CZ280529B6

CZ280529B6 - Indolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ280529B6
Application number: CS914040A
Authority: CZ
Inventors: Michael Dennis Dowle; Ian Harold Coates
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1982-06-07
Filing date: 1991-12-23
Publication date: 1996-02-14
Also published as: SK404091A3; SE452459B; ES529802A0; PT76830B; GB8315564D0; ES523039A0; LU84852A1; DE3320521C2; PT76830A; AU566149B2; FI79530B; CH657359A5; AT381933B; SE8303208D0; CY1458A; ES544281A0; NL193694B; IE55358B1; NZ204482A; NL8302031A

Abstract

Indolové deriváty s účinkem proti migréně obecného vzorce I, v němž R.sub.1 .n.je atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, R.sub.2 .n.znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aryl, aralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, R.sub.3 .n.je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, R.sub.4 .n.a R.sub.5 .n.znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, propenyl nebo společně aralkylidenovou skupinu a Alk je alkylenový řetězec o 2 nebo 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný až dvěma alkylovými zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku, řešení se týká také solí těchto látek a jejich solvátů. Řešení spočívá rovněž ve způsobu výroby těchto sloučenin a ve farmaceutických prostředcích s jejich obsahem, vhodných pro léčbu migrény.ŕ

Description

Indolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká indolových derivátů, vhodných zejména pro léčbu migrény a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

Obecně se má za to, že bolest při migréně je cévního původu a je způsobena přílišným rozšířením větví krkavice, jak bylo popsáno v publikaci J. W. Laňce, Mechanismus and Management of Migraine, Butterworths, str. 113 až 152, 1973. Bylo také prokázáno, že řada vasokonstrikčních látek může způsobit úlevu při bolesti hlavy. Je například známo, že methysergid a ergotamin je možno použít při migréně, přičemž tyto látky vyvolávají zvýšení odporu v řečišti krkavice u anestesovaných psů. S největší pravděpodobností se má za to, že právě tento jejich účinek je příčinou dobré účinnosti těchto látek proti migréně, jak bylo popsáno v P. R. Saxena, Eur. J. Pharmacol., 1974, 27, 99 až 105 a P. R. Saxena a G. M. De Vlaam-Schluter, Headache, 142, 1974.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou nové indolové deriváty obecného vzorce I

AlkNR.Rj.

5 (I) kde ^R1

R₂ r₃ ^R4 znamená alkenyl znamená o 3 až uhlíku uhlíku, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až o 3 až 6 atomech uhlíku, atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, aryl, aralkyl o 1 v alkylové části nebo cykloalkyl o 5 atomech uhlíku nebo atomech uhlíku, alkenyl aryl, aralkyl až 4 atomech až 7 atomech atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R₅, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo propenyl nebo tvoří tyto symboly společné benzylidenovou skupinu a znamená alkylenový řetězec pádě substituovaný jedním až 3 atomech uhlíku, jakož i soli těchto sloučenin, diska a jejich solváty, například hydráty.

Alk o 2 nebo 3 nebo dvěma přijatelné atomech uhlíku, popříalkylovými zbytky o 1 z fyziologického hle-1CZ 280529 B6

Do oboru vynálezu spadají všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi včetně racemických směsí těchto látek.

Alkylový zbytek ve významu, uvedeném v obecném vzorci I může být přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku nebo v případě R-j^ o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou o 1 až 3 atomech uhlíku. Příkladem může být methyl, ethyl, propyl a isopropyl. Alkenylovým zbytkem je s výhodou zbytek o 3 nebo 4 atomech uhlíku jako propenyl nebo butenyl. Cykloalkyl s výhodou obsahuje 5 nebo 6 atomů uhlíku, příkladem může být cyklopentyl a cyklohexyl. Pod pojmem aryl se s výhodou rozumí fenyl, a to i v aralkylovém zbytku. Alkylová část aralkylového zbytku s výhodou obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku. Příkladem aralkylového zbytku může být benzyl nebo fenylethyl. Aralkylidenovým zbytkem je s výhodou arylmethylidenový zbytek, jako benzyliden.

