또는 그의 보호된 유도체와 반응시켜 중간체로서 분리시킬 수 있다. 일반식(Ⅳ) 화합물의 아세탈을 사용할 경우, 산(예를 들어 아세트산 또는 염산) 존재하에 반응을 수행할 필요가 있다.
다음 일반공정(B) 및 (C)에 기술한 바와 같이, 아미노알킬 치환체 -AlkNR4R5는 여러 통상적인 방법에 의해서 3위치에 도입될 수 있는데, 예를 들면, 3위치의 치환체를 변형하거나 3위치에 아미노알킬 치환체를 직접 도입한다.
따라서 또한 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 일반적인 공정(B)는 일반식(Ⅴ) 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 일반식 R4R5NH 화합물을 반응시키는 것이다 :
(상기 식에서 Y는 용이하게 치환가능한 그룹이다).
이 치환반응은 치환 그룹 Y가 할로겐원자(예 : 염소, 브롬 또는 요오드)이거나 그룹 OR(여기서 OR은 예를 들어 아세톡시, 클로로아세톡시, 디클로로아세톡시, 트리플루오로아세톡시 또는 P-니트로벤조일옥시와 같은 아실옥시 그룹이다) 또는 설포네이트 그룹(예 : P-톨루엔 설포네이트 또는 메틸 설포네이트)인 일반식(Ⅴ)의 화합물상에서 편리하게 수행할 수 있다.
상기 반응은 예를 들어 알콜(예 : 에탄올) ; 에테르(예 : 테트라하이드로푸란), 에스테르(예 : 에틸 아세테이트) ; 아미드(예 : N, N-디메필포름아미드), 및 케톤(예 : 아세톤)을 포함한 불활성 유기용매중에서(임의로 물의 존재하에서) 수행한다. 공정은 예를 들어 -10 내지 +150℃, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.
Y가 할로겐원자인 일반식(Ⅴ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 하이드라진을 산(예 : 아세트산 또는 염산)을 함유한 수성 알콜(에 : 메탄올) 또는 수성 에테르(예 : 디옥산)중에서 Q가 할로겐원자인 일반식(Ⅳ)의 알데히드(또는 그의 보호된 유도체)와 반응시켜 제조하거나 Y가 하이드록시 그룹인 일반식(Ⅴ)의 화합물을 적합한 포스포러스 트리할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. Y가 하이드록시 그룹인 중간체 알콜은 또한 통상적인 방법을 사용하여 적당히 활성화된 종류(예 : 무수물 또는 설포닐클로라이드)로 아실화 또는 실폰화하여 Y가 그룹 OR인 일반식(Ⅴ) 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
또한 일반식(Ⅰ) 화합물은 일반식(Ⅵ) 화합물 또는 그의 염 또는 그의 보호된 유도체를 환원시킴을 포함하는 다른 일반공정(C)에 의해 제조될 수 있다.
(상기 식에서 W는 환원되어 목적하는 AlkNR4R5그룹 또는 그의 보호된 유도체를 생성할 수 있는 그룹이다).
목적하는 Alk 및 NR4R5그룹은 적당한 방법으로 별도로 또는 함께 환원단계에 의해 형성될 수 있다.
치환 그룹 W로 표시되는 그룹의 예는 다음이 있다 : TNO2(여기에서, T는 Alk 또는 그룹(Alk)에 상응하는 알케닐 그룹이다) : AlkN3; AlkNR4COR;-COCONR4R5; (CHR6)X-CHR7CN ; CHR7COZ ; (CHR6)XCR7=NOH ; CH(OH)CHR7NR4R5; COCHR7Z(여기에서 R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각은 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹을 나타내고 ; Z는 아지도 그룹 N3또는 그룹 NR4R5또는 그의 보호된 유도체이며, x는 0 또는 1이고, R'5는 그룹 R5또는 그룹 ORC의 일부이며 여기에서 Rc
는 알킬 또는 아르알킬 그룹이다).
그룹 Alk로 환원될 수 있는 그룹은 상응하는 불포화 그룹 및 1개 이상의 하이드록실 그룹 또는 카보닐 작용기를 함유하는 상응하는 그룹을 포함한다.
R4및 R5가 둘다 수소인 그룹 NR4R5로 환원될 수 있는 그룹은 니트로, 아지도, 하이드록시 이미노 및 니트릴 그룹을 포함한다. 니트릴 그룹을 환원하면 그룹 CH2NH2가 생성되며 그룹 Alk의 메틸렌 그룹을 제공한다.
R4및/또는 R5가 수소가 아닌 목적하는 NR4R5그룹은 아민, R4R5NH의 존재하에 니트릴 (CHR6)XCHR7CN 또는 알데히드 (CHR6)XCHR7CHO(여기에서, R6,R7및 x는 전술한 바와 같다)를 환원시켜 제조할 수 있다.
R4및/또는 R5가 수소가 아닌 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 특히 적합한 방법은 적합한 환원제 존재하에, R4및/또는 R5가 수소인 상응하는 화합물을 적합한 알데히드 또는 케톤(예 : 아세트알데히드 또는 벤즈알데히드 또는 아세톤)으로 환원적 알킬화하는 것이다. 어떤 경우(예 : R5가 에틸인 그룹 R5를 도입하는 경우), 알데히드(예 : 아세트알데히드)는 1급 아민과 축합시킬 수 있으며 이렇게 하여 형성된 중간체를 적당한 환원제를 사용하여 연속적으로 환원시킬 수 있다.
R5가 수소원자인 일반식(Ⅰ) 화합물은 또한 10% Pd/C촉매 존재하에 R5가 벤질 그룹인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물을 예를 들어, 수소로 환원시켜 제조할 수 있다.
R4및/또는 R5가 수소가 아닌 목적하는 NR4R5그룹은 또한 AlkNR4COR'5(여기에서 R'5전술한 바와 같음)와 같은 상응하는 아미드를 환원시켜 제조할 수 있다.
환원제 및 환원조건의 선택은 그룹 W의 특성에 달려있음을 알아야 한다.
W가 예를 들어 그룹 TNO2, AlkN3, (CHR6)XCHR8CN, (CHR6)XCR7=NOH, CH(OH)CHR7NR4R5(여기에서 T,R'5,R6,R7및 x는 전술한 바와 같음)를 나바내는 일반식(Ⅵ) 화합물을 환원하는 상기 공정에서 사용할 수 있는 적당한 환원제는 예를 들어 목탄, 규조토 또는 알루미나상에서 지지될 수 있는 라니니켈과 같은 금속 촉매 또는 백금, 산화백금, 팔라듐 또는 로듐과 같은 귀금속 촉매 존재하의 수소를 포함한다. 또한, 라니니켈의 경우에 하이드라진이 수소의 급원으로 사용될 수 있다. 이 공정은 -l0 내지 +50℃, 바람직하게는 -5 내지 30℃의 온도에서 알콜(예 : 에탄올), 에테르(예 : 디옥산 또는 테트라하이드로푸란), 아미드(예 : 디에틸포름아미드) 또는 에스테르(예 : 에틸아세테이트)와 같은 용매중에서 편리하게 수행할 수 있다.
또한 환원공정은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 보로하이드라이드 또는 시아노보로하이드라이드(예 : 나트륨 또는 칼슘 브로하이드라이드 또는 시아노 보로하이드라이드)를 사용하여 W가 예를 들어 그룹 TNO2, AlkN3, CH(OH)CHR7NR4R5또는 COCHR7Z(여기에서 T,R7및 Z는 전술한 바와 같음)을 나타내는 일반식(Ⅵ) 화합물에 대하여 수행할 수 있으며, 이 공정은 10 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 프로판올 또는 에탄올과 같은 알콜중에서 편리하게 수행할 수 있다. 어떤 경우에, 보로하이드라이드를 사용하는 환원반응은 염화고발트 존재하에서 수행할 수 있다.
W가 예를 들어 그룹 TNO2, AlkN3, AlkNR4COR'5,CHR7COZ,(CHR6)XCR7=NOH,CH(OH)CHR7NR4R5,-COCONR4R5및 COCHR7Z(여기에서 T,R'5,R6,R7,Z 및 x는 전술한 바와 같음)인 일반식(Ⅵ) 화합물의 환원은 또한 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 수소화물을 사용하여 수행할 수 있다. 이 공정은 편리하게 -10 내지 +100℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 예를 들어 테트라하이드로푸란 같은 에테르성 용매중에서 수행할 수 있다.
이 공정의 특별한 태양은 예를 들어 알루미나상의 팔라듐 또는 로듐 같은 촉매의 존재하에, 임의로는 아민 HNR4R5존재하에 수소로 촉매적 환원시키거나 또는 리튬 알루이눔 하이드라이드를 사용하여 W가 그룹 CHR7CN인 일반식(Ⅵ) 화합물을 환원시키는 것을 포함한다.
일반식(Ⅵ)의 출발물질 또는 중간체 화합물은 영국 특허 제2035310호 및 문헌[참조 : "A Chemistry of Heterocyclic Compounds-Indoles Part Ⅱ" Chapter Ⅵ, edited by W.J.Houlihan(1972) Wiley Interscience, New York에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
W가 그룹 AlkNHCOR'5인 일반식(Ⅵ) 화합물은 통상적 방법을 사용하여 상응하는 비치환된 아민을 아실화하여 제조할 수 있다.
휘셔-인돌 폐환 공정은 통상적인 방법으로 W가 그룹 (CHR6)XCHR7CN 또는 CHR6CHR7NO2인 일반식(Ⅵ) 화합물을 제조하는데 적용될 수 있다.
적당한 공정에 있어서, 다음 반응(D)는 필요하고/필요하거나 원한다면 상기 기술된 공정중 어느 하나에 이어서 수행할 수 있다 : (ⅰ) 일반식(Ⅰ) 화합물중 하나 또는 그의 염 또는 보호된 유도체를 일반식(Ⅰ)의 또 다른 화합물로 전환시킴 : (ⅱ) 보호그룹의 제거 : (ⅲ) 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그들의 염을 그의 생리적으로 무독한 염 또는 용매화물(예 : 수화물)로 전환시킴.
그 결과, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물은 통상적인 공정을 사용하여 본 발명의 또 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
예를 들어 R1,R2,R4및 R5중 하나 이상이 알킬 그룹인 일반식(Ⅰ) 화합물은 R1,R2,R4및 R5중 하나 이상이 수소원자인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알킬 할라이드(예 : 메틸 또는 에틸 요다이드), 알킬 토실레이트(예 : 메틸토실레이트) 또는 디알킬 설페이트(예 : 디메틸 설페이트)와 같은 적합한 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 알킬화 반응은 아미드(예 : 디에틸포름아미드), 에테르(예 : 테트라하이드로푸란), 또는 방향족 탄화수소(예 : 톨루엔) 같은 불활성 유기용매중에, 바람직하게는 염기의 존재하에서 편리하게 수행한다. 적당한 염기는 예를 들어 나트륨 하이드라이드와 같은 암칼리 금속 하이드라이드, 나트륨 아미드 같은 알칼리 금속 아미드, 탄산나트륨 같은 알칼리 금속 카보네이트 또는 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드, 에톡사이드 또는 3급-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드를 포함한다.
몇몇의 상기 변형공정에 있어서 바람직하지 못한 부반응을 피하기 위해 문제 화합물 분자내의 감수성 인특정 그룹은 필수적으로 또는 바람직하게 보호할 수 있음을 인지해야 한다. 예를 들어, 상기에 기술한 반응공정중 어느 것에서는 R4및/또는 R5가 수소인 그룹 NR4R5를 반응공정 끝에 용이하게 제거할 수 있는 그룹으로 보호하는 것이 필요하다. 그러한 그룹은 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸 같은 아르알킬 그룹, 또는 N-벤질옥시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐 또는 프탈로일과 같은 아실 그룹이다.
어느 경우에, 인돌의 질소를 예를 들어 벤질과 같은 아르알킬 그룹으로 보호하는 것이 또한 바람직하다.
보호그룹의 연속적인 분해는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 그리하여 벤질 같은 아르알킬 그룹은 촉매(예 : Pd/C) 또는 나트륨 및 액체 암모니아 존재하에 가수분해시켜서 분해할 수 있으며 ; N-벤질옥시카보닐과 같은 아실 그룹은 예를 들어 아세트산내의 브롬화수소로 가수분해하거나 촉매적 수소화로 환원시켜 제거할 수 있다. 프타로일 그룹은 하이드라진 분해(예 : 하이드라진 수화물로 처리)에 의해 또는 1급 아민(예 : 메틸아민)으로 처리하여 제거할 수 있다.
