JPH05202052A - ６−オキソ−アゼピノインドール化合物、該化合物を含有する、胃の運動機能を調整する作用を有する医薬品および抗偏頭痛作用するセロトニン拮抗作用を有する医薬品並びに該化合物を製造する方法および該化合物を製造するための中間生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 胃の運動機能を調整する作用を有し、かつ抗
偏頭痛処置に有効なセロトニン拮抗作用を有する新規６
−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼ
ピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール化合物。 【構成】 一般式Ｉで示される化合物および該化合物の
生理的に認容性の酸付加塩、それらの製造方法ならびに
該化合物またはその生理的に認容性の酸付加塩を含有す
る医薬品。又式Ｉの化合物を製造するための中間体化合
物も本発明の一部を構成する 〔式中Ｒ^１はＨ、低級アルキル基、シクロアルキルアル
キル基、（置換）フェニル低級アルキル基等を；Ｒ^２は
Ｈ、（アルコキシ置換）低級アルキル基を；Ｒ^３はＨ、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を；
Ｒ^４，Ｒ^５はＨ，Ｃ_１〜５アルキル基等を表わし、ある
いはＲ^４，Ｒ^５はそれが結合しているＮと共に６員の異
項環を形成し；Ｄは単結合又は−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ^４，Ｒ
^５がＨ以外の場合）を表し、ｎ＝１，２である〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、環骨格の３位または４
位で場合によっては置換されたアミノアルキル基を有す
る新規の６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール誘導体
およびその塩並びに前記化合物を含有した製薬調剤およ
び前記化合物を製造する方法および前記化合物を製造す
るための中間生成物に関する。

【０００２】特開平１−０３４９８８号公報には、６−
オキソ−テトラヒドロアゼピノインドールが、利尿作用
を有するテトラヒドロアゼピノインドールの製造のため
の中間生成物として記載されている。特開昭５７−１４
４２８６号公報の記載より、冠状血管の血管拡張の性質
を有するテトラヒドロアゼピノインドールは、公知であ
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明には、有用な薬
理学的性質を有する新規６−オキソ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イ
ンドール化合物を製造するという課題が課された。

【０００４】

【課題を解決するための手段】ところで、環骨格の３位
または４位で場合によっては置換されたアミノメチルま
たはアミノエチル基を有しているような新規６−オキソ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドール誘導体は、有用な薬理
学的性質を有し、殊に胃腸路での好ましい薬理的作用を
示し、かつ胃の運動機能を促進する作用に顕著であるこ
とが見出された。その上、前記化合物は、偏頭痛状態に
好ましい影響を及ぼす性質ための証拠であるような、５
−ＨＴ₁−種の受容体でのセロトニン拮抗作用を有して
いる。本発明の化合物は、その作用に基づき、胃の運動
機能の障害の処置並びに偏頭痛の処置に適している。

【０００５】従って、本発明は、一般式Ｉ：

【０００６】

【化４１】

【０００７】｛式中、Ｒ¹は、水素原子を表し、低級ア
ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を表すかまた
は場合によってはフェニル環中で低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン原子または低級アルキルによってモノ
−またはジ置換されていてもよいフェニル低級アルキル
基を表し、Ｒ²は、水素原子を表すかまたは場合によっ
ては窒素原子に対するα位で低級アルコキシによって置
換された低級アルキル基を表し、Ｒ³は、水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表す
かまたは置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴および／またはＲ⁵が低級
アルコキシ基を有していない場合には、ヒドロキシ基を
も表し、ｎは、１を表すかまたは−（ＣＨ₂）_n−鎖が環
骨格の４位に配置されている場合には、２をも表し、Ｒ
⁴は、水素原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル
基、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素
原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基を表す
かまたは場合によってはフェニル環中で低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によっ
てモノ−またはジ置換されたフェニル低級アルキル基を
表し、Ｒ⁵は、水素原子、炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル
基、炭素原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル
基を表すかまたは場合によってはフェニル環中で低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原
子によってモノ−またはジ置換されたフェニル低級アル
キル基を表し、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、一般式ａ：

【０００８】

【化４２】

【０００９】〔式中、Ｂは、１つの結合、メチレン基、
酸素原子またはイミノ基−ＮＲ⁶−（但し、Ｒ⁶は、水素
原子、低級アルキル基を表すかまたは場合によってはフ
ェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シまたはハロゲン原子によって置換されたフェニル基ま
たはベンジル基を表す）を表す〕で示されるヘテロ環式
基を形成し、Ｄは、１つの結合を表すかまたはＲ⁴およ
びＲ⁵が水素原子を表さない場合には、−Ｎ＝ＣＨ−基
をも表す｝で示される新規化合物並びに該化合物の生理
的に認容性の酸付加塩に関する。

【００１０】式Ｉの化合物中で、置換基が低級アルキル
基を有する場合には、前記アルキル基は、直鎖状または
分枝鎖状であってよく、殊に炭素原子１〜４個、有利に
１〜２個を有することができ、有利にはメチル基を表す
ことができる。置換基が、ハロゲン原子を表すかまたは
ハロゲン置換基を有する場合には、殊にフッ素原子、塩
素原子または臭素原子、有利に塩素原子が該当する。

【００１１】置換基Ｒ¹は、有利に水素原子を表す。Ｒ¹
が、低級アルキル基を表す場合には、前記直鎖状、分枝
鎖状または環式であってよく、有利には炭素原子１〜４
個を有することができ、殊にメチル基を表すことができ
る。Ｒ¹が、フェニル低級アルキル基を表す場合には、
そのアルキレン鎖は炭素原子１〜４個を有することがで
きる。フェニル環は、非置換でもよいかまたは低級アル
コキシ、有利にメトキシあるいはまたハロゲン原子、ヒ
ドロキシまたは低級アルキルによってモノ−またはジ置
換されていてもよい。シクロアルキルアルキル基Ｒ
¹は、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基およ
び炭素原子１〜３個を有するアルキレン鎖を有すること
ができる。

【００１２】置換基Ｒ²は、有利に水素原子を表す。Ｒ²
が、低級アルキル基を表す場合には、前記Ｒ²は、炭素
原子１〜４個、殊に１〜２個を有することができ、有利
には低級アルコキシ、殊にメトキシによって置換されて
おり、かつ例えばメトキシメチル基を表す。

【００１３】アゼピン環中に置換基は、有利に、３位に
配置されている。Ｒ⁴および／またはＲ⁵は、水素原子を
表すかまたは炭素原子５個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル基、炭素原子３〜６個までを有するシ
クロアルキル基、例えばシクロプロピル基またはシクロ
ヘキシル基を表すかまたは炭素原子４〜９個、殊に４〜
７個を有するシクロアルキルアルキル基、例えばシクロ
プロピルメチル基もしくはシクロヘキシルメチル基を表
すかあるいはまた場合によっては置換されたフェニル低
級アルキル基を表してよく、前記フェニル低級アルキル
基のアルキレン鎖は炭素原子１〜４個を有することがで
き、そのフェニル環は置換されているかまたは低級アル
コキシ、殊にメトキシによってかあるいはまたハロゲン
原子、ヒドロキシもしくは低級アルキルによってモノ−
またはジ置換されていてよい。アゼピン環の置換基（但
し、Ｄが１つの結合を表し、Ｒ⁴およびＲ⁵のいずれか１
つが水素原子であり、例えばＲ⁴が水素原子または炭素
原子５個までを有するアルキル基、シクロアルキル基ま
たはシクロアルキルアルキル基を表し、Ｒ⁵が水素原子
を表す）は、好ましいことが判明した。Ｒ⁴が、場合に
よっては置換されたフェニル低級アルキル基、殊に場合
によっては置換されたベンジル基を表す場合には、Ｒ⁵
は、有利に水素原子である。Ｒ⁴およびＲ⁵は、これらが
結合している窒素原子と一緒になって１つのヘテロ環式
基を形成する場合には、該ヘテロ環式基は、ピロリジン
環、ピぺリジン環、モルホリン環または場合によっては
置換されたピペラジン環であってもよい。こうして、例
えば非置換のピペラジン環環または場合によっては置換
されたフェニルによって置換されたピペラジン環は、適
当である。

【００１４】本発明によれば、式Ｉの新規化合物および
その酸付加塩は、自体公知の方法で、 ａ）一般式Ｉａ：

【００１５】

【化４３】

【００１６】〔式中、Ｒ¹は、上記の意味を有し、Ｒ³′
は、ヒドロキシ基を除いてＲ³に関して記載した意味を
有する〕で示される化合物の製造のために、一般式Ｉ
Ｉ：

【００１７】

【化４４】

【００１８】〔式中、Ｒ¹およびＲ³′は、上記の意味を
有し、Ｒ⁷は、低級アルコキシカルボニル基またはＣＮ
基を表す〕で示される化合物を還元条件下に環化する
か、 ｂ）一般式Ｉｂ：

【００１９】

【化４５】

【００２０】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎ
は、上記の意味を有し、Ｒ²′は、水素原子または低級
アルキル基を表す〕で示される化合物の製造のために、
一般式ＩＩＩ：

【００２１】

【化４６】

【００２２】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²′、Ｒ³′およびｎは、
上記の意味を有し、Ｘは、求核的に脱離可能な逃出基を
表す〕で示される化合物と、一般式ＩＶ：

【００２３】

【化４７】

【００２４】〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、上記の意味を有
する〕で示される化合物とを反応させるか、 ｃ）一般式Ｉｃ：

【００２５】

【化４８】

【００２６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²′、Ｒ³′およびｎは、
上記の意味を有する〕で示される化合物の製造のため
に、一般式Ｖ：

【００２７】

【化４９】

【００２８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²′、Ｒ³′およびｎは、
上記の意味を有し、Ｙは、アジド基またはフタルイミド
基を表すかまたはｎが１の場合には、シアン基をも表
す〕で示される化合物中で、基Ｙをアミノ基に変換する
か、 ｄ）一般式Ｉｄ：

【００２９】

【化５０】

【００３０】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³′、Ｒ⁵およびｎ
は、上記の意味を有し、Ｒ⁴′′は、水素原子を除いて
Ｒ⁴に関して記載した意味を有する〕で示される化合物
の製造のために、一般式ＶＩ：

【００３１】

【化５１】

【００３２】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³′およびｎは、上
記を意味を有し、Ｒ⁸は、水素原子、炭素原子１〜５個
を有するアルキル基、炭素原子３〜６個を有するシクロ
アルキル基、炭素原子４〜９個を有するシクロアルキル
アルキル基、場合によってはフェニル環中で低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原子に
よってモノ−またはジ置換されたフェニル低級アルキル
基を表すかまたはアミノ保護基を表す〕で示される化合
物をアルキル化し、場合によってはアミノ保護基Ｒ⁸を
再度脱離するか、 ｅ）一般式Ｉｅ：

【００３３】

【化５２】

【００３４】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎ
は、上記の意味を有し、Ｒ²′′は、窒素原子に対する
α位で低級アルコキシによって置換された低級アルキル
基を表す〕で示される化合物の製造のために、一般式Ｖ
ＩＩ：

【００３５】

【化５３】

【００３６】〔式中、Ｒ³′およびｎは、上記の意味を
有し、Ｒ¹′は、Ｒ¹に関して記載した意味を有するかま
たはアミノ保護基を表し、Ｒ⁴′およびＲ⁵′は、Ｒ⁴お
よびＲ⁵に関して記載した意味を有し、この場合、しか
しながらＮＲ⁴Ｒ⁵基（但しＲ⁴および／またはＲ⁵は水素
原子を表す）は、少なくとも１つの容易に脱離可能なア
ミノ保護基によって、アシル化剤またはアルキル化剤と
は反応しないような程度に保護され、およびＲ⁹は、低
級１−ヒドロキシアルキル基を表す〕で示される化合物
中で、１−ヒドロキシアルキル基を、基Ｒ²′′に変換
し、場合によってはアミノ保護基を再度脱離するか、 ｆ）一般式Ｉｆ：

【００３７】

【化５４】

【００３８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎ
は、上記の意味を有し、Ｒ²′′′は、低級アルキル基
を表す〕で示される化合物の製造のために、一般式ＶＩ
ＩＩ：

【００３９】

【化５５】

【００４０】〔式中、Ｒ³′およびｎは、上記の意味を
有し、Ｒ¹′′′、Ｒ⁴′′′およびＲ⁵′′′は、水素
原子を除いてＲ¹、Ｒ⁴およびＲ⁵に関して記載した意味
を有するかまたはアミノ保護基を表す〕で示される化合
物と、一般式ＸＩＩ： Ｒ²′′′−Ｘ ＸＩＩ 〔式中、Ｒ²′′′およびＸは、上記の意味を有する〕
で示される化合物とを反応させ、引続き場合によって
は、アミノ保護基を再度脱離するか、 ｇ）一般式Ｉｇ：

【００４１】

【化５６】

【００４２】〔式中、Ｒ²、Ｒ³′、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎ
は、上記の意味を有し、Ｒ¹′′は、水素原子を除いて
Ｒ¹に関して記載した意味を有する〕で示される化合物
の製造のために、一般式ＩＸ：

【００４３】

【化５７】

【００４４】〔式中、Ｒ²、Ｒ³′、Ｒ⁴′、Ｒ⁵′および
ｎは、上記の意味を有する〕で示される化合物と、一般
式Ｘ： Ｒ¹′′−Ｘ Ｘ 〔式中、Ｒ¹′′およびＸは、上記の意味を有する〕で
示される化合物とを反応させ、引続き場合によっては、
アミノ保護基を再度脱離するか、 一般式Ｉｈ：

【００４５】

【化５８】

【００４６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³′、Ｒ⁴′′および
ｎは、上記の意味を有し、Ｒ⁵′′は、水素原子を除い
てＲ⁵に関して記載した意味を有する〕で示される化合
物の製造のために、一般式Ｉｉ：

【００４７】

【化５９】

【００４８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³′およびｎは、上
記の意味を有する〕で示される化合物中で、一般式ｂ：

【００４９】

【化６０】

【００５０】〔式中、Ｒ⁴′′およびＲ⁵′′は、上記の
意味を有する〕で示されるアミノメチレン基を導入し、
望ましい場合には、式Ｉ（式中、Ｒ³′は、メトキシ基
を表しおよび／またはＲ¹、Ｒ⁴および／またはＲ⁵は、
メトキシフェニル基を含有する）の得られた化合物中
で、メトキシ基を分割してヒドロキシ基に変えおよび／
または式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ⁶、
場合によっては置換されたベンジル基を表す）の得られ
た化合物中で、前記ベンジル基を水添分解的に脱離し、
望ましい場合には式Ｉの遊離化合物をその酸付加塩に変
換するかまたは酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変換する
ことにより得られる。

【００５１】処理変法ａ）による式ＩＩの化合物から式
Ｉａの化合物への還元的環化は、自体公知の方法で、式
ＩＩの化合物を、選択的に脂肪ニトロ基をアミノ基に還
元でき、シアン−またはアルコキシカルボニル基を還元
的に攻撃しないことができるような還元剤を用いて、反
応条件下で不活性の溶剤中で処理することにより行うこ
とができる。還元剤としては、例えばラネーニッケルの
存在下でヒドラジンが適するかまたはＲ⁷が、シアノ基
ではない場合には、水素添加触媒の存在下の水素原子、
殊にパラジウム／炭素も適する。溶剤としては、殊に低
級アルコール、例えばメタノールまたはエタノールが適
し、この低級アルコールは、水素原子を用いた水素添加
処理の場合に、また水との混合物中でも使用することが
できる。ラネーニッケル触媒の存在下でのヒドラジンを
用いた還元は、室温ないし約８０℃の間の温度で、有利
に溶剤の沸点で行うことができる。触媒を用いた水素添
加による還元は、３〜１２０バールの水素圧および室温
ないし約１２０℃の間の温度で実施することができる。
水素添加条件の種類に応じて、場合によっては置換され
たベンジル基Ｒ¹は、触媒を用いた水素添加の際に、同
様に脱離することができ、その結果、前記の場合に好ま
しくは、ヒドラジンを用いた還元が選択される。

【００５２】処理変法ｂ）による式ＩＩＩの化合物と、
式ＩＶのアミノ化合物の変換は、自体アミノアルキル化
のための常法により、実施することができる。この変換
は、好ましくは、反応条件下で不活性の溶剤中で、塩基
性の条件下で実施される。

【００５３】式ＩＩＩの化合物中で求核的に脱離可能な
基Ｘとしては、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子の
ようなハロゲン原子が適当であるかあるいはまたアシル
オキシ基Ｏ−Ｅ（但し、Ｅは低級アルカノイル基または
有機スルホン酸基、例えばメタンスルホン酸のような例
えば低級アルカンスルホン酸の基またはベンゾールスル
ホン酸または低級アルキルによってかあるいはハロゲン
原子によって置換されたベンゾールスルホン酸、例えば
トルオールスルホン酸またはブロムベンゾールスルホン
酸のような芳香族スルホン酸の基を表す）が適当であ
る。不活性有機溶剤としては、殊にジメチルホルムアミ
ド、エタノールのような低級アルカノール、ジオキサン
のような環式エーテルまたはテトラヒドロフラン、ハロ
ゲン化された炭化水素、芳香族炭化水素または記載され
た溶剤からの混合物が適当である。反応の間に形成され
た酸の捕捉のために、変換は、好ましくは有機または無
機塩基を添加しながら実施される。しかしながらまた、
式ＩＶのアミンの過剰量も使用でき、かつこれは不活性
塩基として使用することができる。例えば有機塩基は、
有機第三アミン、殊に第三低級アルキルアミン、例えば
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−低級アル
キルモルホリンまたはＮ−低級アルキルピペリジンであ
る。適当な無機塩基は、殊にアルカリ金属炭酸塩または
アルカリ金属重炭酸塩である。反応温度は、室温ないし
１００℃の間でよく、有利には、高められた温度で、例
えば５０〜８０℃の間の温度で処理される。

【００５４】式Ｖの相応するアジ化物、シアン化物また
はフタルイミドからの処理変法ｃ）による式Ｉｃのアミ
ン化合物の取得は、自体公知の方法で、アジ化物、シア
ン化物またはフタルイミドから相応するアミンへの変換
のための常法により行われる。こうして、例えば式Ｖの
フタルイミドは、自体公知の方法で加水分解することが
でき、例えばヒドラジンを用いた処理により分解して、
式Ｉｃの化合物に変えることができる。式Ｖのアジ化物
およびシアン化物は、自体公知の方法で、反応条件下で
不活性の溶剤中で還元して、相応するアミン化合物に変
えることができる。この場合、還元条件は、環骨格のラ
クタム官能基を損なわないような程度に選択されなけれ
ばならない。式Ｖのアジ化物の還元のためには、例えば
ラネーニッケルの存在下でヒドラジンを用いて処理し、
メタノール中で塩化亜鉛を用いて処理し、相変換触媒、
例えばテトラオクチルアンモニウムアセテートのような
テトラアルキルアンモニウム塩の存在下で、水相と、水
と混合不可能な有機溶剤、例えばジクロルメタンのよう
なハロゲン化された炭化水素、トルオールのような芳香
族炭化水素とからなる２相系中で水素化硼素ナトリウム
を用いて処理し、水性媒体中でトリホスフィンを用いて
処理しまたは触媒を用いた水素添加するのが適当であ
る。触媒を用いた水素添加は、自体公知の方法で、反応
条件下で不活性の溶剤、例えば低級アルカノール中で、
水素添加触媒の存在下に、１〜５０バールの水素圧で実
施することができる。水素添加触媒として、ラネーニッ
ケルは適当であるかまたは、Ｒ¹が場合によっては置換
されたベンジル基を表さない場合には、炭素上のパラジ
ウムも適当である。式Ｖのシアン化物の還元は、有利に
触媒を用いた水素添加によって、ラネーニッケルの存在
下に、低級アルコールおよびアンモニアからなる混合物
中で、水素圧５０〜１５０バールで実施される。