Vhodnou solí indolů obecného vzorce I, přijatelnou z fyziologického hlediska je adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou, například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fumarát, maleát a sukcinát. Další soli mohou být užitečné při výrobě sloučenin obecného vzorce I, například adiční produkty s kreatinin sulfátem.

Nové sloučeniny podle vynálezu mají při testu na izolovaném proužku žíly v. saphena účinek, podobný účinku methysergidu tak, jak byl popsán v publikaci E. Apperley a další, Br. J. Pharmacol., 1980, 68, 215 až 224. Tyto látky jsou proto potenciálně použitelné pro léčbu migrény.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, její sůl, přijatelnou z fyziologického hlediska nebo její solvát, například hydrát, prostředky je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem. Sloučeniny podle vynálezu se na farmaceutické prostředky zpracovávají obvyklým způsobem při použití alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného nosiče nebo jiné pomocné látky.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně, ústní sliznici, parenterálně, rektálně nebo inhalací.

Pro perorální podání jde například o tablety, nebo kapsle, připravené obvyklým způsobem při použití farmaceuticky přijatelných pomocných látek, jako jsou pojivá, například předem gelatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa, dále může jít o plniva, jako jsou laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý, dále kluzné látky, například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý, látky, napomáhající rozpadu, jako bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu nebo také smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety je možno povlékat známým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo může jít o suché prášky, určené pro rekonstituci ve vodě nebo jiném prostředí před použitím. Takové kapalné prostředky je možno připravit obvyklým způsobem při použití běžných farmaceutických přísad, jako jsou prostředky, napomáhající vzniku suspenze,

-2CZ 280529 B6 například sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované poživatelné tuky, emulgační prostředky, například lecithin nebo akaciová pryž, nevodná nosná prostředí, například mandlový olej, estery tuků nebo ethylalkohol nebo také konzervační činidla, jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová.

Pro podání ústní sliznicí mohou být sloučeniny podle vynálezu zpracovány běžným způsobem na tablety nebo tablety kosočtvercového tvaru.

Pro parenterální podání je možno zpracovat sloučeniny podle vynálezu na injekční roztoky nebo na roztoky, vhodné pro infusi. Tyto prostředky mohou mít formu jednotlivé dávky, například ampule nebo je možno je připravit například v lahvičkách, které obsahují větší počet dávek a současně obsahují také konzervační činidlo. Může jít o suspenze, emulze nebo roztoky v olejovém nebo vodném nosném prostředí, je možno užít pomocné látky, například činidla, napomáhající vzniku suspenze, stabilizační činidla a/nebo dispergační činidla. Účinná látka může také být dodávána ve formě prášku, určeného k rekonstituci ve vhodném prostředí, například sterilní apyrogenní vodě před podáním.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány také na prostředky pro rektální podání, například čípky nebo retenční nálevy při použití běžného základu, například kakaového másla nebo jiného glyceridu.

Pro inhalaci se sloučeniny podle vynálezu obvykle zpracovávají na aerosolové spreje, uložené v tlakovém balení nebo v rozprašovači za použití vhodného hnacího prostředku, například dichlorbifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. V případě aerosolu pod tlakem je možno jednotlivou dávku stanovit použitím ventilu, který uvolní odměřené množství prostředku. Kapsle, například z želatiny pro použití v inhalačním zařízení mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodné báze, například laktosy nebo škrobu.

Předpokládaná dávka sloučenin podle vynálezu pro perorální, parenterální nebo rektální podání nebo pro podání ústní sliznicí při léčbě migrény se pohybuje v rozmezí 0,1 až 100 mg účinné složky pro jednotlivou dávku, kterou je možno podat například 1 až 4krát denně.