예를 들어 산부가염 같은 생리학적으로 무독한 염으로 본 발명 화합물을 분리시키는 것이 바람직할 경우, 일반식(Ⅰ)의 유리염기를 적망한 용매(예, 수성 에탄올)중에서 적당한 산(예, 석신산 또는 염산)으로, 바람직하게는 등량으로 처리하여 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하는 출발물질 또는 중간체 화합물은 영국 특허 제2035310호에 기술된 것과 유사한 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 상술한 일반적 방법은 일련의 제조방법에서 마지막 주요 단계로서 적용될뿐 아니라 목적 화합물의 제조공정시 중간체 단계에서 바람직한 그룹을 도입하는데 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들면 5위치에서 목적하는 그룹은 폐환 전 또는 후에 도입하여 인돌 핵을 형성시킬 수 있다. 그 결과 그러한 다단계 공정에서는 반응 조건이 최종 생성물에서 바람직한 분자에 존재하는 그룹에 영향을 주지않도록 반응의 순서를 선택하여야 함을 인지하여야 한다.
본 발명은 다음의 실시예로 더 설명한다. 모든 온도는 ℃이다. 하이플로(Hyflo)는 여과 보조물이다. 특별히 언급하지 않는한 크로마토그라피는 실리카겔(Merck,Kieselgel 60, Art.7734)을 사용하여 수행하어 t.l.c. 박층 크로마토그라피는 실리카(Macherly-Nagel,Polygram)상에서 수행한다. 다음 약어는 크로마토그라피 및 t.l.c.에서 사용되는 용출제를 정의한다.
(A) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 100 : 8 : 1
(B) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 40 : 80 : 1
(C) 사이클로헥산-에틸아세테이트 1 : 4
(D) 에틸아세테이트-톨루엔 1 : 1
(E) 에틸아세테이트-톨루엔 3 : 7
(F) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 30 : 8 : 1
(G) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 150 : 80 : 1
(H) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 25 : 8 : 1
(I) 클로로포름-에탄올 97 : 3
(J) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 20 : 8 : 1
(K) 에테르-이소프로판올-물-0.88 암모니아 20 : 20 : 8 : 1
(L) 에틸아세테이트-이소프로판올-물-0.88 암모니아 25 : l5 : 8 : 2
(M) 메틸렌 클로라이드-메탄올 95 : 5
(N) 메틸렌 클로라이드-메탄올-0.88 암모니아 50 : 8 : 1
(O) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 l0 : 8 : 1
(P) 클로로포름-메탄올 95 : 5
(Q) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 200 : 8 : 1
중간체는 통상적으로 검출용 자외광선 및 DNP 및 과망간산 칼륨과 같은 분무제를 사용하여 t.l.c.에 의해 순도를 검사한다. 또한 인돌성 중간체는 수성 세릭 설페이트를 분무하여 검출하여 트립타민은 요오도프라틴산 또는 세릭설페이트 용액을 분무하여 검출한다.
[실시예 1]
3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 말레에이트
(a)4-아미노-N-메틸벤젠메탄설폰아미드, 염산염 ;
에탄올(150ml), 물(300ml) 및 염산(2N,65ml)중의 N-메틸-4-니트로벤젠메탄 설폰아미드(30g)현탁액을 수소흡수(9.75l)가 끝날때까지 목탄상10% 산화팔라듐(7.5g, 물을 지닌 50% 호상)상에서 수소화시킨다. 촉매는 "하이플로"로 통해 여과제거하며 필터 패드를 물(30ml)로 세척한다. 여액을 감압하에 증발시켜 융점이 143 내지 144℃인 암황색분말로 표제화합물(28.2g)을 수득한다.
(b) 4-하이드라지노-N-메틸벤젠 메탄설폰아미드, 염산염 ;
수중(160ml)의 아질산나트륨(13.72g)용액 0˚를 초과하지 않은 온도에서 4-아미노-N-메틸벤젠메탄설폰아미드(39.3g), 물(240ml) 및 농염산(400ml)의 냉각교반된 혼합물에 서서히 가한다. 15분간 교반한 후에, 이 혼합물을 다시 0℃ 이하 온도를 유지하면서 농염산(400ml)내의 염화 제1주석 2수화물(221.1g)의 냉용액에 서서히 가한다. 일단 첨가가 완결되면 혼합물을 실온으로 가온한다(1h). 고체를 여과 수거하고 디에틸에테르(4×250ml)로 잘 세척하며 45˚에서 건조시켜 백색분말의 표제화합물(3l.6g)을 수득한다. 과요오드산염 적정에 의한 분석은 순도 91.3%를 나타낸다. T.l.c.(A) Rf 0.4
(c) 3-(2-아미노에 틸)-N-에틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 밀레에이트 ;
에탄올/물(5 : 1, 500ml)중의 4-하이드라지노-N-메틸벤젠 메탄설폰아미드 염산염(10g) 및 4-클로로부탄알 디메틸아세탈(6.5g)의 용액을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 이어서 용액을 냉각시키고 감압하에 증발건고시킨다. 오렌지-갈색 잔사를 컬럼크로마로그라피(B)로 정제하여 오일상 트립타민(3.9g)을 수득한다. 에탄올(50ml) 및 메탄올(10ml)중의 상기물질(3.9g)용액을 에탄올(l0ml)중의 말레산(1.7g)용액으로 처리하고 생성된 용액을 농축하여 농조한 오일을 얻고, 이것을 냉각시키면 고화하는, 융점이 140 내지 141˚인 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 : C12H17N3O2S·C4H4O4
실측치(%) : C ; 50.1, H ; 5.3, N ; 10.6
이온치(%) : C ; 50.1, H ; 5.5, N ; 11.0
T.l.c.(F) Rf 0.26
[실시예 2]
3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 말레에이트
(a) 3-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 ;
묽은 아세트산(25%,450ml)중의 실시예 1(b)의 생성물(7g) 및 2-(4,4-디에톡시부필)-1H-이소인돌-l,3(2H)-디온(8.15g)의 현탁액을 실온에서 30분간 교반한 다음 l시간 동안 가열 환류시킨다. 생성된 현탁액을 물(1l) 및 에필 아세테이트(200ml)사이에 분배시킨다. 수층을 추가량의 에틸 아세테이트(3×250ml)로 추출한다. 유기 추출액을 합하여, 포화 중탄산나트륨(pH 7로)으로 세척하고 건조시킨다(MgSO4)..용매를증발시켜 황색-오렌지색 포움상의 표제 화합물(4.5g)을 수득하며 이는 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용된다.
T.l.c(C) Rf 0.63, 불순물의 Rf 0.45 및 0.07
(b)페닐메틸 [2-[[5-[(메틸아미노)-실포닐]메틸-1H-인돌-3-일]에틸]카바메이트 ;
에탄올(70ml)내의 단계(a) 생성물(4.5g)의 뜨거운 용액을 하이드라진 하이드레이트 (2.8ml)로 처리하여 2시간 동안 가열 환류시킨다. 용매를 증발시키며, 잔류 고체를 탄산나트륨(2N ; 50ml) 및 테트라하이드로푸란(20ml)중에 현탁시켜, 벤질클로로포메이트(3.15ml)로 처리한다. 2시간 후에 수층을 에틸아세테이트(4×50ml)로 추출하고, 추출액을 건조(MgSO4)시켜 용매를 증발시킨다. 크로마토그라피(D)로 황색 포움상의 표제 화합물(2.5g)을 수득하여 이는 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용된다. T.l.C(E) Rf 0.35
(c)3-(2-아미노에틸)-N-에틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 말레에이트 ;
메탄올(10ml)중 단계(b) 생성물(0.85g)의 용액을 6시간 동안 실온 및 대기압하에서 탄소상 미리환원된 산화 팔라듐(10%,300mg)상에서 수소화시킨다(수소 30ml 흡수). 촉매를 여과(하이플로)하여 메탄올(100ml)로 세척한다. 여액을 농축시키며 잔류 백색 고체(0.56g)를 컬럼 크로마토그라피(F)로 정제하여 백색 포움상의 트립타민(0.26g)을 수득한다. 무수에탄올(5ml)중의 트립타민 일부(0.13g)를 말레산(0.052g)으로 처리하며 용매를 증발시킨다. 잔류오일을 에탄올 수 적과 함께 테트라 하이드로푸란(5ml)으로부터 결정화시켜 융점이 l50 내지 154˚인 회백색고체로 표제화합물(0.11g)을 수득한다.
원소분석 : C12H17N3O2S·C4H4O4
실측치(%) : C ; 50.2, H ; 5.6, N ; l0.7
이론치(%) : C ; 50.1, H ; 5.5, N ;10.9
T.l.c.(F) Rf 0.26
[실시예 3]
3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
(a) 4-[2-(3-시아노프로필리덴)-하이드라지노-N-메틸벤젠 메탄설폰아미드 ;
물(25ml)중 실시예 1(b)의 생성를(2g) 및 3-시아노프로판알 디에틸아세탈(1.4g)의 용액을 묽은 염산(2N ; 5적)으로 처리하여 실온에서 24시간 동안 교반한다. 생성된 백색 고체를 여과하여 물(20ml), 에테르(l00ml)로 세척하고 40˚의 진공에서 건조시켜 융점이 124 내지 125˚인 표제 화합물(2.lg)을 수득한다.
(b) 3-(시아노메필)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 ;
폴리포스페이트 에스테르(7g) 및 클로로포름(14ml)중 단계(a) 생성물(0.7g)의 현탁액을 5분간 가열 환류시키고 이어서 얼음에 붓는다. 생성된 현탁액을 20분간 얼음과 함께 교반하고, 클로로포름(4×20ml)으로 추출하여 추출액을 건조시킨다. 이어서 용매를 제거하고 잔사는 컬럼 크로마토그라피(G)로 정제한다. 불순한 적색 반고체의 표제 화합물(0.38g)을 수득하여 다음 단계에 직접 사용한다.
T.l.c(G) Rf 0.4, 불순물의 Rf 0.44 및 0.46
(c) 3-(2-아미노메틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 ;
메탄올성 암모니아중 단계(b) 생성물(0.15g)의 용액을 실온 및 대기압하에서 18시간 동안 알루미나상 미리-환원된 로듐(5%, 0.15g)상에서 수소화한다. T.l.c(F)는 실시예 1의 방법으로 제조된 3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드와 동일한 Rf 0.26의 주성분을 함유하는 용액임을 나타낸다.
[실시예 4]
3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
무수 테트라하이드로푸란(20ml)중 실시예 3(b) 생성물(0.15g)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.15g)를 가하고 생성된 현탁액을 1시간동안 가열 환류(질소대기하)시킨다. 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 에틸아세테이트(5ml) 및 수성탄산칼륨(10ml ; 포화된)의 부가로 파괴시킨다. 수층을 에탄올(10ml)로 추출한다. 용매를 감압하에 증발시키며, 잔류오일을 컬럼 그로마토그라피(H)로 정제하여 오일로서 약간 불순한 표제화합물(21mg)을 수득하는데 이는 n.m.r. 및 Rf 0.26의 t.l.c.(F)에 의해 실시예 1의 방법으로 제조된 샘플과 동일한 것으로 확인된다.
[실시예 5]
3-(2-아미노에틸)-N-에틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
(a)N-메틸-4-[2-(4-니트로부틸리덴)하이드라지노]벤젠메탄설폰아미드
물(20ml)중 실시예 1(b) 생성물(1g)의 용액에 4-니트로부탄알(0.5g)을 가하고 오일을 수분내에 분리시킨다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄(4×20ml)으로 추출하여 추출액을 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공에서 증발시켜 농조한 오일인 표제 화합물(1.08g)을 수득한다.
원소분석 : C12H18N4O4S·0.2H2O
실측치(%) : C ; 45.3, H ; 5.6, N ; 17.3
이론치(%) : C ; 45.6, H ; 5.2, N ; 17.7
T.l.c. 이소프로필 아세테이트/사이클로헥산(3 : l)
Rf 0.26.
(b) N-메틸-3-(2-니트로에틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
클로로포름(40ml) 및 폴리포스페이트 에스테르(20g)중 단계(a) 생성물(2g)의 용액을 3분간 가열 환류시키며 이어서 얼음(50g) 및 중탄산나트륨(8%, 20ml)에 붓는다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키며 클로로포름(4×50ml)으로 추출한다. 유기 추출액을 건조(MgSO4)시켜 농축시킨다. 잔사를 섬광 그로마토그라피(Merck 9385)(I)로 정제하여 오일로서 표제화합물(0.72g)을 수득하는데, 이는 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용된다.
T.l.c(Q) Rf 0.26 N.m.r 5.2(삼중선 CH2NO2).
