CN1141773A - 含6-氧代-氮杂䓬吲哚的药物的制备方法 - Google Patents

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CN1141773A CN96100699A CN96100699A CN1141773A CN 1141773 A CN1141773 A CN 1141773A CN 96100699 A CN96100699 A CN 96100699A CN 96100699 A CN96100699 A CN 96100699A CN 1141773 A CN1141773 A CN 1141773A
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Abstract

含式I化合物的药物的制备方法其中各基团和符号的定义见说明书。

Description

含6-氧代-氮杂䓬吲哚的药物的制备方法
本发明涉及新的、在环骨架的3位或4位上携带一个取代的氨基烷基的6-氧代-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂〔5，4，3-cd〕吲哚-衍生物和它的盐以及含有该化合物的药物制剂以及制备这些化合物的方法和中间产品。
在日本专利申请1,034,988号中描述了具有利尿活性的四氢氮杂吲哚的制备的中间产品6-氧代-四氢氮杂吲哚。在日本专利申请57,144,286号中，具有冠状血管舒张特性的四氢氮杂吲哚是已知的。
本发明的任务是生产具有有价值的药理特性的新的6-氧代-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂〔5，4，3-cd〕吲哚化合物。
现发现在环骨架的3位或4位携带一个可能取代的氨基甲基或氨基乙基基团的新的6-氧代-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂〔5，4，3-c d〕吲哚衍生物具有有价值的药理活性，特别是在胃肠道中显示出合适的药理作用，并表现出很好的胃蠕动性促进作用。该化合物此外在具有5-HT类的配方中还具有血清素拮抗作用。这是对偏头痛起因具有合适影响特性的标志。基于它的功能，本发明的化合物适用于治疗胃蠕动紊乱和偏头痛。本发明涉及如通式I的新化合物和它的药用酸加成盐
Figure A9610069900061
其中
R1代表氢、一个低级烷基-或烷基环烷基基团或代表一个苯基低级烷基基团，它可能在苯环上被低级烷氧基、羟基、卤素或低级烷基单取代或双取代，
R2是氢或一个在氮原子的α位上可能被低级烷氧基取代的低级烷基基团，
R3是氢、低级烷基、低级烷氧基，卤素或者假如取代基R1，R2，R4和/或R5不含有低级烷氧基团，R3也代表羟基，
n是1或者假如在环骨架的4位上排列了-(CH2)n-链，n也代表2，
R4代表氢、具有1至5个碳原子的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、共有4至9个碳原子的环烷基烷基或者一个可能在苯环上被低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素单取代或双取代的苯基低级烷基基团，
R5代表氢、具有1至5个碳原子的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、共有4至9个碳原子的环烷基烷基或一个可能在苯环上被低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素单取代或双取代的苯基低级烷基基团，或
R4和R5与它们共同结合的氮原子一起形成一个通式a的杂环
Figure A9610069900071
其中
B代表一个键、亚甲基基团、氧或一个亚氨基、-NR6-，其中R6是氢、低级烷基或可能在苯环上被低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素取代的苯基或苄基，以及
D代表一个键、或者假如R4和R5不是氢，D也代表-N＝CH-基团。
假如式I化合物中含有低级烷基取代基，这些烷基可以是直链或支链的，并且特别是含有1至4个碳原子的，含1至2个碳原子较好而最好是甲基。假如取代基是卤素或含卤取代基，可以具体考虑的是氟、氯或溴，最好是氯。
取代基R1最好是氢，如果R1是低级烷基，可以是直链的、支链的或者是环的，以含有1至4个碳原子为好，最好是甲基。如果R1是一个苯基低级烷基基团，它的亚烷基链可以含有1至4个碳原子。苯环可以是未取代的或者被低级烷氧基(以甲氧基为好)或者也可以被卤素、羟基或低级烷基单取代或双取代。环烷基烷基残基R1可以含有带3至6个碳原子的环烷基基团和带1至3个碳原子的亚烷基链。
取代基R2以氢为好。如果R2是一个低级烷基基团，可以含有1至4、尤其是1或2个碳原子并且最好被低级烷氧基，特别是甲氧基取代，并且例如是甲氧基甲基基团。
氮杂环中的取代基最好安置在3位上。R4和/或R5可以是氢或者多达5个碳原子的直链或支链烷基、具有3至6个碳原子的环烷基例如环丙基或环己基，或者具有4至9、特别是4至7个碳原子的环烷基烷基，尤其是环丙基甲基或环己基甲基。或者也代表可能被取代的苯基低级烷基基团，它的亚烷基链可以含有1至4个碳原子，而它的苯环可以是未取代的或者被低级烷氧基特别是甲氧基或者被卤素、羟基或低级烷基单取代或双取代，氮杂环的取代基中D是一个键而取代基R4和R5中的一个是氢时，例如R4是氢或者带有直至5个碳原子的烷基，环烷基或环烷基烷基而R5是氢是合适的。假如R4是一个可能取代的苯基低级烷基基团，尤其是可能取代的苄基，R5最好是氢。如果R4和R5与共用的氮原子共同构成一个杂环，它可以是一个吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或可能被取代的哌嗪环。例如是未取代的或被可能取代的苯基取代的哌嗪环被证明是合适的。
通过本身已知的方式按照本发明可以得到式I的新化合物和它的酸加成盐。a)为了制备式Ia的化合物
Figure A9610069900091
其中R1具有上述的含意而R3′是R3所给的定义，但羟基除外，将通式II的化合物在还原条件下环化，
其中R1和R3′具有上述的含意，而R7是-个低级烷氧羰基基团或CN-基团，或者
b)为了制备式Ib的化合物
其中R1，R3′，R4，R5和n如上述的含意，而R2′代表氢或低级烷基，
使式III的化合物与式IV的化合物反应
Figure A9610069900102
其中R1，R2′，R3′和n具有如上述的含意，而X代表一个亲核的可解离的离去基团
Figure A9610069900103
其中R4和R5具有如上述含意，或者c)为了制备式Ic的化合物
Figure A9610069900111
其中R1，R2′，R3′和n具有如上述的含意，将在式V化合物中的Y基团转化成氨基基团，
Figure A9610069900112
其中R1，R2′，R3′和n具有如上述的含意，而Y代表一个叠氮基团或苯邻二甲酰亚胺基团，或者如果n是1，也可以代表氰基，
或者d)为了制备式Id化合物
Figure A9610069900121
其中R1，R2，R3′，R5和n具有上述含意，而R4″具有R4所给出的含意，但氢除外，
将式VI的化合物烷基化，并将可能的氨基保护基R8再解离。
其中R1，R2，R3′和n具有上述含意，而R8代表氢、带1至5个碳原子的烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，具有4至9个碳原子的环烷基烷基，一个可能在苯环中被低级烷基、低级烷氧基，羟基或卤素单取代或双取代的苯基低级烷基基团或者一个氨基保护基团，或者e)为了制备式Ie的化合物
Figure A9610069900131
其中R1，R3′，R4，R5和n具有上述含意，而R2″代表一个在氮原子的α位上可能被低级烷氧基取代的低级烷基基团，
将式VII的化合物中的1-羟基烷基基团转化成基团R2″，并且假如有的话，将氨基保护基解离掉。
Figure A9610069900132
其中R3′和n具有上述含意，R1′具有R1所给的含意或者代表氨基保护基团，R4′和R5′具有R4和R5所给的定义，它们也可为NR4R5基团(其中R4和/或R5代表氢)，它被至少一个容易解离的氨基保护基团保护起来，使得它们不与酰化剂或烷基化剂起反应，R9代表一个低级1-羟基烷基基团，或者
f)为了制备式If的化合物
Figure A9610069900141
其中R1，R3′，R4，R5和n具有上述含意，而R2代表低级烷基。
将式VIII的化合物与式XII的化合物一起反应，并且把也许有的氨基保护基团解离掉。
Figure A9610069900142
其中R3′和n具有上述定义，而R1，R4和R5具有R1，R4和R5所给的定义，但氢除外，或者是氨基保护基团。R2-X    XII其中R2和X具有上述定义。或者g)为了制备式Ig的化合物
Figure A9610069900151
其中R2，R3′，R4，R5和n具有上述定义，而R1″具有R1的定义，但氢除外，
将式IX的化合物与式X的化合物一起反应，并且接着将可能存在的氨基保护基团解离掉。其中R2，R3′，R4′，R5′和n具有上述定义。
R1″-X                X其中R1和X具有上述定义。或者h)为了制备式Ih的化合物
Figure A9610069900161
其中R1，R2，R3′，R4″和n具有上述定义，而R5″具有R5所给的定义，但氢除外，
在式Ii的化合物中导入式b的氨基亚甲基基团，
Figure A9610069900162
其中R1，R2，R3′和n具有上述定义，
其中R4″和R5″具有上述定义。
需要时在得到的式I的化合物中(其中R3′代表甲氧基和/或R1，R4和/或R5含有一个甲氧苯基基团)，将甲氧基解离成为羟基和/或在得到的式I化合物中(其中R1，R4，R5和/或R6代表一个可能取代的苄基基团)氢化离解掉苄基，需要时将式I的游离化合物转化成它的酸加成盐或将该酸加成盐转化成式I的游离化合物。
以本身已知的方式按照本发明方法方案a)，可以用有还原能力的还原剂将式II化合物还原环化成式Ia化合物，其中在还原条件下的惰性溶剂中，在氰基或烷氧羰基不还原条件下选择性地将式II化合物的脂族硝基还原成氨基。作为适用的还原剂例如有在阮内镍存在下的肼，或者只要R7不是氰基，在加氢催化剂存在下特别是钯/碳存在下也可用氢。适用的溶剂具体的是低级醇如甲醇或乙醇，它们在用氢进行加氢处理情况下可以与水混合的形式加入。在阮内镍催化剂存在下用肼的还原反应可以在室温至大约80℃，最好在低于溶剂的馏出温度下进行。由催化剂加氢的还原反应可以在氢气压力为3至120巴而温度为室温至大约120℃时进行。按氢化条件，可以将一个可能被取代的苄基基团R1在催化氢化中解离，因此，在这样情况下，还原反应合适的方式是选用肼。
根据本身已知的氨基烷基化的方式按照方法方案b)可以用式IV的氨基化合物使式III化合物转化。该反应适合于在惰性有机溶剂中在碱性条件的反应条件中进行。