【００５５】処理変法ｄ）による式ＶＩの化合物のアル
キル化による式Ｉｄの化合物の製造は、自体アミンのア
ルキル化のための常法により行われる。こうして、式Ｉ
ｄの化合物は、式ＶＩの化合物と、一般式ＸＩＩＩａ：

【００５６】

【化６１】

【００５７】の化合物との反応によってかまたはＲ
⁸が、式ＶＩの化合物中で水素原子を表す場合には、一
般式： Ｘ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｂ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｘ ＸＩＩＩｂ 〔式中、ＢおよびＸは、上記の意味を有し、Ｒ⁴ＩＶ
は、炭素原子３〜６個を有するアルキル基、炭素原子３
〜６個を有するシクロアルキル基、炭素原子４〜９個を
有するシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合に
よってはフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によってモノ−また
はジ置換されたフェニル低級アルキル基を表す〕で示さ
れる化合物との反応によって、アミノアルキル化のため
の常用の条件下で得ることができるかまたは式ＸＩＩＩ
ｃ：

【００５８】

【化６２】

【００５９】〔式中、Ｒ⁴Ｖは、基Ｒ⁴ＩＶに相応するが
しかし水素原子を殆んど有しない少なくとも炭素原子２
個を有する基を表す〕で示されるアルデヒドまたはケト
ンを用いた式ＶＩの化合物の還元的アルキル化によって
得ることができる。

【００６０】式ＶＩの化合物と、式ＸＩＩＩａまたはＸ
ＩＩＩｂの化合物との反応は、自体アミンのアルキル化
のための常法により、反応条件下で不活性の溶剤中で、
塩基性の条件下で実施することができる。該反応は、例
えば式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物との反応のた
めに記載された方法で行われる。Ｒ⁸が、アミノ保護基
を表す場合には、これは、自体公知の水添分解的にかま
たは加水分解的に脱離可能な保護基であってよい。水添
分解的に脱離可能な保護基として、殊に場合によっては
置換されたベンジル基またはベンジルヒドリル基が適
し、これは、引続き、例えばパラジウム／炭素触媒の存
在下で、容易に脱水素化できる。加水分解的に脱離可能
なアミノ保護基の例として、ホルミル、アセチルまたは
トリフルオルアセチルのような低級アシル基が適してい
る。Ｒ⁸が、式ＶＩの化合物中で水素原子を表す場合に
は、一般に式ＸＩＩＩａの化合物との反応の際に、モノ
−またはジ置換された化合物の混合物が得られ、この場
合、ジ置換された化合物の含量は、使用された式ＸＩＩ
Ｉａの化合物の量および反応条件に応じて変動すること
ができる。モノ置換された化合物およびジ置換された化
合物は、自体公知の方法で、例えばシリカゲルを用いた
クロマトグラフィ処理により、互いに分離することがで
きる。

【００６１】式ＶＩの化合物の還元的アルキル化は、自
体公知の方法で、式ＶＩの化合物と、式ＸＩＩＩｃのア
ルデヒドまたはケトンとの反応によって、還元条件下で
行うことができる。例えば、式ＶＩの化合物と式ＸＩＩ
Ｉｃの化合物とは、還元剤、例えば蟻酸の存在下で、反
応条件下で不活性の溶剤、ボラン−ジ低級アルキルアミ
ン錯体またはナトリウムシアノ硼素水素化物中で反応す
ることができる。しかしながら、式ＶＩの化合物は、式
ＸＩＩＩａの化合物とも、まず反応条件下で不活性の溶
剤中で反応することができ、中間的に発生したシッフ塩
基は、環骨格のラクタム官能基を損なわない還元剤を用
いた処理によって、引続きその場でかまたは単離後に還
元することができる。中間体のイミン化合物の還元は、
例えば自体公知の方法で、ボラン−ジ低級アルキルアミ
ン錯体、例えばボラン−ジメチルアミンを用いるかまた
はジボラン／ピリジン錯体を用いて処理するか、氷酢酸
中の水素化硼素ナトリウムまたは酸性もしくは中性媒
体、例えば酢酸または低級アルコール中のナトリウムシ
アン硼素水素化物を用いて処理して行うことができる。
望ましい場合には、シッフ塩基の還元は、触媒による水
素添加によっても行うことができる。触媒による水素添
加は、低級アルコール中の例えばラネーニッケルまたは
パラジウム／炭素の存在下に、温和な条件で、例えば水
素圧１〜３バールで、室温で実施することができる。

【００６２】式Ｉｅの化合物製造のための処理変法ｅ）
により、基Ｒ²′′への式ＶＩＩの化合物の１−ヒドロ
キシアルキル基Ｒ⁹の変換は、自体公知の方法で行うこ
とができる。こうして、ヒドロキシアルキル基Ｒ⁹は、
自体公知の方法で還元して、相応するアルキル基に変え
ることができるかまたはヒドロキシアルキル基Ｒ⁹は、
自体公知の方法で、酸性条件下で低級アルコールを用い
てエーテル化することができる。

【００６３】アルキル基へのヒドロキシアルキル基の還
元は、反応条件下で不活性の有機溶剤中で、水素化還元
剤を用いて行うことができ、これは、ラクタム官能基を
損なうことなくヒドロキシアルキル基を還元することが
できる。還元剤として、殊に、水素化硼素ナトリウム
は、有機強酸の存在下、例えばトリフルオル酢酸のよう
なハロゲン化酢酸あるいはまたトリエチルシランの存在
下で適当である。溶剤として、例えば開鎖または環式エ
ーテル、殊に、テトラヒドロフランまたはジオキサンの
ような環式エーテルあるいはジクロルメタンのようなハ
ロゲン化された炭化水素は、適当である。この反応は、
僅かに高めた温度で、例えば約３０〜１００℃の間の温
度で、有利に反応混合物の還流温度で実施することがで
きる。

【００６４】ヒドロキシアルキル基Ｒ⁹の低級アルコー
ルを用いたエーテル化は、自体酸によって促進されたエ
ーテル形成に常用の条件下で実施することができる。こ
うして、式ＶＩＩの化合物は、例えば低級アルコール中
で、強酸の触媒作用を有する量を添加しながら、反応す
ることができる。この反応は、好ましくは、僅かに高め
た温度で、例えば低級アルコール中の式ＶＩＩの化合物
の加熱により、反応混合物の還流温度で行われる。酸と
して、硫酸のような無機酸または有機強酸、好ましくは
有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸のような低級
アルカンスルホン酸が適当であるかまたはベンゾールス
ルホン酸もしくは低級アルキルによってかまたはハロゲ
ン原子によって置換されたベンゾールスルホン酸のよう
な芳香族スルホン酸が適当であるかあるいはまたハロゲ
ン化酢酸が適当である。

【００６５】基Ｒ²′′への基Ｒ⁹の行われた変換後に、
場合によるアミノ保護基は、自体公知の方法で脱離され
る。

【００６６】処理変法ｆ）による式ＶＩＩＩの化合物
と、式ＸＩＩの化合物との反応は、自体公知の方法で、
アミドのアルキル化に常用の条件下に行うことができ
る。こうして、この反応は、反応条件下で不活性の溶剤
中で、ラクタム基の窒素原子を脱プロトンかすることが
できるような強塩基の存在下に実施することができる。
塩基として、例えばリチウム有機塩基、例えば低級アル
キルリチウム、殊にブチルリチウムが適するかまたはリ
チウムジイソプロピルアミド、またはカリウム第三ブチ
ラートが適する。溶剤として、例えば開鎖または環式エ
ーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
またはジオキサンが適当である。この反応は、好ましく
は、−７８℃ないし室温の範囲内の温度で実施される。
完結した反応後に、場合によるアミノ保護基は、自体公
知の方法で、再度脱離される。

【００６７】処理変法ｇ）による式ＩＸの化合物と、式
Ｘの化合物との反応は、自体インドールのアルキル化の
ための常法で行われる。式Ｘの化合物の場合、求核的に
脱離可能な基Ｘは、式ＩＩＩの化合物のために記載され
た前記の意味を有していてよい。殊に、ハロゲン原子、
有利にヨウ素原子または臭素原子が適当であるかあるい
はまた有機スルホン酸基が適当である。この反応は、好
ましくは、反応条件下で不活性の有機溶剤中で、強塩基
の存在下に実施される。強塩基として、例えばアルカリ
金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたはリチウム
有機塩基、例えば低級アルキルリチウム、殊にブチルリ
チウム、またはリチウムジイソプロピルアミドまたはカ
リウム第三ブチラートが適当である。Ｒ²が、水素原子
を表す場合には、より強力な求核的インドール窒素原子
が、第１に反応する。ラクタム窒素原子での付加的なア
ルキル化を回避するために、塩基の量は、好ましくは、
その量が第２のアルキル化のために十分ではないような
程度に制限される。望ましい場合にはまた、遊離アミド
基は、自体公知の方法で、引続く後処理の際に再度加水
分解的に脱離されるようなホルミル保護基の導入により
保護することができる。溶剤として、ジメチルホルムア
ミドが適当であるかあるいはジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンのような開鎖または環式
エーテルが適当である。この反応は、好ましくは、高め
られた温度で、例えば３０〜１００℃の間の温度で実施
される。場合によるアミノ保護基は、反応後に、自体公
知の方法で脱離することができる。

【００６８】処理変法ｈ）による式Ｉｉのアミノ化合物
への式ｂのアミノメチレン基の導入は、自体アミジン形
成のための常法により行うことができる。こうして、式
Ｉｉの化合物は、自体公知の方法で、一般式ＸＩａ：

【００６９】

【化６３】

【００７０】〔式中、Ｒ⁴′′およびＲ⁵′′は、上記の
意味を有し、Ｈａｌは、塩素原子または臭素原子を表
し、Ａ^-は、酸の陰イオンを表す〕で示されるハロゲン
化イミニウム塩と反応することができるかまたは一般式
ＸＩｂ：

【００７１】

【化６４】

【００７２】〔式中、Ｒ⁴′′およびＲ⁵′′は、上記の
意味を有し、Ｒ¹³は、低級アルキル基を表す〕で示され
るアセタールと反応することができる。

【００７３】式Ｉｉの化合物と式ＸＩａのハロゲンイミ
ニウム塩との反応させて式Ｉｈの化合物へ変えること
は、自体公知の方法で、アミジンの形成のための常用の
条件下で行うことができる。式ＸＩａの塩の中で、Ａ^-
は、ハロゲン化水素の酸、殊に塩化物の陰イオンを表す
ことができる。この反応は、好ましくは反応条件下で不
活性の有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、開
鎖または環式エーテル、ハロゲン化された炭化水素また
は前記溶剤の混合物中で、室温ないし１００℃の温度で
行うことができる。

【００７４】式Ｉｉの化合物と式ＸＩｂのアセタールと
の反応は、自体公知の方法で、アミジンの形成のための
常用の条件下で、例えば式Ｉｉの化合物と式ＸＩａの化
合物との反応のために記載された前記条件下で行うこと
ができる。

【００７５】前記化合物中のアミノ保護基として、引続
き自体公知の方法で、加溶媒分解的にかまたは水添分解
的に再度脱離することができるような自体公知の保護基
は、選択することができる。アミノ基のための適当な容
易に再度脱離可能な保護基は、例えば、Ｅ．ＭｃＯｍｉ
ｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒ
ｅｓｓ １９７１年の記載により公知である。アミノ保
護基として、例えば加水分解的に脱離可能なアシル基、
有利にトリフルオルアセチル基が適当であるかあるいは
また場合によっては置換されたベンジル基が適当であ
り、自体公知の方法で、水添分解的に再度脱離すること
ができる。勿論、このアミノ保護基は、保護すべき化合
物中に含まれる他の基を考慮に入れて、アミノ基が化合
物の製造および／または後処理のために主要な反応条件
下で十分に保護されているような程度並びに前記保護基
が、分子中に含まれる別の基が損なわれないような条件
下で、十分容易に脱離可能であるような程度に、それぞ
れ選択されなければならない。水添分解的に脱離可能な
保護基として、有利にベンジル基が使用される。加水分
解的に脱離可能な基として、有利にトリフルオルアセチ
ル基が使用される。ＮＲ⁴Ｒ⁵基が、ＮＨ₂基を表す場合
には、トリフルオルアセチル保護基の使用の際に、水素
原子の１つを、前記保護基によって代替することで十分
である。トリフルオルアセチル保護基の導入のために、
保護すべき化合物は、トリフルオル無水酢酸と、自体公
知の方法で反応することができる。Ｒ²が、水素原子を
表す場合には、前記アシル化の際にも、部分的にアミド
−窒素原子でのアシル化が行われ、この場合、ラクタム
イミド官能基が形成される。しかしながら、この種のラ
クタムイミド官能基は、アシル化生成物の引続く処理の
際に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて、形成さ
れた酸および過剰量の無水酸の中和のために、再度分解
される。置換基Ｒ¹、Ｒ⁴および／またはＲ⁵が、フェノ
ール性ヒドロキシ基を有する場合には、好ましくは前記
反応の際に引続き再度脱離可能な自体公知の前記エーテ
ル保護基、例えばベンジル基は、保護できる。

【００７６】式Ｉの化合物（但し、Ｒ³はメトキシ基を
表しおよび／またはＲ¹および／またはＲ⁴および／また
はＲ⁵はメトキシフェニル基を有す）の場合、メトキシ
基は、メトキシアリールエーテルの分解のために適当な
手段を用いて、自体公知の方法で分解して、ヒドロキシ
基に変えることができる。例えば、エーテル分解は、反
応条件下で不活性の溶剤中で、例えば無水酢酸または酢
酸中で、ヨウ化水素または臭化水素を用いた処理によっ
て行うことができるかあるいはまた塩基の存在下でヨウ
化トリメチルシランを用いてかまたはジクロルメタンの
ようなハロゲン化された炭化水素中で三臭化硼素を用い
た処理によって行うことができる。

【００７７】式Ｉの化合物（但し、Ｒ¹および／または
Ｒ⁴および／またはＲ⁵および／またはＲ⁶は、場合によ
ってはフェニル環中で置換されたベンジル基を表す）の
場合、前記の基は、望ましい場合には自体公知の方法
で、水添分解的に脱離することができる。水添分解は、
反応条件下で不活性の溶剤中で、例えば低級アルコール
中で、触媒を用いた水素添加によって、３〜５０バール
の水素圧および室温ないし約１２０℃の間の温度で、水
素添加触媒、例えばパラジウム／炭素の存在下で行うこ
とができる。また、ベンジル基の脱離は、蟻酸を用いた
処理により、パラジウム／炭素の存在下で、低級アルコ
ール中で行うことができるかまたはアンモニア液中のナ
トリウムを用いた処理により行うことができる。

【００７８】式Ｉの化合物は、自体公知の方法で、反応
混合物から単離し、かつ精製することができる。酸付加
塩は、常法で、遊離塩基へ変換することができ、これ
は、望ましい場合には、公知方法で、薬理的に認容性の
酸付加塩へ変換することができる。

【００７９】式Ｉの化合物の薬理的に受容可能な酸付加
塩として、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、殊に、塩
化水素酸、硫酸または燐酸を有する前記酸付加塩が適当
であるかまたは有機酸、例えば低級脂肪族モノカルボン
酸またはジカルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、
乳酸、酒石酸または酢酸またはスルホン酸、例えばメタ
ンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸または場
合によってはｐ−トルオールスルホン酸のようなベンゾ
ール環中でハロゲン原子もしくは低級アルキルによって
置換されたベンゾールスルホン酸またはシクロヘキシル
アミンスルホン酸が適当である。

【００８０】式Ｉの化合物は、側鎖−（ＣＨ₂）_n−Ｄ−
ＮＲ⁴Ｒ⁵が、アゼピン環に結合しているようなキラル中
心を有し、かつより多くの光学活性のエナンチオマーの
形でかまたはラセミ体として存在することができる。本
発明は、式Ｉの化合物のラセミ体混合物並びに純粋な光
学異性体を包含している。

【００８１】合成の際に、式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ
Ｉ、ＶＩＩＩまたはＩＸの出発化合物のラセミ体が使用
される場合には、式Ｉの化合物は、ラセミ体の形で得ら
れる。前記出発化合物の光学活性の形から開始して、式
Ｉの光学活性化合物を得ることができる。式Ｉの光学活
性化合物は、ラセミ体の混合物から、自体公知の方法
で、例えばキラル分離材料を用いたクロマトグラフィ分
離によるかまたは適当な光学活性の酸、例えば酒石酸ま
たはりんご酸との反応および取得した塩を分別結晶；化
によって光学活性対掌体へ引続き分離することにより得
ることができる。

【００８２】式ＩＩの出発化合物は、薬理作用を有する
化合物の製造のための有用な中間生成物、例えば式Ｉの
化合物を製出する。式ＩＩの化合物は、自体公知の方法
で、一般式ＸＩＶ：

【００８３】

【化６５】

【００８４】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′およびＲ⁷は、上記の
意味を有する〕で示されるインドールから出発して、式
ＸＩＶの化合物を、まず、ホルミル化して、一般式Ｘ
Ｖ：

【００８５】

【化６６】

【００８６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′およびＲ⁷は、上記の
意味を有する〕で示されるアルデヒドに変え、式ＸＶの
得られたアルデヒド化合物をニトロメタンと反応させる
ことにより得ることができる。

【００８７】式ＸＩＶのインドール化合物のホルミル化
は、公知のホルミル化剤を用いた反応により、芳香族の
ホルミル化のための常法により行うことができる。ジメ
チルホルムアミドまたはＮ−メチルホルムアニリドのよ
うなＮ，Ｎ−ジ置換されたホルムアミドを用いてオキシ
塩化燐またはホスゲンの存在下にフィルスマイヤー法に
よるホルミル化は、有利であることが判明した。この場
合、溶剤として、ジメチルホルムアミドの過剰量が、使
用することができるかあるいはまたベンゾールまたはク
ロルベンゾールのような芳香族炭化水素も使用すること
ができる。この反応は、室温ないし約８０℃の間の温度
で実施することができる。

【００８８】式ＸＶ（但し、Ｒ¹は水素原子を表す）の
得られたアルデヒド化合物は、望ましい場合には、式Ｘ
の化合物との反応によって、式ＸＶ（但し、Ｒ¹は
Ｒ¹′′基を表す）のかかる化合物に変換することがで
きる。この反応は、自体インドールのアルキル化のため
の常法により行うことができ、かつ例えば式ＩＸの化合
物と式Ｘの化合物との反応のために記載された前記条件
下で実施することができる。