(c) 3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
에틸 아세테이트(5ml)중 단계(b) 생성물(0.l3g)의 용액을 수소 흡수(20ml)가 끝날때까지 2시간동안 목탄상 미리 환원된 10%산화 팔라듐(0.2g 50% 물을 지닌 호상)으로 수소화시킨다. 촉매를 여과(하이플로)시켜 제거하며 여과물을 농축시킨다. 잔사를 섬광 그로마토그라피(Kiselgel 9385)로 정제하여 t.l.c(F) Rf Q.26에 의해 실시예 1의 생성물과 동일한 것으로 확인되는 오일인 표제화합물(8mg)을 수득한다.
[실시예 6]
3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5 -메탄설폰아미드
(a) 4-[2-(4-클로로부틸리덴)하이드라지노-N-메틸벤젠 메탄설폰아미드
실시예 1(b)의 생성물(0.54g), 4-클로로부탄알 디메틸아세탈(0.30g), 물(4ml) 및 염산(2N ; 2적)의 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 여과하여 고체를 물(20ml), 건조공기로 세척하며(l시간) 밤새 오산화인상의 진공에서 건조시켜 융점이 77 내지 79˚(분해)인 크림상 고체로 표제 화합물(0.44g)을 수득한다.
(b) 3-[2-클로로에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
클로로포름(3ml)중 단계(a) 생성물(0.29g)의 용액을 클로로포름(2ml)중 폴리포스페이트 에스테르 용액(2.92g)에 가하며 황색 용액을 5분간 가열 환류시킨다. 이어서 생성된 갈색 용액을 즉시 얼음에 붓고(약20g), 염기성이 될때까지 중탄산나트륨 용액(8%,약 50ml)으로 조심스럽게 희석하며, 15분간 실온에서 교반한다. 이어서 혼합물을 클로로포름(3×20ml)으로 추출하며 유기 추출액을 합하여 염수(20ml)로 세척하며, 진공에서 증발건조(MgSO4)시켜 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용되는 황갈색 오일인 표제 화합물(0.60g)을 수득한다.
T.l.c.(I) 주성분 Rf 0.25, 0.32
조성분 Rf 0.0, 0.05, 0.43 및 0.57
(c) 3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
에탄올(4ml)중 단계(b) 생성물(0.60g)의 용액을 수산화 암모늄(30ml)으로 희석하며, 현탁액을 110분간 90˚의 고압술에서 교반시킨다. 혼합물을 여과하며, 여액을 진공에서 증발시켜 황색 고무를 수득하며, 이를 무수에탄올(2×30ml)로 공비 증류하여 점성 고체(0.46g)를 수득한다. 이 물질을 그로마토그라피(J)로 정제하여 t.l.c(J) Rf 0.23 및 n.m.r.에 의해 실시예 1의 생성물과 동일한 것으로 확인되는 담황색 오일로서표제 화합물(0.036g)을 수득한다.
[실시예 7]
3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 염산염
에탄올(3ml)중 실시예 1의 방법으로 제조된 트립타민 유리염기(0.267g)의 용액에 용액이 바로 산성이 될때까지 3.1N 에탄올성 염화수소를 가한다. 황색용액을 비점까지 가열하고 냉각시 표제 화합물은 융점이 229 내지 231˚인 엷은 크림의 미침상으로 분리된다(0.26g).
원소분석 : C12H17N3O2S·HCl
실측치(%) : C ; 47.7, H ; 6.1, N ; 13.4
이론치(%) : C ; 47.4, H ; 6 0, N ; 13.8
T.l.c.(J) Rf 0.3
[실시예 8]
3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 헤미-석시네이트
에탄올(3ml)중 실시예 1의 방법으로 제조된 트립타민 유리염기(0.267g)의 뜨거운 용액에 에탄올(3ml)중 석신산(0.059g)의 뜨거운 용액을 가한다. 냉각시 표제 화합물은 융점이 179 내지 181˚인 회백색 분말(0.29g)로 분리된다.
원소분석 : C12H17N3O2S·O·5C4H6O4
실측치(%) : C ; 51.5, H ; 6.2, N ; l2.6
이론치(%) : C ; 51.5, H ; 6.2, N ; l2.9
T.l.c.(J) Rf 0.30
[실시예 9]
3-(2-아미노에틸)-N-(페닐메틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 및 크레아티닌, 황산, 물과의 하합물(1 : 1 : 1 : 1.2)
(a)4-니트로-N-(페닐메틸) 벤젠메탄설폰아미드
벤질아민(0.8ml)을 주위온도에서 교반한 디클로로메탄(50ml)중 4-니트로벤젠메탄설포닐클로라이드(0.6g)용액에 단번에 가한다. 즉히 흰색고체가 침전된다. 1시간동안 교반을 지속하며 용매를 증발시키며 잔류고체를 물(100ml), 에테르(200ml)로 세척하여 건조시킨다. 융점이 180 내지 181˚인 흰색 고체로 표제 화합물(0.62g)이 수득된다. 샘플(0.2g)을 뜨거운 에탄올(5ml)로부터 재결정시켜 융점이 182 내지 183℃인 회백색 고체로서 분석적으로 순수한 물질(0.15g)을 수득한다.
(b)4-아미노-N-(페닐메틸)벤젠메탄설폰아미드
메탄올(150ml)중 단계(a)의 생성물(5g)의 현탁액을 실온 및 대기에서 목탄상 미리 환원된 l0% 산화팔라듐(1g)상에서 수소화한다. 수소흡수는 1.1l가 흡수된 후, 20분 내에 완결된다. 촉매를 여과하며(하이플로)추가량의 메탄올(500ml)로 세척하며 용매를 증발시킨다. 융점이 116 내지 117˚인 회백색 고체로서 생성물(3.75g)이 수득된다. 소량의 샘플(0.15g)을 뜨거운 메탄올(3ml) 및 수적의 에테르로 결정시켜 융점이 117내지 118℃인 표제화합물(0.1g)을 수득한다.
(c) 4-하이드라지노-N-(페닐메틸)벤젠메탄설폰아미드, 염산염
온도가 0˚를 넘지 않게 물(10ml)중의 아질산나트륨(0.9g)용액을 적가하는 동안 농염산(50ml)중 단계(b)의 생성물(3.68g)의 농조한 현탁액을 -5˚에서 교반시킨다. 교반을 30분간 지속한다. 생성된 현탁액을 여과시켜 출발물질을 제거하며 여액을 -20˚의 염산(l5ml)중 염화제 1주석 2수화물용액(l3.5g)에 수회 가하며 주위온도로 가온한다. 분리된 고체를 여과하며 뜨거운 메탄올로 재결정시켜 융점이 192 내지 193℃인 흰색판상의 표제 화합물(0.39g)을 수득한다. 모액은 2번째 생성물(0.52g)로 한다.
(d) 3-(2-아미노에틸)-N-(페닐메틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 및 크레아티닌, 황산, 물과의화합물(1 : 1 : 1 : 1.2)
에탄올(50ml) 및 물(l0ml)중 단계(c)의 생성물(0.47g) 및 4-클로로부탄알 디메틸아세탈(0.24g) 용액을 4시간 동안 가열 환류시킨다. 용매를 증발시키며 잔류오일을 컬럼 크로마토그라피(F)로 정제하여 오일로서 약간 불순한 트립타민(0.34g)을 수득한다. 2번째 크로마토그라피(K)로 오일로서 순수한 유리 염기(0.1g)를수득하여 이를 뜨거운 에탄올(8ml) 및 물(1ml)에 흡수시키며 크레아티닌 및 황산 용액(1 : 1, 2N, 0.15ml)으로 처리한다. 냉각시겨 결정화된 염을 여과하고 60℃의 진공에서 건조(16시간)시켜 융점이 230 내지 231˚인 회백색 고체로서 표제화합물(0.125g)을 수득한다.
원소분석 : C18H21N3O2S·C4H7N3O·H2SO4l.2H2O
실측치(%) : C ; 45.9, H ; 5.7, N ; 14.6
이론치(%) : C ; 45.7, H ; 5.3, N ; 14.2
T.l.c.(K) Rf 0.41
[실시예 10]
3-(2-아미노에틸)-N-페닐-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 및 크레아티닌, 황산, 물과의 화합물(1 : 1 : 1 : 1)
(a) 4-아미노-N-페닐벤젠메탄설폰아미드
에틸 아세테이트(400ml)중 4-니트로-N-페닐벤젠 메탄설폰아미드(11.0g)용액을 수소흡수가 끝날때까지 (2.7l) 4시간동안 목탄상 미리 환원된 10% 산화팔라듐(1.0g, 수중 50%호상)상에서 수소화시키킨다. 메탄올(400ml)을 가하여 촉매를 여과하고 여액을 진공에서 증발시켜 융점이 180 내지 182˚인 흰색고체인 표제화합물(8.98g)을 수득한다.
(b) 4-하이드라지노-N-페닐벤젠메탄설폰아미드, 염산염
실시예 9(c)에 기술된 것과 유산한 공정으로 단계(a) 생성물(74g)을 디아조화시키고 염화제 1주석으로 환원시켜 융점 168 내지 170˚(에탄올로부터)인 황갈색 고체의 표제 화합물(2.0g)을 수득한다.
(c) 3-(2-아미노에틸)-N-페닐-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 및 크레아티닌 황산, 물과의 화합물(1 : 1 : 1 : 1)
실시예 9(d)에 기술된 것과 유사한 공정으로, 단계(b)의 생성물(0.5g)을 4-클로로부탄알 디메틸아세탈(0.25g)로 농출시키며 오일로 트립타민을 수득한다.
오일을 에탄올(40ml) 및 물(5ml)의 뜨거운 혼합물에 용해하며 크레아티닌 및 황산 수용액(1 : 1 2M : 0.9ml)을 가한다. 냉각된 혼합물을 여과하면 융점이 198 내지 200˚ 담황갈색 고체로서 표제 화합물(0.3g)을수득한다.
원소분석 : C17H19N3O2S·C4H7N3O·H2SO4·H2O
실측치(%) : C ; 45.6, H ; 5.4, N ; 14.8
이론치(%) : C ; 45.2, H ; 5.4, N ; 15.0
T.l.c.(L) Rf 0.4
[실시예 11]
3-(2-아미노에틸)-N-사이클로헥실-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 및 크레아티닌, 황산, 물과의 화합물(1 : 1 : 1 : 1)
(a) N-사이클로헥실-4-니트로벤젠메탄설폰아미드
실시예 9(a)에 기술된 것과 유사한 공정으로 4-니트로-벤젠메탄설포닐 클로라이드(0.3g)를 사이클로헥실아민(0.36ml)으로 처리하여 융점이 170 내지 171˚(에탄올로부터)인 표제 화합물(0.25g)을 수득한다.
(b) 4-아미노-N-사이클로헥실벤젠메탄설폰아미드
실시예 9(b)에 기술된 것과 유사한 공정으로 단계(a)의 생성물(6.4g)을 수소화시켜 융점이 141 내지 143˚(이소프로판올로부터)인 표제 화합물(5.0g)을 수득한다.
(c) N-사이클로헥실-4-하이드라지노 벤젠메탄설폰아미드, 염산염
실시예 9(c)에 기술된 것과 유사한 공정으로 단계(b) 생성물(1.0g)을 디아조화시키며 이어서 염화제1주석으로 환원시켜 융점이 158 내지 160˚인 순도 90%의 흰색고체의 표제 화합물(0.25g)을 수득한다.
T.l.c.(N) Rf 0.16
(d) 3-(2-아미노에틸)-N-사이클로헥실-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 및 크레아티닌, 황산, 무과의 화합물(1 : 1 : 1 : 1)
실시예 9(d)에 기술된 것과 유사한 공정으로 단계(c)의 생성물(0.19g)을 4-클로로부탄알 디메틸 아세탈(0.09g)로 농축시키며 섬광 크로마토그라피(Kieselgel 9385)(B)로 무색 유리상인 트립타민(0.1g)을 수득하는데 이를 에탄올(9ml) 및 물(1ml)의 뜨거운 혼합물에 용해시켜 크레아티닌 및 황산(2M, 1 : 1, 0.15ml)의 용액으로 처리한다. 냉각 및 스크래칭 중에 표제 화합물은 60˚에서 10시간 동안 P2O5상 진공에서 건조한 후에 융점이 2l8 내지 221℃(분해)인 엷은 크림색 결정성 고체(0.1g)로 침착된다.
원소분석 : C17H25N3O2S·C4H7N3O·H2SO4·H2O
실측치(%) : C ; 44.7, H ; 6.1, N ; 14.7
이론치(%) : C ; 44.7, H ; 6.4, N ; 14.9
[실시예 12]
3-(2-아미노에틸)-N,N -디메틸-1H-인돌-5 -메탄설폰아미드, 말레에이트
(a) 4-아미노-N,N-디메틸벤젠메탄설폰아미드
메탄올(300ml)중의 N,N-디메틸-4-니트로벤젠메탄설폰아미드(4.2g)의 현탁액을 대기압 및 대기 온도에서 목탄상 미리 환원된 l0% 산화팔라듐(1g) 상에서 수소화시킨다. 수소흡수는 1시간내에 완결된다. 촉매를 여과하며 (하이플로)에틸아세테이트(400ml)로 세척하며 용매를 증발시키며 융점이 151 내지 152˚인 크림색 고체로서 표제 화합물(3.3g)을 수득한다.