作为式III化合物中合适的亲核可离去基团，X是卤素如氯、溴或碘，或者也可以是一个酰氯基O-E，基中E代表一个低级链烷醇基或者一个有机磺酸基团，例如一个低级链烷磺酸基团如甲磺酸或芳基磺酸如苯磺酸或由低级烷基或卤素取代的苯磺酸，例如甲苯磺酸或溴苯磺酸。适用的惰性溶剂具体的是二甲基甲酰胺，低级链烷醇例如乙醇，环状醚例如二噁烷或四氢呋喃，卤代烃，芳族烃或这些溶剂的混合物。为了防止反应期间形成酸，该反应适宜在加入一种有机或无机碱的条件下进行，也可以使用过量的式IV的胺且把它用作内碱。有机碱的例子是有机叔胺，特别是低级烷基叔胺如三乙基胺，三丙基胺，N-低级烷基吗啉或N-低级烷基哌啶。适用的无机碱特别是碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。反应温度可在室温至100℃之间，最好在加热下例如在温度为50℃至80℃之间进行。
用本身已知的将叠氮化物、氰化物或苯邻二甲酰亚胺转化成相应的胺的通用方法根据方法方案c)从相应的式V的叠氮化物、氰化物或苯邻二甲酰亚胺可获得式Ic的胺基化合物。因此可以例如用本身已知的方式将式V的苯邻二甲酰亚胺水解且例如用肼处理解离成为式Ic的化合物。式V的叠氮化物和氰化物可以用本身已知的方式，在反应条件下为惰性的溶剂中还原成相应的胺化合物。在此必须选择反应条件以使得环骨架的内酰胺功能不受影响。为了将式V的叠氮化物还原，适用的方法例如是在阮内镍存在下用肼处理，在甲醇中用氯化锌处理，在一种由水相和与水不相混溶的有机相例如卤代烃如二氯甲烷或芳烃如甲苯所组成的两相系统中，在相转移催化剂例如一种四烷基季胺盐如乙酸四辛基铵的存在下用氢硼化钠处理，在含水介质中用三磷烷处理或者催化氢化。催化氢化可以以本身已知的方式在惰性溶剂例如一种低级链烷醇中，在氢化催化剂存在下，在氢气压力范围为1-50巴的反应条件下进行。适用的加氢催化剂是阮内镍或者，当R1不是一个可能被取代的苄基基团时也可使用钯/碳。式V的氰化物的还原最好在阮内镍存在下在由低级醇和氨组成的混合物中，在氢压力为50-150巴之间通过催化加氢来达到。
可以用本身已知的将氨基烷基化的通常方法，根据方法方案d)使式VI化合物烷基化来生产式Id化合物。因此，可以将式VI的化合物与通式XIIIa的化合物或者当式VI中R8代表氢时，也可以与通式XIIIb的化合物
R4IV-X        X-CH2-CH2-B-CH2-CH2-X
                    XIIIb
XIIIa
其中B和X是是有以上所定义的含意，而R4IV代表具有1至5个碳原子的烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，具有4至9个碳原子的环烷基烷基或在苯环上可能被低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素单取代或双取代的苯基低级烷基基团，
在通常的氨基烷基化条件下反应得到。也可以通过使式VI的化合物与式XIIIc的酮或醛的还原性烷基化获得。
R4V＝O
XIIIc
其中R4V代表一个相应于基团R4IV但少含一个氢原子的、具有至少2个碳原子的基团。
可根据将胺烷基化通用的方法，在反应条件下为惰性的溶剂中，在碱性条件下使式VI的化合物与式XIIIa或XIIIb的化合物反应。例如可以采用对式III化合物与式IV化合物反应所描述的方式进行。只要R8是一个氨基保护基团，它就可是一个以本身已知的方式氢解或水解的可离去的保护基团。适用的氢解可离去的保护基团特别是可能被取代了的苄基或氢化苄基(Benzlhydrylgruppe)，它们很容易例如在钯/碳催化剂存在下随后再被氢化离去。适用的水解可离去的氨基保护基团的例子是低级酰基基团，如甲酰、乙酰或三氟乙酰基。只要式VI化合物中的R8代表氢，一般在与式XIIIa的反应中得到单取代和双取代的化合物的混合物，其中双取代化合物含量随式XIIIa化合物的加入量和反应条件而不同。单取代和双取代化合物可以用已知的方法例如通过在硅胶上色谱分离使之相互拆开。
通过已知的方式将式VI化合物与式XIIIc的一种醛或酮在还原条件下反应，可以使式VI的化合物还原性烷基化。例如可以将式VI的化合物与式XIIIc化合物在惰性溶剂中、在还原剂例如甲酸、一种氢化硼-二低级烷基胺复合物或者氰基氢硼化钠存在下进行反应。化合物VI还可以在在反应条件下为惰性的溶剂中先与式XIIIa化合物反应，其中间形成的席夫氏碱接着当场或者在分离后用一种使环骨架的内酰胺功能不受损害的还原剂还原。中间体亚胺化合物的还原可以例如用已知的方式用一种甲硼烷-二低级烷基胺复合物例如甲硼烷-二甲基胺或者用一种乙硼烷/吡啶复合物，用在冰醋酸中的氢硼化钠或用在酸性或中性介质中的氰基氢硼化钠，例如在醋酸或一种低级醇中实现。需要时该希夫碱可以通过催化加氢使之还原，催化加氢可以例如在阮内镍或钯/碳存在下，在低级醇中在温和条件下进行，例如在1-3巴的氢压，在室温下进行。
为了制备式Ie化合物，可以根据已知的方法按照方法方案e)将式VII化合物的1-羟烷基基团R9转化成基团R2″。可以用已知的方式将羟烷基基团R9还原成相应的烷基基团，或者用已知的方式将羟基烷基基团R9在酸条件下与一种低级醇成醚。
在反应条件下为惰性的有机溶剂中，在氢化物还原剂存在下可以将羟烷基还原为烷基，该还原剂在内酰胺功能不受影响条件下将羟烷基还原。适用的还原剂特别是在强有机酸例如卤代醋酸如三氟醋酸存在下的氢硼化钠，或者三乙基硅烷也可使用，作为溶剂适用的特别是开链的或环合的醚，尤其是环合醚例如四氢呋喃或二噁烷，或卤代烃如二氯甲烷。该反应可以在微加热的温度下进行，例如在温度为大约30℃至100℃，最好在反应混合物的回流温度下进行。
可以用酸催化成醚的常规条件将羟烷基基团R9与低级醇成醚。因此可以将式VII化合物例如在一种低级醇中、在催化有效量的强酸加入下转化。该转化适宜于在加热的温度下进行，例如通过加热在低级醇中的式VII化合物至反应混合物的回流温度下进行。适用的无机酸如硫酸或强有机酸，合适的有机磺酸例如低级烷基磺酸如甲磺酸或芳族磺酸如苯磺酸或者被低级烷基或卤素取代的苯磺酸，也可使用卤代醋酸。
在基团R9转化为基团R2″后，将可能有的氨基保护基团解离。
按照方法方案f)，式VIII化合物与式XII化合物的反应可以在酰胺烷基化所通用的条件下进行。因此，该反应可以在惰性溶剂中、在能使内酰胺基团的氮原子去质子化的强碱存在下进行。适用的碱例如锂有机碱如低级烷基锂尤其是丁基锂，或者二异丙基锂酰胺或叔丁醇钾。适用的溶剂例如有开链或环化的醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，反应合适的温度范围在-78℃至室温，在反应结束后将可能有的氨基保护基团用已知的方式解离。
按方法方案g)，式IX化合物与式X化合物的反应可以按照使吲哚烷基化所通用的方法实现。在式X化合物中，亲核可解离的基团X是代表在前面的式III化合物中所给出的含意。尤其适用的是卤素，以碘或溴为好，或者也可以是有机磺酸根。该反应适合于在反应条件下为惰性的溶剂中、在一种强碱存在下进行。作为强碱适用的例子有碱金属氢化物如氢化钠或锂有机碱例如一种低级烷基锂，尤其是丁基锂或二异丙基锂酰胺或叔丁醇钾。如果R2是氢，主要是强亲核的吲哚氮反应。为了防止内酰胺氮上多余的烷基化，应使碱的量限制于不足够进行两个烷基化的适好的量。需要时可以向游离的酰胺基团以已知的方法将一个甲酰保护基导入，在接着的后处理中再次水解除去。适用的溶剂是二甲基甲酰胺或开链的或环合的醚如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷。该反应适宜于在加热温度下例如在30℃至100℃之间进行，可能有的氨基保护基团可以在反应后用已知的方式解离。
按照方法方案h)将式b的氨基亚甲基基团导入到式Ii的氨基化合物中可以根据成脒的通用方法来实现。因此可以将式Ii化合物用已知的方式与式XIa的卤代亚氨盐反应
其中R4″和R5″代表上述含意，Hal代表氯或溴，而A-代表一个酸性阴离子，或者与式XIb的缩醛反应
Figure A9610069900232
其中R4″和R5″具有上述含意，R13代表低级烷基。
式Ii化合物与式IXa的卤代亚氨盐转化成为式Ih化合物可以按照已知的方式在成脒的通用条件下实现。在式IXa的盐中，A-可以是氢卤酸的阴离子，尤其是氯根。该反应适合于在一种在反应条件下为惰性的有机溶剂例如二甲基甲酰胺、开链或环合醚、卤代烷烃或者这些溶剂的混合物中，在室温至100℃的温度下进行。
按本身已知的方式，在形成脒的常用条件下，例如前述的式I i化合物与式XIa化合物的所给反应条件下，可进行式Ii化合物与式XIb缩醛的反应。
前面提及的化合物中的氨基保护基团可以在已知的保护基团中选择，它们能用已知的方式在随后的溶剂分解或水解中再离拆掉。合适的容易再次解离的氨基保护基团是例如可从E.Mc Omie“Protective Groupsin Organic Chemistry”Plenum出版社，1971中已知。适宜的氨基保护基团例如是可水解离拆的酰基基团，优选三氟乙酰基，或者也可以是可能被取代的苄基，它们可以用已知的方法氢解离拆掉。氨基保护基团的选择当然必须考虑在要保护的化合物中通常含有的基团，所选择的保护基团在制备和/或继续加工时，在该化合物存在的反应条件下，该氨基能被充分地保护，并且该保护基团接着在使分子内含有的基团不受影响的条件下容易地被解离。可氢化离析的保护基团推荐使用苄基，可水解离析的保护基团推荐三氟乙酰基团。假如NR4 R5基团是NH2-基团，使用三氟乙酰基保护基团就足可以了，因为氢原子中的一个将被该保护基团替代。为了导入一个三氟乙酰保护基团，可以使要保护的化合物与三氟乙酸酐用已知方法反应。如果R2是氢，该酰化作用也可以在酰胺-氮原子上发生部分酰化，产生一个内酰亚胺功能团(Lactamimidfunktion)。如此形成的内酰亚胺功能团在该酰化产品的后续处理中用饱和的碳酸氢钠水溶液来中和形成的酸和过量的酸酐而被解离。如果取代基R1，R4和/或R5含有酚或羟基，需要时它可以在前面的反应中用随后可以再解离的本身已知的醚保护基例如苄基将它保护起来。
在式I化合物中，其中R3是甲氧基和/或R1和/或R4和/或R5含有一个甲氧苯基，该甲氧基可以用离解甲氧芳基醚所适用的方法，以已知的方式解离成为羟基。例如该醚的离析可以在反应条件下为惰性的溶剂中例如醋酸酐或醋酸中用碘化氢或溴化氢处理，或者在碱存在下用碘化三甲基硅烷，或用卤代烃如二氯甲烷中有三溴化硼处理。
在式I化合物中，其中R1和/或R4和/或R5和/或R6是一个可能在苯环中被取代的苄基，这些基团需要时可以用已知的方式氢解除去。该氢解可以在反应条件下为惰性的溶剂例如一种低级醇中，在氢压为3-50巴以及室温至大约120℃的温度下，在氢化催化剂例如钯/碳存在下进行催化氢化实现。苄基的解离也可以在钯/碳存在下，在一种低级醇中通过用甲酸处理或者在液态氨中用钠处理来实现。
式I化合物可以用已知的方式从反应混合物中分离出来并纯化。酸加成盐可以用通常的方法转化成游离碱，且需要时用已知的方法将它转化成药用的酸加成盐。
合宜的式I化合物可药用的盐是例如它与无机酸如氢卤酸，尤其是氢氯酸、硫酸或磷酸形成的盐，或者与有机酸如低级脂族单或二羧酸如马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸或醋酸或磺酸例如低级烷基磺酸如甲磺酸或可能在苯环上被卤素或低级烷基取代的苯磺酸如对甲苯磺酸，或者环己基胺磺酸形成的盐。
式I化合物在侧链一(CH2)n-D-NR4R5与氮杂环连接的位置存在一个手性中心，并可能存在几个光学活性对映体或是外消旋体形式。本发明不仅包括式I化合物的外消旋混合物还包括拆分的光学异构体。
假如在合成时，采用了式III、V、VI、VII、VIII或IX的外消旋体原料，得到的式I化合物是外消旋体形式的。从光学活性形式的这些原料化合物出发，可以得到光学活性的式I化合物。光学活性的式I化合物可以从消旋体混合物用已知的方法得到，例如通过对手性拆分材料进行色谱拆分或者用合适的光学活性酸例如酒石酸或苹果酸转化，然后将所得到的盐进行分级结晶分离成它们的光学活性非对映体。