Aerosolové prostředky jsou obvykle upraveny tak, že na jedno stisknutí ventilu se uvolní 20 až 1 000 mikrogramů sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka aerosolu se pohybuje v rozmezí 0,1 až 10 mg. Aerosol je možno podávat několikrát denně, například 2 až 8x denně, přičemž pokaždé se stiskne ventil jednou, dvakrát nebo třikrát. Celková denní dávka při použití kapslí v inhalačním přístroji může být dvojnásobná ve srovnání s aerosolovou dávkou.

Výhodnou skupinou látek jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R-|_ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R₂ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-3CZ 280529 B6 alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části.

Další výhodnou skupinou látek jsou sloučeniny obecného vzorce I , v němž R₃ znamená atom vodíku.

Další výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R₄ a Rg, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, například methyl.

Další výhodnou skupinou látek jsou sloučeniny obecného vzorce I , v němž R·^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, například methyl, R₂ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl nebo isopropyl, alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, jako propenyl nebo aralkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, například benzyl, R₃ znamená atom vodíku a R₄ a R₅, stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku jako methyl, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska a jejich solváty, například hydráty.

Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R₃ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku jako methyl, R₂ znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku jako methyl nebo alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, jako propenyl, R₃ a R₄ znamenají atomy vodíku a R₅ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methyl, jakož i soli těchto látek, přijatelné z fyziologického hlediska a jejich solváty, například hydráty.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují následující látky:

3-(2-(methylamino)ethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid,

3-(2-aminoethyl)-N,N-dimethyl-lH-indol-5-methansulfonamid,

3-(2-aminoethyl)-N-(2-propenyl)-lH-indol-5-methansulfonamid, jakož i soli těchto látek, přijatelné z fyziologického hlediska a jejich solváty, například hydráty.

Zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid a jeho soli, přijatelné z fyziologického hlediska, například hydrochlorid nebo sukcinát a solváty, například hydráty.

Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, přijatelných z fyziologického hlediska a solvátů, například hydrátů.

Podle provedení A je možno získat sloučeninu obecného vzorce I cyklizací sloučenin obecného vzorce II

-4CZ 280529 B6

NHN=CHCH₂AlkQ (II) kde

Q znamená skupinu NR₄R₅ ve významu, uvedeném v obecném vzorci

I, nebo její chráněný derivát nebo snadno odštěpitelnou skupinu, jako atom chloru nebo bromu nebo acyloxyskupinu, například acetoxyskupinu, chloracetoxyskupinu, dichloracetoxyskupinu, trifluoracetoxyskupinu nebo p-nitrobenzoyloxyskupinu nebo také sulfonátovou skupinu, jako p-toluensulfonátovou skupinu nebo methylsulfonátovou skupinu a ostatní symboly mají význam, uvedený ve vzorci I.

Zvláště vhodná provedeni tohoto postupu budou dále uvedena.

V případě, že Q znamená NR4R5 ve shora uvedeném významu nebo její chráněný derivát, provádí se postup s výhodou ve vhodném reakčním prostředí, například ve vodném organickém rozpouštědle, jako směsi vody a alkoholu, například methanolu, ethanolu nebo ispropanolu, nebo ve směsi vody a etheru, například dioxanu za přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru. V některých případech může být kyselina také reakčním rozpouštědlem. Vhodnými kyselinami jsou anorganické kyseliny, například kyselina sírová nebo chlorovodíková nebo organické karboxylové kyseliny, například kyselina octová. Cyklizaci je také možno provádět při použití polyfosfátového esteru v chlorovaném rozpouštědle, například chloroformu nebo při použití Lewisovy kyseliny, například chloridu zinečnatého v ethanolu nebo fluoridu boritého v kyselině octové. Reakci je možno provést při teplotě 20 až 200, s výhodou 50 až 125 ’C.