(b) 4-하이드라지노-N,N-디메틸벤젠메탄설폰아미드, 염산염
-5℃(빙-염욕)의 농염산(35ml) 및 물(17ml)중 단계(a) 생성물의 교반된 현탁액(3.2g)에 0˚를 넘지 않는 온도의 속도로 물(3ml)중 아질산 나트륨(1.1g) 용액을 가한다. 10분간 교반한 후에, 황색용액을 0℃를 넘지 않는 온도의 속도로 -10℃에서 농염산(40ml)중 영화제 l주석 2수화물(l7g)의 용액에 가한다. 실온에서 교반을 1시간동안 지속하며, 고체를 여과 수거하고, 에테르(500ml)로 세척하며 실온의 진공에서 건조한다. 조생성물(2.95g)을 뜨거운 에탄올(40ml) 및 메탄올(200ml)로부터 결정화하여 융점이 155 내지 156℃인 흰색고체로 표제 화합물(l.6g)을 수득한다.
(c) 3-(2-아이노에틸)-N,N-디메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 말레에이트
에탄올 : 물(5 : 1, 50ml)중 단계(b) 생성물(lg) 및 4-클로로부탄알, 디메탈아세탈(0.7g) 용액을 l시간 40분간 가열 환류시킨다. 냉각된 용액을 감압하에 증발 건조시킨다. 적갈색 잔사를 컬럼 크로마토그라피(B)로 정제하여 오일로서 트립타민(0.13g)을 수득한다. 에탄올(5ml)중 용액을 말레산(0.054g)으로 처리하고 이어서 거품상으로 농축시키고 에테르로 연마하며 80˚ 진공에서 건조시켜 습윤성 고체의 표제 화합물(0.06g)을 수득한다.
원소분석 : C13H19N3O2S·C4H4O4
실측치(%) : C ; 51.6, H ; 6.0, N ; 10.1
이론치(%) : C ; 51.4, H ; 5.8, N ; 10.6
T.l.c.(F) Rf 0.34
다른 실험에서, 에탄올 : 물(8 : l, 6ml)중 트립타민(0.07g)의 뜨거운 용액을 크레아티닌 및 황산(l : l, 0.125ml, 2M) 용액으로 처리하여 한번에 가하며 냉각시키면 표제 화합물은 60˚에서 건조된 융점이 197 내지 198℃ 크레아티닌 설페이트 부가 생성물(85mg)로 결정화된다.
원소분석 : C13H19N3O2S·C4H7N3O·H2SO4·H2O
실측치(%) : C ; 40.3, H ; 5.7, N ; 16.1
이론치(%) : C ; 40.0, H ; 5.9, N ; l6,5
[실시예 13]
3-(2-아미노에틸)-N-(2-페닐에틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 염산염 1/4수화물
(a) 4-니트로-N-(2-페닐에틸) 벤젠메탄설폰아미드
실시예 9(a)에서 기술된 것과 유사한 공정으로 4-니트로벤젠메탄설포닐클로라이드(6.0g)를 2-페닐에틸아민(8ml)으로 농축시켜 융점이 101 내지 103˚인 담갈색 고체로서 표제 화합물(7.5g)을 수득한다.
(b) 4-아미노-N-(2-페닐에틸) 벤젠메탄설폰아미드
실시예 9(b)에 기술된 것과 유사한 공정으로 단계(b) 생성물(7.0g)을 에탄올중에서 수소와하여 융점이 123 내지 125(에탄올로부터)인 흰색고체로서 표제 화합물(6.0g)을 수득한다.
c 4-하이드라지노-N-(2-페닐에틸)벤젠메탄설폰아미드, 염산염
실시예 9(c)1에 기술된 것과 유사한 공정으로 단계(b) 생성물(4g)을 디아조화시키고 환원시켜 융점이 160내지 163˚(에탄올로부터)인 표제화합물(3.0g)을 수득한다.
(d) 3-(2-아미노에틸)-N-(2-페닐에틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 염산염, l/4 수화물
실시예 9(d)에서 기술된 것과 유사한 공정으로 단계 (c) 생성물(2.0g)을 4-클로로부탄알 디메틸아세탈(1.0g)로 농축시키며 섬광 크로마토그라피(Kieselgel 9385)로 황색오일로서 트립타민을 수득한다. 오일을 메탄올(10ml)에 용해시키며 에탄올성 염화수소(약 2ml)로 산성화하고 에테르(200ml)로 희석한다. 에테르를 생성된 고무로 경사시키며, 추가량의 무수에테르(200ml)로 대체한다. 고무상을 스크래칭하여 결정을 수득하고 생성된 고체를 여과시키며 진공에서 건조하여 융점이 115 내지 119˚인 크림색 고체로서 표제 화합물(0.65g9)을 수득한다.
원소분석 : C19H23N3O2S·HCl·O·25H2O
실측치(%) : C ; 57.25, H ; 6.2, N ; 10.3
이론치(%) : C ; 57.3 , H ; 6.2, N ; 10.5
T.l.c. (J) Rf 0.4
[실시예 14]
3-(2-아미노에틸)-N-(2-프로페닐)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 염산염
(a) 4-니트로-N-(2-프로페닐) 벤젠메탄설폰아미드
4-니트로페닐메탄설포닐클로라이드(5.0g)를 15분간 질소대기하의 실온에서 무수 디클로로메탄(50ml)중의 알릴아민(3.3ml)의 교반용액에 적가한다. 45분간 교반을 지속한다. 혼합물을 물(3×50ml)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4)용매를 증발시켜 매우 엷은 황색고체(5.22g)를 수득한다. 샘플(0.26g)을 에탄올로부터 재결정시켜 융점이 118 내지 120.5˚인 매우 엷은 황색침상의 표제 화합물(0.182g)을 수득한다.
(b) 4-아미노-N-(2-프로페닐)벤젠메탄설폰아미드, 염산염
에탄올(120ml)중 나트륨보로하이드라이드(0.37g)를 질소대기하에 65˚에서 에탄올(400ml)중 단계(a)의 생성물(5.0g) 및 염화제1주석 2수화물(22g)의 교반용액에 30분간 적가한다. 65˚에서 30분간 더 교반한 후에, 혼합물을 빙욕에서 냉각시키며, 빙수(400ml)에 5N 수산화나트륨(40ml, pH 8로)를 가해 유상 에멀젼을 생성한다.
에탄올을 각압하에서 증발시키며, 추가량의 5N 수산화나트륨(110ml)을 가하며 혼합물을 에틸아세테이트(3×250ml)로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 시키고 증발시켜 황색고체(4.96g) 를 수득한다.
샘플(0.3g)을 에탄올(1.5ml)에 용해시키며, 에탄올성 염화수소(약 3M, 0.6ml)를 가해 엷은 황색 결정을 수득하는데 이를 여과시키고 45˚의 진공에서 건조시켜 융점이 l53.5 내지 155℃인 엷은 황색결정체의 표제화합물(0.239g)을 수득한다.
(c) 4-하이드라지노-N-(2-프로페닐) 벤젠메탄설폰아미드, 염산염
물(2.5ml)중의 아질산나트륨(1.06g) 용액을 질소대기하 -8˚내지 -3˚의 5N 염산(28ml)중의 단계(b) 생성물의 교반된 현탁액(3.5g)에 적가하고 교반을 Ca -3℃에서 80분간 지속한다. 혼합물을 여과하고, 맑은황색 여액을 빙-냉각된, 피복된 적가 깔때기로 35분간 -2˚내지 +1˚에서 농염산(17.5ml)중 염화제1수석 2수화물(17.5g)의 교반용액에 적가한다. 15분간 l0˚로 가온한 후에, 혼합물을 여과하고, 잔사를 농염산(4×5ml) 및 무수에테르(4×30ml)로 세척하고 건조시켜 5% 무기물질을 함유하는, 융점이 163 내지 166인 매우 엷은 황색 고체로서 표제 화합물(2.44g)을 수득한다.
(d) 3-(2-아미노에틸)-N-(2-프로페닐)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 염산염
단계(c) 생성물(1.5g)을 1.5시간 동안 질소대기하에 교반하면서 5 : l 에탄올 : 물(75ml)중 4-클로로 부탄올 디메틸 아세탈(0.83g)로 가열 환류시킨다.
혼합물을 8% 중탄산나트륨 수용액(25ml)에 붓고, 에탄올을 실온에서 증발시킨다(진공 펌프). 혼합물을 에틸 아세테이트(4×40ml)로 추출하고 유기층을 염수로 세척하여 증발 건고(MgSO4)시켜 갈색오일(1.62g)을 수득한다.
수층을 부탄온(3×40ml)으로 더 추출하고, 증발 건고(MgSO4)시켜 갈색 오일(0.3g)을 더 수득한다. 합한 조생성물을 섬광 크로마토그라피(Kieselgel 9385, H)로 정제하여 황색 거품상(0.55g)을 수득한다. 거품상을 무수 에탄올(2ml)중에 용해시키고 에탄올성 염화수소(약 3M, 0.6ml)를 가해 맑은 용액(pH 3)을 생성한다. 에틸아세테이트(10ml)를 가한 다음 무수에테르(60ml)를 부가하여 흰색 친전물을 수득하는데, 이를 무수에테르(3×70ml)로 연마시키며 여과하고 실온의 진공에서 건조하여, 75˚에서 건조시킨 융점이 약 90 내지 150˚인 분말상 백색고체의 표제 화합물(0.484g)을 수득한다.
원소분석 : C14H19N3O2S·HCl
실측치(%) : C ; 50.7, H ; 5.9, N ; l2.3
이론치(%) : C ; 51.0, H ; 6.1, N ; 12.7
T.l.c. (L) Rf 0.45
[실시예 15]
3-(2-아미노에틸)-N-(1-메틸에틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 및 말레산의 화합물(2 : 3)
(a) N-(1-메틸에틸)-4-니트로벤젠메탄설폰아미드
실시예 9(a)에 기술된 것과 유사한 공정으로 4-니트로벤젠메탄설포닐클로라이드(5g)를 이소프로필아민(5.63ml)과 반응시겨 융점이 146 내지 147˚(에탄올로부터)인 표제 화합물(4.14g)을 수득한다.
(b) 4-아미노-N-(1-메틸에틸) 벤젠메탄설폰아미드
실시예 9(a)에 기술된 것과 유사한 공정으로 단계(a) 생성물을 에탄올 중에서 수소화하여 융점이 105 내지 l07˚(이소프로판올로부터)인 표제 화합물(2.45g)을 수득한다.
(c) 4-하이드라지노-N-(1-메틸에틸)벤젠메탄설폰아미드, 염산염
실시예 9(c)에 기술된 것과 유사한 공정으로 단계(b) 생성물을 디아조화시키며 환원시켜 흰색 분말의 표제 화합물(l.5g)을 수득하며, 과요오드산염으로 적정하면 순도가 79%인 것으로 나타난다.
T.l.c.(A) Rf 0.36
(d) 3-(2-아미노에틸)-N-(1-메틸에틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 및 말레산의 화합물(2 : 3)
에탄올(35ml) 및 물(5ml)의 혼합물중 단계(c) 생성물(1.5g) 및 4-클로로부탄알 디메틸아세탈(0.7g)의 혼합물을 30분간 50˚에서 가열한다. 암모늄 아세테이트(0.97g)를 가하며 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시킨다.
이어서 현탁액을 물(200ml)로 희석하며 고체를 여과제거 한다. 여액을 에틸아세테이트(3×50ml)로 세척하여 세액은 버린다. 수층을 탄산칼륨 고체(30g)를 첨가하여 염기화하고 혼합물을 에틸아세테이트(4×50ml)로 추출하며 추출액을 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 증발시킨다.
잔류오일을 그로마토그라피(B)하여 트립타민(0.2g)을 에탄올(5ml)에 용해시키며 에탄올(5ml)중 말레산(78.5mg)을 가하고 용액을 환원 건조시겨 엷은 갈색 고무상을 수득한다. 이소프로판올(3×5ml)로 연마하여 융점이 150 내지 l52인 엷은 갈색 분말(0.21g)의 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 : C14H21N3O2S·1.5C4H4O4
실측치(%) : C ; 50.9, H ; 5.9, N ; 8.6
이론치(%) : C ; 51 2, H ; 5.8, N ; 9.0
T.l.c. (H) Rf 0.30
[실시예 16]
3-(2-아미노에틸)-N-에틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 말레에이트, 헤미하이드레이트 및 디에틸에테르와의 화합물(10 : 10 : 5 : 1)
(a) 4-아미노-N-에틸벤젠메탄설폰아미드.