式II原料化合物是生产药理活性化合物如式I化合物的有用的中间产品。该式II化合物可以用已知的方式从式XIV的吲哚化合物起始获得，
Figure A9610069900271
其中R1，R3′和R7具有上述含意，在该制备中，首先使式XIV化合物甲酰化成式XV的醛，
Figure A9610069900272
其中R1，R3和R7具有上述含意，然后将得到的式XV醛化合物与硝基甲烷反应。
式XIV吲哚化合物的甲酰化可以根据芳香物质的甲酰化通用的方法，用已知的甲酰化试剂进行转化而实现。在三氯氧化磷或光气存在下按照Vilsmeier-方法，用N，N-二取代的甲酰胺如二甲基甲酰胺或N-甲基甲酰苯胺进行甲酰化是合宜的。在此，可以加入过量的二甲基甲酰胺作溶剂，或者也可以加入芳烃如苯或氯苯作溶剂。反应可以在室温到大约80℃的温度下进行。
所得到的式XV的醛，其中R1代表氢，可以按需要通过与式X化合物的反应转化成为式XV的化合物，其中R1是R1″基团。该反应可以按照将吲哚烷基化通用的方法进行，并且可例如在前面对于式IV化合物与式X化合物反应所给的条件下进行。
式XV化合物与硝基甲烷的反应可以在碱存在下，在C-H-酸化合物与醛反应的通常条件下进行。可使用过量的硝基甲烷作为溶剂，需要时还可以加入另外的有机溶剂如低级醇、卤代烃如二氯甲烷或环醚如四氢呋喃。反应温度可以在室温至约80℃之间。所用的碱可以加入无机的或有机的碱性反应化合物。因此适用的例如有碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或碱金属醋酸盐，乙酸铵或碳酸铵，碱性离子交换树脂或叔式有机碱如三-低级烷基胺或尤其是1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(1，5-5)(＝DBU)或1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯(＝DBN)。该反应时，将式II的3-(1，3-二硝基丙烷-2-基)-吲哚-化合物与相应的式XVI3-(2-硝基乙烯)-吲哚-化合物混合，
Figure A9610069900281
其中R1，R3′和R7具有上述含意。式II化合物与式XVI化合物的混合物可以用已知的方法例如蒸馏或通过柱层析分离。式XVI化合物与式II化合物在反应混合物中的比例也可以根据加入的碱的种类和强度及反应条件而变化。为了直接得到式II化合物或具有很高比例的式II化合物的混合物，加入适宜的碱1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(1，5-5)或1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯。为了得到式XVI化合物或具有高含量XVI化合物的混合物，加入弱碱尤其是乙酸铵是合适的。
式XVI化合物(其中R1代表氢)需要时可以与式X化合物反应，转化成R1代表R1″基团的式XVI化合物，该反应可以根据使吲哚烷基化通用的方法进行，例如在前面所描述的使式IX化合物与式X化合物反应的条件下进行。
式XVI化合物可以在前面所描述的为制备式II化合物最合适的碱的存在下继续与硝基甲烷反应，转化成式II化合物。
式XVI化合物还可以通过式XIV化合物与1-硝基-2-二甲基氨基乙烯反应得到。
式XVI吲哚化合物是已知的，或者可以根据已知的方法或已知方法的相似方法生产，式XVI化合物的制备例如在美国专利3,732,245中已被描述。
式III起始化合物是新化合物，它是生产药理活性化合物例如式I化合物的有价值的中间体。式III化合物可以用已知的方法从式XVII相应的醇制得。
其中R1，R3′，R2′和n具有上述含意，在该制备中，将其羟基用已知的方法转化成一个离去基团。式XVII化合物可以用亚硫酰氯或卤化磷例如三溴化磷以已知的方式、在反应条件下为惰性的溶剂中例如卤代烃如氯仿中进行转化。磺酸根X可以用已知的方式导入，即将式XVII化合物用一个相应的磺酰卤酰化，因而可将式XVII的醇与磺酰卤、优选为磺酰氯在常用的成酯方法下转化。该反应例如在碱的存在下，在大约室温至100℃之间，在反应条件下为惰性的溶剂中进行。作为碱适用的例子有叔式有机胺如三乙胺或吡啶，它们同时可作为反应的溶剂。
式XVII化合物是新化合物，它是生产药理活性化合物如式I化合物有价值的中间产品。通式XVIIa的醇
Figure A9610069900311
式中R1，R2′和R3′是有上述含意，可以用已知的方法得到，即将相应的式XVIII酯中的酯基选择性地还原。
其中R1，R2′和R3′是有上述含意，而R10代表低级烷基。
适用的还原剂是能够还原酯而对环骨架的内酰胺功能无影响的氢化物还原剂。已表明，该还原反应用氢硼化二异丁基铝或用氢硼化碱金属如氢硼化钠、氢硼化锂或三低级烷基氢硼化锂。或用在一种由环状醚如四氢呋喃或二噁烷和一种低级醇组成的混合溶剂中的氢化三乙氧基铝钠，在室温至反应混合物的回流温度下进行是合适的。使用氢化二异丁基铝作为还原剂时该还原反应可在环状醚如四氢呋喃或芳族烃如苯或甲苯中在-20℃至室温之间进行。
式XVIIb的醇，
Figure A9610069900321
其中R1，R2′和R3具有上述含意，可以从式V化合物(其中Y是氰基)起始制得，即将该氰基以已知方式转化成烷氧羰基，接着再选择性地还原成羟甲基基团。合适的还原剂是在前面式XVII中的酯基选择性还原时所给出的氢化物还原剂。
式XVIIIa化合物
Figure A9610069900331
其中R1，R3′和R10具有上述含意，可以用已知的方法从式XI化合物起始进行生产
Figure A9610069900332
式中R1，R3′和R10具有上述含意，而R7′代表一个低级烷氧羰基，即将式XIX化合物在环化条件下还原，为此，将式XIX化合物在反应条件下为惰性的溶剂中与一种能选择性地将脂族硝基基团还原成为氨基基团、而不影响烷氧羰基还原性和还原剂处理。适用的还原剂是例如在氢化催化剂存在下的氢或者在阮内镍存在下的肼。这个催化加氢还原反应适合于在氢压为3-50巴，温度在室温至约120℃下进行。尤其适用的氢化催化剂为载钯活性碳，适用的溶液尤其是芳烃如甲苯或二甲苯。按照类型和氢化条件，一个可能取代的苄基环R1在这样的催化氢化条件下可能同时被解离。因此，在这种情况下，该还原反应选用肼较好。在所给定的条件下式XIX化合物的还原反应一般产生由式XX化合物和相应的环化的式XVIIIa化合物的混合物。
Figure A9610069900341
其中R1，R3′，R7′和R10具有如上含意，为了使环化完全，应将该混合物加热至100℃至150℃之间，维持0.5至3小时。
R1为氢的式XVIIIa化合物需要时可以通过与式X化合物反应转化成R1为基团R1″的式XVIIIa化合物。该反应可以按照使吲哚烷基化的通常方法进行，例如在前面所描述的式IX化合物与式X化合物的反应条件下进行。
需要时可以在式XVIIIa化合物中用已知方式导入一个烷基基团R2。为此可以将式XVIIIa化合物与式XII化合物在使酰胺烷基化的通常条件下反应。该反应可以在反应条件下为惰性的溶剂中，在能够使内酰胺的氮原子去质子化的强碱存在下进行。适用的碱是例如在前面提到的根据方法f)将式VIII化合物烷基化所用的碱，尤其是丁基锂。适用的溶剂是环合的或开链的醚，如较好的四氢呋喃或二噁烷或二乙醚。该反应适宜于在-80℃至室温的温度范围内进行。如果R1是氢，吲哚功能基团应以已知的方式用常用的氨基保护基保护起来，然后再解离掉。
式XIX的化合物可以用已知的方式从式XXI化合物起始来制备，
其中R1，R3′和R7′具有上述含意，R11和R12均是低级烷基或者共同形成一个带有直到4个碳原子的亚烷基键，在该制备中，将式XXI化合物的NR11R12基团转化成为一个亲核的可解离的离去基团，并且将该反应产物就地与一个硝基醋酸低级烷基酯反应，例如可以将式XXI化合物与该硝基酯酸烷基酯在反应条件下为惰性的溶剂中、在三低级烷基膦尤其是三丁基膦(它与式XXI化合物的氨基反应，中间形成一个亲核的可解离的基团)存在下进行反应，适用的溶剂是例如乙腈、二甲基甲酰胺或环化醚，该反应适合在升高的温度例如在50-80℃的温度范围内进行。需要时可以将式XXI化合物以已知的方式用低级烷基碘转化成相应的季铵盐，然后接着用硝基醋酸低级烷基酯转化。
式XXI化合物可以从式XIVa的吲哚化合物用已知的方法获得，
Figure A9610069900361
其中R1，R3′和R7′具有上述含意。即将式XIVa化合物与甲醛和一种胺HNR11R12(其中R11和R12具有上叙定义)按照氨甲基化通用的方法，例如在Mannich-反应的条件下进行反应。
式XIX化合物可以从式XXII的化合物获得
Figure A9610069900362
其中R1，R3′，R7′和R10具有上叙含意，即将式XXII化合物中的双键以已知的方法还原，例如用从氢硼化钠与甲醇在四氢呋喃中现场生成的三甲氧基氢硼化钠处理式XXII化合物，式XXII可以用已知的方法获得，即将式XVa化合物
Figure A9610069900371
其中R1，R3′和R7′具有上述含意，与硝基醋酸低级烷基酯反应，该反应可以用已知的方法在碱存在下，用C-H-酸化合物与醛反应的通常条件、例如前面所给出的用硝基甲烷转化式XV化合物的条件下进行。
式V化合物是新的，并且是生产药理活性化合物例如式I化合物有价值的中间产物。
式V化合物可以用相应的式III化合物以已知的方法与一种碱金属叠氮化合物、一种碱金属苯邻二甲酰亚胺或一种碱金属氰化物反应来制得。
式VI化合物包括下述式I化合物，其中R4是氢，D代表一个键而R3不是羟基，或者可以从相应的式I化合物，其中R5为氢，通过导入一个氨基保护基团而得到。
式VII化合物是新的化合物，它是生产药理活性的化合物例如式I化合物有用的中间产品。式VII的化合物可以通过将式XXIII化合物
其中R1′，R3′，R4′，R5′和n具有上述含意，以一个已知的方法酰化成为式XXIV的化合物，
其中R1′，R3′，R4′，R5′和n具有上述含意，而R9′代表一个与R9基团相应的酰基，并且将所得到的式XXIV化合物接着还原成为式VII化合物。
为了酰化，式XXIII化合物可以与式XXV的酰化剂在升高的温度下，例如在30至100℃之间的温度下反应
R9′-X′    XXV
其中R9′具有上述含意，X′是卤素或一个低级烷氧羰基基团。
溶剂可使用过量的酰化剂，需要时，还可以用其它有机溶剂如开链的或环化的醚，氯代烃如二氯甲烷或芳族烃如苯。最好作为酰化剂加入的是相应的酸酐。为了甲酰化，使用一种现场由甲酸和一种低级羧酸酐，最好是醋酸酐所组成的混合酸酐是合宜的。
式XXIV化合物还原成式VII的化合物可以用已知的方法在一种反应条件下为惰性的有机溶剂中借助于一种氢化物还原剂来实现，该还原剂能使式XXIV化合物的混合的亚酰胺类链烷醇基R9′还原成羟烷基而不影响氧代氮杂环骨架的内酰胺基团或可能有的氨基保护基。用氢化二低级烷基铝、尤其是氢化二异丙基铝、乙硼烷或氢化二低级烷基硼在低温例如-80℃至室温下进行被证明是合适的。适用的溶剂是例如开链的或环合醚如二乙醚或四氢呋喃，芳烃如苯或甲苯或者卤代烃如二氯甲烷或所提及的溶剂的混合物。
式XXIII化合物包括式I化合物中R2代表氢，D是一个键、R3不是羟基而R4和/或R5代表氢的那些化合物，或者可以从R4、R5和/或R1代表氢的式I化合物出发，以已知的方法导入氨基保护基团来获得。