V případě, že Q znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například atom chloru nebo bromu, je možno reakci provádět ve vodném organickém rozpouštědle, například vodném alkoholu jako methanolu, ethanolu nebo isopropanolu nebo ve vodném etheru, jako dioxanu bez přítomnosti anorganické kyseliny, obvykle při teplotě 20 až 200, s výhodou 50 až 125 ’C. Při tomto postupu vzniká sloučenina obecného vzorce I, v němž R₄ i R₅ znamenají atomy vodíku.

Podle zvláštního provedení tohoto postupu je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit přímo reakcí sloučeniny obecného vzorce III

-5CZ 280529 B6 kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, nebo její soli, například hydrochloridu, se sloučeninou obecného vzorce IV

HCOCH₂AlkQ (IV) kde Q má shora uvedený význam, nebo se solí této látky nebo jejím chráněným derivátem, jako acetalem, například dialkylacetalem nebo cyklickým acetalem, vytvořeným například s příslušným alkylorthomravenčanem nebo diolem nebo derivátem, chráněným ve formě adičního komplexu s hydrogensiřičitanem při použití podmínek, které byly popsány shora pro cyklizaci sloučeniny obecného vzorce I, například podle publikace The Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson, str. 488, Wiley 1982.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno popřípadě izolovat ve formě meziproduktu reakcí sloučeniny vzorce III, její soli nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou obecného vzorce IV, její solí nebo jejím chráněným derivátem ve vhodném rozpouštědle, například vodném alkoholu, jako methanolu nebo vodném etheru, jako dioxanu při teplotě například 20 až 30 °C. V případě, že se užije acetal sloučeniny obecného vzorce IV, může být zapotřebí provést reakci za přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové nebo chlorovodíkové.

Jak bude uvedeno v následujících provedeních B a C, je možno zavést aminoalkylový substituent -AlkNR₄R₅ do polohy 3 různými běžnými postupy, například modifikací substituentu v poloze 3 nebo přímým zavedením aminoalkylového substituentu do této polohy.

Podstatu vynálezu tvoří tedy také další provedení B způsobu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, které spočívá v tom, že

kde Y znamená snadno odštépitelnou skupinu a ostatní symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, nebo chráněný derivát této látky, se sloučeninou obecného vzorce R₄R₅NH, kde R₄ a R₅ mají význam, uvedený ve vzorci I.

Tuto reakci, spočívající ve výměně substituentů je možno snadno provést při použití sloučenin obecného vzorce V, v nichž Y znamená atom halogenu, například chloru, bromu nebo jodu nebo skupinu OR, která znamená acyloxyskupinu, například acetoxyskupinu, chloracetoxyskupinu, dichloracetoxyskupinu, trifluoracetoxyskupinu nebo p-nitrobenzoyloxyskupinu nebo sulfonátovou skupinu, například p-toluensulfonátovou nebo methylsulfonátovou skupinu.

-6CZ 280529 B6

Reakce se snadno provádí v inertním organickém rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti vody, například v alkoholu jako ethanolu, etheru, jako tetrahydrofuranu, esteru, jako ethylacetátu, amidu, jako Ν,Ν-dimethylformamidu nebo v ketonu, například acetonu. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až +150, s výhodou 20 až 50 °C.

Sloučeniny obecného vzorce V, v němž Y znamená atom halogenu, je možno připravit reakcí hydrazinu obecného vzorce III s aldehydem obecného vzorce IV nebo jeho chráněnými derivátem, v němž Q znamená atom halogenu ve vodném alkoholu jako methanolu nebo vodném etheru, jako dioxanu s obsahem kyseliny, například kyseliny octové nebo chlorovodíkové nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce V, v němž Y znamená hydroxyskupinu s příslušným trihalogenidem fosforu. Alkohol, v němž Y znamená hydroxyskupinu, je také možno jako meziprodukt užít k přípravě sloučenin obecného vzorce V, v němž Y znamená skupinu OR, acylací nebo sulfonylací příslušně aktivovanou sloučeninou, například anhydridem nebo sulfonylchloridem při použití běžných postupů.