【００８９】式ＸＶの化合物とニトロメタンとの反応
は、塩基の存在下で、アルデヒドと、Ｃ−Ｈ−酸化合物
との反応のための常用の条件下で実施することができ
る。溶剤として、ニトロメタンの過剰量を使用すること
ができる。望ましい場合にはまた、たの有機溶剤、例え
ば低級アルコール、ハロゲン化された炭化水素、例えば
ジクロルメタンまたは環式エーテル例えばテトラヒドロ
フランを添加することもできる。この反応は、室温ない
し約８０℃の間の温度で行うことができる。塩基とし
て、無機または有機塩基性反応性化合物を使用すること
ができる。従って、例えばアルカリ金属水酸化物、アル
カリ金属炭酸塩またはアルカリ金属酢酸塩、酢酸アンモ
ニウムまたは炭酸アンモニウム、塩基性イオン交換体ま
たは第三有機塩基、例えばトリ−低級アルキルアミンま
たはことに、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデケ−７−エン（１，５−５）（＝ＤＢＵ）または
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５−エ
ン（＝ＤＢＮ）が適当である。反応の際には、式ＩＩの
３−（１，３−ジニトロプロパン−２−イル）インドー
ル化合物および一般式ＸＶＩ：

【００９０】

【化６７】

【００９１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′およびＲ⁷は、上記の
意味を有する〕で示される相応する３−（２−ニトロエ
チレン）インドール化合物とからなる混合物を形成する
ことができる。式ＩＩの化合物と、式ＸＶＩの化合物と
からなる混合物は、自体公知の方法で、例えば蒸留によ
るかまたはカラムクロマトグラフィによって分離するこ
とができる。反応混合物中での式ＸＶＩの化合物の、式
ＩＩの化合物に対する割合は、使用された塩基の種類お
よび強さ並びに反応条件に応じて変動することができ
る。式ＩＩの化合物または式ＩＩの化合物の極めて高い
含量を有する混合物を直接得るために、塩基として、好
ましくは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デセ−７−エン（１，５−５）または１，５−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノネン−５−エンが使用される。
式ＸＶＩの化合物または式ＸＶＩの化合物の極めて高い
含量を有する混合物を得るために、好ましくは、弱塩
基、殊に、酢酸アンモニウムが使用される。

【００９２】式ＸＶＩ（式中、Ｒ¹は、水素原子を表
す）の化合物は、望ましい場合には、式Ｘの化合物との
反応により、式ＸＶＩ（式中、Ｒ¹は、基Ｒ¹′′を表
す）の化合物へ変換することができる。この反応は、自
体インドールのアルキル化のための常法によって行うこ
とができ、例えば式ＩＸの化合物と、式Ｘの化合物との
反応のために前記された条件下で実施することができ
る。

【００９３】式ＸＶＩの化合物は、他のニトロメタンと
の反応によって、式ＩＩの化合物の製造のために特に適
するものとして前記された塩基の存在下に式ＩＩの化合
物へ変換することができる。

【００９４】また、式ＸＶＩの化合物は、式ＸＩＶの化
合物を、１−ニトロ−２−ジメチルアミノエチレンと反
応させることによっても得ることができる。

【００９５】式ＸＩＶのインドール化合物は、公知であ
るかまたは自体公知の方法あるいは自体公知の方法と同
様にして製造することができる。式ＸＩＶの化合物の製
造は、例えば米国特許第３７３２２４５号明細書に記載
されている。

【００９６】式ＩＩＩの出発化合物は、新規化合物であ
り、薬理作用を有する化合物、例えば式Ｉの化合物の製
造のための有用な中間生成物を製出する。式ＩＩＩの化
合物は、自体公知の方法で、一般式ＸＶＩＩ：

【００９７】

【化６８】

【００９８】〔Ｒ¹、Ｒ³′、Ｒ²′およびｎは、上記の
意味を有する〕で示される相応するアルコールから、ヒ
ドロキシ基を、自体公知の方法で、逃出基Ｘへ変換する
ことにより得ることができる。こうして、式ＸＶＩＩの
化合物は、例えばハロゲン基Ｘの導入のために、塩化チ
オニルまたは燐ハロゲン化物、例えば三臭化燐と、自体
公知の方法で、反応条件下で不活性の溶剤中で、例えば
クロロホルムのようなハロゲン化した炭化水素中で反応
させることができる。スルホン酸基Ｘは、自体公知の方
法で、式ＸＶＩＩの化合物を、相応するスルホン酸を用
いてアシル化することにより導入することができる。こ
うして、式ＸＶＩＩのアルコールは、スルホン酸ハロゲ
ン化物、有利にスルホン酸塩化物と、自体エステル形成
のための常法で、反応させることができる。例えば、こ
の反応は、塩基の存在下で、ほぼ室温ないし１００℃の
間の温度で、反応条件下で不活性の溶剤中で実施するこ
とができる。塩基として、例えば有機第三アミン、例え
ばトリエチルアミンまたはピリジンが適当であり、この
アミンは、同時に、反応のための溶剤としても使用する
ことができる。

【００９９】式ＸＶＩＩの化合物は、新規化合物であ
り、薬理作用を有する化合物、例えば式Ｉの化合物の製
造のための有用な中間生成物を製出する。一般式ＸＶＩ
Ｉａ：

【０１００】

【化６９】

【０１０１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²′およびＲ³′は、上記
の意味を有する〕で示されるアルコールは、自体公知の
方法で、一般式ＸＶＩＩＩ：

【０１０２】

【化７０】

【０１０３】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²′およびＲ³′は、上記
の意味を有し、Ｒ¹⁰は、低級アルキルを表す〕で示され
る相応するエステル中で、エステル基を選択的に還元す
ることにより得ることができる。還元剤として、例えば
エステルを還元できる水素化物還元剤が適当であるが、
しかしながら、これは環骨格のラクタム官能基を損なう
ものではない。こうして、例えばテトラヒドロフランま
たはジオキサンのような環式エーテルおよび低級アルコ
ールからなる溶剤混合物中で、室温ないし反応混合物の
還流温度の間の温度で、ジイソブチルアルミニウム硼素
水素化物を用いるかまたはアルカリ金属硼素水素化物、
例えば硼素水素化ナトリウム、硼素水素化リチウムまた
はリチウムトリ低級アルキル硼素水素化物を用いるかま
たはナトリウムトリエトキシアルミニウム水素化物を用
いた還元は、有利であることが判明した。還元剤として
のジイソブチルアルミニウム水素化物の使用の場合、還
元は、テトラヒドロフランのような環式エーテル中でか
またはベンゾールもしくはトルオールのような芳香族炭
化水素中で、−２０℃ないし室温の間の温度で行うこと
ができる。

【０１０４】一般式ＸＶＩＩｂ：

【０１０５】

【化７１】

【０１０６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²′およびＲ³′は、上記
の意味を有する〕で示されるアルコールは、式Ｖ（式
中、Ｙは、シアン基を表す）のかかる化合物から出発し
て、シアン基を、自体公知の方法で、アルコキシカルボ
ニル基へ変換し、引続き、前記アルコキシカルボニル基
を、選択的に還元して、ヒドロキシメチル基に変えるこ
とにより得ることができる。還元剤として、式ＸＶＩＩ
Ｉの化合物中のエステル基の選択的還元のために前記さ
れた水素化物還元剤は、適当である。

【０１０７】一般式ＸＶＩＩＩａ：

【０１０８】

【化７２】

【０１０９】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′およびＲ¹⁰は、上記の
意味を有する〕で示される化合物は、自体公知の方法
で、一般式ＸＩＸ：

【０１１０】

【化７３】

【０１１１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′およびＲ¹⁰は、上記の
意味を有し、Ｒ⁷′は、低級アルコキシカルボニル基を
表す〕で示される化合物から出発して、式ＸＩＸの化合
物を、環化条件下で還元することにより製造することが
できる。このために、式ＸＩＸの化合物は、反応条件下
で不活性の溶剤中で、アルコキシカルボニル基を還元的
に損なわずに、選択的に脂肪ニトロ基を還元してアミノ
基に変えるできるような還元剤を用いて処理される。還
元剤として、例えば水素添加触媒の存在下での水素また
はラネーニッケルの存在下でのヒドラジンは、適当であ
る。触媒を用いた水素添加による還元は、好ましくは、
３〜５０バールの水素圧および室温ないし約１２０℃の
間の温度で実施することができる。水素添加触媒とし
て、殊に、炭素上のパラジウムは、適当である。溶剤と
して、殊に、芳香族炭化水素、例えばトルオールまたは
キシロールは、適当である。水素添加条件の種類に応じ
て、場合によって置換されたベンジル環Ｒ¹は、触媒を
用いた水素添加の際に、同様に一緒に分解することがで
き、その結果、前記の場合、好ましくは、ヒドラジンを
用いた還元が選択される。記載された条件下で式ＸＩＸ
の化合物の還元の場合に、一般には、一般式ＸＸ：

【０１１２】

【化７４】

【０１１３】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′、Ｒ⁷′およびＲ
¹⁰は、上記の意味を有する〕で示される化合物と、式Ｘ
ＶＩＩＩａの相応する環化された化合物とからなる混合
物が発生する。環化の完結化のために、前記混合物は、
好ましくは、０．５〜３時間の時間の間に、１００〜１
５０℃の間の温度に加熱される。

【０１１４】式ＸＶＩＩＩａ（式中、Ｒ¹は、水素原子
を表す）の化合物は、望ましい場合には、式Ｘの化合物
との反応によって、式ＸＶＩＩＩａ（式中、Ｒ¹は、基
Ｒ¹′′を表す）のかかる化合物へ変換することができ
る。この反応は、インドールのアルキル化のための常用
の自体公知の方法により行なうことができ、例えば式Ｉ
Ｘの化合物と式Ｘの化合物との反応のために前記された
条件下で実施することができる。

【０１１５】望ましい場合には、式ＸＶＩＩＩａの化合
物中へ、アルキル基Ｒ²′′′を、自体公知の方法で導
入することができる。こうして、式ＸＶＩＩＩａの化合
物は、式ＸＩＩの化合物と、アミドのアルキル化のため
の常用の条件下で反応させることができる。この反応
は、反応条件下で不活性の溶剤中で、ラクタム基の窒素
原子を脱プロトン化することができるような強塩基の存
在下で実施することができる。塩基として、例えば方法
ｆ）記載の式ＶＩＩＩの化合物のアルキル化のために前
記された塩基、殊にブチルリチウムは、適当である。溶
剤として、例えば環式または開鎖状エーテル、例えば有
利にテトラヒドロフランまたはジオキサンあるいはまた
ジエチルエーテルは、適当である。この反応は、好まし
くは、−８０℃ないし室温の範囲内の温度で実施され
る。Ｒ¹が、水素原子を表す場合には、インドール官能
基は、自体公知の方法で、引続き、再度脱離されるよう
な常用のアミノ保護基によって保護される。

【０１１６】式ＸＩＸの化合物は、自体公知の方法で、
一般式ＸＸＩ：

【０１１７】

【化７５】

【０１１８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′およびＲ⁷′は、上記
の意味を有し、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ低級アルキ
ル基を表すかまたは一緒になって炭素原子４個までを有
するアルキレン鎖を表す〕で示される化合物から出発し
て、式ＸＸＩの化合物のＮＲ¹¹R¹²基を、求核的に脱離
可能な逃出基へ変換し、反応生成物を、その場で、ニト
ロ酢酸低級アルキルエステルと反応させることにより得
ることができる。こうして、例えば式ＸＸＩの化合物
は、ニトロ酢酸アルキルエステルと、反応条件下で不活
性の溶剤中で、式ＸＸＩの化合物のアミノ基と反応し
て、求核的に脱離可能な基に変えるようなトリ低級アル
キルホスフィン、殊に、トリブチルホスフィンの存在下
で反応させることができる。溶剤として、例えばアセト
ニトリル、ジメチルホルムアミドまたは環式エーテル
は、適当である。この反応は、好ましくは、高められた
温度で、例えば５０〜８０℃の範囲内の温度で行われ
る。望ましい場合にはまた、式ＸＸＩの化合物は、ま
ず、低級アルキルヨウ化物との反応によって、自体公知
の方法で、相応する第四アンモニウム塩へ変換してもよ
く、これを、引続き、ニトロ酢酸低級アルキルエステル
と反応させてもよい。

【０１１９】式ＸＸＩの化合物は、一般式ＸＩＶａ：

【０１２０】

【化７６】

【０１２１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′およびＲ⁷′は、上記
の意味を有する〕で示されるインドール化合物から、自
体公知の方法で、式ＸＩＶａの化合物を、ホルムアミド
およびアミンＨＮＲ¹¹Ｒ¹²（但し、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、
上記の意味を有する）と、アミノメチル化のための常法
により、例えばマンニッヒ反応の条件下で、反応させる
ことにより得ることができる。

【０１２２】また、式ＸＩＸの化合物は、一般式ＸＸＩ
Ｉ：

【０１２３】

【化７７】

【０１２４】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′、Ｒ⁷′およびＲ
¹⁰は、上記の意味を有する〕で示される化合物からも、
式ＸＸＩＩの化合物中の二重結合を、自体公知の方法で
還元すること、例えば式ＸＸＩＩの化合物を、その場
で、テトラヒドロフラン中の硼素水素化ナトリウムおよ
びメタノールから製造されたナトリウムトリメトキシ硼
素水素化物を用いて処理することにより得ることができ
る。式ＸＸＩＩの化合物は、自体公知の方法で、一般式
ＸＶａ：

【０１２５】

【化７８】

【０１２６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′およびＲ⁷′は、上記
の意味を有する〕で示される化合物を、ニトロ酢酸低級
アルキルエステルと反応させることにより得ることがで
きる。この反応は、自体公知の方法により、塩基の存在
下で、アルデヒドと、Ｃ−Ｈ酸化合物との反応のための
常用の条件下で、例えば式ＸＶの化合物と、ニトロメタ
ンとの反応のために前記された条件下で実施することが
できる。

【０１２７】式Ｖの化合物は、新規であり、かつ薬理的
活量を有する化合物、例えば式Ｉの化合物の製造のため
の有用な中間生成物を製出するものである。

【０１２８】式Ｖの化合物は、式ＩＩＩの相応する化合
物を、自体公知の方法で、アルカリ金属アジ化物、アル
カリ金属フタルイミドまたはアルカリ金属シアン化物と
反応させることにより得ることができる。

【０１２９】式ＶＩの化合物は、式Ｉ（但し、Ｒ⁴は、
水素原子を表し、Ｄは、１つの結合を表し、Ｒ³は、ヒ
ドロキシ基を表さない）のかかる化合物を包含するかま
たは式Ｉ（但し、Ｒ⁵は、水素原子を表す）の相応する
化合物から、アミノ保護基の導入により得ることができ
る。

【０１３０】式ＶＩＩの化合物は、薬理作用を有する化
合物、例えば式Ｉの化合物の製造のために有用な中間生
成物を製出するような新規化合物を製出する。式ＶＩＩ
の化合物は、一般式ＸＸＩＩＩ：

【０１３１】

【化７９】

【０１３２】〔式中、Ｒ¹′、Ｒ³′、Ｒ⁴′、Ｒ⁵′およ
びｎは、上記の意味を有する〕で示される化合物を、自
体公知の方法で、アシル化し、一般式ＸＸＩＶ：

【０１３３】

【化８０】

【０１３４】〔式中、Ｒ¹′、Ｒ³′、Ｒ⁴′、Ｒ⁵′およ
びｎは、上記の意味を有し、Ｒ⁹′は、基Ｒ⁹に相応する
アシル基を表す〕で示される化合物に変え、かつ式ＸＸ
ＩＶの得られた化合物を、引続き還元して、式ＶＩＩの
化合物に変えることにより得ることができる。

【０１３５】アシル化のために、式ＸＸＩＩＩの化合物
は、一般式ＸＸＶ： Ｒ⁹′−Ｘ′ ＸＸＶ 〔式中、Ｒ⁹′は、上記の意味を有し、Ｘ′は、ハロゲ
ン原子または低級アルコキシカルボニル基を表す〕で示
されるアシル化剤と、高められた温度で、例えば３０〜
１００℃の間の温度で反応させることができる。溶剤と
して、アシル化剤の過剰量が使用でき、これに、望まし
い場合には、他の有機溶剤、例えば開鎖状または環式エ
ーテル、ジクロルメタンのような塩素化した炭化水素ま
たはベンゾールのような芳香族炭化水素を添加してよ
い。有利に、アシル化剤として、相応する無水酸が使用
される。ホルミル化のために、好ましくは、その場で蟻
酸および低級無水カルボン酸、有利に無水酢酸から形成
され混合された無水物が使用される。

【０１３６】式ＸＸＩＶの化合物から式ＶＩＩの化合物
への還元は、自体公知の方法で、反応条件下で不活性の
有機溶剤中で、水素化物還元剤を用いて行うことがで
き、これは、オキソ−アゼピン−環骨格のラクタム基ま
たは場合によるアミド保護基を損なわずに式ＸＸＩＶの
化合物の混合されたイミド基群のアルカノイル基Ｒ⁹′
を還元して、ヒドロキシアルキル基に変えることができ
る。例えば、低い温度、例えば−８０℃ないし室温でジ
低級アルキルアルミニウム水素化物、殊に、ジイソブチ
ルアルミニウム水素化物、ジボランまたはジ低級アルキ
ル硼素水素化物を用いた還元は、有利であることが判明
した。溶剤として、例えばジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフランのような開鎖状または環式エーテル、ベ
ンゾールまたはトルオールのような芳香族炭化水素もし
くはジクロルメタンのようなハロゲン化された炭化水素
ないしはこの種の溶剤の混合物は、適当である。

【０１３７】式ＸＸＩＩＩの化合物は、式Ｉ（但し、Ｒ
²は、水素原子を表し、Ｄは、１つの結合を表し、Ｒ
³は、ヒドロキシ基を表さず、Ｒ⁴および／またはＲ
⁵は、水素原子を表さない）の化合物を包含するかまた
は式Ｉ（但し、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ¹は、水素原
子を表す）の相応する化合物から、アミノ保護基の導入
により、自体公知の方法で得ることができる。

【０１３８】式ＶＩＩＩの化合物は、式Ｉ（但し、Ｒ²
は、水素原子を表し、Ｄは、１つの結合を表し、Ｒ
³は、ヒドロキシ基を表さず、基Ｒ¹、Ｒ⁴およびＲ⁵は、
水素原子を表さない）の化合物を包含するかまたは式Ｉ
（但し、Ｒ¹、Ｒ⁴および／またはＲ⁵は、水素原子を表
す）の相応する化合物から、アミノ保護基の導入によ
り、自体公知の方法で得ることができる。

【０１３９】一般式ＩＸの化合物は、式Ｉ（但し、Ｒ¹
は、水素原子を表し、Ｄは、１つの結合を表し、Ｒ
³は、ヒドロキシ基を表さず、基Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素
原子を表さない）の化合物を包含するかまたは式Ｉ（但
し、Ｒ⁴および／またはＲ⁵は、水素原子を表す）の相応
する化合物から、アミノ保護基の導入により、自体公知
の方法で得ることができる。

【０１４０】一般式ＸＸＶＩ：

【０１４１】

【化８１】

【０１４２】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²′、Ｒ³′およびｎは、
上記の意味を有し、Ｚは、ヒドロキシ基を表すかまたは
前記の定義された基ＸおよびＹの１つを表す〕で示され
る化合物は、式ＩＩＩ、ＶおよびＸＶＩＩを包含し、か
つ薬理的活量を有する化合物、例えば式Ｉの化合物の製
造のために有用な中間生成物を製出する。