式VIII化合物包括这样的式I化合物，其中R2代表氢，D代表一个键，R3不是羟基，R1，R4和R5不是氢，或者可以从相应的R1，R4和/或R5代表氢的式I化合物出发用已知的方法导入氨基保护基团来获得。
式IX化合物包括式I中R1代表氢，D代表一个键，R3不是羟基和基团R4和R5不是氢的化合物，或者可以从相应的其R4和/或R5代表氢的式I化合物出发，用已知的方法导入一个氨基保护基而得到。
式XXVI的化合物
Figure A9610069900401
其中R1，R2′，R3′和n具有上述的含意，Z代表羟基或前面所定义的X或Y，它包括式III、V和XVII的化合物，并且是生产药理活性化合物例如式I化合物的有用的中间产品。
式I化合物和它的药用酸加成盐具有有意义的药理性质并且显示对5-HT1受体的亲和性，在胃肠道尤其是胃的蠕动性方面该化合物显示出有益的性能。在动物试验中，式I化合物的液流使胃蠕动波增强，而运动频率无显著改变。此外，该化合物在动脉基底上对于5-HT1类受体具有5-羟色胺竞争刺激功能，这是该化合物抗偏头痛功能很好的标志。
药理研究方法的说明：
1.最小毒性剂量的测定
给20-25克重的雄鼠口服施用最大剂量300ng/kg的该试验物质。仔细地观察这些动物毒性症状3小时，给药72小时中再记录其他所有的症状和丧生数。同时观察和记录伴随症状。如果观察到死亡或强的毒性症状，再以较小剂量给另外的小鼠施用，直到不再出现毒性症状。出现死亡或强毒性症状的最低剂量作为最小毒性剂量在下列表A中给出。在表A中所给出的实例号涉及后面描述的制备例。
2.对麻醉鼠胃蠕动的作用的测定
在该试验中，每组都使用体重220-290克、SIV50种类的5-6个空腹鼠，用Ketamin/Xylazin混合物麻醉，给动物经腹腔给予由50mg/ml Ketamin和10mg/mlXylazin组成的溶液1ml/kg作为起始剂量，并且通过的1ml/kg/h的灌输率进行同种溶液的连续腹腔内灌输装上麻醉镜。将该动物气管切开并剖腹。在载上一个幽门结扎器后将一个胃探头插入胃中并将另一端接在带有标准压力记录仪(Statham-Element  P23ID)的Drei-Wege-Hahn上。并以同样方式与一个标准的同型压力记录仪连结，接着通过探头将2ml水导入动物的胃，经40分钟的稳定后，在2小时20分钟的试验中测量胃和结肠中的压力波动，借助Watanabe-多道记录仪(MC6621)记录由胃移动产生的相位波动，各个动物最初20分钟时期内的波幅的几何平均值被定为对照波幅值，此20分钟后将该试验物质腹腔给药。由试验物质引起的最大波幅增长(＝每隔20分钟内发生的最高波幅增长的平均值)表示为与使用试验物质之前确定的对照波幅值相比的％增长值，在下列表A中给出了动物组的该平均值。此外可以记录与使用该试验物质前存在的胃张力平均值相比该试验物质在试验期间产生的平均胃张力的最大增度，该胃张力增长在表A中以cmH2O(动物组的平均值)给出。在结肠中，该试验物质产生波幅衰减。
                    表A
试验物质实施例号     对鼠的胃蠕动性促进功能 口服的最小毒性剂量mg/kg鼠
腹腔注射剂量μMol/kgi.p. 最大波幅增长＝以％增长值表示的相对于对照波幅的最大波幅 胃张力增长cmH2O柱
    1245a5b6391013141517242528293132343637383940414547  1010010010010010010010100100100100100100100100100100100100100100100100100100100100     44923953211294496095693346633321115303293195206171543293224673519505595699972345801795     7,49,09,53,315,45,510,57,23,03,20,511,54,012,41,86,52,73,56,7     ＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300300＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300
3.试验物质在体外抗偏头痛功能方面所显示的特性的研究
偏头痛与颅血管的过份扩长有联系。
该试验物质对5-HT1类受体在动脉基底中具有拮抗刺激血管收缩的5-羟色胺的作用，因此该化合物包含了抗偏头痛的功能。该化合物对5-HT1类受体具有的5-羟色胺拮抗功能可以在猪的离体的基底动脉组织条状物上体外确定。通过5HT1类受体的刺激，5-羟色胺在离体的猪的基底动脉组织条状物上引起取决于浓度的收缩。该试验物质也产生这样的收缩，因而是该物质抗偏头痛功能很好的标志，该研究是根据由Van Charldorp等人描述的方法(Naunyn-Schmiedeb.Arch.Pharmacol.supp.第341册，R89，1990和Eur.J.Pharmacol.183，1106-1107，1990)进行的。
体外确定在猪的离体的基底动脉节上5-羟色胺引起的收缩功能的研究说明。
在该研究中使用螺旋形的猪基底动脉节，它是从屠宰场供应的猪脑中分离得到的。
将每条动脉放在调节PH＝7.4的改进的Tyrode溶液(＝含有添加的10-8Mol/L消炎痛、10-7Mol/L阿托品和10-7Mol/L丙醇的Tyrode溶液*)组成的组织浴中固定，使该组织*Tyrode溶液＝每升含有150.0毫摩尔NaCl，4.0毫摩尔KCl，1.8毫摩尔CaCl2.2H2O，1.1毫摩尔MgCl2·6H2O，25.0毫摩尔NaHCO3，0.3毫摩尔NaH2PO4·H2O和11.1毫摩尔葡萄糖的水溶液。处于10mN的紧张度(Spannung)中，该组织浴用95％的O2和5％的CO2的混合物充气，在1小时的平衡阶段后，通过加入105摩尔/升浓度的5-羟色胺使该组织引起收缩，然后用水洗该标本，如此操作进行两次，然后在升高5-羟色胺的浓度的同时测定其收缩功能，并绘制出5-羟色胺的累积浓度功能曲线，在该标本上(再淋洗一次)绘制试验物质的浓度功能曲线。
在下表B中给出了由试验物质引起的收缩最大值和由5-羟色胺引起的收缩最大值的关系以及该试验物质产生50％最大收缩的浓度的负对数(＝pD2)，且计算出了相对作用能力，即试验物质的pD2与在同一个动脉条上计算出的5-羟色胺的pD2相互关系。
                                        表B
    实施例号     引起收缩的最大值5-羟色胺产生的收缩的最大值＝1  PD2＝产生50％最大收缩的浓度的负对数 相对作用能力试验物质的PD2
 5-羟色胺的PD2
    11a44a912     0,31,00,60,60,50,7     6,56,76,87,06,46,0     0,1320,1720,2080,3540,1240,050
鉴于它的作用，式I化合物和它的药用酸加成盐适用于作为较大的哺乳动物的肠胃药物来预防和治疗肠胃道的移动紊乱。因此，该物质可用于治疗各种由于胃肠道的移动紊乱而导致的疾病如恶心，胃饱胀，肚子痛或肠刺激综合症。此外该化合物适用于治疗和预防偏头痛和与颅血管扩张有关引起的紊乱和头痛，对此具有止痛功能。
使用剂量是可以有个体区别的，并且根据治疗状态，使用的物质和应用形式而不同。例如肠胃外的制剂一般比口服的制剂含有较少的有效物质。一般在于用较大的哺乳动物例如人类时，每个口服单剂量具有有效物质25至300毫克的药物形式是合宜的。
式I化合物的治疗剂可以是用通常的药用辅助剂按处方的配制品，例如可以是片剂，胶囊，栓剂或溶液剂如注射液或口服溶液或舌下服用如喷雾形式的制剂。这些按处方配制的制剂可以使用通常的固体的载体例如乳糖、淀粉或滑石粉或者液体石蜡和通常使用的药用辅助剂例如片剂崩解剂、助溶剂或防腐剂采用已知的方法生产。
下面的实施例仅是本发明较详细的解释，不以任何方式限制它的范围。实施例1
3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚A)向100克吲哚-4-碳酸甲酯在100毫升二甲基甲酰胺中的溶液中在冰冷却下、在30分钟之内滴加90毫升三氯氧化磷，然后撤去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌3小时，再将反应混合物在冰冷却下和强烈搅拌下用1000毫升二氯甲烷稀释，然后将200毫升水和100毫升40％的氢氧化钠溶液慢慢地加入，使得温度不超过40℃。分出有机相，用50ml 10％的氢氧化钠溶液洗两次，在硫酸钠上干燥并浓缩，作为油状残留物保留的粗制3-甲酰吲哚-4-碳酸甲酯用二乙醚吸收。在该醚溶液中结晶该产品并过滤，干燥后得到熔点为134-135℃的3-甲酰吲哚-4-碳酸甲酯83.4克。B)将前面得到的产品60克在室温和搅拌下与350毫升硝基甲烷和5毫升1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一-7-烯(1，5-5)(＝DBU)混合，并将该反应混合物在65℃温度下反应6小时。为了分离，将反应混合物干燥浓缩并将残留物溶解在醋酸乙酯中，用水洗该溶液二次，在硫酸钠上干燥，过滤再浓缩，将剩余的油状残留物粗制3-(1，3-二硝基-丙-2-基)-吲哚-4-碳酸甲酯溶解在二乙醚中，从该醚溶液中结晶出产品。将结晶过滤出来，用二乙醚洗涤并干燥。得到熔点为110至112℃的3-(1，3-二硝基-丙-2-基)-吲哚-4-碳酸甲酯67克。C)将前面所得到的产品67克溶解在1升甲醇中，在该溶液中加入5克阮内镍，然后将 50ml肼水合物滴加到反应混合物中，这时在强烈的产生气体的同时温度上升到40℃，然后将反应混合物接着在55℃保温1个半小时。为了完成分离，使反应混合物冷却，滤除催化剂并干燥浓缩。作为残留物保留的粗制标题化合物借助硅胶层析柱在稍加压(闪蒸色谱)的条件下，用96∶4的甲醇/25％的氨水溶液为96∶4作为洗脱剂纯化。将该溶液混合物蒸发后留下的有泡沫的残留物吸收到甲醇中并结晶，吸滤结晶，用甲醇/二乙醚为9∶1的混合物洗涤并干燥。得到熔点为119至120℃的3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚水合物36.4克。
为了转化成盐酸化物，将13克上面得到的的标题化合物的水合物溶解在200ml甲醇中，搅拌下对该溶液滴加过量的盐酸的醚溶液，将在室温中析出的结晶过滤并用甲醇/二乙醚9∶1的混合物洗涤并干燥。得到熔点为193至204℃的3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-c d〕吲哚盐酸盐水合物12克。D)对映体拆分：
将外消旋的标题化合物如下拆分成它们的光学对映体：
1a)3R(+)-3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚
和