따뜻한 에탄올(125ml)중 N-에틸-4-니트로벤젠메탄설폰아미드(4.35g) 용액을 에탄올(25ml)중에서 미리 환원시킨 탄소상 10% 산화 팔라듐(0.75g, 50% 수성호상)상에 가하여 대기압에서 수소화한다. 20분 후에 수소흡수가 끝난다(1400ml). 현탁액을 여과하며 촉매를 메탄올(100ml) 및 에탄올(100ml)로 세척한다. 합한 여액 및 세척물을 증발시켜 회색고체(2.0g)를 생성하는데 이를 이소프로판올(120ml)로부터 결정화하여 융점이 161 내지 164˚인 크림색 미세침상의 표제 화합물(1.48g)을 수득한다.
(b) N-에틸-4-하이드라지노벤젠메탄설폰아미드 염산염
수중(12ml) 아질산 나트륨(1.01g)을 0˚이하 온도를 유지하는 농염산(30ml)중에서 -5˚에서 미세하게 분쇄한 단계(a)의 교반된 현탁생성물(3.14g)에 서서히 가한다. 생성 혼합물을 15분간 -5˚에서 교반하며 계속 0˚이하를 유지하는 농염산 용액(30ml)중의 냉(-5˚) 교반된 염화제1주석 용액(16.52g)에 서서히 가한다.
혼합물을 1시간동안 실온에서 가온한 후에 현탁액을 여과시키며 고체를 에테르로 세척하여 융점이 169 내지 170˚인 흰색고체의 표제 화합물(2.06g)을 수득한다.
(c) 3-(2-아이노에틸)-N-에틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 말레에이트, 헤미하이드레이트 및 디에틸에테르와의 화합물(10 : 10 : 5 : 1)
에탄올-물(5 : l) (20ml)중 단계(b) 생성물(0.425g) 및 4-클로로부탄알디메틸아세탈(0.244g)의 용액을 40분간 50˚에서 교반한다. 암모늄아세테이트(0.7394g)를 가하며 용액의 pH를 염산으로 pH 4로 조정한다. 생성된 용액을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 엷은 갈색 혼합물을 물(200ml)로 희석하며 에틸아세테이트(3×100ml)로 세척한다.
수층을 탄산칼륨(고체)으로염기화하며 이어서 에틸아세테이트(4×100ml)로 추출한다. 건조(MgSO4)시킨 유기추출액을 계속 증발하여 갈색 거품상(0.38g)을 수득하는데 이를 크로마토그라피(N)로 정제하여 엷은 갈색 고무상인 트립타민(0.1435g)을 수득한다. 메탄올(2ml)중 염기(0.1435g) 용액을 메탄올(2ml)중 말레산(0.05916g)으로 처리한다. 감압하에 맑은 용액을 연속 증발시켜 엷은 갈색 고무를 수득하는데 이를 무수 디에틸 에테르로 연마시켜 융점이 139 내지 142˚인 크림상 분말의 표제 화합물(0.09g)을 수득한다.
원소분석 : C13H19N3O2S·C4H4O40.5H2O·0.1C4H10O
실측치(%) : C ; 50.1, H ; 5.8, N ; 9.4
이론치(%) : C ; 50.5, H ; 6.1, N ; 10.2
T.l.c. (H) Rf 0.4
[실시예 17]
3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 염산염
(a) 4-아미노벤젠메탄설폰아미드
에탄올(1.1ℓ)중 4-니트로벤젠메탄설폰아미드(7.11g) 및 목탄상 5% 산화팔라듐(1.4g) 현탁액을 실온 및 대기에서 수소화한다. 수소 2.5ℓ 가 흡수된 뒤에 반응을 종료하며 촉매를 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(4.72g)을 수득한다. 에탄올로부터 샘플을 재결정하여 융점이 166˚(거품상)인 분석적으로 순수한 물질을 수득한다.
(b) 4-하이드라지노 벤젠메탄설폰아미드 염산염
수중(10ml) 아질산나트륨(1.12g) 용액을 10분간 교반하면서 0 내지 -5˚에서 농염산(4.8ml)중 단계(a)생성물(3.0g)의 호상에 적가한다. 혼합물을 -5˚로 냉각시켜 10분간 0 내지 -5˚에서 수(40ml)중 아황산나트륨(5.02g) 및 나트륨 아세테이트(5g)의 강하게 교반된 용액에 가한다. 20분후에 혼합물에 l시간 동안 실온으로 가온한 후 l시간 동안 75 내지 85˚로 가열한다. 용액을 여과하며 농염산(5.2ml)으로 산성화시키며 80 내지 85˚에서 가열한 후 추가량의 농염산(28ml)을 가한다.
이어서 용액을 냉각시키며 표제 화합물을 크림색 고체(2.15g)로 분리시키는데 이는 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용된다. T.l.c. 메탄올에틸아세테이트, (1 : 4) Rf 0.6, 0.9(소)
(c) 3-[2-(1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 2-(4,4-디에톡시부틸)-1H-이소인돌-1.3(2H)-디온(0.58g), 단계(b) 생성물(0.51g) 및 50% 수성아세트산(20ml)의 혼합물을 가온하여 황색 용액을 수득한 후 이를
2시간 동안 질소대기에서 비등시킨다. 혼합물을 냉각시키며 에틸아세테이트(5×25ml)로 추출한다. 추출액을 물(3×30ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켜 고무상으로 농축시키는데 이를 에테르로 연마하여 크림상 고체(0.57g)를 수득한다. 이것을 에틸아세데이트로 용출시키는 크로마토그라피하여 고무로 생성물을 수득하는데 이를 에테르로 연마하여 응고시킨다. 이 물질(0.29g)을 PLC판(Merck Kieselgel 60F 254,20×20cm)상에서 아세톤으로 흡수시키며 에틸아세테이트-사이크로헥산(1 : 1)으로 2회 용출시킨다. 순수 인돌을 1일간 에테르를 사용하여 속실리트 추출기(Soxhlet extraction)에 의해 고정상으로부터 분리시킨다. 용매를 제거하여 고무상을 수득하는데 이를 에틸아세테이트로 연마하여 융점이 186 내지 188˚인 크림상 고체의 표제 화합물(32mg)을 수득한다.
(d) 3-(2-아이노에틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 연산염
단계(c)의 생성물(0.3g)을 에탄올(38%, 8ml)중 메틸아민 용액에 흡수시킨 맑은 황색 용액을 수득하는데 이를 3시간 동안 실온에서 방치한다. 용매를 진공에서 제거하며 잔류 고무를 에탄올(248ml)로 재증발시킨후, 메탄올(5ml)중에 흡수시키고 여과한다. 여액을 에테르성 염화수소로 처리하고 에틸아세테이트(50ml)로 희석한다.
고무상 고체를 분리시키고 이를 PLC판(Merck Kieselgel 60,20×20cm)상의 에탄올로 흡수시키며 에틸아세테이트-이소프로판올-물-0.88 암모니어(25 : 15 : 8 : 2)중에서 용출시킨다. 설폰아미드를 메탄올(6×10ml)을 사용하여 고정상으로부터 추출한다. 메탄올 용액을 여과하여 고무상으로 농축시킨다. 이것을 에틸아세테이트에 횹수시키고 여과하여 실리카를 제거한 후 에테르성 염화수소로 처리한다. 표제 화합물을, 융점이 237 내지 239˚(분해)인 크림상 고체(25mg)로서 분리시킨다.
원소분석 : C11H15N3O2S·HCl
실측치(%) : C ; 45.5, H ; 5.6, N ; l3.5
이론치(%) : C ; 45.6, H ; 5.6, N ; l4.5
T.l.c (L) Rf 0.37
[실시예 18]
3-(2 -아미노에틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 말레에이트
(a) 페닐에틸 [2-[5-[(아미노설포닐)메틸]-1H-인돌-3-일]에틸]카바메이트
에탄올(80ml) 및 에틸아세테이트(20ml)중 실시예 17(c)의 생성물(1.38g) 및 하이드라진 하이드레이트(0.72ml)의 용액을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키며 생성된 황색 고체를 여과한다. 여액을 포화 탄산칼륨(2×30ml)으로 세척하며 용매를 증발시키고 실시예 17(d) 생성물과 동일한 조유리 염기는 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용된다. 묽은 탄산나트륨(2N ; 50ml)중의 염기 현탁액을 벤질 클로로포메이트(1ml)로 처리하며 l시간동안 실온에서 교반한다. 생성된 현탁액을 에틸아세테이트(4×30ml)로 추출하고 유기층을 건조(MgSO4)시켜, 용매를 증발시키고 조생성물인 혹색오일(1.79)을 컬럼 크로마토그라피(M)로 정제하여 오일(0.6g)을 수득한다. 클로로포름(40ml)으로부터 결정화하여 융점이 74 내지 75˚인 백색고체의 표제 화합물(0.4g)을 수득한다 :
(b) 3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 말레에이트
단계(a)생성물(0.14g)을 수소 흡수가 끝날때까지 탄소상 미리 환원시킨 10%산화팔라듐 (0.08g)상에 메탄올중에서 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 크로마토그라피(F)로 정제하여 오일로 트립타민(0.057g)을 수득하는데 이를 에탄올(5ml) 및 에탄올(1ml)중의 말레산(0.026g)으로 처리한다. 용매를 증발시키며 잔류 오일을 무수 에탄올(2ml)로부터 결정화하여 융점이 174 내지 l75˚인 미갈색고체 표제 화합물(0.03g)을 수득한다.
원소분석 : C12H15N3O2S·C4H4O4
실측치 : C ; 48.6, H ; 5.2, N ; 10.7
이론치 : C ; 48.8, H ; 5.2, N ; 11.4
T.l.c. (L) Rf 0.37.
[실시예 19]
3-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 말레에이트
(a) 4-[2-(3-시아노프로필리덴) 하이드라지노]벤젠메탄 설폰아미드
수(2ml)중 실시예 17(b)생성물(0.32g)의 농조한 현탁액을 실온에서 교반시키며 염산을 (2N : 5적)을 가한후에 메탄올내(1ml)의 3-시아노프로판올 디메틸 아세탈(0.26g)용액을 가한다. 3시간동안 교반을 지속한다. 생성된 회백색 고체를 여과하고 20˚의 진공하에서 건조시켜 융점이 175 내지 176˚인 표제 화합물(0.31g)을 수득한다.
(b) 3-[시아노메틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
클로로포름(60ml)내의 단계(a)생성물(3.1g) 및 폴리포스페이트 에스테르(30g) 현탁액을 10분간 가열 환류시킨 후 얼음에 붓고 클로로포름(4×20ml)으로 추출한다. 합한 유기 추출액을 건조시키고 용매를 증발시킨 다음 생성된 오일을 크로마토그라피(G)로 정제하여 융점이 184 내지 185˚인 황색고체로서 표제화합물(0.32g)을 수득한다.
(c) 3-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 말레에이트
에탄올성 메틸아민(20ml : 30% W/W)중 단계(b)생성물(0.21g)용액을 3시간동안 실온 및 대기압에서 에탄올(10ml)내의 목탄상 미리 환원시킨 l0% 산화팔라듐(0.4g}으로 수소화시킨다. 촉매를 여과(하이플로)하여 제거하고 여액을 오일로 농축시킨다. 그로마토그라피(N) 및 (O)로 흰색 고체로서 유리 염기(0.18g)를 수득한다. 이것을 뜨거운 에탄올(10ml)에 용해시켜 에탄올(3ml)중 말레산용액(0.1g)을 가한다. 흐린 용액이 생성될 때까지 에테르(10ml)를 가한다. 냉각중에 표제 화합물은 융점이 153 내지 154˚인 크림상 분말(75mg)로서 침전된다.
원소분석 : C12H17N3O2S. C4H4O4
실 측 치 : C ; 50.0, H ; 5.4. N ; 10.8
이 론 치 : C ; 50.4, H ; 5.0, N ; 11.0
T.l.c (O) Rf 0.27.
[실시예 20]
3-[2-(에틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 염산염, 헤미 하이드레이트 및 에탄올과의 화합물(5 : 5 : 2.5 : 1)
에탄올성 에틸아민(30ml ; 33% W/W)중 실시예 19(b)생성물(0.32g)의 용액을 밤새 실온 및 대기압하에서 에탄올(10ml)중 목탄상 미리 환원된 10% 산화팔라듐(0.4g, 50% 수성 호상)상에서 수소화시킨다. 촉매를 여과(하이플로)하여 제거하고 여액을 오일(0.30g)로 농축시킨다. 크로마토그라피(O)로 거품상 유리염기(0.28g)를 수득한다. 무수에탄올(10ml) 및 메탄올(10ml)중 트립타민 용액(0.28g)을 에탄올성 염화수소(빙냉)로 처리하여 pH1로 하고 에테르(20ml)를 가하여 생성원 현탁액을 밤새 프린지(fringe)에 방치한다. 표제 화합물은 융점이 143 내지 144˚인 백색분말(0.24g)로서 여과된다.