【０１４３】式Ｉの化合物およびその薬理的に認容可能
な酸付加塩は、重要な薬理的性質を有し、かつ５−ＨＴ
₁受容体に対する選択的親和力を示している。該化合物
は、殊に、胃腸路、殊に胃の運動性に対する有利な作用
によって顕著である。こうして、動物実験の場合、式Ｉ
の化合物の影響下で、胃の蠕動波は増強され、この場
合、運動の周期は、特徴的には変化しない。更に、脳底
動脈中の５−ＨＴ₁種の受容体に対するセロトニン拮抗
刺激作用を有し、化合物の抗偏頭痛作用の良好な証拠を
表す。

【０１４４】薬理的試験方法の記載： １． 最小毒性投与量の測定。

【０１４５】重量２０〜２５ｇのオスのマウスに、試験
物質３００ｍｇ／ｋｇの最大投与量を経口投与する。こ
の動物を３時間に亘って注意深く中毒症状に関して観察
する。投与後７２時間の時間に亘って、付加的に、すべ
ての症状および死亡例を記録する。同様に、随伴症状を
観察し、かつ記録する。死亡または強い中毒症状を観察
した場合、別のマウスに、中毒症状がもはや現れなくな
るまで、一層少ない投与量を投与する。死亡または強い
中毒症状が現れるような最小投与量は、以下の表Ａ中
に、最小毒性投与量として記載する。表Ａ中に記載され
た実施例Ｎｏ．は、以下の製造例に関連するものであ
る。

【０１４６】２． 麻酔をかけられたラットの胃の運動
性に対する作用の測定。

【０１４７】試験のために、体重２２０〜２９０ｇを有
する血統ＳＩＶ ５０の５〜６匹の食事を摂っていない
ラットのそれぞれの群れを使用し、ケタミン／キシラジ
ン混合物で麻酔をかける。この動物に、ケタミン５０ｍ
ｇ／ｍｌおよびキシラジン１０ｍｇ／ｍｌの溶液の１ｍ
ｌ／ｋｇの初期投与量を腹腔内投与し、麻酔剤濃度を、
同一溶液の連続的腹膜内注入によって、注入速度１ｍｌ
／ｋｇ／時の注入速度で維持する。この動物を、気管切
開し、開腹する。幽門結紮を行った後、胃ゾンデを、胃
の中に導入し、別の末端部で、三路活栓を介して、較正
された圧力測定器（Ｓｔａｔｈａｍ−Ｅｌｅｍｅｎｔ
Ｐ ２３ ＩＤ）と接続する。相応するゾンデを、直腸
の８〜９ｃｍ奥の結腸中へ導入し、同様に、同じ方法
で、同じ型の較正された圧力測定器と接続する。引続
き、この動物の胃を、ゾンデを介して、水２０ｍｌで充
填する。４０分間の安定化段階後に、胃および結腸中の
圧力の変動を、２時間２０分の試験時間に亘って測定
し、ワタナベ・マルチレコーダ（Ｗａｔａｎａｂｅ−Ｍ
ｕｌｔｉｒｅｃｏｄｅｒ）（ＭＣ ６６２１）を用い
て、時期性の胃の運動機能によって生じた振幅を記録す
る。個々の動物について、この振幅の幾何学的平均値
を、最初の２０分間測定し、対照振幅値として使用す
る。前記の２０分間の後に、試験物質を、腹膜内投与す
る。試験物質によって生じた最大振幅増大（＝最高の振
幅増大が生じるような２０分間からの平均値）は、試験
物質の投与前に測定された対照振幅値の％での増大を測
定し、以下の表Ａ中に、動物群についての平均値を記載
する。更に、平均の胃の緊張の試験物質によって試験時
間の間に生じた最大の増大を、試験物質の投与前に存在
した平均の胃の緊張と比較して記載する。前記の胃の緊
張の増大を、表Ａ中、Ｈ₂Ｏ ｃｍ（動物群の平均値）
で記載する。結腸中で、試験物質は、振幅の抑制を生じ
る。

【０１４８】

【表１】

【０１４９】３． 試験管内での試験物質の抗偏頭痛作
用を示す性質の試験。

【０１５０】偏頭痛は、頭部血管系の過度の膨張と結び
付けられている。

【０１５１】この試験物質は、脳底動脈中の５−ＨＴ₁
種の受容体に対する血管収縮刺激セロトニン拮抗作用を
有し、このことに基づき、物質の抗偏頭痛作用が推測さ
れる。５−ＨＴ₁種の受容体に対する物質のセロトニン
拮抗作用は、試験管内で、ブタの基底動脈からの分離さ
れた臓器線条に関して定めることができる。セロトニン
は、５−ＨＴ₁種の受容体の刺激により、ブタの基底動
脈の分離された臓器線条での濃度に依存した収縮を惹起
する。また、この種の収縮は、試験物質によっても惹起
され、物質の抗偏頭痛作用の良好な証拠を表すものであ
る。この試験は、ｖａｎ Ｃｈａｒｌｄｏｒｐ他により
記載された方法（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂ．
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｓｕｐｐ．第３４１
巻、Ｒ８９、１９９０年およびＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．１８３、１１０６〜１１０７、１９９０年）
によって実施する。

【０１５２】ブタの分離された基底動脈の断片でのセロ
トニン拮抗収縮を誘発する作用の試験管内での測定に関
する試験の記載。この試験のために、屠殺場から供給さ
れたブタの脳から分離されたブタの基底動脈の螺旋状の
断片を使用する。すべての線条を、ｐＨ＝７．４に調節
された変性されたタイロッド液１０ｍｌ（＝インドメタ
シン １０^-8モル／ｌ、アトロピン １０^-7モル／ｌお
よびプロパノロール１０^-7モル／ｌの添加剤を有するタ
イロッド液＊）からなる臓器浴中で、組織が１０ｍＮの
張力を下廻るような程度に固定する。（＊ タイロッド
液は、１ｌ当りＮａＣｌ １５０．０ミリモル、ＫＣｌ
４．０ミリモル、ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ １．８ミリモ
ル、ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ １．１ミリモル、ＮａＨＣＯ
₃ ２５．０ミリモル、ＮａＨ₂ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ ０．３ミ
リモルおよびグルコース １１．１ミリモルを含有する
水溶液である。）この浴は、Ｏ₂ ９５％およびＣＯ₂５
％からなる混合物でガス処理する。１時間の平衡化段階
の後に、２回、それぞれ、セロトニンの添加によって、
１０^-5モル／ｌの濃度で、組織の収縮を惹起し、引続
き、試料を洗浄する。次に、収縮作用を、増大したセロ
トニン濃度の場合に測定し、セロトニンの累加濃度作用
曲線を記載する。同一の試料を、（再洗浄後に）試験物
質の累加濃度作用曲線を記載する。

【０１５３】以下の表Ｂ中に、試験物質によって生じた
最大収縮（＝ｐＤ₂）を、セロトニンによって惹起され
た最大収縮と比較して記載し、並びに前記試験物質によ
って生じることのできる最大収縮ｐＤ₂の５０％を生じ
るような試験物質の濃度の負の対数を記載し、同じ動脈
断片に関して測定されたｐＤ₂に対する試験物質のｐＤ₂
として評価して相対作用能を記載する。

【０１５４】

【表２】

【０１５５】式Ｉの化合物および該化合物の生理的に認
容性の酸付加塩は、その作用に基づき、胃腸論で、より
大きな哺乳動物、殊にヒトのための医薬品として、胃腸
路中での運動障害の予防およびの処置に適当である。こ
うして、この物質は、例えば悪心、満腹感、腹痛または
刺激腸症候群のような胃腸路の運動障害により惹起され
た種々の疾病の処置に有用である。更に、前記の化合物
は、偏頭痛の処置および予防の際に有用であり、かつ頭
部血管系の拡張により惹起された障害および頭痛に使用
されるように有用であり、この場合また、鎮痛作用も有
している。

【０１５６】使用すべき用量は、個別的に異なっていて
よく、勿論、処置すべき状態、使用された物質および投
与形態に応じて変動する。例えば、腸管外調製物は、経
口用製剤よりも、一般に少ない作用物質を含有する。し
かしながら一般に、より大きな哺乳動物、殊にヒトの投
与のためには、一回量当り２５〜３００ｍｇの作用物質
含量を有する医薬品は、適当である。

【０１５７】治療薬として、式Ｉの化合物は、通常の製
薬学的助剤とともに、生薬の調剤で、例えば錠剤、カプ
セル剤、坐薬または溶液、例えば注射液または経口的服
用のためかあるいは舌下的服用のための溶液、例えば噴
霧形で含有していてよい。前記の生薬の調剤は、自体公
知の方法によって、通常の固体の担持剤、例えば乳糖、
澱粉または滑石または液状パラフィンの使用下および通
常の製薬学的助剤、錠剤崩壊剤、溶解助剤または保存剤
の使用下に製造することができる。

【０１５８】以下の実施例は、本発明を詳説するもので
あるが、しかしながら、本発明の範囲は、決して制限さ
れるものではない。

【０１５９】

【実施例】

例 １：３−アミノメチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール。

【０１６０】Ａ）ジメチルホルムアミド１０００ｍｌ中
のインドール−４−カルボン酸メチルエステル１００ｇ
の溶液に、氷冷却しながら、オキシ塩化燐９０ｍｌを、
３０分で滴加した。次に、氷浴を除去し、反応混合物
を、室温で更に３時間撹拌した。更に、後処理のため
に、この反応混合物を、氷冷却および強力に撹拌しなが
ら、ジクロルメタン１０００ｍｌで希釈した。次に、こ
れに、水２００ｍｌおよび４０％の水酸化ナトリウム溶
液１００ｍｌを、温度が４０℃を上廻って上昇しないよ
うな程度に緩徐に添加した。この有機相を分離し、１０
％の水酸化ナトリウム溶液それぞれ５０ｍｌで２回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ合わせた。油性
残分として残留した粗製３−ホルミルインドール−４−
カルボン酸メチルエステルを、ジエチルエーテル中に収
容した。生成物は、エーテル性溶液から晶出し、これを
瀘別した。乾燥後に、１３４〜１３５℃の融点を有する
３−ホルミルインドール−４−カルボン酸メチルエステ
ル８３．４ｇを得た。

【０１６１】Ｂ）前記により得られた生成物６０ｇに、
室温で撹拌しながら、ニトロメタン３５０ｍｌおよび
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−
エン（１，５−５）（＝ＤＢＵ）を混合し、この反応混
合物を、６５℃の温度で６時間反応させた。後処理のた
めに、この反応混合物を、引続き濃縮して乾燥させ、残
分を酢酸エチルエステル中に溶解した。この溶剤を、水
で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
かつ濃縮した。油性残分として残留した粗製３−（１，
３−ジニトロプロパン−２−イル）−インドール−４−
カルボン酸メチルエステルを、ジエチルエーテル中に溶
解した。エーテル性溶液から、生成物は、晶出した。こ
の結晶体を、瀘別し、ジエチルエーテルで後洗浄し、か
つ乾燥させた。１１０〜１１２℃の融点を有する３−
（１，３−ジニトロプロパン−２−イル）−インドール
−４−カルボン酸メチルエステル６７ｇを得た。

【０１６２】Ｃ）前記により得られた生成物６７ｇをメ
タノール１ｌ中に溶解した。この溶液にラネーニッケル
５ｇを添加した。次に、この反応混合物にヒドラジン水
和物１５０ｍｌを滴加した。この場合、温度は、激しく
ガスを発生しながら、４０℃に上昇した。引続き、この
反応混合物を１．５時間に亘って５５℃の温度に加熱し
た。後処理のために、この反応混合物を冷却し、触媒か
ら瀘別し、かつ濃縮して、乾燥物に変えた。残分として
残留した粗製目的化合物を、僅かに高めた圧力下でのシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ（フラッシュ
クロマトグラフィ）を用いて、メタノール／２５％のア
ンモニア水溶液９６：４を、乳濁液として使用しながら
精製した。溶剤混合物の蒸発後に残留した気泡状残分
を、メタノール中に取り入れ、結晶化した。この結晶体
を、吸引濾過し、メタノール／ジエチルエーテル９：１
の混合物で後洗浄し、かつ乾燥させた。１１９〜１２０
℃の融点を有する３−アミノメチル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，
３−ｃｄ］インドール水和物を得た。

【０１６３】塩酸塩へ変換するために、目的化合物の前
記により得られた水和物１３ｇをメタノール２００ｍｌ
中に溶解した。この溶液に、撹拌しながら、エーテル性
塩酸溶液の過剰量を滴加した。室温で形成された結晶体
を、瀘別し、メタノール／ジエチルエーテル９：１の混
合物で後洗浄し、かつ乾燥させた。１９３〜２０４℃の
融点を有する３−アミノメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−
ｃｄ］インドール−塩酸塩水和物を得た。

【０１６４】Ｄ）エナンチオマーの分離：ラセミ体の目
的化合物を、以下のようにして、その光学対掌体、 １ａ） ３Ｒ（＋）−３−アミノメチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール および １ｂ） ３Ｓ（−）−３−アミノメチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドールに分離した。

【０１６５】Ｄａ１） ラセミ体の３−アミノメチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−ア
ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール水和物８．２ｇ
を、メタノールの還流温度で、メタノール５０ｍｌ中に
溶解し、この溶液に、撹拌しながら、Ｄ（−）−酒石酸
５．１２ｇを添加した。次に、水５ｍｌを添加し、この
反応混合物を、清澄な溶液を得るまで、水浴温度７０℃
で撹拌した。前記溶液を開放容器中で室温で２４時間撹
拌した。この形成した結晶体を、母液から分離し、少量
のメタノールで洗浄した。乾燥後に、メタノール／水
９：１から再結晶し、かつ乾燥させた結晶体５．９ｇを
得た。比旋光度［α］_D ²⁵＝＋９２．８°（ｃ＝水中で
０．２５）を有する３Ｒ（＋）−３−アミノメチル−
３，４，５，６，−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−
アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−Ｄ−酒石酸
塩３．５ｇを得た。

【０１６６】Ｄａ２） 前記により得られた酒石酸２．
１２ｇを水６．３ｍｌ中に９５℃の温度で溶解した。こ
の溶液は、ｐＨ値３．５を有していた。２５％のイソプ
ロパノール性塩酸溶液の添加により、この溶液のｐＨ値
を、０．５に下げ、引続き、この溶液を減圧下（水流ポ
ンプによる真空）に４ｍｌに濃縮した。形成された結晶
体を、２４時間後に水性反応混合物から瀘別し、少量の
エタノールで洗浄し、かつ乾燥させた。２９５℃の融点
（分解）および比旋光度［α］_D ²⁵＝＋２３２．４°
（ｃ＝水中で０．２５）を有する３Ｒ（＋）−３−アミ
ノメチル−３，４，５，６，−テトラヒドロ−６−オキ
ソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール塩
酸塩０．９４ｇを得た。

【０１６７】Ｄａ３） Ｄａ２）の場合に残留した水性
瀘液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加により、ｐＨ
値１１にもたらし、引続き、減圧下（水流ポンプによる
真空）に濃縮した。残留した残分を、僅かに高めた圧力
下でのシリカゲルを用いたクロマトグラフィ（フラッシ
ュクロマトグラフィ）により、溶離剤としてのメタノー
ル／２５％のアンモニア水溶液９６：４を使用しながら
精製した。比旋光度［α］_D ²²＝＋１０４（ｃ＝メタノ
ール中で１）を有する非晶質の３Ｒ（＋）−３−アミノ
メチル−３，４，５，６，−テトラヒドロ−６−オキソ
−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール０．
３２ｇを得た。

【０１６８】Ｄｂ１） 処理過程Ｄａ１）中で得られた
母液を、濃縮し、残分を水２０ｍｌ中に、８０℃の温度
で溶解した。この溶液を室温へ冷却後に、イソプロパノ
ール４ｍｌを添加した。この溶液を、開放容器中で室温
で４８時間撹拌した。形成された結晶体を、瀘別し、乾
燥させ、かつ水／イソプロパノール２０：４から２回再
結晶させた。比旋光度［α］_D ²⁵＝−１４３°（ｃ＝メ
タノール中で１）を有する３Ｓ（−）−３−アミノメチ
ル−３，４，５，６，−テトラヒドロ−６−オキソ−１
Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−Ｄ−酒
石酸塩１．０５ｇを得た。

【０１６９】Ｄｂ２） 前記により得られた酒石酸塩
０．９５ｇを、処理過程Ｄａ２）記載の方法と同様に、
相応する塩酸塩へ直接変換した。比旋光度［α］_D ²⁵＝
−２２２°（ｃ＝水中で０．２５）を有する３Ｓ（−）
−３−アミノメチル−３，４，５，６，−テトラヒドロ
−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イ
ンドール塩酸塩０．３ｇを得た。

【０１７０】Ｄｂ３） 処理過程Ｄｂ２）の場合に残留
した水性瀘液から、処理過程Ｄａ３）記載の方法と同様
に、塩基を遊離しかつ精製した。比旋光度［α］_D ²⁵＝
−１０３°（ｃ＝メタノール中で１）を有する非晶質の
３Ｓ（−）−３−アミノメチル−３，４，５，６，−テ
トラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３
−ｃｄ］インドール０．１５ｇを得た。

【０１７１】例 ２：３−ベンジルアミノメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ１Ｈ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドール。

【０１７２】３−ベンジルアミノメチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−６−オキソ１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール水和物６．２ｇ（製造は、例
１Ｃを見よ）を、ベンゾール１２０ｍｌ中に添加し、こ
の混合物に、ベンズアルデヒド３．３ｍｌを添加した。
前記反応混合物を水分離器で３時間沸騰するまで加熱し
た。油性残分として残留した粗製３−ベンジリデン−ア
ミノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキ
ソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールを
直ちに後処理した。このためこれを、氷酢酸４０ｍｌ中
に溶解し、この溶液に、氷冷却および撹拌しながら、水
素化硼素ナトリウム１．２ｇを、少量ずつ添加した。次
に、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。後処理
のために、氷酢酸を減圧下（水流ポンプによる真空）に
留去した。残留した油性残分を、水１００ｍｌ中に取り
入れ、この混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加
により、ｐＨ９にまでアルカリ化した。油として分離し
た粗製目的化合物を分離し、水相を、更に３回、それぞ
れ塩化メチレン１００ｍｌを用いて抽出した。この有機
相を精製し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、か
つ濃縮して乾燥物に変えた。残留した粗製生成物を、僅
かに高めた圧力下でのシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィ（フラッシュクロマトグラフィ）を用いて、
溶離剤として酢酸エチルエステル／メタノール４：１を
使用しながら精製した。溶離剤の蒸発後に、気泡状生成
物としての３−ベンジルアミノメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール７ｇを得た。

【０１７３】前記により得られた目的化合物３ｇを、メ
タノール中に溶解し、例１Ｃ）記載と同様に、その塩酸
塩へ変換した。１７９〜１８１℃の融点を有する３−ベ
ンジルアミノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イン
ドール塩化物２．９ｇを得た。