1b)3S(-)-3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚Da1)将8.2克外消旋3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚水合物的甲醇的回流温度下溶解在50ml甲醇中，在搅拌下将5.12克D(-)酒石酸加到该溶液中，再加5ml水，并在70℃水浴上搅拌反应混合物直至得到一个澄清的溶液。该溶液在一个开口的器皿中于室温下搅拌24小时。所析出的结晶从母液中分离出来并用少量甲醇洗涤，干燥后得到5.9克晶体，再在9∶1的甲醇/水中重结晶并干燥，得到3.5克具有特征旋光值〔α〕D 25＝+92.8°(C＝0.25在水中)的3R(+)-3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-D-酒石酸盐。Da2)将上面得到的酒石酸盐2.12克溶解在6.3毫升95℃的水中，该溶液pH值为3.5。加入25％的盐酸的异丙醇溶液使该溶液的pH值降到0.5，并将该溶液在减压(喷水泵抽空)下浓缩至4ml。在24小时后将所析出的结晶从含水反应混合物中过滤出来，用少量乙醇洗涤并干燥。得到熔点为295℃(分解)、特征旋光值为〔α〕D 25＝+232.4°(C＝0.25在水中)的3R(+)-3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕-吲哚-盐酸盐0.94克。Da3)在Da2)中保留的含水滤液中加入饱和的碳酸钠水溶液，使其pH值为11，接着在减压(喷水泵抽真空)下蒸发。在稍微提高的压力下(闪蒸色谱法)在硅胶上用96∶4的甲醇/25％的氨水溶液作为洗脱液进行色谱提纯。得到具有特征旋光值〔α〕D 22＝+104(C＝1在甲醇中)的无定形的3R(+)-3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。Db1)将Da1)得到的母液蒸发，将残留物溶解在温度为80℃的20毫升水中。在该溶液冷却到室温后加入4ml异丙醇。将该溶液放在一外开口容器中在室温下搅拌48小时，过滤所析出的结晶，干燥并用20∶4的水/异丙醇重结晶二次。得到具有特征旋光值〔α〕D 25＝-143°(C＝1在甲醇中)的3S(-)-3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氯代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-D-酒石酸盐1.05克。Db2)将0.95克上面所得到的酒石酸盐用相似于步骤Da2)所描述的方法直接转化成相应的氢氯化物。得到具有特征旋光值〔α〕D 25＝-222°(C＝0.25在水中)的3S(-)-3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚氢氯化物0.3克。Db3)从步骤Db2)所保留的含水滤液中用相似于步骤Da3)所描述的方法使碱游离并纯化。得到具有特征旋光值〔α〕D 25＝-103°(C＝1在甲醇中)的无定形3S(-)-3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚0.15克。实施例23-苄基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚
将6.2克3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚水合物(见实施例1C的制备)加入到120ml苯中，再往该混合物中加入3.3ml苯甲醛。将反应混合物在脱水器加热煮沸3小时，接着将它浓缩至干。作为油状残留物保留下来的粗制3-亚苄基-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕-吲哚立即处理。为此，将它溶解在40ml醋酸中，将该溶液在冰冷却和搅拌下将1.2克氢化硼钠分次加入，然后在室温下搅拌该反应混合物30分钟，为了分离，将醋酸在减压(射水泵抽真空)下蒸干。留下的油状残留物吸收到100ml水中，并在该混合物中加入饱和碳酸钠水溶液碱化至pH9。将析出的油状标题化合物粗品分离出来，将水相用二氯甲烷提取三次，每次用100ml。合并有机相，在硫酸钠上干燥，过滤、浓缩至干。将所留存的粗产品借助硅胶层析柱在微加压下(闪蒸色谱法)使用4∶1的醋酸乙酯/甲醇作为洗脱剂进行纯化，将洗脱剂蒸干后得到7克3-苄基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚的泡沫状产品。
将3克前面得到的标题化合物溶解在甲醇中并如实施例1C)所描述转化成它的盐酸盐。得到熔点为179至181℃的3-苄基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚盐酸盐2.9克。实施例3
3-(N-苄基-N-甲基氨甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕-吲哚
将6.2克3-苄基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚(见实例2的制备)溶解在250ml二甲基甲酰胺中，将0.81ml碘甲烷和1.81克碳酸钾在室温搅拌下加入该溶液中，将反应液在室温搅拌3小时，为了分离，在减压下(油泵抽空)于50℃将二甲基甲酰胺抽除，将所留下的油状残留物吸收到相同比例的水和二氯甲烷的混合物中。分离二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷提取两次。合并有机相，在硫酸钠上干燥、过滤和蒸干。留下的残留物为3.84克油状粗制品，通过适度加压(＝低压色谱法＝LPLC，3至6巴)在硅胶(商品LichroprepRSi60)上用9∶1的二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱分离纯化，得到油状3-(N-苄基-N-甲基氨甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚3.26克。
0.88克上面得到的标题化合物在微热下溶解在5毫升异丙醇中。向该溶液中加入溶解于由9毫升异丙醇和1毫升甲醇组成的混合物中的0.44克富马酸，将该混合物与1毫升甲基-叔丁基醚洗涤并干燥，得到熔点为191至193℃的3-(N-苄基-N-甲基氨甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-富马酸氢盐一半水合物1.07克。实施例4
3-甲基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚Al)2.3 8克3-(N-苄基-N-甲基氨甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚(见实施例3的制备)溶解在150毫升甲醇中。在氮气流下将-刮匙尖的钯/碳催化剂(10％)加入到该溶液中，然后在高压釜中，在氢气压为3.5巴、温度为50℃并搅拌下进行氢化。3小时后，撤去氢气，用氮气洗涤反应物并滤去催化剂。蒸干剩余的溶剂，残留的油状粗制品通过低压硅胶色谱用96∶4的甲醇/25％氨水溶液作为洗脱液进行纯化，得到泡沫状产品3-甲基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚0.9克。
0.62克上面所得到的标题碱如实施例1C)所描述的方法转化成盐酸盐。得到熔点为274至277℃的3-甲基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-盐酸盐0.56克。A2)代替3-(N-苄基-N-甲基氨甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚作为原料采用的可为3-(N-二苯基甲基-N-甲氨基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚(熔点为192℃，分解)，它可以类似于实施例3从3-〔N-(二苯基甲基)-氨甲基〕-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚(盐酸盐的熔点291℃，分解，可类似于实施例2，以3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-水合物和二苯酮起始进行制备)起始制得。B)对映体拆分：
外消旋的标题化合物可以类似于实施例1D描述的方法拆为它们的光学对映体，获得了4a)3R(+)-3-甲基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-盐酸盐，熔点310℃(分解)，〔α〕D 25＝218.6°(C＝1，在甲醇中。
和4b)3S(-)-3-甲基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-盐酸盐，熔点＞280℃(分解)〔α〕D 25＝-224.9°(C＝1，在甲醇中)。C)对映体拆分法2：Ca1)2.14克N-乙氧基羰基-L-亮氨酸和2.94毫升三乙胺溶解在75毫升干燥的四氢呋喃中，将溶液冷却到大约-15℃，将1.37毫升氯甲酸-异丁酯在10毫升干四氢呋喃中的溶液在氮气氛下在10分钟时间内分次加入，继续搅拌该混合物10分钟，然后在15分钟时间内将2.8克外消旋3-甲基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚在温度约为-15℃时分次加入，将反应混合物慢慢地升至室温并继续搅拌3小时，然后减压蒸发，残留物在稍微加压下(闪蒸色谱法)，使用99∶1的乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂进行色谱分离纯化。3克纯化的产品通过高压液体制备色谱(HPLC)拆成(+)-和(-)-的对映体。Ca2)将1.8克(+)-对映体溶解在浓盐酸中，并在100℃的油浴中将该溶液加热。24小时后，将该溶液减压蒸发，残留物用乙醇吸收并再次蒸干。所得到的残留物吸收在含水乙醇中并加入1.18克碳酸钾，在减压下浓缩该混合物，残留物在稍微升高的压力(闪蒸色谱)下使用99.5∶0.5的甲醇/氨水溶液作为洗脱液通过色谱分离纯化。所得到的浆状产品溶解在少量的无水酒精中并在该溶液中加入过量的乙醇盐酸溶液，然后吸滤所析出的沉淀并用无水酒精和二乙醚洗涤。获得熔点为310℃(分解)的3R(+)-3-甲基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚盐酸盐，特征旋光值〔α〕D 25＝+218.6°(甲醇)。Cb)在方法步骤Ca1)中获得的(-)-对映体用类似于方法步骤Ca2)所描述的方法转化成为熔点＞280℃(分解)和特征旋光值〔α〕D 25＝-224.9°(甲醇)的3S(-)-3-甲基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-盐酸盐。实施例5a)3-乙基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚b)3-二乙基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚A)将6克3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-水合物(见实施例1C的制备)溶解在60毫升二甲基甲酰胺中，在6.5小时内将总共2.5毫升溴乙烷和5.1毫升三乙胺分成四等份分次加入。在此期间，反应混合物的温度保持在60℃。为了分离，将反应混合物蒸干，残留的粗制混合物由该两个标题化合物组成，在稍微提高的压力下(闪蒸色谱法)在硅胶上使用80∶17∶3的二氯甲烷/甲醇/二乙胺作为洗脱液通过色谱分离。得到3.4克油状单乙基氨甲基的粗产品(＝化合物5a)和4.1克油状二乙基氨甲基粗产品(＝化合物5b)。