원소분석 : C13H19N3O2S.HCl. 0.5H2O.O.2C2H6O
실 측 치 : C ; 48.1, H ; 6.3, N ; 12.4
이 론 치 : C ; 47.9, H ; 6.7, N ; 12.5
T.l.c. (O) Rf 0.48.
[실시예 21]
3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 염산염 및 이소프로판올과의 화합물(10 : 10 : 1.5)
에탄올성 디메틸아민(1 : 1,200ml)중 실시예 19(b) 생성물(0.2g)의 용액을 5시간동안 실온 및 대기압에서 메탄올(10ml)중 목탄(50% 수성호상)상 미리 환원된 10% 산와팔라듐(0.49,50% 수성호상)상에서 수소화한다. 촉매를 여과(하이플로)하여 제거하고 여액을 오일로 농축시킨다. 크로마토그라피(B)하여 흰색 고무상인 트립타민을 수득한다(0.16g). 에탄올성 염화수소를 이소판올(4ml)내에서 유리 염기의 냉용액(빙욕)에적가하면(pH 4까지), 표제 화합물이 융점이 237 내지 293˚인 흰색분말(0.14g)로 침전시킨다.
원소분석 : C13H19N3O2.S HCl. 0.15C3H8O
실 측 치 : C ; 49.1, H ; 6.5, N ; 12.6
이 론 치 : C ; 49.4, H ; 6.5, N ; 12.9
T.l.c. (B) Rf 0.23.
[실시예 22]
N-메틸-3-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 및 말레산,에탄올과의 화합물(10 : 10 : 1)
무수 테드라하이드로푸란(20ml)중 실시예 2(b)생성물(0.9g)의 용액을 무수테트라하이드푸란(100ml)로 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.9g)현탁액에 가하여 2시간 동안 가열 환류시킨다. 생성된 현탁액을 냉각시키고, 탄산칼륨 포화용액(빙냉)으로 처리하여 에탄올(3×25ml)로 추출한 다음 추출액을 농축시킨다. 잔류오일을 컬럼크로마토그라피(K)로 정제하여 오일로서 트립타민(0.37g)을 수득한다. 이것을 무수 에탄올(5ml)에 용해시키고 에탄올성 말레산(0.5M ; 2.5ml)으로 처리한다. 점성의 침전물을 분리시킨다. 맑은 용액이 생성될때까지 메탄올을 적가한 후 감압하에 약 1ml로 농축시키면 표제 화합물은 융점이 123 내지 124˚인 회백색 고체(0.2g)로서 결정화된다.
원소분석 : C13H19N3O2S.C4H4O4O.1C2H6O
실 측 치 : C ; 51.0, H ; 5.8, N ; 10.1
이 론 치 : C ; 51.4, H ; 5.9, N ; l0.45
T.l.c (K) Rf 0.32.
[실 시 예 23]
N-메틸-3-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(a) 3-(2-클로로에틸)-N-메틸-1H -인돌 -5 -메탄설폰아미노
클로로포름(3ml)중 실시예 6(a)의 생성물(0.25g)의 용액을 클로로포름(2ml)중 폴리포스페이트 에스테르(2.5g)용액에 가하여 용액을 5분간 교반하면서 가열 환류시킨다. 용액이 암황색으로 된다. 냉각후 얼음(20g) 및 클로로포름(5ml)에 붓고 교반한다. 중탄산나트륨을 가하여 수층을 pH 8로 만들어 유기층을 수거한다. 수층을 클로로포름(4×20ml)으로 추출하고 추출액을 건조시킨다(Na2SO4). 진공에서 용매를 제거하여 미갈색 점성오일로서 거치른 3-클로로에틸 인돌(0.677g)을 수득하는데 이는 더이상 정제하지 않고 다음실험에 사용된다.
T.l.c. (P) Rf 0.58(주반점), Rf 0.64(부반점).
(b)N-메틸-3-[2-(ap틸아미노)에틸]1H-5-메탄설폰아미드
단계(a)의 생성물(0.677g)을 에탄올(25ml)중 33% 메틸아민에 흡수시키며 16시간 동안 80 내지 90˚의 강철 고압 속에서 가열한다. 암황색 용액을 미갈색오일(1.25g)로 농축시키며 이를 크로마토그라피(J)하여 실시예 22의 생성물과 동일하게 n.m.r 및 t.l.c. (L) Rf 0.4에 의해 확인된 미황색 유리상 표제 화합물(0.039g)이 수득된다.
[실시예 24]
3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 헤미석시네이트
에탄올(260ml) 및 물(53ml)중의 실시예 17의 단계(b) 생성물(10.0g) 및 4-클로로부탄알 디메틸아세탈(6.23g)의 혼합물을 1.5시간 동안 50˚에서 교반한다. 암모늄 아세테이트(8.69g)을 가한후에 생성된 유상을 가열 환류시키며 3.5시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 냉각시키며 진공에서 용량을 약 30ml로 감소시킨다.
오렌지색 잔사를 5N 탄산칼륨(800ml) 및 에틸아세테이트(3×500ml), 사이에 분배시킨다. 합한 유기 추출액을 5N 탄산칼륨(200ml) 및 물(200ml)로 세척한다. 이어서 유기 용액을 건조시켜(Na2SO4)진공하에서 농축시킨다. 잔류하는 갈색오일을 크로마토그라피(J)하여 서서히 결정화되는 갈색오일(2.12g)을 수득한다.
이 물질의 일부(1.0g)를 비등하는 에탄올(25ml)에 용해시키고 에탄올(15ml)중 석신산(0.22g)의 뜨거운용액에 가한다. 냉각중 결정화된 고체를 여과하여 에탄올 (3×100ml)로 세척하며 6시간 동안 35˚의 진공에서 건조시켜 융점이 230˚ 내지 231.5˚인 황갈색의 미결정체로 표제 설폰아미드(1.18g)를 수득한다(거품상). 이 생성물은 n.m.r. 및 t.l.c (J.Rf 0.17)에 의해 실시예 17(d)생성물과 동일한 것으로 확인된다.
[실시예 25]
3-[2-(메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 말레에이트 1/4 수화물
(a)3-[2-(포르밀아미노)에틸]-N-에틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
유리 염기로서 실시예 1(c)의 생성물(0.534g) 및 N-포르밀 이미다졸(0.211g)의 혼합물을 30분간 무수테트라하이드로푸란(30ml)중에서 교반한다. 감압하에 증발시켜 용매를 제거한 후에, 잔사를 클로로포름(50ml) 및 2N염산(50ml)사이에 분배한다. 수층을 2N 수산화나트륨(pH 9)을 사용하여 염기화시키며 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출한다. 합한 유기 추출액을 건조시키고 (Na2SO4)감압하에 증발시켜 엷은 황색고무를 수득한다. 이것을 크로마토그라피(J)하여 무색고무상의 표제 화합물(0.35g)을 수득한다.
T.l.c. (J) Rf 0.81.
(b) 3-[2-(메틸아미노)에틸-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 말레에이트,1/4수화물
질소기류중 무수 테트라하이드로푸란(5ml)중 리튬 알루미늄 수소화물(0.77g)의 교반된 현탁액에 무수 테트라하이드로푸란(10ml)중 단계(a)의 생성물(0.3g)용액을 가한다. 현탁액을 5시간동안 환류 가열시킨다. 테트라하이드로푸란(9ml)중 물(1ml)을 빙냉 혼합물에 가하여 현탁액을 "하이플로"패드를 통해 여과한다.여액을 증발시켜 엷은 황색고무를 수득하는데 이를 크로마토그라피(J)하여 무색 고무상인 트립타민(0.15g)을 수득한다. 이를 뜨거운 2-프로판올(2ml)에 용해시키고 에탄올(1ml)중 말레산 용액(0.062g)을 가한다. 냉각중에 표제 화합물은 실시예 22의 생성물과 동일한, 융점이 122 내지 124˚인 회색분말(0.18g)로서 침전된다.
[실시예 26]
3-[2-(에틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 및 크레아티닌, 황산과의 화합물(1 : 1 : 1)
실시예 7의 생성물(0.2g) 및 아세트알데히드(0.044g)의 혼합물을 l5분간 에탄올(l0ml)중에서 교반한다. 엷은 황색 용액에 나트륨 시아노 보로하이드 라이드(0.062g)를 가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 2N염산(2ml)을 가하고 감압하에서 증발시켜 용액의 용적을 약 2ml로 감소시킨다. 물(20ml)을 가하고 용액을 에틸아세테이트(25ml)로 세척한다. 층을 분리시키며, 탄산칼륨(5g)을 수층을 가한후 에틸아세테이트(2×25ml)로 추출시킨다. 건조(Na2SO4)시킨 합한 유기 추출액을 증발시켜 미황색 고무를 수득하는데, 이를 크로마토그라피(J)하여 무색 고무인 생성물(0.08g)을 수득한다. 이를 물(0.5ml)을 함유하는 에탄올(4ml)에 용해시켜 크레아티닌 및 황산 수용액(1 : 1. 2M 0.14ml)을 가한다. 냉각시키면 표제 화합물이 융점이 197 내지 l98˚인 흰색분말(0.089g)로서 침전된다.
원소분석 : C14H21N3O2S.C4H7N3O.H2SO4
실 측 치 : C ; 42.6, H ; 5.9, N ; 16.5
이 론 치 : C ; 42.7, H ; 6.0, N ; 16.6
T.l.c. (J) Rf 0.37.
[실시예 27]
3-(3-아미노프로필)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 염화수소, 물 및 에테르와의 화합물(100 : 100 : 85 : 11).
(a) 2-(5,5-디메톡시펜틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
무수 디메틸포름아미드(3ml)중 칼륨 프탈이미드(0.48g) 및 5-브로모펜탄알 디메틸아세탈(0.50g)의 혼합물을 5시간 동안 90˚에서 교반한 후 냉각시킨다. 생성된 황색 현탁액을 물(30ml) 및 에틸아세테이트(3×30ml)사이에 분배한다. 합한 유기 추출물을 건조시킨 후(Na2SO4)진공에서 농축시킨다. 잔류하는 엷은 황색오일을 섬광 크로마토그라피(Kieselgel 9385, 에테르)로 정제하여 융점이 34.5˚내지 37˚인 백색고체로서 표제 화합물(0.33g)을 수득한다.
(b) 3-[3-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)프로필]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
10% 수성 아세트산(200ml)중 단계(a)의 생성물(2.55g) 및 실시예 1(b)의 생성물(2.50g)의 현탁액을 1/2시간 동안 주위온도에서 교반시킨 후 1 1/4시간 동안 환류시킨다. 황색의 고무상 현탁액을 냉각시킨 후 에틸아세테이트(3×200ml)로 추출하고 건조(Na2SO4)시켜 진공에서 농축시켜 오렌지색 거품상(3.59g)을 수득한다.
이 물질은 단계(c)에 사용된다. 상기 거품의일부(0.50g)를 크로마토그라피(G)하여 융점이 58 내지 66˚인 통상 오렌지색 용매로 결정화되지 않는 오렌지색 거품으로 불순한 표제 설폰아미드(0.14g)를 수득한다.
T.l.c. Rf 0.37(Q).
(c) 3-(3-아미노프로필)-N-에틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 및 염화수소, 물, 에테르와의 화합물(100 : 100 : 85 : 11)
하이드라진 수화물(3.0ml)을 에탄올(90ml)중 단계(b)의 생성물(2.9g)의 교반된 환류 현탁액에 가하며 3시간 동안 교반을 지속한다. 냉각된 황색 현탁액을 진공에서 증발시키고 잔류 황색고체를 2N 중탄산나트륨(150ml) 및 에틸아세테이트(3×150ml)사이에 분배한다. 합한 유기 용액을 건조(Na2SO4)시킨 후에 진공에서 증발시킨다. 잔류의 황색거품(1.06g)을 크로마토그라피(J)하여 오렌지색 고무상(0.45g)을 수득한다. 이고무의 일부(0.39g)을 무수 에탄올(5ml)에 용해시키고 에탄올성 염화수소(1ml)를 가한다. 교반된 용액을 무수에테르(약 80ml)로 희석하며 침전된 고체를 여과하고 무수 에테르(4×15ml)로 세척하여 건조시킨다.