【０１７４】例 ３：３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドー
ル。

【０１７５】３−ベンジルアミノメチル−３，４，５，
６，−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドール６．２ｇ（製造は、例
２を見よ）を、ジメチルホルムアミド２５０ｍｌ中に溶
解した。この溶液に、室温で撹拌しながら、ヨウ化メチ
ル０．８１ｍｌおよび炭酸カリウム１．８１ｇを添加し
た。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。引続き、
後処理のために、ジメチルホルムアミドを５０℃で減圧
しながら（油ポンプによる真空）取出した。残留した油
性残分を、等量部の水とジクロルメタンとの混合物中に
取り入れ、ジクロルメタン相を分離し、水相を、更に２
回、ジクロルメタンを用いて抽出した。この有機相を精
製し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮
した。残分として、油性粗製生成物３．８４ｇが残留し
た。これは、適度に高めた圧力下（＝低圧クロマトグラ
フィ＝ＬＰＬＣ ３〜６バールで）でシリカゲル（市販
の製品ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）Ｓｉ ６０）
を用いたクロマトグラフィによって、溶離剤としてジク
ロルメタン／メタノール９：１を使用しながら精製し
た。油性の３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１
Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール３．２６
ｇを得た。

【０１７６】前記により得られた目的化合物０．８８ｇ
を、僅かに加熱しながら、イソプロパノール５ｍｌ中に
溶解した。前記の溶液に、イソプロパノール９ｍｌおよ
びメタノール１ｍｌからなる混合物中のフマル酸０．４
４ｇの溶液を添加した。次に、この混合物に、僅かに混
濁するまで、メチル第三ブチルエーテル１ｍｌを添加し
た。前記反応混合物から、フマル酸塩が晶出した。この
結晶体を瀘別し、メチル第三ブチルエーテルを用いて洗
浄し、乾燥させた後に、１９１〜１９３℃の融点を有す
る３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキシ−１Ｈ−ア
ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−水素フマル酸
半水和物１．０７ｇを得た。

【０１７７】例 ４：３−メチルアミノメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピ
ノ［５，４，３−ｃｄ］インドール。

【０１７８】Ａ１） ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドー
ル２．３８ｇ（製造は、例３を見よ）を、メタノール１
５０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、窒素流下にへらの
先端での少量の（１０％の）パラジウム／炭素触媒を添
加した。引続き、この混合物を、オートクレーブ中で、
水素圧３．５バールで温度５０℃で撹拌しながら水素添
加した。３時間後に、水素を流出し、反応混合物を窒素
で洗浄し、かつ触媒を瀘別した。残留した溶液を蒸発さ
せ、残分として残留した油性粗製生成物を、シリカゲル
を用いた低圧クロマトグラフィによって、溶離剤として
メタノール／２５％のアンモニア水溶液９６：４を使用
しながら精製した。気泡状の生成物として、３−メチル
アミノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
０．９ｇを得た。

【０１７９】前記により得られた目的塩基０．６２ｇ
を、例１Ｃ）記載と同様に、塩酸塩へ変換した。２７４
〜２７７℃の融点を有する３−メチルアミノメチル−
３，４，５，６，−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−
アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール塩酸塩０．５
６ｇを得た。

【０１８０】Ａ２）３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
の代りに、出発化合物として、３−（Ｎ−ジフェニルメ
チル−Ｎ−メチルアミノ）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール（分解下の融点１９２℃）を使用しても
よく、これは、例３と同様に３−［Ｎ−（ジフェニルメ
チル）−アミノメチル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］
インドール（分解下の塩酸塩の融点２９１℃、製造は、
例２と同様に、３−アミノメチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３
−ｃｄ］インドール水和物およびベンゾフェノンより出
発した）から出発して得ることができる。

【０１８１】Ｂ）エナンチオマーの分離：ラセミ体の目
的化合物は、例１Ｄ記載の方法と同様に、その光学対掌
体へ分離することができる。これは、 ４ａ） ３Ｒ（＋）−３−メチルアミノメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−６−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール塩酸塩、融点３１０℃（分
解）、［α］_D ²⁵＝２１８．６°（ｃ＝メタノール中で
１）および ４ｂ） ３Ｓ（−）−３−メチルアミノメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−６−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール塩酸塩、融点＞２８０℃（分
解）、［α］_D ²⁵＝−２２４．９°（ｃ＝メタノール中
で１）を得た。

【０１８２】Ｃ）エナンチオマーの分離、次の２通りの
方法： Ｃａ１） Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン２．
１４ｇおよびトリエチルアミン２．９４ｍｌを、無水テ
トラヒドロフラン７５ｍｌ中に溶解した。この溶液を約
−１５℃に冷却した。次に、これに、無水テトラヒドロ
フラン１０ｍｌ中のクロル蟻酸−イソブチルエステル
１．３７ｍｌの溶液を、窒素雰囲気下で１０分間の時間
に亘って、分けて添加した。この反応混合物を、更に１
０分間撹拌した。次に、これに、１５分間の時間に亘っ
て、ラセミ体の３−メチルアミノメチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール２．８ｇを、約−１５℃の温
度で少量ずつ分けて添加した。次に、この反応混合物
を、緩徐に室温に加熱し、かつ更に３時間撹拌した。引
続き、減圧しながら乾燥蒸発させ、残分を、僅かに高め
た圧力下でのクロマトグラフィ（フラッシュクロマトグ
ラフィ）によって、溶離剤としてエチルアセテート／メ
タノール９９：１を使用しながら精製した。精製された
生成物３ｇを、分取高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬ
Ｃ）により、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナン
チオマーに分離した。

【０１８３】Ｃａ２） （＋）エナンチオマー１．８ｇ
を濃塩酸２５ｍｌ中に溶解し、この溶液を１００℃の油
浴中で加熱した。２４時間後に、この溶液を減圧しなが
ら濃縮し、残分をエタノール中に取り入れ、かつもう１
度濃縮した。この残留した残分を、水性エタノール中に
取り入れ、炭酸カリウム１．１８ｇを添加した。この混
合物を減圧しながら濃縮し、残留した残分を、僅かに高
めた圧力下でのクロマトグラフィ（フラッシュクロマト
グラフィ）によって、溶離剤としてメタノール／アンモ
ニア水溶液９９．５：０．５を使用しながら精製した。
得られたシロップ状の生成物を少量の無水エタノール中
に溶解し、この溶液に、エタノール性の塩酸溶液の過剰
量を添加した。形成された沈澱物を吸引濾過し、無水エ
タノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた
３Ｒ（＋）−３メチルアミノメチル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，
３−ｃｄ］インドール塩酸塩は、３１０℃の融点(分
解）および比旋光度［α］_Ｄ ^２５＝＋２１８．６°（メ
タノール）を有していた。

【０１８４】Ｃｂ） 処理過程Ｃａ１）の場合に得られ
た（−）エナンチオマーを、処理工程Ｃａ２）記載の方
法と同様に、融点＞２８０℃（分解）および比旋光度
［α］_Ｄ ^２５＝−２２４．９°（メタノール）を有する
３Ｓ（−）−３−メチルアミノメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール塩酸塩へ変換した。

【０１８５】例 ５： ａ） ３−エチルアミノメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−
ｃｄ］インドール。

【０１８６】ｂ） ３−ジエチルアミノメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピ
ノ［５，４，３−ｃｄ］インドール。

【０１８７】Ａ） ３−アミノメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール水和物６ｇ（製造は、例１Ｃ
を見よ）を、ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中に溶解し
た。この溶液に、全部で臭化ブチル２．５ｍｌおよびト
リエチルアミン５．１ｍｌを、６．５時間の時間に亘っ
て、４つの等量分に分けて添加した。前記の時間の間
に、反応混合物の温度を６０℃で維持した。後処理のた
めに、反応混合物を濃縮して、乾燥物質に変え、この２
つの目的化合物からなる残留した粗製混合物を、僅かに
高めた圧力下でのシリカゲルを用いたクロマトグラフィ
（フラッシュクロマトグラフィ）によって、ジクロルメ
タン／メタノール／ジエチルアミン８０：１７：３を使
用しながら分離した。油性モノエチルアミノメチル粗製
生成物（＝化合物５ａ）３．４ｇおよび油性ジエチルア
ミノメチル粗製生成物（＝化合物５ｂ）４．１ｇを得
た。

【０１８８】油性粗製生成物５ａ）をメタノール中に溶
解した。この溶液から、少量のジエチルエーテルを添加
しながら、９０〜９２℃の融点を有する３−エチルアミ
ノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ
−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール２．
３ｇを結晶化した。

【０１８９】油性粗製生成物５ｂ）をエタノール中に溶
解し、エーテル性塩酸溶液を添加しながら、例１Ｃ）記
載と同様に、塩酸塩を製造した。１５０〜１５３℃の融
点を有する３−ジエチルアミノメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール塩酸塩２．５ｇを得た。

【０１９０】例 ６：３−イソプロピルアミノメチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキシ−１Ｈ−ア
ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール。

【０１９１】テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の３−アミ
ノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ
−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール水和
物（製造は、例１Ｃを見よ）の溶液に、撹拌しながら、
ボラン−ジメチルアミン錯体０．８２ｇを添加した。こ
の溶液を、還流下に１時間加熱し、引続き、４５℃の温
度で、アセトン１０ｍｌを滴加した。この反応混合物
を、６０℃の温度で、２．５時間に亘って撹拌した。後
処理のために、この反応混合物を、引続き濃縮して乾燥
物に変え、この残分を、水とジクロルメタンとからなる
混合物中に溶解した。このジクロルメタン相を分離し、
水相を、更に３回、ジクロルメタン／メタノール９：１
からなる混合物それぞれ５０ｍｌを用いて抽出した。こ
の有機相を、合わせて、かつ濃縮して、乾燥物に変え
た。残分として残留した粗製生成物を、僅かに高めた圧
力下でのシリカゲルを用いたクロマトグラフィ（フラッ
シュクロマトグラフィ）によって、溶離剤としてメタノ
ール／酢酸エチルエステル４：１を使用しながら精製し
た。目的化合物を油として得た。

【０１９２】油性目的化合物を、例１Ｃ）記載の方法に
より、その塩酸塩へ変換した。１８０〜１８３℃の融点
を有する３−イソプロピルアミノメチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール塩酸塩１．６ｇを得た。

【０１９３】例 ７ ４−アミノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−６
−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インド
ール。

【０１９４】Ａ） インドール−４−カルボン酸メチル
エステル１００ｇを、氷酢酸５００ｍｌ中に溶解した。
この溶液に、４０％のジメチルアミン水溶液８６ｍｌ、
３７％のホルムアルデヒド水溶液５５ｍｌおよび氷酢酸
２５０ｍｌからなる混合物を室温で滴加した。引続き、
この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。後処理のた
めに、この反応混合物に、氷冷却しながら、ｐＨ９に達
するまで、２０％の水酸化ナトリウム水溶液を添加し
た。次に、ジクロルメタンを用いて３回抽出し、精製し
た有機抽出液を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾
過し、かつ濃縮した。淡黄色の油として、粗製３−ジメ
チルアミノメチルインドール−４−カルボン酸メチルエ
ステル１２７ｇを得た。

【０１９５】Ｂ） 前記により得られた生成物１２７ｇ
を、アセトニトリル６００ｍｌ中に溶解した。この溶液
に、ニトロ酢酸エチルエステル６８ｍｌを添加した。次
に、アセトニトリル３５０ｍｌ中のトリブチルホスフィ
ン４０ｍｌの溶液を、室温で滴加した。この反応混合物
を、２．５時間、還流温度に加熱した。引続き、この反
応混合物を、後処理のために濃縮して、乾燥物質に変
え、この残分を１０％の塩酸水溶液中に溶解した。この
溶液を、酢酸エチルエステルを用いて３回抽出し、この
精製された有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、かつ濃縮した。残留した粗製生成物を、僅
かに高めた圧力でのシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィ（フラッシュクロマトグラフィ）によって、溶
離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルエステル２：１
を使用しながら精製した。溶離剤の蒸発乾燥後に、残留
した残分を、ジエチルエーテルから結晶化した。１０６
〜１１０℃の融点を有する３−（１−エトキシカルボニ
ル−２−ニトロプロピル）−インドール−４−カルボン
酸メチルエステル６６ｇを得た。

【０１９６】Ｃ） 前記により得られた生成物６６ｇを
トルオール２ｌ中に溶解した。この溶液に、（１０％
の）パラジウム／炭素触媒５ｇを添加した。引続き、こ
の反応混合物を、５０バールの水素圧下で、７０℃の温
度で６時間に亘って水素添加した。引続き、これを冷却
し、触媒を瀘別し、この瀘液を濃縮した。この残留した
油性残分を、環化の完結化のために、１時間に亘って１
３０℃に加熱した。引続く冷却の際に形成された結晶体
を、エタノールと一緒に撹拌し、瀘別し、かつジメチル
エーテル／エタノール１：１からなる混合物を用いて後
洗浄した。乾燥後に、１８５〜１８８℃の融点を有する
３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−ア
ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−４−カルボン
酸エチルエステル４１．５ｇを得た。

【０１９７】Ｄ） 前記により得られた生成物４１．５
ｇを、テトラヒドロフラン１．２ｌ中に溶解した。この
溶液に、水素化硼素ナトリウム４８．７ｇを、撹拌しな
がら、室温で少量ずつ添加した。引続き、これに、エタ
ノール７８０ｍｌを滴加し、この反応混合物を１．５時
間で５０℃に加熱した。後処理のために、この反応混合
物をジクロルメタンで希釈し、この有機相を水で抽出し
た。引続き、この水相を、ジクロルメタン／メタノール
９５：５からなる混合物を用いて４回抽出した。この精
製された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、この瀘液を蒸発乾燥させた。この残留した固体残分
を、メタノール中に溶解し、かつ結晶化した。この結晶
体を瀘別し、メタノール／ジエチルエーテル８：２から
なる混合物で後洗浄し、かつ乾燥させた。１８６〜１８
７℃の融点を有する４−ヒドロキシメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドール３１．３ｇを得た。

【０１９８】Ｅ） 前記により得られた生成物３１．３
ｇをピリジン１９０ｍｌ中に溶解した。引続き、この溶
液に、氷冷却および撹拌しながら、ｐ−トルオールスル
ホン酸塩化物３３ｇを添加した。この反応混合物を、室
温で２４時間撹拌した。後処理のために、この反応混合
物を、氷冷却した飽和クエン酸水溶液３００ｍｌ中に注
入した。酸性の水相を、ジクロルメタンを用いて３回抽
出した。合わせた有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、かつ蒸発乾燥させた。この残留した残
分を、メタノール中に溶解し、ジエチルエーテルの添加
によって結晶化した。この結晶体を瀘別し、メタノール
／ジエチルエーテル７：３からなる混合物で洗浄し、か
つ乾燥させた。１７５〜１７８℃の融点を有する４−
（ｐ−トルオールスルホニルオキシメチル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドール３６．５ｇを得た。

【０１９９】Ｆ） 前記により得られた生成物５ｇをジ
メチルホルムアミド５０ｍｌ中に溶解した。この溶液
に、アジ化ナトリウム５．３ｇを添加した。引続き、こ
の反応混合物を、２時間撹拌しながら、１００℃に加熱
した。これを、後処理のために冷却し、この反応混合物
を、蒸発乾燥し、この残分を、ジクロルメタン中に溶解
し、このジクロルメタン相を、水で２回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ蒸発乾燥させた。
残留した油性残分を、酢酸エチルエステル中に溶解し、
ジエチルエーテルを添加しながら、結晶化した。この結
晶体を瀘別し、かつ乾燥させた。１５２〜１５３℃の融
点を有する４−アジドメチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール２．８ｇを得た。

【０２００】Ｇ） 前記により得られた生成物２．８ｇ
をメタノール３０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、へら
の先端での少量のラネーニッケルを添加し、次に撹拌し
ながら、ヒドラジン水和物２．３ｍｌを添加し、この反
応混合物を、室温で更に２時間撹拌した。後処理のため
に、この触媒を、アスベストスラッジ（市販の製品Ｔｈ
ｅｏｒｉｔ（登録商標））を介して吸引濾過し、この瀘
液を蒸発乾燥させた。残分として残留した粗製目的化合
物を、メタノール中に溶解し、例１Ｃ）記載と同様に、
その塩酸塩へ変換した。得られた結晶体を濾過し、メタ
ノール／ジエチルエーテル８：２からなる混合物で洗浄
し、かつ乾燥させた。２５９〜２６５℃の融点を有する
４−アミノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−６
−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インド
ール塩酸塩２．８ｇを得た。

【０２０１】例 ８：４−（２−アミノエチル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピ
ノ［５，４，３−ｃｄ］インドール。

【０２０２】Ａ） ４−（ｐ−トルオールスルホニルオ
キシメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
５ｇ（製造は、例７Ｅを見よ）をジメチルホルムアミド
２５ｍｌ中に溶解した。この溶液にシアン化カリウム９
７０ｍｇを添加した。この反応混合物を、撹拌しながら
３時間、６５℃に加熱した。後処理のために、この反応
混合物を、冷却後に、水で希釈し、酢酸エチルエステル
で３回抽出した。この精製された有機相を、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、かつ蒸発乾燥させた。この
油性残分をメタノール中に溶解し、この溶液に、結晶化
するまでジエチルエーテルを添加した。この結晶体を吸
引濾過し、メタノール／ジエチルエーテル８：２からな
る混合物で洗浄し、かつ乾燥させた。１９７〜１９８℃
の融点を有する４−シアノメチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３
−ｃｄ］インドール２．４ｇを得た。

【０２０３】Ｂ） 前記により得られた生成物１．８ｇ
を、０℃でアンモニアで飽和したメタノール２５０ｍｌ
中に溶解した。この溶液に、へらの先端での少量のラネ
ーニッケルを添加した。引続き、この反応混合物を、オ
ートクレーブ中に移し、５０℃で５時間撹拌しながら、
５０バールの水素圧で水素添加した。後処理のために、
これを触媒から瀘別し、この瀘液を蒸発乾燥させた。こ
の残留した残分を、シリカゲルを用いた低圧クロマトグ
ラフィによって、溶離剤としてメタノール／ジクロルメ
タン／ジエチルアミン１７：８０：３を使用しながら精
製した。この目的化合物を油として得た。

【０２０４】前記により得られた目的塩基を、メタノー
ル中に溶解し、例３記載の方法と同様にマレイン酸と反
応させた。２０９〜２１０℃の融点を有する４−（２−
アミノエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドー
ルマレイン酸水素化物を得た。

【０２０５】例 ９：１−メチル−３−アミノメチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−ア
ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール。

【０２０６】Ａ） 無水ジメチルホルムアミド２５０ｍ
ｌ中の３−ホルミルインドール−４−カルボン酸メチル
エステル（製造は、例１Ａを見よ）の溶液に、８０％の
水素化ナトリウム２．１ｇを、室温で窒素雰囲気下で少
量ずつ添加した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌
した。引続き、ヨウ化メチル７ｍｌを、滴下漏斗によっ
て添加し、この反応混合物を、５０℃で更に２時間撹拌
した。後処理のために、この反応混合物を、減圧しなが
ら蒸発乾燥して、乾燥物に変え、水５０ｍｌとジクロル
メタン５０ｍｌとからなる混合物中に取り入れた。この
ジクロルメタン相を分離し、更に、この水相を、ジクロ
ルメタン５０ｍｌを用いて抽出した。この有機相を合わ
せ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ蒸発乾
燥させた。残留した結晶性粗製生成物を、ジエチルエー
テルから再結晶した。この結晶体の乾燥後に、１２８〜
１２９℃の融点を有する１−メチル−３ホルミルインド
ール−４−カルボン酸メチルエステル６．９ｇを得た。