将油状粗产品5a)溶解在甲醇中，加入少量二乙醚后结晶得到2.3克3-乙基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚，熔点90°-92℃。
将油状粗产品5b)溶解在乙醇中，并通过加入盐酸醚溶液，如在实施例1C)中表述的方法制备盐酸盐，得到熔点为150°至153℃的3-二乙基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-盐酸盐2.5克。
实施例6
3-异丙基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚
向3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-水合物(见实施例1C的制备)在80ml四氢呋喃中的溶液中搅拌下加入0.82克二甲胺-氢化硼复合物。该溶液在回流下加热一小时，在温度为45℃下滴加45ml丙酮，在60℃温度下将反应混合物搅拌2.5小时。为了分离，随后把反应混合物蒸干，残留物溶解在由水和二氯甲烷组成的混合物中。将二氯甲烷相分离开，水相用9∶1的二氯甲烷/甲醇混合物提取三次，每次50毫升。合并有机相并且蒸发至干，在轻微提高的压力(闪蒸色谱法)下，在硅胶上使用4∶1的甲醇/醋酸乙酯作为洗脱剂将残留的粗制品进行色谱分离纯化，得到油状的标题化合物。
将该油状标题化合物按照实例1C)所描述的方法转化成它的盐酸盐。得到1.6克熔点为180至183℃的3-异丙基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚盐酸盐。实施例7
4-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚A)将100克吲哚-4-碳酸甲酯溶解在500毫升醋酸中，在室温下滴加由86ml 40％二甲基胺水溶液、55ml 37％甲醛水溶液和250ml醋酸组成的混合物，然后在室温搅拌20小时。为完成分离，在冰冷却下加入20％氢氧化钠水溶液使pH为9。然后用二氯甲烷提取三次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色的油状物3-二甲基氨甲基吲哚-4-碳酸甲酯127克。B)将127克上面得到的产品溶解在600ml乙腈中，然后加入68ml硝基醋酸乙酯，在室温下滴加在350ml乙腈中的40ml三丁基膦溶液，在回流温度下加热该反应混合物2.5小时。为了分离，将反应混合物蒸干，残留物溶解在10％的盐酸水溶液中，用醋酸乙酯提取三次，合并的有机提取物在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩，残留的粗制品用硅胶柱色谱在轻微提高的压力下(闪蒸色谱法)使用2∶1的环己烷/醋酸乙酯作为洗脱剂纯化。蒸干洗脱液后残留物在二乙醚中结晶，得到66克熔点为106-110℃的3-(1-乙氧羰基-2-硝基丙基)-吲哚-4-碳酸甲酯。C)将66克前面得到的产品溶解在2升甲苯中，加入5克钯/碳催化剂(10％的)，在氢压为50巴条件下于70℃温度中氢化6小时，然后冷却，过滤除去催化剂，将滤液蒸干。残留的油状物在130℃加热1小时使其环化完全。然后冷却析出的结晶，与乙醇混合，过滤，用1∶1的二乙醚/乙醇混合物洗涤，干燥后得到41.5克熔点为185-188℃的3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-碳酸乙酯。D)41.5克前面所得到的产品溶解在1.2升四氢呋喃中，在室温搅拌下分次加入48.7克氢化硼钠，然后滴加780ml乙醇，将反应混合物在50℃加热1.5小时，为完成分离，用二氯甲烷稀释反应混合物，用水提取有机相，用95∶5的二氯甲烷/甲醇混合物提取该水相四次，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将回收的固体残留物溶解在甲醇中并结晶，滤出结晶，用8∶2的甲醇/二乙醚混合物洗涤并干燥。得到31.3克熔点为186至187℃的4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。E)31.3克上面得到的产品溶解在190ml吡啶中，在冰冷却和搅拌下将33克对-甲苯磺酰氯加入，在室温下搅拌该混合物24小时。为完成分离，加入300ml冰冷的饱和柠檬酸水溶液。用二氯甲烷提取含水酸相三次，合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤和蒸干，将残留物溶解在甲醇中，通过加入二乙醚进行结晶，滤出晶体，用7∶3的甲醇/二乙醚混合物洗涤并干燥，得到36.5克熔点为175-178℃的4-(对-甲苯磺酰氧甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕-吲哚。F)将5克前面得到的产品溶解在50ml二甲基甲酰胺中，并加入5.3克叠氮化钠，在搅拌下100℃加热该反应混合物2小时，冷却，蒸干反应混合物，残留物溶解在二氯甲烷中，用水洗二氯甲烷相二次，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸干。残留的油状物溶解在醋酸乙酯中，加入二乙醚进行结晶，滤出晶体并干燥，得到2.8克熔点为152至153℃的2.8克4-叠氮甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚G)2.8克前面得到的产品溶解在30ml甲醇中，加入一刮匙尖的阮内镍，在搅拌下加入2.3毫升的肼水合物，在室温下再搅拌反应物2小时，为了分离，将催化剂用石棉浆(商品TheoritR)吸滤掉，将滤液蒸干。将该残留的粗制的标题化合物溶解在甲醇中，并如实施例1C)所述转化成它的盐酸盐，将得到的结晶过滤，用8∶2的甲醇/二乙醚混合物洗涤、干燥。得到熔点为259至265℃的4-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-c d〕吲哚-盐酸盐2.8克。实施例8：
4-(2-氨乙基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚A)将5克4-(对-甲苯磺酰氧甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚(见实施例7E的制备)溶解在25ml二甲基甲酰胺中，加入970mg氰化钾，在65℃搅拌下加热该反应混合物3小时。为了分离，将混合物冷却后用水稀释，用醋酸乙酯提取三次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤和蒸干。油状残留物溶介在甲醇中，加入二乙醚使该溶液析出结晶，将晶体吸滤出来，用8∶2的甲醇/二乙醚混合物洗涤，得到2.4克熔点为179至198℃的4-氰甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。B)1.8克前面得到的产品溶解在0℃的250ml用氨水饱和的甲醇中，加入一刮匙尖的阮内镍。在高压釜中使该反应混合物转化，在搅拌和在50℃、50巴的氢气压力下氢化5小时。为了分离，滤除催化剂，将滤液蒸干，残留物在硅酸低压色谱上用17∶80∶3的甲醇/二氯甲烷/二乙胺作为洗脱剂进行纯化，得到油状的标题化合物。
将上面得到的标题碱溶解在甲醇中，并按实施例3所描述的方法用马来酸转化，得到1.4克熔点为209至210℃的4-(2-氨乙基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-马来酸氢盐。实施例9
1-甲基-3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚A)将7克3-甲酰吲哚-4-碳酸甲酯(见实例1A的制备)溶解于250ml干燥的二甲基甲酰胺中，向该溶液中于室温下在氮气氛中分次加入2.1克80％的氢化钠，在50℃搅拌反应物1小时，用一个滴液漏斗加入7ml碘甲烷，在50℃再搅拌混合物2小时。为了分离，在减压下蒸干反应混合物，并用50ml水和50ml二氯甲烷组成的混合物吸收，分离出二氯甲烷相，其水相再用50ml二氯甲烷提取一次。合并有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸干。回收的结晶性粗制品再在二乙醚中重结晶，结晶干燥后得到6.9克熔点为128-129℃的1-甲基-3-甲酰基吲哚-4-碳酸甲酯。B)将6.9克上面得到的产品在室温下与70ml硝基甲烷和1ml 1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(1，5-5)混合，并在温度为65℃下搅拌4小时。按照实施例1B)所述的完成分离，得到5.1克熔点为142-145℃的1-甲基-3-(1，3-二硝基丙-2-基)-吲哚-4-碳酸甲酯。C)5.1克上面得到的产品溶解在60ml甲醇中，在一刮匙尖的阮内镍存在下如实施例1C)所描述的方法与10ml肼水合物反应，反应结束后滤除催化剂，滤液在减压下浓缩。将泡沫状的残留的粗制标题化合物溶于甲醇中，以实例1C)所描述的方法转化成它的盐酸盐。得到3.2克熔点为256-261℃的1-甲基-3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-盐酸盐。实施例10
1-苄基-3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚A)将28克3-甲酰基吲哚-4-碳酸甲酯(见实施例1A的制备)溶解在230毫升硝基甲烷中，再加4.2克乙酸铵到该溶液中，将反应物加热回流1小时，然后使之冷却至室温，用150ml由9∶1的醋酸乙酯/甲醇混合物稀释，再倒入150ml水中。分离出有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩，将从浓缩的溶液中析出的结晶过滤并干燥。得到25克熔点为187-190℃的3-(2-硝基亚乙基)-吲哚-4-碳酸甲酯。B)12克前面得到的产品溶解在200ml干的二甲基甲酰胺中，在室温下和氮气氛中将3克氢化钠分次加入，再将反应混合物加热至60℃，并用分液漏斗滴加入6.3ml苄基溴，然后将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌1小时。为了分离，将反应混合物在减压下蒸发至于。将残留物用由水/醋酸乙酯组成的混合物吸收。分离出有机相，浓缩。残留物用硅胶层析柱在微微升高的压力(闪蒸色谱法)下用醋酸乙酯作为洗脱液进行纯化，浓缩洗脱后的残留物，在1∶9的二氯甲烷/二乙醚中结晶，干燥后得到10.8克1-苄基-3-(2-硝基亚乙基)-吲哚-4-碳酸甲酯晶体，它直接用于下面的处理。C)将10.8克上面得到的产品溶解在150ml甲醇中，在室温下加入33ml硝基甲烷，再慢慢加入2ml二氮杂二环〔5.4.0〕十-碳-7-烯，在室温下搅拌该反应混合物1小时，为了分离，用150ml水稀释反应混合物，用二氯甲烷提取三次，每次100ml。合并有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸干。残留的油状粗产品借助闪蒸硅胶色谱法，以醋酸乙酯作为洗脱液进行纯化。浓缩提取后的残留物，从2∶8的异丙醇/醋酸乙酯中结晶，干燥后得到10.3克结晶性的1-苄基-3-(1，3-二硝基丙-2-基)-吲哚-4-碳酸甲酯，它直接用于后续处理。D)10.3克前面得到的产品溶解在250ml甲醇中，并在3克用甲醇洗过的阮内镍存在下，根据实施例1C)所描述的方法与34ml肼水合物反应。再按实施例1C)所描述的方法分离，所得到的标题化合物呈油状。