고체를 무수 에탄올(약 15ml)로 3회 재결정시켜 융점이 212 내지 215˚인 습윤성 갈색고체의 표제 염(0.085g)을 수득하는데 이는 서서히 고무상으로 된다.
T.l.c. (J) Rf 0.2
원소분석 : C13H19N3O2S.HCl. 0.85H2O.O.11C4H10O
실 측 치 : C ; 47.8, H ; 6.7, N ; 12.3
이 론 치 : C ; 47.3, H ; 6.7, N ; 12.3
[실시예 28]
페닐메틸[2-[5-[[(메틸아미노)설포닐]메틸]-1H-인돌-3-일]에틸]카바메이트
수소화나트륨(유중 80% 13mg)을 질소하 무수 디메필포름아미드(3ml)중 실시예 18의 단계(a) 생성물(150mg)의 교반된 빙냉 용액에 가한다. 현탁액을 30분간 실온에서 교반한 후 얼음으로 냉각시킨다. 메틸 요오다이드(0.03ml)를 가하여, 용액을 7시간동안 실온에서 교반한 다음, 3시간 후 메틸 요오다이드(0.03ml)를 가한다.
상기 용액을 물(30ml) 및 에틸아세테이트(4×20ml) 사이에 분배시킨다. 합한 유기 추출액을 물(4×20ml)로 세척한 후에 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류하는 갈색오일(140mg)을 크로마토그라피(E)하여 갈색오일로서 표제 카바메이트(16mg)를 수득한다. 이 생성물은 n.m.r. 및 t.l.c.(E, Rf 0.35)에 의해 실시예 2(b)의 생성물과 동일한 것으로 확인된다.
[실시예 29]
3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
에탄올(5ml)중 실시예 5(b)의 생성물(0.1g) 및 코발트 제1염화물 6수화물(0.19g)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.15g)를 가하여 생성된 현탁액을 1시간동안 가열 환류시킨다. 이를 묽은 염산(2N, 10ml) 붓는다. T.l.c.(F)는 실시예 1(c)생성물의 샘플과 동일한 성분 Rf 0.26을 함유하는 용액임을 나타낸다.
[실시예 30]
N-메틸-3-[2-(페닐에틸리덴아미노)에틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 및 물, 에테르와의 화합물(4 : 1 : 1)
에탄올(20ml)중 유리염기로서 실시예 1(c)의 생성물(0.536g), 벤즈알데히드(0.232g) 및 3Å 분자체(3g)의 혼합물을 3시간동안 환류하에 비등시킨다. 이어서 용액을 1시간동안 실온에서 교반하며 하이플로를 통해 여과한다. 여액을 농축시키며 잔사를 에테르(25ml)하에 연마하여 융점이 130˚ 내지 132˚인 회백색 분말로서 표제화합물(0.6g)을 수득한다.
원소분석 : C19H21N3O2S. 0.25C4H10O
실 측 치 : C ; 63.4, H ; 6.0, N ; 11.1
이 론 치 : C ; 63.5, H ; 6.4, N ; 11.1
Claims (37)
- 일반식(Ⅱ)화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 수소원자 또는 C1-6알킬 또는 C3-6알케닐 그룹이고 ; R2는 수소원자 또는 C1-3알킬, C3-6알케닐, 아릴, 아르(C1-4)알킬 또는 C5-7사이클로알킬 그룹이며 ; R3는 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이고 ; R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소원자 또는 C1-3알킬 또는 프로페닐 그룹이거나 R4및 R5가 함께 아르알킬리덴 그룹을 형성하며 ; Alk는 비치환되거나 C1-3알킬 그룹 2개 이하로 치환될수 있는 탄소수 2 또는 3의 알킬렌쇄이고 ; Q는 그룹 NR4R5또는 그의 보호된 유도체 또는 이탈그룹이다.
- 제 1항에 있어서, 일반식(I)에서 R1이 수소원자 또는 C1-6알킬 그룹이고 R2가 수소원자 또는 C1-3알킬, C3-6알케닐 또는 아르(C1-4)알킬 그룹인 방법.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R3및 R5각각이 수소원자인 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R4및 R5가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각이 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹인 방법.
- 제 1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R1이 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이며 ; R2가 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹, C3-4알케닐 그룹 또는 아르(C1-2)알킬 그룹이고 ; R3가 수소원자이며 ; R4및 R5가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R1이 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이고 ; R2가 C1-3알킬 그룹 또는 C3-4알케닐 그룹이며 ; R3및 R4각각은 수소원자이고 ; R5는 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 생성물이 3-(2-(메틸아미노)에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 ; 3-(2-아미노에틸)-N,N-디메틸-1H-인돌-5-메탄설포아미드 ; 3-(2-아미노에틸)-N-(2-프로페닐)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 ; 또는 그의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물중에서 선택되는 방법.
- 제 1항에 있어서, 생성물이 3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 또는 그의 생리학적으로 무독한염 또는 용매화물인 방법.
- 제1항에 있어서, 생성물을 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 푸마레이트, 말레에이트 또는 석시네이트로서 회수함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 생성물이 3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 염산염 ; 또는 3-(2-아미노에틸)-N-메필-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 석시네이트인 방법.
- 제 1항에 있어서, 반응을 20 내지 200℃ 온도의 수성유기용매 중에서 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서,(ⅰ) 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 또는 보호된 유도체를 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나 ; (ⅱ) 보호그룹 또는 그룹들을 제거하고/하거나 ; (ⅲ) 일반식 (Ⅰ)화합물 또는 그의 염을 그의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물로 전환시키는 방법.
- 일반식(Ⅴ)화합물 또는 그의 보호된 유도체를 일반식 R4R5NH화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 수소원자 도는 C1-6알킬 그룹 또는 C3-6알케닐 그룹이고 ; R2는 수소원자 또는 C1-3알킬, C3-6알케닐, 아릴, 아르(C1-4)알킬 또는 C5-7사이클로알킬 그룹이며 ; R3는 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이고 ; R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소원자 또는 C1-3알킬 또는 프로페닐 그룹이거나 R4및 R5가 함께 아르알킬리덴 그룹을 형성하며 ; Alk는 비치환되거나 C1-3알킬 그룹 2개 이하로 치환될 수 있는 탄소수 2 또는 3의 알킬렌쇄이고 ; Y는 용이하게 치환될 수 있는 그룹이다.
- 제14항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R1이 수소원자 또는 C1-6알킬 그룹이고 R2가 수소원자 또는 C1-3알킬, C3-6알케닐 또는 아르(C1-4)알킬 그룹인 방법.
- 제14항 또는 15항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R3및 R5각각이 수소원자인 방법.
- 제14항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R4및 R5가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각이 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹인 방법.
- 제14항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R1이 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이며 ; R2가 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹, C3-4알케닐 그룹 또는 아르(C1-2)알킬 그룹이며 ; R3는 수소원자이며 ; R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹인 방법.
- 제18항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R1이 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이고 ; R2가 C1-3알킬 그룹 또는C3-4알케닐 그룹이며 ; R3및 R4각각은 수소원자이고 ; R5은 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹인 방법.
- 제14항에 있어서, 생성물이 3-(2-(메틸아미노)에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 ; 3-(2-아미노에틸)-N,N-디메틸-1H-5-메틴설폰아미드 ; 3-(2-아미노에틸)-N-(2-프로페닐)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 ; 또는 그의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물중에서 선택되는 방법.
- 제14항에 있어서, 생성물이 3-(2-아미노에틸)-N-에틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 또는 그의생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물인 방법.
- 제14항에 있어서, 생성물을 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 푸마레이트, 말레에이트 또는 석시네이트로서 회수함을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서, 생성물이 3-(2-아미노에틸)-N-메 틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 염산염 ; 또는 3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 석시네이트인 방법.
- 제14항에 있어서, 반응을 -10 내지 +150℃ 온도의 불활성 유기용매 중에서 수행하는 방법.
- 제14항에 있어서,(ⅰ) 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 또는 보호된 유도체를 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나 ; (ⅱ) 보호그룹 또는 그룹들을 제거하고/하거나 ; (ⅲ) 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 염을 그의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물로 전환시키는 방법.
- 일반식(Ⅵ)화합물 또는 그의 염 또는 보호된 유도체를 환원시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 수소원자 또는 C1-6알킬 또는 C3-6알케닐그룹이고 ; R2는 수소원자 또는 C1-3알킬, C3-6알케닐, 아릴, 아르(C1-4)알킬 또는 C5-7사이클로알킬 그룹이며 ; R3는 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이고 ; R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소원자 또는 C1-3알킬 또는 프로페닐 그룹이거나 R4및 R5가 함께 아르알킬리덴 그룹을 형성하며 ; Alk는 비치환되거나 C1-3알킬 그룹 2개 이하로 치환될 수 있는 탄소수 2 또는 3의 알킬렌쇄이고 ; W는 환원되어 그룹 AlkNR4R5또는 그의 보호된 유도체를 생성할 수 있는 그룹이다.
- 제26항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R1이 수소원자 또는 C1-6알킬 그룹이고 R2가 수소원자 또는 C1-3알킬, C3-6알케닐 또는 아르(C1-4)알킬 그룹인 방법.
- 제26항 또는 27항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R3및 R5각각이 수소원자인 방법.
- 제26항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R4및 R5가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각이 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹인 방법.
- 제26항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R1이 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이고 ; R2가 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹, C3-4알케닐 그룹 또는 아르(C1-2)알킬 그룹이며 ; R3는 수소원자이고 ; R4및 R5가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹인 방법.
- 제30항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R1이 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이고 ; R2가 C1-3알킬 그룹 또는 C3-4알케닐 그룹이며 ; R3및 R4각각은 수소원자이고 ; R5는 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹인 방법.
- 제26항에 있어서, 생성물이 3-(2-아미노에틸)-N-(2-프로페닐)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 ; 3-(2-아미노에틸)-N,N-디메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 ; 또는 그의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물 중에서 선택되는방법.
- 제26항에 있어서, 생성물이 3-(2-아미노에틸)-N-에틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 또는 그의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물인 방법.
- 제26항에 있어서, 생성물을 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 푸마레이트, 말레에이트 또는 석시네이트로서 회수함을 특징으로 하는 방법.
- 제26항에 있어서, 생성물이 3-(2-아미노에틸)-N-에틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 염산염 ; 또는3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 석시네이트인 방법.
- 제26항에 있어서, 반응이 (ⅰ) W가 그룹 TNO2, AlkN3, (CHR6)xCHR7CN, (CHR6)xCR =NOH 또는 CH(OH)CHR7NR4R5[여기서 T는 Alk 또는 그룹(Alk)에 상응하는 알케닐 그룹이며 ; R6및 R7는 같거나 다를수 있으며, 각각은 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이며 x는 0 또는 1이다]인 경우에는, 10 내지 50℃의 온도의 유기용매 중에서 라니니켈 또는 귀금속 촉매를 함유하는 임의로 지지된 금속촉매 존재하에서 수소를 사용하여 수행되거나 ; (ⅱ) W가 그룹 TNO2, Alk N3,CH(OH)CHR7NR4R5또는 CHOCHR7Z(T및 R7은 전술한 바와 같고 Z는 아지도 그룹 N3또는 그룹 NR4R5또는 그의 보호된 유도체이다)인 경우에는, 10 내지 100℃의 온도에서 알콜중의 알칼리금속 또는 암캅리토금속 보로하이드라이드 또는 시아노보로하이드라이드를 사용하여 수행하거나 : (ⅲ) W가 그룹 TNO2, AlkN3, AlkNR4COR'5(CHR6)xCR7=NOH, CH(OH)CHR7NR4R5,-COCONR4R5또는 COCHR7Z (여기에서 T, R6, R7, Z 및 x는 전술한바와 같고 R'5는 그룹 R5의 부분이거나, Rc가 알킬 또는 아르알킬 그룹인 그룹 ORc이다)인 경우에는, -l0내지 +100℃의 온도에서 용매중의 금속 하이드라이드를 사용하여 수행되거나 : (ⅳ) W가 그룹 CHR7CN (R7은 전술한 바와 같다)인 경우에는, 임의로는 아민 HNR4R5존재하에서 불활성 담체상의 귀금속 촉매 존재하에, 수소를 사용하여 촉매적 환원하거나 또는 리륨알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행되는 방법.