【０２０７】Ｂ） 前記により得られた生成物６．９ｇ
を、室温で、ニトロメタン７０ｍｌおよび１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（１，５
−５）１ｍｌと混合し、この反応混合物を、６５℃の温
度で４時間撹拌した。引続き、この反応混合物を、例１
Ｂ記載と同様に、後処理した。１４２〜１４５℃の融点
を有する１−メチル−３−（１，３−ジニトロプロパン
−２−イル）−インドール−４−カルボン酸メチルエス
テル５．１ｇを得た。

【０２０８】Ｃ） 前記により得られた生成物５．１ｇ
を、メタノール６０ｍｌ中に溶解し、さじの先端での少
量のラネーニッケルの存在下に、例１Ｃ）記載の方法に
より、ヒドラジン水和物１０ｍｌと反応させた。これ
を、反応の完結後に触媒から瀘別し、この瀘液を、減圧
しながら蒸発乾燥させた。気泡状の残分として残留した
粗製目的化合物を、メタノール中に溶解し、例１Ｃ）記
載と同様に、その塩酸塩へ変換した。２５６〜２６１℃
の融点を有する１−メチル−３−アミノメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピ
ノ［５，４，３−ｃｄ］インドール塩酸塩３．２ｇを得
た。

【０２０９】例 １０：１−ベンジル−３−アミノメチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール。

【０２１０】Ａ） ３−ホルミルインドール−４−カル
ボン酸メチルエステル２８ｇ（製造は、例１Ａを見よ）
を、ニトロメタン２３０ｍｌ中に溶解した。この溶液
に、酢酸アンモニウム４．２ｇを添加し、この反応混合
物を、還流下に１時間沸騰させた。後処理のために、こ
の反応混合物を室温へ冷却し、酢酸エチルエステル／メ
タノール９：１からなる混合物１５０ｍｌで希釈し、引
続き水１５０ｍｌ中に注入した。この有機相を分離し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ僅かに低め
た圧力下で濃縮した。濃縮された溶液から晶出した生成
物を濾過し、かつ乾燥させた。１８７〜１９０℃の融点
を有する３−（２−ニトロエチレン）−インドール−４
−カルボン酸メチルエステル２５ｇを得た。

【０２１１】Ｂ） 前記により得られた生成物１２ｇ
を、無水ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に溶解し
た。この溶液に、室温で水素化ナトリウム３ｇを窒素雰
囲気下で、少量ずつ添加した。引続き、この反応混合物
を６０℃に加熱し、滴下漏斗を介して、臭化ベンジル
６．３ｍｌを滴加した。更に、この反応混合物を８０℃
に加熱し、前記温度で１時間撹拌した。後処理のため
に、この反応混合物を減圧しながら蒸発乾燥して、乾燥
物質に変え、この残分を水／酢酸エチルエステルからな
る混合物中に取り入れた。この有機相を分離し、かつ濃
縮した。残留した残分を、僅かに高めた圧力下でのシリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィ（フラッシュク
ロマトグラフィ）を用いて、溶離剤として酢酸エチルエ
ステルを使用しながら精製した。溶離液の濃縮後に残留
した残分を、ジクロルメタン／ジエチルエーテル１：９
から結晶化した。乾燥後に、結晶性の１−ベンジル−３
−（２−ニトロエチレン）−インドール−４−カルボン
酸メチルエステル１０．８ｇを得、直ちに後処理した。

【０２１２】Ｃ） 前記により得られた生成物１０．８
ｇをメタノール１５０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、
室温でニトロメタン３３ｍｌを添加し、引続きジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（１，５−
５）２ｍｌを緩徐に添加した。引続き、この反応混合物
を室温で１時間に亘って撹拌した。後処理のために、こ
の反応混合物を、水１５０ｍｌで希釈し、ジクロルメタ
ンそれぞれ１００ｍｌで３回抽出した。この有機相を合
わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ蒸発
乾燥させた。残分として残留した油性粗製生成物を、シ
リカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィを用い
て、溶離剤として酢酸エチルエステルを使用しながら精
製した。溶離液の濃縮後に残留した残分を、イソプロパ
ノール／酢酸エチルエステル２：８から結晶化した。乾
燥後に、結晶性の１−ベンジル−３−（１，３−ジニト
ロプロパン−２−イル）−インドール−４−カルボン酸
メチルエステル１０．３ｇを得、直ちに後処理した。

【０２１３】Ｄ） 前記により得られた生成物１０．３
ｇを、メタノール２５０ｍｌ中に溶解し、メタノールで
洗浄されたラネーニッケル３ｇの存在下に、例１Ｃ）記
載の方法により、ヒドラジン水和物３４ｍｌと反応させ
た。この反応生成物を、例１Ｃ）記載と同様に、後処理
した。目的化合物を油として得た。

【０２１４】前記により得られた油性目的塩基を、例１
Ｃ）記載の方法により、その塩酸塩へ変換した。１６７
〜１６９℃の融点を有する１−ベンジル−３−アミノメ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１
Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール塩酸塩
７．４ｇを得た。

【０２１５】例 １１：３−アミノメチル−５−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−
アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール。

【０２１６】Ａ） トリフルオル無水酢酸５０ｍｌへ、
撹拌および氷冷却しながら、３−アミノメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピ
ノ［５，４，３−ｃｄ］インドール水和物１６ｇ（製造
は、例１Ｃを見よ）を、少量ずつ３０分間で添加した。
この反応混合物を、窒素雰囲気下に２０℃で２時間撹拌
した。引続き、この反応混合物を、減圧しながら（水流
ポンプによる真空）蒸発乾燥して、乾燥物質に変えた。
この残分を、酢酸エチルエステル２００ｍｌ中に溶解し
た。この溶液に、８．５のｐＨ値を達成するまで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を添加した。飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を用いた処理によって、形成されたトリフ
ルオル酢酸の残量および過剰量のトリフルオル無水酢酸
を中和し、同時に場合により環骨格の５位で窒素原子に
付加したトリフルオルアセチル基を再度脱離した。引続
き、この有機相を分離し、水相を、更に２回、酢酸エチ
ルエステルそれぞれ５０ｍｌを用いて抽出し、この有機
相を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
かつ蒸発乾燥させた。この残留した残分を、酢酸エチル
エステルから、ジエチルエーテルを添加しながら結晶化
した。乾燥後に、２２８〜２３２℃の融点を有する３−
トリフルオルアセトアミドメチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３
−ｃｄ］インドール１８ｇを得た。

【０２１７】Ｂ） 前記により得られた生成物６ｇを、
室温で、蟻酸（９８〜１００％）４０ｍｌ中に溶解し
た。この溶液に、５５〜６５℃の温度で８時間の時間に
亘って無水酢酸９５ｍｌを分けて滴加した。この反応混
合物を、室温で更に１２時間撹拌した。引続き、この溶
液を減圧しながら（水流ポンプによる真空）蒸発乾燥さ
せ、この残分を、酢酸エチルエステル中に取り入れ、例
１１Ａ）記載と同様に、後処理した。１９８〜２０５℃
の融点を有する結晶性３−トリフルオルアセトアミドメ
チル−５−ホルミル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イン
ドールを得た。

【０２１８】Ｃ） 前記により得られた生成物４ｇを、
無水テトラヒドロフラン８０ｍｌ中に溶解し、この溶液
を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。前記の温度
で、トルエン中のジイソブチルアルミニウム水素化物１
モル溶液１１．８ｍｌを、緩徐に滴加した。引続き、こ
の緩冷物を除去した。２時間後に、この溶液に酢酸エチ
ルエステル８０ｍｌおよび１０％のクエン酸水溶液６０
ｍｌを添加した。この有機相を分離し、水相を、更に２
回、酢酸エチルエステルそれぞれ８０ｍｌを用いて抽出
した。この有機相を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、かつ減圧しながら（水流ポンプによる真
空）蒸発乾燥させた。この残留した残分を、酢酸エチル
エステル／ジエチルエーテルから結晶化した。乾燥後
に、１５０〜１５１．５℃の融点を有する３−トリフル
オルアセトアミドメチル−５−ヒドロキシメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピ
ノ［５，４，３−ｃｄ］インドール３．４ｇを得た。

【０２１９】Ｄ） テトラヒドロフラン６０ｍｌ中の硼
素水素化ナトリウム１．０８ｇの懸濁液に、氷冷却しな
がらトリフルオル酢酸２５．２ｍｌを、強力に撹拌しな
がら滴加した。前記混合物に、テトラヒドロフラン６０
ｍｌ中の前記により得られた生成物１．８ｇの溶液を、
氷冷却しながら、３０分間で滴加した。引続き、この冷
却物質を除去し、この反応混合物を、１時間に亘って６
０℃に加熱した。引続き、この反応混合物を、水流ポン
プによる真空中で、１０ｍｌに濃縮し、例１１Ａ）記載
と同様に、後処理した。この得られた油性生成物を、適
当に高めた圧力下でのシリカゲルを用いたクロマトグラ
フィ（＝３〜６バールでの低圧クロマトグラフィ）によ
って、溶離剤として酢酸エチルエステルを使用しながら
精製した。この精製された生成物を、酢酸エチルエステ
ル／ジエチルエーテルから結晶化した。１７４〜１７７
℃の融点を有する３−トリフルオルアセトアミドメチル
−５−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
１．２ｇを得た。

【０２２０】Ｅ） 前記により得られた生成物１．２ｇ
をメタノール４０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、５％
の炭酸カリウム水溶液４０ｍｌを添加した。この反応混
合物を室温で８時間撹拌した。引続き、後処理のため
に、この反応混合物を、適当に高めた圧力下でのシリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィ（＝３〜６バールでの低
圧クロマトグラフィ）を用いて、溶離剤としてメタノー
ル／２５％のアンモニア水溶液９７：３を使用しながら
精製した。この精製された生成物を、メタノール／ジエ
チルエーテルから結晶化した。８５〜８７℃の融点を有
する３−アミノメチル−５−メチル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈアゼピノ［５，４，３
−ｃｄ］インドール０．８２ｇを得た。

【０２２１】Ｆ） また、３−アミノメチル−５−メチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールを、１−ベ
ンジル−３−ベンジルアミノメチル−５−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピ
ノ［５，４，３−ｃｄ］インドール（製造は、例１８を
見よ）を例４記載の方法と同様にではあるが１０バール
の水素圧で水添分解的に脱ベンジル化することにより、
得ることもできる。

【０２２２】例 １２：３−アミノメチル−５−メトキ
シメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ
−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール。

【０２２３】メタノール２５ｍｌ中の３−トリフルオル
アセトアミドメチル−５−ヒドロキシメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドール１．５ｇ（製造は、例
１１Ｃを見よ）の溶液に、ｐ−トルオールスルホン酸
０．１ｇを添加し、この溶液を、還流下に２時間加熱し
た。次に、この反応混合物を濃縮し、この残分に、１１
のｐＨ値を達成するまで飽和炭酸カリウム水溶液を添加
し、かつ室温で４時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶
液を用いた処理により、トリフルオルアセチル保護基を
脱離し、引続き、後処理のために、この反応混合物を蒸
発乾燥させて、乾燥物質に変え、この残分をメタノール
中に取り入れ、非可溶性の成分から瀘別し、フィルター
残分を、更に２回、それぞれメタノール３０ｍｌを用い
て洗浄した。精製されたメタノール相を、蒸発乾燥さ
せ、この残分を、適当に高めた圧力でのシリカゲルを用
いたクロマトグラフィ（３〜６バールでの低圧クロマト
グラフィ）により、溶離剤としてメタノール／２５％の
アンモニア水溶液９７：３を使用しながら精製した。溶
離液の濃縮後に残留した目的化合物を、エタノール／エ
ーテル９：１から結晶化した。１６０〜１６３℃の融点
を有する３−アミノメチル−５−メトキシメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピ
ノ［５，４，３−ｃｄ］インドール０．５ｇを得た。

【０２２４】例 １３：３−アミノメチル−１−（３−
フェニルプロピル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イン
ドール。

【０２２５】３−トリフルオルアセトアミドメチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−ア
ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール２ｇ（製造は、
例１１Ａを見よ）を、無水ジメチルホルムアミド４０ｍ
ｌ中に溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム０．８
ｇを添加し、この反応混合物を、窒素雰囲気下で１時間
撹拌した。引続き、３−フェニルプロピルブロミド３．
９ｍｌを添加し、この反応混合物を、還流下に６時間加
熱した。更に、この反応混合物を、減圧しながら（水流
ポンプによる真空）、蒸発乾燥させ、この油性残分を、
酢酸エチルエステル４０ｍｌと、５％のクエン酸水溶液
４０ｍｌとからなる混合物中に溶解した。この有機相を
分離し、この水相を、更に２回、酢酸エチルエステルそ
れぞれ３０ｍｌを用いて抽出した。この精製された有機
抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ
濃縮した。得られた油性粗製３−トリフルオルアセトア
ミドメチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドールを、適当に高めた圧力
でのシリカゲルを用いたクロマトグラフィ（低圧クロマ
トグラフィ）により、溶離剤としてシクロヘキサン／酢
酸エチルエステル１：１を使用しながら精製した。精製
された生成物を含有する画分を補集し、かつ濃縮した。
トリフルオルアセチル保護基の脱離のために、得られた
生成物をメタノール４０ｍｌ中に溶解し、この溶液に、
飽和炭酸カリウム水溶液４０ｍｌを添加し、かつ室温で
８時間撹拌した。引続き、この反応混合物を、例１１Ｅ
記載の方法により、後処理した。この得られた油性の目
的塩基を、イソプロパノール中に溶解し、この溶液に、
エーテル性塩酸溶液を添加した。１１８℃の融点を有す
る３−アミノメチル−１−（３−フェニルプロピル）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−ア
ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール塩酸塩１．０ｇ
を得た。

【０２２６】例 １４：３−（ピペリジニ−１−イルメ
チル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−
１Ｈアゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール。

【０２２７】３−アミノメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−
ｃｄ］インドール水和物４ｇ（製造は、例１Ｃを見よ）
を、ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中に溶解した。この
溶液に、トリエチルアミン２．６ｍｌを添加し、引続き
室温で撹拌しながら、１，５−ジブロムペンタン２．４
ｍｌを添加した。この反応混合物を３．５時間に亘って
５０℃に加熱した。後処理のために、この反応混合物
を、減圧しながら（水流ポンプによる真空）、乾燥蒸発
させ、この残分を、ジクロルメタン／メタノール９：１
〜なる混合物中に取り入れた。次に、飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液を、ｐＨ１１の達成まで添加した。この有機相
を分離し、この水相を、更に２回、ジクロルメタン／メ
タノール混合物それぞれ５０ｍｌを用いて洗浄した。こ
の精製された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、かつ蒸発乾燥させた。この残分を、エタノール
中に溶解し、この溶液に、僅かな混濁を生じるまでジエ
チルエーテルを添加した。生じた結晶体を瀘別し、かつ
乾燥させた。１１９〜１２２℃の融点を有する結晶性３
−（ピペリジニ−１−イルメチル）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，
３−ｃｄ］インドール３．５ｇを得た。

【０２２８】例 １５：３−（ジメチルアミノメチリデ
ンアミノメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−６
−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インド
ール。

【０２２９】３−アミノメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−
ｃｄ］インドール水和物２ｇ（製造は、例１Ｃを見よ）
を、室温でジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解し
た。この溶液に、撹拌しながら、ジメチルホルムアミド
−ジメチルアセタール２．６ｍｌを添加した。この反応
混合物を室温で４時間撹拌した。引続き、この反応混合
物を、減圧しながら（水流ポンプによる真空）、濃縮
し、この油性残分を、酢酸エチルエステル５０ｍｌ中に
溶解した。この溶液に、僅かな混濁を形成するまでジエ
チルエーテルを添加した。粗製の目的塩基２．２ｇが、
晶出した。

【０２３０】前記により得られた粗製の目的塩基２．２
ｇをメタノール中に溶解し、この溶液を、エーテル性塩
酸溶液の添加により、約１のｐＨ値に調節した。次に、
この溶液を蒸発乾燥させ、目的化合物の残留した塩酸塩
を、酢酸ブチルから、イソプロパノールを添加しなが
ら、結晶化した。この結晶体の乾燥後に、１７８〜１７
９℃の融点を有する３−（ジメチルアミノメチリデンア
ミノメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
塩酸塩１．３ｇを得た。

【０２３１】例 １６：３−（ジメチルアミノメチリデ
ンアミノメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−６
−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インド
ール。

【０２３２】３−アミノメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−
ｃｄ］インドール水和物１ｇ（製造は、例１Ｃを見よ）
を、室温でジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解し
た。前記溶液に、Ｎ−クロルメチレン−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルイミニウムクロリド１ｇを添加した。引続き、この反
応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理のために、こ
の反応混合物を、減圧しながら（水流ポンプによる真
空）、蒸発乾燥させ、この残分を、等量部の水と酢酸エ
チルエステルとからなる混合物中に取り入れた。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液の添加により、この水相を、
８．５のｐＨ値にもたらし、次に、この有機相を分離
し、この水相を、更に３回、酢酸エチルエステルそれぞ
れ５０ｍｌを用いて抽出した。この精製した有機抽出液
を、２５ｍｌまでに濃縮した。目的化合物のこうして得
られた溶液を、例１５記載と同様に、更に後処理した。
１７８〜１７９℃の融点を有する３−（ジメチルアミノ
メチリデンアミノメチル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール塩酸塩０．５ｇを得た。

【０２３３】例 １７：４−（４−フェニルピペラジニ
−１−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イン
ドール。

【０２３４】４−（ｐ−トルオールスルホニルオキシメ
チル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール２．２
ｇ（製造は、例７Ｅを見よ）を、１−フェニルピペラジ
ン９ｍｌと混合し、この混合物を、８０℃の温度で４時
間撹拌した。引続く冷却の際に、粗製目的化合物が晶出
した。該目的化合物を、瀘別し、かつ等量部のメタノー
ルと水とからなる混合物で洗浄した。乾燥後に、１８４
〜１８５℃の融点を有する４−（４−フェニルピペラジ
ニ−１−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イ
ンドール１．７ｇを得た。

【０２３５】例 １８：１−ベンジル−３−ベンジルア
ミノメチル−５−メチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］
インドール。

【０２３６】Ａ） 油性１−ベンジル−３−アミノメチ
ル−５−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドー
ル４ｇ（製造は、例１０を見よ）を、例２記載の方法に
より、ベンズアルデヒドと反応させ、得られたシッフ塩
基を、例２記載の方法により還元した。この反応混合物
を、例２記載と同様に、後処理した。１−ベンジル−３
−ベンジルアミノメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］
インドール４．３ｇを得た。

【０２３７】Ｂ） 前記により得られた生成物４．３ｇ
を、例１１Ａ記載の方法により、トリフルオル無水酢酸
と反応させ、この反応混合物を、例１１Ａ記載と同様
に、後処理した。気泡状の生成物として、１−ベンジル
−３−［Ｎ−（ベンジル）−トリフルオルアセトアミド
メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ
−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール４．
１ｇを得た。