前面所得到的油状标题碱根据实施例1C)所描述的方法转化成它的盐酸盐，得到熔点为167至169℃的1-苄基-3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-盐酸盐7.4克。实施例11
3-氨甲基-5-甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚A)在搅拌和冷冷却下将16克3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚水合物(见实例1C的制备)在30分钟之内分次加入到50毫升的三氟醋酸酐中。在氮气氛下在20℃搅拌反应物2小时，然后在减压下(喷水泵抽空)蒸干，残留物溶解在200ml醋酸乙酯中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液使该溶液的PH成为8.5。通过用饱和的碳酸氢钠水溶液处理，中和了残留物中产生的三氟醋酸和过量的三氟醋酸酐，同时使也许结合在环骨架的5位的氮原子上的三氟乙酰基团再欠解离。然后分离有机相，水相再用醋酸乙酯提取二次，每次50ml，合并有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸干，残留物在醋酸乙酯中加入二乙醚进行结晶。干燥后得到18克熔点为228-232℃的3-三氟乙酰胺基甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。B)将6克上面得到的产品在室温下溶解在40ml甲酸(98％至100％)中，将95ml醋酸酐在55至65℃温度下在8小时内滴加到该溶液中。反应混合物在室温中继续搅拌12小时，在减压(喷水泵抽空)下使溶液蒸干，用醋酸乙酯吸收残留物，并如实例11A)所述进行分离，得到5.3克熔点为198-205℃的结晶性3-三氟乙酰胺基甲基-5-甲酰基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。C)将4克上面得到的产品溶解在80ml无水四氢呋喃中，在氮气氛下将溶液冷却至-78℃。在该温度下慢慢滴加11.8ml1摩尔的氢化二异丙基铝的甲苯溶液，然后去除冷却，二小时后，该溶液与80ml醋酸乙酯和60ml10％的柠檬酸水溶液混合。分离有机相，水相用醋酸乙酯再提取二次，每次80ml。合并有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并减压(喷水泵抽空)蒸干。残留物在醋酸乙酯/二乙醚中结晶，干燥后得到3.4克熔点为150°-151.5℃的3-三氟乙酰氨基甲基-5-羟甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。D)在冰冷却和强烈搅拌下，将25.2ml三氟醋酸滴加到1.08克氧化硼钠于60ml四氢呋喃的悬浮液中，再在冰冷却下，在30分钟内将1.8克上面得到的产品在60ml四氢呋喃中的溶液滴加到该混合物中。撤除冷却，在60℃加热反应物1小时。再在喷水泵真空中将反应物浓缩到10ml，再用实施例11A)描述的方法继续处理。所得到的油状产物在微微升高的压力下(＝3至6巴的低压色谱)在硅胶上以醋酸乙酯作为洗脱液进行色谱纯化。纯化的产品用醋酸乙酯/二乙醚结晶。得到1.2克熔点为174-177℃的3-三氟乙酰氨基甲基-5-甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。E)1.2克上面得到的产品溶解在40ml甲醇中，再加入40ml 5％的碳酸钾溶液，在室温搅拌该反应物8小时，为了分离，在适度加压下(3至6巴低压色谱)在硅胶上以97∶3的甲醇/25％氨水作为洗脱剂进行色谱纯化，将纯化的产品用甲醇/二乙醚结晶。得到0.82克熔点为85至87℃的3-氨甲基-5-甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。F)将1-苄基-3-苄基氨甲基-5-甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd＞吲哚(见实施例18的制备)按照实例4描述的方法，在氢压为10巴时氢解脱苄，也可得到3-氨甲基-5-甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。
实施例12
3-氨甲基-5-甲氧基甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。
将0.1克对-甲苯磺酸加到1.5克3-三氟乙酰氨基甲基-5-羟甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代1-H-氮杂(5.4.3-cd〕吲哚(见实施例11C的制备)在25ml甲醇中的溶液中，在回流下加热2小时，然后浓缩反应混合物，用饱和碳酸钾水溶液使残留物PH值达到11并在室温下搅拌4小时。用饱和碳酸钾水溶液处理，使三氟乙酰保护基团解离并且中和对-甲苯磺酸。为了完成分离，将反应混合物蒸干，残留物用甲醇吸收，滤除不溶性成份，过滤残渣用甲醇洗二次，每次30ml，将合并的甲醇相蒸干并且残渣在适度提高的压力下(3至6巴的低压色谱)，在硅胶上以97∶3的甲醇/25％氨水溶液作为洗脱液进行色谱纯化。提取液浓缩后残留的标题化合物用9∶1的乙醇/乙醚结晶。得到0.5克3-氨甲基-5-甲氧基甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚，熔点160°至163℃。实施例13：
3-氨甲基-1-(3-苯丙基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚
将2克3-三氟乙酰氨基甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚(见实施例11A的制备)溶解在40ml无水二甲基甲酰胺中，再加入0.8克氢化钠，将反应物在氮气氛下搅拌1小时。滴加3.9ml3-苯基丙基溴，并在回流下加热该反应物6小时，然后在减压下(喷水泵真空)蒸发，将油性残留物溶解于由40ml醋酸乙酯和40ml5％柠檬酸水溶液组成的混合物中，分离有机相，水相用醋酸乙酯再萃取二次，每次30ml。合并的有机提取物在硫酸钠上干燥，所得到的油状粗制3-三氟乙酰氨基甲基-1-(3-苯丙基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚在适度提高的压力(低压色谱法)下在硅胶上以1∶1的环己烷/醋酸乙酯为洗脱液进行色谱纯化，合并含有提纯产品的部份并浓缩，为了消除三氟乙酰保护基团，将所得到的产品溶解在40ml甲醇中，加入40ml饱和碳酸钾水溶液并在室温下搅拌8小时。然后按照实施例11E描述的方法完成该反应混合物的分离。所得到的油状标题碱溶解在异丙醇中并用盐酸乙醚溶液处理。得到熔点为118℃的3-氨甲基-1-(3-苯丙基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-盐酸盐。实施例14
3-(哌啶-1-基甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚
将4克3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-水合物(见实施例1C的制备)溶解在40ml二甲基甲酰胺中，再加入2.6ml三乙胺并在室温搅拌下加入2.4ml 1，5-二溴戊烷，在50℃加热该反应物3.5小时。为了分离，减压(喷水泵抽空)蒸干，残留物用9∶1的二氯甲烷/甲醇混合物吸收，再用饱和的碳酸钠水溶液使pH达到11，分离有机相，水相用二氯甲烷/甲醇混合物再洗涤二次，每次50ml，合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发，残留物溶解在乙醇中，加入二乙醚直至产生轻微混浊，抽滤析出的结晶并将它干燥，得到3.5克熔点为1199122℃的结晶性3-(哌啶-1-基甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。实施例15
3-(二甲基氨亚甲基氨甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚
将2克3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-水合物(见实施例1C的制备)在室温下溶解在20ml二甲基甲酰胺中，在搅拌下将2.6ml二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛加入。在室温下搅拌反应物4小时，在减压下(喷水泵抽真空)浓缩反应混合物，将油性残留物溶解在醋酸乙酯中，加入二乙醚直至溶液出现轻微混浊，结晶出2.2克粗制标题碱。
将2.2克上面得到的粗制标题碱溶解在甲醇中，加入醚化盐酸溶液使溶液PH为1，蒸发，将回收的标题化合物的盐酸盐在异丙醇加入下从乙酸丁酯中结晶出来，干燥后得到1.3克熔点为178℃至179℃的3-(二甲基氨亚甲基氨甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-盐酸盐。
实施例16
3-(二甲氨亚甲基氨甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚
将1克3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-水合物(见实施例1C的制备)在室温下溶解在二甲基甲酰胺中，再将1克N-氯亚甲基-N，N-二甲基亚铵氯化物加入，在室温下搅拌该反应混合物2小时。为了分离，在减压(喷水泵真空)下蒸发反应混合物，将残留物吸收到由等量水和醋酸乙酯组成的混合物中，加入饱和碳酸氢钠使水相PH为8.5，然后分离有机相，将水相用醋酸乙酯提取二次，每次50ml。合并有机提取液并浓缩至25ml，将这样得到的标题化合物的溶液按实施例15描述的方法进-步分离，得到0.5克熔点为178℃至179℃的3-(二甲基氨亚甲基氨甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-盐酸盐。
实施例17
4-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚
将2.2克4-(对-甲苯磺酰氧基甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚(见实施例7 E的制备)与9ml 1-苯基哌嗪混合，并在80℃温度下搅拌4小时，在随后的冷却时粗制的标题化合物就结晶出来。滤出结晶并用由等量甲醇和水组成的混合物洗涤，干燥后得到1.7克熔点为184℃至185℃的4-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。
实施例18