- 제26항에 있어서,(ⅰ) 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 또는 보호된 유도체를 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나 : (ⅱ) 보호그룹 또는 그룹들을 제거하고/하거나 : (ⅲ) 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 염을 그의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물로 전환시키는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8216526 | 1982-06-07 | ||
GB16526 | 1982-06-07 | ||
GB8216526 | 1982-06-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR840005095A KR840005095A (ko) | 1984-11-03 |
KR900006681B1 true KR900006681B1 (ko) | 1990-09-17 |
Family
ID=10530876
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019830002526A KR900006681B1 (ko) | 1982-06-07 | 1983-06-07 | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4816470A (ko) |
JP (1) | JPS5942366A (ko) |
KR (1) | KR900006681B1 (ko) |
AT (1) | AT381933B (ko) |
AU (1) | AU566149B2 (ko) |
BE (1) | BE896986A (ko) |
CA (1) | CA1199643A (ko) |
CH (1) | CH657359A5 (ko) |
CY (1) | CY1458A (ko) |
CZ (1) | CZ280529B6 (ko) |
DE (2) | DE19375045I2 (ko) |
DK (1) | DK260183D0 (ko) |
DO (1) | DOP1989476000A (ko) |
ES (3) | ES8407473A1 (ko) |
FI (1) | FI79530C (ko) |
FR (1) | FR2530625B1 (ko) |
GB (1) | GB2124210B (ko) |
GR (1) | GR79215B (ko) |
HK (1) | HK14789A (ko) |
IE (1) | IE55358B1 (ko) |
IL (1) | IL68913A (ko) |
IT (1) | IT1170387B (ko) |
KE (1) | KE3833A (ko) |
LU (1) | LU84852A1 (ko) |
MX (1) | MX9202623A (ko) |
MY (1) | MY8700179A (ko) |
NL (1) | NL193694C (ko) |
NZ (1) | NZ204482A (ko) |
PH (1) | PH19908A (ko) |
PT (1) | PT76830B (ko) |
SE (1) | SE452459B (ko) |
SK (1) | SK277877B6 (ko) |
ZA (1) | ZA834110B (ko) |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU196752B (en) * | 1983-12-06 | 1989-01-30 | Glaxo Group Ltd | Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds |
GB8332434D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Production of chemical compounds |
GB8332437D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8419575D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8601959D0 (en) * | 1986-01-28 | 1986-03-05 | Glaxo Group Ltd | Indole derivatives |
US5270333A (en) * | 1986-01-28 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
GB8615599D0 (en) * | 1986-06-26 | 1986-07-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
FI92397C (fi) * | 1987-08-13 | 1994-11-10 | Glaxo Group Ltd | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia indolijohdoksia |
US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
GB8903036D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
HUT57185A (en) * | 1990-03-21 | 1991-11-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 8-sulfamil-methylen-2-amino-tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5935925A (en) * | 1990-05-08 | 1999-08-10 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Methods of treating migraine and compounds useful for such methods |
US5155218A (en) | 1990-05-08 | 1992-10-13 | Neurogenetic Corporation | Dna encoding human 5-ht1d receptors |
CZ288351B6 (en) * | 1990-06-07 | 2001-05-16 | Astrazeneca Ab | Nitrogenous heterocyclic compound, process of its preparation and use as well as a medicament containing thereof |
GB9013845D0 (en) * | 1990-06-21 | 1990-08-15 | Glaxo Group Ltd | Process |
CA2043709C (en) * | 1990-06-29 | 2002-01-22 | David W. Smith | Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives |
US5077293A (en) * | 1990-06-29 | 1991-12-31 | Bristol-Myers Squibb Co. | 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines |
GB9022250D0 (en) * | 1990-10-12 | 1990-11-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB9103770D0 (en) * | 1991-02-22 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9104890D0 (en) | 1991-03-08 | 1991-04-24 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
CA2084531A1 (en) | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
GB9211276D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Lab Sa | Pharmaceutical compositions |
GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
ES2055651B1 (es) * | 1992-07-20 | 1995-03-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles. |
GB9216009D0 (en) * | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Almirall Lab | New indol derivatives |
ES2056025B1 (es) * | 1992-10-08 | 1995-05-01 | Almirall Lab | Nuevos derivados de indol. |
US5382592A (en) * | 1993-09-16 | 1995-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of tryptamines |
US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
ES2079323B1 (es) * | 1994-06-21 | 1996-10-16 | Vita Invest Sa | Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes. |
US5618816A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines |
FR2731224B1 (fr) * | 1995-03-02 | 1997-05-30 | Pf Medicament | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
US5872145A (en) * | 1996-08-16 | 1999-02-16 | Pozen, Inc. | Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine |
US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US6586458B1 (en) | 1996-08-16 | 2003-07-01 | Pozen Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US6416472B1 (en) | 1997-11-06 | 2002-07-09 | Edus Inc. | Method and device for measuring cognitive efficiency |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
GB9926250D0 (en) * | 1999-11-06 | 2000-01-12 | Knoll Ag | Chemical process |
WO2002015899A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for the treatment of migraine |
NZ528377A (en) * | 2001-03-27 | 2005-05-27 | Galen Chemicals Ltd | Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent |
ES2312585T3 (es) * | 2001-06-05 | 2009-03-01 | Ronald Aung-Din | Terapia contra la migraña por via topica. |
US8329734B2 (en) * | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
WO2003105836A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | 3-'2-(Dimethylamino) ethyl!-N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide and the Succinate Thereof |
US20040068000A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-08 | Mintong Guo | Compression coated tablets |
EP2666772B1 (en) | 2002-12-20 | 2017-03-01 | Basf Se | Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof |
AU2003303631B2 (en) | 2002-12-26 | 2008-05-29 | Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company | Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans |
US20080213363A1 (en) * | 2003-01-23 | 2008-09-04 | Singh Nikhilesh N | Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa |
WO2004076403A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods |
BRPI0410807A (pt) * | 2003-06-06 | 2006-06-27 | Glaxo Group Ltd | composição farmacêutica, e, método pata tratar um mamìfero sofrendo de ou susceptìvel a condições associadas com dor cefálica |
US20070065463A1 (en) * | 2003-06-20 | 2007-03-22 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migranes, muscle sprains, muscle spasms, spasticity and related conditions |
MXPA06003452A (es) * | 2003-09-26 | 2006-08-31 | Johnson & Johnson | Formulaciones de liberacion controlada que exhiben una velocidad de liberacion ascendente. |
ATE504288T1 (de) * | 2003-09-26 | 2011-04-15 | Alza Corp | Oros-push-stick für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen |
JP5563731B2 (ja) * | 2003-09-26 | 2014-07-30 | アルザ・コーポレーシヨン | オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の制御放出製剤 |
EP2184058B1 (en) * | 2003-09-26 | 2012-02-08 | ALZA Corporation | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
EP1765300A2 (en) * | 2004-06-10 | 2007-03-28 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same |
US8541026B2 (en) * | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
CN101247853B (zh) | 2005-04-13 | 2014-11-12 | 轴突公司 | 具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物 |
WO2007070504A2 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions |
TW200808780A (en) * | 2006-04-13 | 2008-02-16 | Neuraxon Inc | 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity |
US20080103189A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-05-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted indoles |
CA2705833A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Subhash C. Annedi | 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity |
JP2011503120A (ja) * | 2007-11-16 | 2011-01-27 | ニューラクソン,インコーポレーテッド | 内臓痛を治療するためのインドール化合物および方法 |
WO2009064505A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
US20090252791A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Venkata Nookaraju Sreedharala | Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug |
CA2725618C (en) | 2008-05-27 | 2016-04-12 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral salts |
EP2306998A4 (en) * | 2008-06-20 | 2011-06-15 | Alphapharm Pty Ltd | PHARMACEUTICAL FORMULATION |
AU2009269129B2 (en) * | 2008-06-30 | 2015-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
WO2011036521A2 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Formulations comprising triptan compounds |
US11337962B2 (en) | 2009-09-25 | 2022-05-24 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Formulations comprising triptan compounds |
JP2018507262A (ja) | 2015-03-02 | 2018-03-15 | アフギン ファーマ, エルエルシーAfgin Pharma, Llc | カンナビノイドを用いた、局所局部的神経作用療法 |
US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
US10537554B2 (en) | 2015-08-05 | 2020-01-21 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Pharmaceutical composition for treating migraine |
JP7126260B2 (ja) | 2016-01-27 | 2022-08-26 | インスター テクノロジーズ アクチオヴァ スプルチュノスト | 治療処置用の口腔粘膜ナノファイバ担体 |
US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB2082175B (en) * | 1980-08-12 | 1984-05-02 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
BE889929A (fr) * | 1980-08-12 | 1982-02-11 | Glaxo Group Ltd | Derives de l'indole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
NZ197998A (en) * | 1980-08-12 | 1985-08-16 | Glaxo Group Ltd | 5-amino(methyl)-1h-indol-3-ylalkaneamines |
-
1983
- 1983-06-03 IT IT48422/83A patent/IT1170387B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1983-06-03 GR GR71558A patent/GR79215B/el unknown
- 1983-06-06 DK DK2601/83A patent/DK260183D0/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-07 AT AT0208483A patent/AT381933B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 IE IE1335/83A patent/IE55358B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 CH CH3117/83A patent/CH657359A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 BE BE0/210953A patent/BE896986A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 ZA ZA834110A patent/ZA834110B/xx unknown
- 1983-06-07 PH PH29020A patent/PH19908A/en unknown
- 1983-06-07 LU LU84852A patent/LU84852A1/fr unknown
- 1983-06-07 DE DE1993175045 patent/DE19375045I2/de active Active
- 1983-06-07 NZ NZ204482A patent/NZ204482A/en unknown
- 1983-06-07 NL NL8302031A patent/NL193694C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 IL IL68913A patent/IL68913A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 DE DE19833320521 patent/DE3320521A1/de active Granted
- 1983-06-07 AU AU15441/83A patent/AU566149B2/en not_active Expired
- 1983-06-07 CA CA000429902A patent/CA1199643A/en not_active Expired
- 1983-06-07 KR KR1019830002526A patent/KR900006681B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 SE SE8303208A patent/SE452459B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 GB GB08315564A patent/GB2124210B/en not_active Expired
- 1983-06-07 ES ES523039A patent/ES8407473A1/es not_active Expired
- 1983-06-07 FI FI832035A patent/FI79530C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-07 FR FR8309429A patent/FR2530625B1/fr not_active Expired
- 1983-06-07 JP JP58101587A patent/JPS5942366A/ja active Granted
- 1983-06-07 PT PT76830A patent/PT76830B/pt unknown
-
1984
- 1984-02-16 ES ES529802A patent/ES8601880A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-06-17 ES ES544281A patent/ES8609247A1/es not_active Expired
- 1985-11-15 US US06/789,831 patent/US4816470A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-12-30 MY MY179/87A patent/MY8700179A/xx unknown
-
1988
- 1988-09-30 KE KE3833A patent/KE3833A/xx unknown
-
1989
- 1989-02-16 HK HK147/89A patent/HK14789A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CY CY1458A patent/CY1458A/xx unknown
- 1989-11-20 DO DO4760001989A patent/DOP1989476000A/es unknown
-
1991
- 1991-12-23 SK SK4040-91A patent/SK277877B6/sk unknown
- 1991-12-23 CZ CS914040A patent/CZ280529B6/cs unknown
-
1992
- 1992-06-02 MX MX9202623A patent/MX9202623A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR900006681B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
US5708020A (en) | Arylalkyl(thio)amides | |
Sadanandan et al. | Efficient syntheses of the marine alkaloids makaluvamine D and discorhabdin C: the 4, 6, 7-trimethoxyindole approach | |
EP0147107B1 (en) | Indole derivates | |
CZ404191A3 (en) | Indole derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof | |
FR2676054A1 (fr) | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
JPS62228056A (ja) | 化学的化合物 | |
FR2676055A1 (fr) | Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
FR2676442A1 (fr) | Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
GB2162522A (en) | An indole derivative | |
NL8103769A (nl) | Heterocyclische verbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. | |
KR900004385B1 (ko) | 카복사미드 유도체 및 그의 제조방법 | |
CH667454A5 (fr) | Derives d'indoles. | |
AU597324B2 (en) | Indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4898863A (en) | Heterocyclic carboxamides | |
PL72567B1 (ko) | ||
FR2660657A1 (fr) | Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
IE58690B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
US4001276A (en) | α-Alkyl(or aryl)thio-5-hydroxytryptophan derivative and the preparation process thereof | |
JPH05202052A (ja) | 6−オキソ−アゼピノインドール化合物、該化合物を含有する、胃の運動機能を調整する作用を有する医薬品および抗偏頭痛作用するセロトニン拮抗作用を有する医薬品並びに該化合物を製造する方法および該化合物を製造するための中間生成物 | |
US4876267A (en) | 5-Aminosulphoryl substituted indole derivatives | |
WO1997047598A1 (en) | A process for the manufacture of 1-(amino-alkyl)-indoles | |
CH620678A5 (en) | Process for the preparation of a derivative of piperidine | |
EP0244085A2 (en) | 3-(2-Aminoethyl)indole derivatives | |
KR800000854B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
G160 | Decision to publish patent application | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20020905 Year of fee payment: 13 |
|
EXPY | Expiration of term |