【０２３８】Ｃ） 前記により得られた生成物４．１ｇ
を無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解した。こ
の溶液に、窒素雰囲気下で−２０℃の温度で、テトラヒ
ドロフラン１０ｍｌ中のカリウム第三ブチラート１．１
５ｇの溶液を滴加した。この反応混合物を、−２０℃で
１時間撹拌し、引続き、前記温度で、テトラヒドロフラ
ン５ｍｌ中のジメチルスルフェート０．８５ｍｌの溶液
を滴加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下で−２０
℃で、更に１時間撹拌した。引続き、この冷却物質を除
去した。室温に到達後、この反応混合物を、減圧しなが
ら（水流ポンプによる真空）、約２０ｍｌまでに濃縮
し、引続き、水１００ｍｌおよびジクロルメタン５０ｍ
ｌで希釈した。次に、この２相混合物に、飽和炭酸カリ
ウム水溶液を、ほぼ１１のｐＨ値を達成するまで添加し
た。引続き、この混合物を、４時間に亘って、強力に撹
拌し、その結果、２つの相の良好な混和が生じ、この場
合また、トリフルオルアセチル保護基も、加水分解的に
脱離した。引続き、この有機相を分離し、この水相を、
更に２回、ジクロルメタンそれぞれ５０ｍｌを用いて抽
出した。この精製された有機相を、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、かつ蒸発乾燥させた。この残留した
粗製生成物を、僅かに高めた圧力でのシリカゲルを用い
たクロマトグラフィ（フラッシュクロマトグラフィ）に
よって、溶離剤として酢酸エチルエステル／シクロヘキ
サン７：３を使用しながら精製した。気泡状の生成物と
して、１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−５−
メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール２．１
ｇを得た。

【０２３９】例 １９：３−［Ｎ−（４−ヒドロキシベ
ンジル）−アミノメチル］−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール。

【０２４０】３−［Ｎ−（４−メチルオキシベンジル）
−アミノメチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−６
−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インド
ール１．５ｇ（製造は、例２１を見よ）と、１，４−ジ
アザビシクロ［２，２，２］オクタン（＝ＤＡＢＣＯ）
２．５ｇとからなる混合物に、トリメチルシリルヨウジ
ド２ｍｌを添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下
で２４時間に亘って１５０℃に加熱した。室温への冷却
後に、この反応混合物を、メタノール２５ｍｌで希釈
し、２０％の塩酸水溶液で洗浄した。次に、この混合物
を、室温で２時間、強力に撹拌した。後処理のために、
この反応混合物を水３０ｍｌで希釈し、この水相を分離
し、かつこの有機相を、更に２回、水それぞれ２０ｍｌ
で洗浄した。この精製された水相を、薄められた苛性ソ
ーダ液で中和し、引続き減圧しながら（水流ポンプによ
る真空）蒸発乾燥させた。油性残分として残留した粗製
生成物を、僅かに高めた圧力でのシリカゲルを用いたク
ロマトグラフィ（フラッシュクロマトグラフィ）によっ
て、溶離剤としてメタノール／２５％のアンモニア水溶
液９８：２を使用しながら精製した。油として、３−
［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジルアミノメチル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピ
ノ［５，４，３−ｃｄ］インドール０．６ｇを得た。

【０２４１】前記により得られた目的塩基０．６ｇをメ
タノール２０ｍｌ中に溶解し、この溶液に、酒石酸０．
２７ｇを添加した。前記混合物の蒸発乾燥後に、非晶質
の３−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−アミノメチ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１
Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール酒石酸水
素塩０．８７ｇを得た。

【０２４２】例 ２０：４−アミノメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドール。

【０２４３】Ａ） ４−（ｐ−トルオールスルホニルオ
キシメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
２．５ｇを、メタノール４０ｍｌ中に溶解した。この溶
液に、カリウムフタルイミド１．４ｇを添加した。この
反応混合物を還流下に６時間加熱した。後処理のため
に、この反応混合物を、引続き、減圧しながら（水流ポ
ンプによる真空）蒸発乾燥させて、乾燥物に変えた。こ
の残留した固体残分を、ジクロルメタンおよび水１：１
からなる混合物中に溶解した。この有機相を分離し、こ
の水相を、更に３回、ジクロルメタンそれぞれ５０ｍｌ
で洗浄した。この精製された有機抽出液を、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、かつ蒸発乾燥させた。４−
（Ｎ−フタルイミドメチル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドールを得、直ちに、次の反応過程で、後処理
した。

【０２４４】Ｂ） 前記により得られた生成物１．９ｇ
を、エタノール５０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、ヒ
ドラジン水和物１ｍｌを添加した。この反応混合物を、
還流下に４時間加熱した。後処理のために、室温へ冷却
し、形成したフタルヒドラジドを瀘別し、かつ２回、エ
タノールそれぞれ２０ｍｌで洗浄した。この瀘液および
洗浄液を合わせ、かつ蒸発乾燥させた。残留した粗製目
的化合物を、適度に高めた圧力でのシリカゲルを用いた
クロマトグラフィ（＝低圧クロマトグラフィ＝３〜６バ
ールでのＬＰＬＣ）によって、溶離剤としてメタノール
／アンモニア水溶液９８：２を使用しながら精製した。
こうして得られた目的塩基を、例７Ｇ記載の方法によ
り、その塩酸塩へ変換した。２５６〜２６０℃の融点を
有する４−アミノメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］
インドール塩酸塩０．７ｇを得た。

【０２４５】また、前記の例の場合に記載された方法に
より、式Ｉの以下の第１表記載の化合物を製造すること
もできる。

【０２４６】

【表３】

【０２４７】

【表４】

【０２４８】例 Ｉ：３−アミノメチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドールを含有する錠剤。

【０２４９】１錠当り以下の組成での錠剤を製造した： ３−アミノメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ− ６−オキソ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］ インドール塩酸塩 ２０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ６０ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％の溶液として） ６ｍｇ 作用物質、トウモロコシ澱粉および乳糖を、１０％のゼ
ラチン溶液で濃厚にした。このペーストを粉砕し、生じ
た顆粒物を、適当な薄板上にもたらし、かつ４５℃で乾
燥させた。この乾燥させた顆粒物を粉砕機に導通し、混
合装置中で以下の助剤： 滑石 ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシ澱粉 ９ｍｇ と混合し、その次に圧縮して１錠２４０ｍｇの錠剤に変
えた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209:00 223:00） (72)発明者 カーリン ファン シャルルドルプ オランダ国 ヒルヴェルスム オリオンラ ーン 112 (72)発明者 ペーター コリン グレゴリー ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー 71 シ ュタインベルクシュトラーセ 13 (72)発明者 クラウス−ウルリッヒ ヴォルフ ドイツ連邦共和国 ヘーニヒセン イムカ ーヴェーク ６ (72)発明者 ウルフ プロイショフ ドイツ連邦共和国 ユールツェン マイア ーホルツヴェーク ５ (72)発明者 マルティン トゥルプ オランダ国 ムイダーベルク ファン デ ア ヘルストパルク 65 (72)発明者 トン フルケンベルク オランダ国 ブンショーテン ヴィヴァル ディヴェーク 68 (72)発明者 イネケ ファン ヴィーンガールデン ベルギー国 アウト−トゥルンハウト デ ンネンラーン 18 (54)【発明の名称】 ６−オキソ−アゼピノインドール化合物、該化合物を含有する、胃の運動機能を調整する作用を 有する医薬品および抗偏頭痛作用するセロトニン拮抗作用を有する医薬品並びに該化合物を製造 する方法および該化合物を製造するための中間生成物