1-苄基-3-苄基氨甲基-5-甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚A)将4克油状1-苄基-3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚(见实施例10的制备)按照实施例2描述的方法与苯甲醛混合，将所得到的schiff碱根据实施例2所描述的方法还原，将反应混合物按实施例2所描述的方法分离，得到4.3克1-苄基-3-苄基氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。B)将4.3克上面得到的产品根据实施例11A描述的方法与三氟醋酸酐混合，并按照实施例11A描述的方法分离，得到4.1克泡沫状产品1-苄基-3-〔N-(苄基)-三氟乙酰氨基甲基〕-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。C)将4.1克上面得到的产品溶解在100毫升无水四氢呋喃中，在-20℃温度下在氮气氛中滴加1.15g叔丁醇钾溶于10ml四氢呋喃的溶液。在-20℃搅拌该反应物1小时，然后在该温度下滴加由0.85ml硫酸二甲酯在5ml四氢呋喃中形成的溶液，在氮气氛下在-20℃继续搅拌1小时，撤除冷却，在回升到室温时将反应物在减压(喷水泵真空)下浓缩至大约20ml，然后用100ml水和50ml二氯甲烷稀释。然后该两相混合物用饱和碳酸钾水溶液使PH值为大约11。然后强烈搅拌4小时使该两相很好地彻底混合，以致三氟乙酰保护基团水解除去。分离有机相，水相用二氯甲烷再提取二次，每次50ml。所合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发，回收的粗制品在硅胶上在轻微提高的压力下(闪蒸色谱)，使用7∶3的醋酸乙酯/环己烷作为洗脱液进行色谱纯化。得到2.1克呈泡沫状的产品1-苄基-3-苄基氨甲基-5-甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。
实施例19
3-〔N-(4-羟基苄基)-氨甲基〕-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚
将2ml三甲基甲硅烷基碘加入到由1.5克3-〔N-(甲氧基苄基)-氨甲基〕-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚(见实施例2 1的制备)和2.5克1，4-二氮杂二环〔2，2，2〕辛烷(＝DABCO)组成的混合物中，将反应物在150℃及氮气氛下加热24小时。冷却到室温后，反应混合物用25ml甲醇稀释，并用20％盐酸水溶液酸化，然后在室温下强烈搅拌2小时，为了分离，用30ml水稀释，分离水相，有机相再用水洗二次，每次20ml。合并的水相用稀的苛性钠中和并在减压(喷水泵真空)下蒸发。留下的油性残留物粗产品在硅胶上在轻微提高的压力(闪蒸层析)下使用98∶2的甲醇/25％氨水溶液作洗脱液用色谱法纯化。得到呈油状的0.6克3-〔N-(4-羟苄基氨甲基〕-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚。
将0.6克前面得到的标题碱溶解在20ml甲醇中并加入0.27克酒石酸，蒸干该混合物后得到0.87克无定形的3-N-(4-羟基苄基)-氨甲基〕-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-酒石酸氢盐。
实施例20：
4-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚A)2.5克4-(对甲苯磺酰氧基甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚溶解在40ml甲醇中，并加入1.4克邻苯二甲酰亚胺钾，在回流下加热反应物6小时。为了分离，将反应物在减压下(喷水泵真空)蒸干。残留的固体溶解在1∶1的二氯甲烷与水混合物中，分离有机相，水相用二氯甲烷洗三次，每次50ml，合并的有机相萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并蒸干，得到1.9克4-(N-邻苯二甲酰亚胺基甲基)-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚，将它立即在下列反应步骤中继续处理。B)1.9克上面得到的产品溶解在50ml乙醇中，并加入1ml肼水合物，在回流下加热反应物4小时，为了分离，冷却至室温后过滤所析出的邻苯二甲酰肼，用乙醇洗涤二次，每次20ml。将滤液和洗涤溶液合并蒸干，残留的标题化合物粗品在硅胶上、适度升高的压力下(＝低压色谱法＝3至6的LPLC)、使用98∶2的甲醇/氨水溶液作为洗脱液进行色谱纯化，所得到的标题碱根据实施例7G描述的方法转化成它的盐酸盐。得到0.7克熔点为256至260℃的4-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚-盐酸盐。
按前面实施例描述的方法，还可以制备下列表I列举的式I化合物。
                                            表1
Bsp. R1 R2 R3 Pos* n D R4 R5 盐形式 Fp(℃)
 2122232425262728293031323334     HHHHHHHHHHHHH(CH3)2-CH-  HHHHHHHHHHHHHHH  HHHHHHHHHHHHHHH     333344444444333  111111111111111   bi″″″″″″″″″″″″″″ 4-CH3O-Ph-CH2-3，4-di-CH3O-Ph-CH2-4-Cl-Ph-CH2-4-CH3-Ph-CH2- HHHH HCl″″″BBBBHCl″BBBHCl 213-234164-166200-203171-173195-196253-256163-165200-203250-263298-300230178-180179-181172-175
    -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-
CH3-3，4-di-CH3O-Ph-(CH2)2-环己基- CH3-CH3-H
    -CH2-CH2-O-CH2-CH2--(CH2)5-
    (CH3)3C-3，4-di-CH3O-Ph-(CH2)2-3，4-di-CH3O-Ph-(CH2)2-H     HHC2H5-H
                                表1(续)
Bsp.Nr.      R1  R2  R3   Pos*  n     D     R4     R5 盐形式   Fpin    ℃
 35363738394041424344454647     H3，4-di-CH3O-ph-(CH2)2-HHHHHHHHHHH  HHHHHHHHHHHHH  HHHHHHHHHHHHH  3333333333433  1111111111111    bi″″″″″″″″″″″″ 3，4-di-CH3O-ph-(CH2)2-H  3，4-di-CH3O-Ph-(CH2)2-H    BHClHBrBHClBHClBHta″BHtaB  159-160143-144281-28482-84253-257113-115153-156162-163125-127144-147205-207130-13397-100
    -(CH2)4-
n-C3H7-CH3-n-C3H7-n-C4H9-3，4-di-CH3O-Ph-(CH2)2-Ph-CH2-n-C5H11-环丙基-n-C4H9-环丙基-CH2-     HCH3-n-C3H7-CH3-C2H5-n-C5H11-Hn-C4H9-H
                                    表1(续)
Bsp.Nr.     R1 R2  R3 Pos*  n    D     R4     R5 盐形式 Fpin℃
 484950     HHH HHCH3  7-Cl7-ClH     333 111    bi″″     HCH3CH3     HHH  HClHClHCl     230(Z)170(Z)150(Z)
*PoS＝环骨架上侧链的位置；Hcl＝盐酸，B＝碱HBr＝溴化氢，Hta＝酒石酸氢盐，bi＝键，Ph＝苯，Cycloprop＝环丙基，cyclohex＝环己基Z-分解，di-双
实施例I
含有3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚的片剂
制备的片剂每片含下列组分：3-氨甲基-3，4，5，6-四氢-6-氧代-1H-氮杂〔5.4.3-cd〕吲哚盐酸盐    20mg玉米淀粉                            60mg乳糖                               135mg明胶(为10％溶液)                     6mg将活性物质、玉米淀粉和乳糖用10％的明胶溶液混合，膏状物研碎，把出现的颗粒置于合适的板上使其在45℃干燥。干燥的颗粒通过磨碎机并在混合机中与下列辅助剂混合：
滑石粉                          5mg
硬脂酸镁                        5mg
玉米淀粉                        9mg
压成240mg的片剂。

Claims (6)

1.用于治疗胃肠道的移动紊乱以及偏头痛的药物的制备方法，其特征在于，将有效量的式I化合物与通常的药用辅助剂和/或药用载体一起制成合适的药物剂型(二盖伦氏剂型)，
式中R1代表氢、代表一个低级烷基或代表一个苯基低级烷基基团，它可能在苯环中被低级烷氧基单取代或双取代，R2是氢或一个在氮原子的α位上可能被低级烷氧基取代的低级烷基基团，R3是氢或卤素，n是1或者，假如在环骨架的4位上排列了-(CH2)n-链，n也代表2，R4代表氢，具有1至5个碳原子的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、具有4至9个碳原子的环烷基烷基或者一个可能在苯环上被低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素单取代或双取代的苯基低级烷基基团，R5代表氢、具有1至5个碳原子的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、具有4至9个碳原子的环烷基烷基或一个可能在苯环上被低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素单取代或双取代的苯基低级烷基基团，或R4和R5与它们共同结合的氮原子形成一个通式α的杂环
式中B代表一个键、亚甲基基团、氧或一个亚氨基、-NR6-，其中R6是氢、低级烷基或苯基，以及D代表一个键、或者，假如R4和R5不是氢，D也代表-N＝CH-基团。
2.根据权利要求1的药物的制备方法，其特征是：R1代表氢。
3.根据权利要求1或2的药物的制备方法，其特征是：R2代表氢。
4.根据权利要求1-3的药物的制备方法，其特征是：R4代表氢、低级烷基或可能被取代的苄基，R5代表氢。
5.根据权利要求1-4的药物的制备方法，其特征是：D代表一个键。
6.根据权利要求1-5的药物的制备方法，其特征是：式I化合物有一个在环骨架的3位上的-CH2-D-NR4R3基团。
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