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ｛式中、Ｒ¹は、水素原子を表し、低級アルキル基また
   はシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合によっ
   てはフェニル環中で低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
   ゲン原子または低級アルキルによってモノ−またはジ置
   換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
   ²は、水素原子を表すかまたは場合によっては窒素原子
   に対するα位で低級アルコキシによって置換された低級
   アルキル基を表し、Ｒ³は、水素原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表すかまたは置
   換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴および／またはＲ⁵が低級アルコキシ
   基を有していない場合には、ヒドロキシ基をも表し、ｎ
   は、１を表すかまたは−（ＣＨ₂）_n−鎖が環骨格の４位
   に配置されている場合には、２をも表し、Ｒ⁴は、水素
   原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子
   ３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素原子４〜９個
   を有するシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合
   によってはフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によってモノ−また
   はジ置換されたフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
   ⁵は、水素原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル
   基、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素
   原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基を表す
   かまたは場合によってはフェニル環中で低級アルキル、
   低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によっ
   てモノ−またはジ置換されたフェニル低級アルキル基を
   表し、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している窒
   素原子と一緒になって、一般式ａ： 【化２】 〔式中、Ｂは、１つの結合、メチレン基、酸素原子また
   はイミノ基−ＮＲ⁶−（但し、Ｒ⁶は、水素原子、低級ア
   ルキル基を表すかまたは場合によってはフェニル環中で
   低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロ
   ゲン原子によって置換されたフェニル基またはベンジル
   基を表す）を表す〕で示されるヘテロ環式基を形成し、
   Ｄは、１つの結合を表すかまたはＲ⁴およびＲ⁵が水素原
   子を表さない場合には、−Ｎ＝ＣＨ−基をも表す｝で示
   される化合物および該化合物の生理的に認容性の酸付加
   塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が、水素原子を表す、請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ²が、水素原子を表す、請求項１また
   は２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ⁴が、水素原子、低級アルキル基を表
   すかまたは場合によっては置換されたベンジル基を表
   し、Ｒ⁵は、水素原子を表す、請求項１から３までのい
   ずれか１項記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｄが、１つの結合を表す、請求項１から
   ４までのいずれか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 環骨格の３位に、−ＣＨ₂−Ｄ−ＮＲ⁴Ｒ
   ⁵基を有する、請求項１から５までのいずれか１項記載
   の化合物。
7. 【請求項７】 胃の運動機能を調整する作用を有する医
   薬品において、請求項１記載の化合物の薬理的有効量並
   びに常用の製薬学的助剤および／または製薬学的担持剤
   を含有することを特徴とする、胃の運動機能を調整する
   作用を有する医薬品。
8. 【請求項８】 抗偏頭痛作用するセロトニン拮抗作用を
   有する医薬品において、請求項１記載の化合物の薬理的
   有効量並びに常用の製薬学的助剤および／または製薬学
   的担持剤を含有することを特徴とする、抗偏頭痛作用す
   るセロトニン拮抗作用を有する医薬品。
9. 【請求項９】 一般式Ｉ： 【化３】 ｛式中、Ｒ¹は、水素原子を表し、低級アルキル基また
   はシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合によっ
   てはフェニル環中で低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
   ゲン原子または低級アルキルによってモノ−またはジ置
   換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
   ²は、水素原子を表すかまたは場合によっては窒素原子
   に対するα位で低級アルコキシによって置換された低級
   アルキル基を表し、Ｒ³は、水素原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表すかまたは置
   換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴および／またはＲ⁵が低級アルコキシ
   基を有していない場合には、ヒドロキシ基をも表し、ｎ
   は、１を表すかまたは−（ＣＨ₂）_n−鎖が環骨格の４位
   に配置されている場合には、２をも表し、Ｒ⁴は、水素
   原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子
   ３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素原子４〜９個
   を有するシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合
   によってはフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によってモノ−また
   はジ置換されたフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
   ⁵は、水素原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル
   基、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素
   原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基を表す
   かまたは場合によってはフェニル環中で低級アルキル、
   低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によっ
   てモノ−またはジ置換されたフェニル低級アルキル基を
   表し、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している窒
   素原子と一緒になって、一般式ａ： 【化４】 〔式中、Ｂは、１つの結合、メチレン基、酸素原子また
   はイミノ基−ＮＲ⁶−（但し、Ｒ⁶は、水素原子、低級ア
   ルキル基を表すかまたは場合によってはフェニル環中で
   低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロ
   ゲン原子によって置換されたフェニル基またはベンジル
   基を表す）を表す〕で示されるヘテロ環式基を形成し、
   Ｄは、１つの結合を表すかまたはＲ⁴およびＲ⁵が水素原
   子を表さない場合には、−Ｎ＝ＣＨ−基をも表す｝で示
   される化合物および該化合物の生理的に認容性の酸付加
   塩を製造する方法において、一般式Ｉａ： 【化５】 〔式中、Ｒ¹は、上記の意味を有し、Ｒ³′は、ヒドロキ
   シ基を除いてＲ³に関して記載した意味を有する〕で示
   される化合物の製造のために、一般式ＩＩ： 【化６】 〔式中、Ｒ¹およびＲ³′は、上記の意味を有し、Ｒ
   ⁷は、低級アルコキシカルボニル基またはＣＮ基を表
   す〕で示される化合物を還元条件下に環化し、望ましい
   場合には、式Ｉ（式中、Ｒ³′は、メトキシ基を表しお
   よび／またはＲ¹、Ｒ⁴および／またはＲ⁵は、メトキシ
   フェニル基を含有する）の得られた化合物中で、メトキ
   シ基を分割してヒドロキシ基に変えおよび／または式Ｉ
   （式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ⁶、場合によっ
   ては置換されたベンジル基を表す）の得られた化合物中
   で前記ベンジル基を水添分解的に脱離し、望ましい場合
   には式Ｉの遊離化合物をその酸付加塩に変換するかまた
   は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変換することを特徴と
   する、一般式Ｉの化合物および該化合物の生理的に認容
   性の酸付加塩の製造法。
10. 【請求項１０】 一般式Ｉ： 【化７】 ｛式中、Ｒ¹は、水素原子を表し、低級アルキル基また
    はシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合によっ
    てはフェニル環中で低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲン原子または低級アルキルによってモノ−またはジ置
    換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ²は、水素原子を表すかまたは場合によっては窒素原子
    に対するα位で低級アルコキシによって置換された低級
    アルキル基を表し、Ｒ³は、水素原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表すかまたは置
    換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴および／またはＲ⁵が低級アルコキシ
    基を有していない場合には、ヒドロキシ基をも表し、ｎ
    は、１を表すかまたは−（ＣＨ₂）_n−鎖が環骨格の４位
    に配置されている場合には、２をも表し、Ｒ⁴は、水素
    原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子
    ３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素原子４〜９個
    を有するシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合
    によってはフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によってモノ−また
    はジ置換されたフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ⁵は、水素原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル
    基、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素
    原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基を表す
    かまたは場合によってはフェニル環中で低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によっ
    てモノ−またはジ置換されたフェニル低級アルキル基を
    表し、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している窒
    素原子と一緒になって、一般式ａ： 【化８】 〔式中、Ｂは、１つの結合、メチレン基、酸素原子また
    はイミノ基−ＮＲ⁶−（但し、Ｒ⁶は、水素原子、低級ア
    ルキル基を表すかまたは場合によってはフェニル環中で
    低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロ
    ゲン原子によって置換されたフェニル基またはベンジル
    基を表す）を表す〕で示されるヘテロ環式基を形成し、
    Ｄは、１つの結合を表すかまたはＲ⁴およびＲ⁵が水素原
    子を表さない場合には、−Ｎ＝ＣＨ−基をも表す｝で示
    される化合物および該化合物の生理的に認容性の酸付加
    塩を製造する方法において、一般式Ｉｂ： 【化９】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎは、上記の意味
    を有し、Ｒ²′は、水素原子または低級アルキル基を表
    す〕で示される化合物の製造のために、一般式ＩＩＩ： 【化１０】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²′、Ｒ³′およびｎは、上記の意味を
    有し、Ｘは、求核的に脱離可能な逃出基を表す〕で示さ
    れる化合物と、一般式ＩＶ： 【化１１】 〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、上記の意味を有する〕で示さ
    れる化合物とを反応させ、望ましい場合には、式Ｉ（式
    中、Ｒ³′は、メトキシ基を表しおよび／またはＲ¹、Ｒ
    ⁴および／またはＲ⁵は、メトキシフェニル基を含有す
    る）の得られた化合物中で、メトキシ基を分割してヒド
    ロキシ基に変えおよび／または式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、
    Ｒ⁵および／またはＲ⁶、場合によっては置換されたベン
    ジル基を表す）の得られた化合物中で前記ベンジル基を
    水添分解的に脱離し、望ましい場合には式Ｉの遊離化合
    物をその酸付加塩に変換するかまたは酸付加塩を式Ｉの
    遊離化合物に変換することを特徴とする、一般式Ｉの化
    合物および該化合物の生理的に認容性の酸付加塩の製造
    法。
11. 【請求項１１】 一般式Ｉ： 【化１２】 ｛式中、Ｒ¹は、水素原子を表し、低級アルキル基また
    はシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合によっ
    てはフェニル環中で低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲン原子または低級アルキルによってモノ−またはジ置
    換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ²は、水素原子を表すかまたは場合によっては窒素原子
    に対するα位で低級アルコキシによって置換された低級
    アルキル基を表し、Ｒ³は、水素原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表すかまたは置
    換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴および／またはＲ⁵が低級アルコキシ
    基を有していない場合には、ヒドロキシ基をも表し、ｎ
    は、１を表すかまたは−（ＣＨ₂）_n−鎖が環骨格の４位
    に配置されている場合には、２をも表し、Ｒ⁴は、水素
    原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子
    ３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素原子４〜９個
    を有するシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合
    によってはフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によってモノ−また
    はジ置換されたフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ⁵は、水素原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル
    基、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素
    原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基を表す
    かまたは場合によってはフェニル環中で低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によっ
    てモノ−またはジ置換されたフェニル低級アルキル基を
    表し、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している窒
    素原子と一緒になって、一般式ａ： 【化１３】 〔式中、Ｂは、１つの結合、メチレン基、酸素原子また
    はイミノ基−ＮＲ⁶−（但し、Ｒ⁶は、水素原子、低級ア
    ルキル基を表すかまたは場合によってはフェニル環中で
    低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロ
    ゲン原子によって置換されたフェニル基またはベンジル
    基を表す）を表す〕で示されるヘテロ環式基を形成し、
    Ｄは、１つの結合を表すかまたはＲ⁴およびＲ⁵が水素原
    子を表さない場合には、−Ｎ＝ＣＨ−基をも表す｝で示
    される化合物および該化合物の生理的に認容性の酸付加
    塩を製造する方法において、一般式Ｉｃ： 【化１４】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²′、Ｒ³′およびｎは、上記の意味を
    有する〕で示される化合物の製造のために、一般式Ｖ： 【化１５】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²′、Ｒ³′およびｎは、上記の意味を
    有し、Ｙは、アジド基またはフタルイミド基を表すかま
    たはｎが１の場合には、シアン基をも表す〕で示される
    化合物中で、基Ｙを、アミノ基に変換し、望ましい場合
    には、式Ｉ（式中、Ｒ³′は、メトキシ基を表しおよび
    ／またはＲ¹、Ｒ⁴および／またはＲ⁵は、メトキシフェ
    ニル基を含有する）の得られた化合物中で、メトキシ基
    を分割してヒドロキシ基に変えおよび／または式Ｉ（式
    中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ⁶、場合によっては
    置換されたベンジル基を表す）の得られた化合物中で前
    記ベンジル基を水添分解的に脱離し、望ましい場合には
    式Ｉの遊離化合物をその酸付加塩に変換するかまたは酸
    付加塩を式Ｉの遊離化合物に変換することを特徴とす
    る、一般式Ｉの化合物および該化合物の生理的に認容性
    の酸付加塩の製造法。
12. 【請求項１２】 一般式Ｉ： 【化１６】 ｛式中、Ｒ¹は、水素原子を表し、低級アルキル基また
    はシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合によっ
    てはフェニル環中で低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲン原子または低級アルキルによってモノ−またはジ置
    換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ²は、水素原子を表すかまたは場合によっては窒素原子
    に対するα位で低級アルコキシによって置換された低級
    アルキル基を表し、Ｒ³は、水素原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表すかまたは置
    換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴および／またはＲ⁵が低級アルコキシ
    基を有していない場合には、ヒドロキシ基をも表し、ｎ
    は、１を表すかまたは−（ＣＨ₂）_n−鎖が環骨格の４位
    に配置されている場合には、２をも表し、Ｒ⁴は、水素
    原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子
    ３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素原子４〜９個
    を有するシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合
    によってはフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によってモノ−また
    はジ置換されたフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ⁵は、水素原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル
    基、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素
    原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基を表す
    かまたは場合によってはフェニル環中で低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によっ
    てモノ−またはジ置換されたフェニル低級アルキル基を
    表し、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している窒
    素原子と一緒になって、一般式ａ： 【化１７】 〔式中、Ｂは、１つの結合、メチレン基、酸素原子また
    はイミノ基−ＮＲ⁶−（但し、Ｒ⁶は、水素原子、低級ア
    ルキル基表すかまたは場合によってはフェニル環中で低
    級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲ
    ン原子によって置換されたフェニル基またはベンジル基
    を表す）を表す〕で示されるヘテロ環式基を形成し、Ｄ
    は、１つの結合を表すかまたはＲ⁴およびＲ⁵が水素原子
    を表さない場合には、−Ｎ＝ＣＨ−基をも表す｝で示さ
    れる化合物および該化合物の生理的に認容性の酸付加塩
    を製造する方法において、一般式Ｉｄ： 【化１８】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³′、Ｒ⁵およびｎは、上記の意味
    を有し、Ｒ⁴′′は、水素原子を除いてＲ⁴に関して記載
    した意味を有する〕で示される化合物の製造のために、
    一般式ＶＩ： 【化１９】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³′およびｎは、上記を意味を有
    し、Ｒ⁸は、水素原子、炭素原子１〜５個を有するアル
    キル基、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、
    炭素原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基、
    場合によってはフェニル環中で低級アルキル、低級アル
    コキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によってモノ−
    またはジ置換されたフェニル低級アルキル基を表すかま
    たはアミノ保護基を表す〕で示される化合物をアルキル
    化し、場合によってはアミノ保護基Ｒ⁸を再度脱離し、
    望ましい場合には、式Ｉ（式中、Ｒ³′は、メトキシ基
    を表しおよび／またはＲ¹、Ｒ⁴および／またはＲ⁵は、
    メトキシフェニル基を含有する）の得られた化合物中
    で、メトキシ基を分割してヒドロキシ基に変えおよび／
    または式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ⁶、
    場合によっては置換されたベンジル基を表す）の得られ
    た化合物中で前記ベンジル基を水添分解的に脱離し、望
    ましい場合には式Ｉの遊離化合物をその酸付加塩に変換
    するかまたは酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変換するこ
    とを特徴とする、一般式Ｉの化合物および該化合物の生
    理的に認容性の酸付加塩の製造法。
13. 【請求項１３】 一般式Ｉ： 【化２０】 ｛式中、Ｒ¹は、水素原子を表し、低級アルキル基また
    はシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合によっ
    てはフェニル環中で低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲン原子または低級アルキルによってモノ−またはジ置
    換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ²は、水素原子を表すかまたは場合によっては窒素原子
    に対するα位で低級アルコキシによって置換された低級
    アルキル基を表し、Ｒ³は、水素原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表すかまたは置
    換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴および／またはＲ⁵が低級アルコキシ
    基を有していない場合には、ヒドロキシ基をも表し、ｎ
    は、１を表すかまたは−（ＣＨ₂）_n−鎖が環骨格の４位
    に配置されている場合には、２をも表し、Ｒ⁴は、水素
    原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子
    ３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素原子４〜９個
    を有するシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合
    によってはフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によってモノ−また
    はジ置換されたフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ⁵は、水素原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル
    基、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素
    原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基を表す
    かまたは場合によってはフェニル環中で低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によっ
    てモノ−またはジ置換されたフェニル低級アルキル基を
    表し、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している窒
    素原子と一緒になって、一般式ａ： 【化２１】 〔式中、Ｂは、１つの結合、メチレン基、酸素原子また
    はイミノ基−ＮＲ⁶−（但し、Ｒ⁶は、水素原子、低級ア
    ルキル基を表すかまたは場合によってはフェニル環中で
    低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロ
    ゲン原子によって置換されたフェニル基またはベンジル
    基を表す）を表す〕で示されるヘテロ環式基を形成し、
    Ｄは、１つの結合を表すかまたはＲ⁴およびＲ⁵が水素原
    子を表さない場合には、−Ｎ＝ＣＨ−基をも表す｝で示
    される化合物および該化合物の生理的に認容性の酸付加
    塩を製造する方法において、一般式Ｉｅ： 【化２２】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎは、上記の意味
    を有し、Ｒ²′′は、窒素原子に対するα位で低級アル
    コキシによって置換された低級アルキル基を表す〕で示
    される化合物の製造のために、一般式ＶＩＩ： 【化２３】 〔Ｒ³′およびｎは、上記の意味を有し、Ｒ¹′は、Ｒ¹
    に関して記載した意味を有するかまたはアミノ保護基を
    表し、Ｒ⁴′およびＲ⁵′は、Ｒ⁴およびＲ⁵に関して記載
    した意味を有し、この場合、しかしながらＮＲ⁴Ｒ⁵基
    （但しＲ⁴および／またはＲ⁵は水素原子を表す）は、少
    なくとも１つの容易に脱離可能なアミノ保護基によっ
    て、アシル化剤またはアルキル化剤とは反応しないよう
    な程度に保護され、およびＲ⁹は、低級１−ヒドロキシ
    アルキル基を表す〕で示される化合物中で、１−ヒドロ
    キシアルキル基を、基Ｒ²′′に変換し、場合によって
    はアミノ保護基を再度脱離し、望ましい場合には、式Ｉ
    （式中、Ｒ³′は、メトキシ基を表しおよび／または
    Ｒ¹、Ｒ⁴および／またはＲ⁵は、メトキシフェニル基を
    含有する）の得られた化合物中で、メトキシ基を分割し
    てヒドロキシ基に変えおよび／または式Ｉ（式中、
    Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ⁶、場合によっては置換
    されたベンジル基を表す）の得られた化合物中で前記ベ
    ンジル基を水添分解的に脱離し、望ましい場合には式Ｉ
    の遊離化合物をその酸付加塩に変換するかまたは酸付加
    塩を式Ｉの遊離化合物に変換することを特徴とする、一
    般式Ｉの化合物および該化合物の生理的に認容性の酸付
    加塩の製造法。
14. 【請求項１４】 一般式Ｉ： 【化２４】 ｛式中、Ｒ¹は、水素原子を表し、低級アルキル基また
    はシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合によっ
    てはフェニル環中で低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲン原子または低級アルキルによってモノ−またはジ置
    換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ²は、水素原子を表すかまたは場合によっては窒素原子
    に対するα位で低級アルコキシによって置換された低級
    アルキル基を表し、Ｒ³は、水素原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表すかまたは置
    換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴および／またはＲ⁵が低級アルコキシ
    基を有していない場合には、ヒドロキシ基をも表し、ｎ
    は、１を表すかまたは−（ＣＨ₂）_n−鎖が環骨格の４位
    に配置されている場合には、２をも表し、Ｒ⁴は、水素
    原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子
    ３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素原子４〜９個
    を有するシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合
    によってはフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によってモノ−また
    はジ置換されたフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ⁵は、水素原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル
    基、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素
    原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基を表す
    かまたは場合によってはフェニル環中で低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によっ
    てモノ−またはジ置換されたフェニル低級アルキル基を
    表し、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している窒
    素原子と一緒になって、一般式ａ： 【化２５】 〔式中、Ｂは、１つの結合、メチレン基、酸素原子また
    はイミノ基−ＮＲ⁶−（但し、Ｒ⁶は、水素原子、低級ア
    ルキル基を表すかまたは場合によってはフェニル環中で
    低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロ
    ゲン原子によって置換されたフェニル基またはベンジル
    基を表す）を表す〕で示されるヘテロ環式基を形成し、
    Ｄは、１つの結合を表すかまたはＲ⁴およびＲ⁵が水素原
    子を表さない場合には、−Ｎ＝ＣＨ−基をも表す｝で示
    される化合物および該化合物の生理的に認容性の酸付加
    塩を製造する方法において、一般式Ｉｆ： 【化２６】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ³′、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎは、上記の意味
    を有し、Ｒ²′′′は、低級アルキル基を表す〕で示さ
    れる化合物の製造のために、一般式ＶＩＩＩ： 【化２７】 〔式中、Ｒ³′およびｎは、上記の意味を有し、
    Ｒ¹′′′、Ｒ⁴′′′およびＲ⁵′′′は、水素原子を
    除いてＲ¹、Ｒ⁴およびＲ⁵に関して記載した意味を有す
    るかまたはアミノ保護基を表す〕で示される化合物と、
    一般式ＸＩＩ： Ｒ²′′′−Ｘ ＸＩＩ 〔式中、Ｒ²′′′およびＸは、上記の意味を有する〕
    で示される化合物とを反応させ、引続き場合によって
    は、アミノ保護基を再度脱離し、望ましい場合には、式
    Ｉ（式中、Ｒ³′は、メトキシ基を表しおよび／または
    Ｒ¹、Ｒ⁴および／またはＲ⁵は、メトキシフェニル基を
    含有する）の得られた化合物中で、メトキシ基を分割し
    てヒドロキシ基に変えおよび／または式Ｉ（式中、
    Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ⁶、場合によっては置換
    されたベンジル基を表す）の得られた化合物中で前記ベ
    ンジル基を水添分解的に脱離し、望ましい場合には式Ｉ
    の遊離化合物をその酸付加塩に変換するかまたは酸付加
    塩を式Ｉの遊離化合物に変換することを特徴とする、一
    般式Ｉの化合物および該化合物の生理的に認容性の酸付
    加塩の製造法。
15. 【請求項１５】 一般式Ｉ： 【化２８】 ｛式中、Ｒ¹は、水素原子を表し、低級アルキル基また
    はシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合によっ
    てはフェニル環中で低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲン原子または低級アルキルによってモノ−またはジ置
    換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ²は、水素原子を表すかまたはばあいによっては窒素原
    子に対するα位で低級アルコキシによって置換された低
    級アルキル基を表し、Ｒ³は、水素原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表すかまたは置
    換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴および／またはＲ⁵が低級アルコキシ
    基を有していない場合には、ヒドロキシ基をも表し、ｎ
    は、１を表すかまたは−（ＣＨ₂）_n−鎖が環骨格の４位
    に配置されている場合には、２をも表し、Ｒ⁴は、水素
    原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子
    ３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素原子４〜９個
    を有するシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合
    によってはフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によってモノ−また
    はジ置換されたフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ⁵は、水素原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル
    基、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素
    原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基を表す
    かまたは場合によってはフェニル環中で低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によっ
    てモノ−またはジ置換されたフェニル低級アルキル基を
    表し、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している窒
    素原子と一緒になって、一般式ａ： 【化２９】 〔式中、Ｂは、１つの結合、メチレン基、酸素原子また
    はイミノ基−ＮＲ⁶−（但し、Ｒ⁶は、水素原子、低級ア
    ルキル基を表すかまたは場合によってはフェニル環中で
    低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロ
    ゲン原子によって置換されたフェニル基またはベンジル
    基を表す）を表す〕で示されるヘテロ環式基を形成し、
    Ｄは、１つの結合を表すかまたはＲ⁴およびＲ⁵が水素原
    子を表さない場合には、−Ｎ＝ＣＨ−基をも表す｝で示
    される化合物および該化合物の生理的に認容性の酸付加
    塩を製造する方法において、一般式Ｉｇ： 【化３０】 〔式中、Ｒ²、Ｒ³′、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎは、上記の意味
    を有し、Ｒ¹′′は、水素原子を除いてＲ¹に関して記載
    した意味を有する〕で示される化合物の製造のために、
    一般式ＩＸ： 【化３１】 〔式中、Ｒ²、Ｒ³′、Ｒ⁴′、Ｒ⁵′およびｎは、上記の
    意味を有する〕で示される化合物と、一般式Ｘ： Ｒ¹′′−Ｘ Ｘ 〔式中、Ｒ¹′′およびＸは、上記の意味を有する〕で
    示される化合物とを反応させ、引続き場合によっては、
    アミノ保護基を再度脱離し、望ましい場合には、式Ｉ
    （式中、Ｒ³′は、メトキシ基を表しおよび／または
    Ｒ¹、Ｒ⁴および／またはＲ⁵は、メトキシフェニル基を
    含有する）の得られた化合物中で、メトキシ基を分割し
    てヒドロキシ基に変えおよび／または式Ｉ（式中、
    Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ⁶、場合によっては置換
    されたベンジル基を表す）の得られた化合物中で前記ベ
    ンジル基を水添分解的に脱離し、望ましい場合には式Ｉ
    の遊離化合物をその酸付加塩に変換するかまたは酸付加
    塩を式Ｉの遊離化合物に変換することを特徴とする、一
    般式Ｉの化合物および該化合物の生理的に認容性の酸付
    加塩の製造法。
16. 【請求項１６】 一般式Ｉ： 【化３２】 ｛式中、Ｒ¹は、水素原子を表し、低級アルキル基また
    はシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合によっ
    てはフェニル環中で低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲン原子または低級アルキルによってモノ−またはジ置
    換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ²は、水素原子を表すかまたは場合によっては窒素原子
    に対するα位で低級アルコキシによって置換された低級
    アルキル基を表し、Ｒ³は、水素原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表すかまたは置
    換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴および／またはＲ⁵が低級アルコキシ
    基を有していない場合には、ヒドロキシ基をも表し、ｎ
    は、１を表すかまたは−（ＣＨ₂）_n−鎖が環骨格の４位
    に配置されている場合には、２をも表し、Ｒ⁴は、水素
    原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子
    ３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素原子４〜９個
    を有するシクロアルキルアルキル基を表すかまたは場合
    によってはフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によってモノ−また
    はジ置換されたフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ⁵は、水素原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル
    基、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素
    原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基を表す
    かまたは場合によってはフェニル環中で低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によっ
    てモノ−またはジ置換されたフェニル低級アルキル基を
    表し、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している窒
    素原子と一緒になって、一般式ａ： 【化３３】 〔式中、Ｂは、１つの結合、メチレン基、酸素原子また
    はイミノ基−ＮＲ⁶−（但し、Ｒ⁶は、水素原子、低級ア
    ルキル基を表すかまたは場合によってはフェニル環中で
    低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロ
    ゲン原子によって置換されたフェニル基またはベンジル
    基を表す）を表す〕で示されるヘテロ環式基を形成し、
    Ｄは、１つの結合を表すかまたはＲ⁴およびＲ⁵が水素原
    子を表さない場合には、−Ｎ＝ＣＨ−基をも表す｝で示
    される化合物および該化合物の生理的に認容性の酸付加
    塩を製造する方法において、一般式Ｉｈ： 【化３４】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³′、Ｒ⁴′′およびｎは、上記の
    意味を有し、Ｒ⁵′′は、水素原子を除いてＲ⁵に関して
    記載した意味を有する〕で示される化合物の製造のため
    に、一般式Ｉｉ： 【化３５】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³′およびｎは、上記の意味を有
    する〕で示される化合物中で、一般式ｂ： 【化３６】 〔式中、Ｒ⁴′′およびＲ⁵′′は、上記の意味を有す
    る〕で示されるアミノメチレン基を導入し、望ましい場
    合には、式Ｉ（式中、Ｒ³′は、メトキシ基を表しおよ
    び／またはＲ¹、Ｒ⁴および／またはＲ⁵は、メトキシフ
    ェニル基を含有する）の得られた化合物中で、メトキシ
    基を分割してヒドロキシ基に変えおよび／または式Ｉ
    （式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ⁶、場合によっ
    ては置換されたベンジル基を表す）の得られた化合物中
    で前記ベンジル基を水添分解的に脱離し、望ましい場合
    には式Ｉの遊離化合物をその酸付加塩に変換するかまた
    は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変換することを特徴と
    する、一般式Ｉの化合物および該化合物の生理的に認容
    性の酸付加塩の製造法。
17. 【請求項１７】 一般式ＩＩ： 【化３７】 〔式中、Ｒ¹は、水素原子、低級アルキル基またはシク
    ロアルキルアルキル基を表すかまたは場合によってはフ
    ェニル環中で低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原
    子または低級アルキルによってモノ−またはジ置換され
    ていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ³′
    は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基また
    はハロゲン原子を表し、Ｒ⁷は、低級アルコキシカルボ
    ニル基またはＣＮ基を表す〕で示される化合物。
18. 【請求項１８】 一般式ＶＩＩ： 【化３８】 ｛式中、Ｒ¹′は、水素原子、低級アルキル基またはシ
    クロアルキルアルキル基を表すかまたは場合によっては
    フェニル環中で低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
    原子または低級アルキルによってモノ−またはジ置換さ
    れていてもよいフェニル低級アルキル基を表すかまたは
    アミノ保護基を表し、Ｒ³′は、水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、ｎ
    は、１を表すかまたは−（ＣＨ₂）_n−鎖が環骨格の４位
    に配置されている場合には、２をも表し、Ｒ⁴′は、水
    素原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原
    子３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素原子４〜９
    個を有するシクロアルキルアルキル基を表すか場合によ
    ってはフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシ、
    ヒドロキシまたはハロゲン原子によってモノ−またはジ
    置換されたフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ⁵′は、
    水素原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素
    原子３〜６個を有するシクロアルキル基、炭素原子４〜
    ９個を有するシクロアルキルアルキル基を表すかまたは
    場合によってはフェニル環中で低級アルキル、低級アル
    コキシ、ヒドロキシまたはハロゲン原子によってモノ−
    またはジ置換されたフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ
    ⁴′およびＲ⁵′は、これらが結合している窒素原子と一
    緒になって、一般式ａ： 【化３９】 〔式中、Ｂは、１つの結合、メチレン基、酸素原子また
    はイミノ基−ＮＲ⁶−（但し、Ｒ⁶は、水素原子、低級ア
    ルキル基を表すかまたは場合によってはフェニル環中で
    低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロ
    ゲン原子によって置換されたフェニル基またはベンジル
    基を表す）を表す〕で示されるヘテロ環式基を形成し、
    この場合、しかしながらＲ⁴′Ｒ⁵′基（但し、Ｒ⁴′お
    よび／またはＲ⁵′は、水素原子を表す）は、少なくと
    も１つの容易に脱離可能なアミノ保護基によって保護さ
    れ、Ｒ⁹は、低級１−ヒドロキシアルキル基を表す｝で
    示される化合物。
19. 【請求項１９】 一般式ＸＸＶＩ： 【化４０】 〔式中、Ｒ¹は、水素原子、低級アルキル基またはシク
    ロアルキルアルキル基を表すかまたは場合によってはフ
    ェニル環中で低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原
    子または低級アルキルによってモノ−またはジ置換され
    ていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ²′
    は、水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ³′は、
    水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハ
    ロゲン原子を表し、ｎは、１または２を表し、Ｚは、ヒ
    ドロキシ基、求核的に脱離可能な逃出基、アジド基また
    はフタルイミド基を表すかまたはｎが１の場合には、シ
    アン基をも表す〕で示される化合物。