Při provedení C je možno získat sloučeniny obecného vzorce I redukcí sloučeniny obecného vzorce VI

W je skupina, redukovatelná na požadovanou skupinu AlkNR₄R₅ nebo její chráněný derivát a ostatní skupiny mají význam, uvedený ve vzorci I, nebo redukcí soli nebo chráněného derivátu této látky.

Požadované skupiny Alk a NR₄R₅ je možno získat v redukčních stupních, které je možno užít odděleně nebo společně jakýmkoliv vhodným způsobem.

Příkladem skupin, vhodných pro substituent W mohou být následující skupiny: TNO₂ (kde T je Alk nebo alkinylový zbytek odpovídající skupině Alk), AlkN₃, AlkNR₄COR₅', -COCONR₄R₅, (CHR₆)_xCHR₇CN, CHR_?COZ, (CHR₆)_xCR₇=NOH, CH(OH)CHR₇NR₄R₅ nebo cochr₇z, kde

R₆ a R₇, stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

Z znamená azidoskupinu N₃ nebo skupinu NR₄R₅ nebo její chráněný derivát,

-7CZ 280529 B6 x znamená celé číslo 0 nebo 1 a

R₅' je část skupiny R₅ nebo skupina 0R_c, kde R_c znamená alkyl nebo aralkyl.

Skupiny, které je možno redukovat na skupiny Alk zahrnují odpovídající nenasycené skupiny a odpovídající skupiny, obsahující jednu nebo větší počet hydroxylových nebo karboxylových funkcí .

Skupiny, které je možno redukovat na skupinu obecného vzorce NR4R5, v němž R₄ a R₅ znamenají atomy vodíku, zahrnují nitroskupinu, azidoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo nitrilovou skupinu. Redukcí nitrilové skupiny je možno získat skupinu CH₂NH₂ a tím methylenovou skupinu ve významu Alk.

Požadovaná skupina NR₄R₅, v níž R₄ a/nebo R₅ mají význam, odlišný od atomu vodíku, je možno připravit redukcí nitrilu obecného vzorce (CHRg)_XCHR₇CN nebo aldehydu obecného vzorce (CHRg )_xCHR₇CHO, v nichž Rg, R₇ a x mají shora uvedený význam, za přítomnosti aminu obecného vzorce R₄R₅NH, v němž R₄ a R₅ mají význam, uvedený ve vzorci I.

Zvláště vhodným postupem pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž R₄ a/nebo R₅ mají význam, odlišný od atomu vodíku, je reduktivní alkylace odpovídající sloučeniny, v níž R₄ a/nebo R₅ znamenají atomy vodíku působením příslušného aldehydu nebo ketonu, například benzaldehydu, acetaldehydu nebo acetonu za přítomnosti vhodného redukčního činidla. V některých případech, například v případě, že R₅ má znamenat ethyl, je možno aldehyd, například acetaldehyd kondenzovat s primárním aminem a takto získaný meziprodukt potom redukovat při použití vhodného redukčního činidla.

Sloučeninu obecného vzorce I, v němž R₅ znamená atom vodíku, je možno připravit také redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rg znamená benzylovou skupinu, například působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru, jako 10% paladia na aktivním uhlí.

Požadovanou skupinu NR₄R₅, kde R₄ a/nebo R₅ mají význam, odlišný od atomu vodíku, je možno také připravit redukcí odpovídajícího amidu, například amidu obecného vzorce AlkNR₄COR₅', v němž R^' má shora uvedený význam a Alk a R₄ mají význam, uvedený ve vzorci I.

Je zřejmé, že volba redukčního činidla a reakčních podmínek bude záviset na povaze skupiny W.

Vhodné redukční činidlo, jehož je možno použít při provádění shora uvedeného postupu pro redukci sloučenin obecného vzorce VI, v němž W znamená například skupina TNO₂, AlkN₃, (CHRg)_xCHR_gCH,

-8CZ 280529 B6 (CHRg)_XCR₇=NOH, CH(OH)CHR₇NR₄R₅, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, zahrnuje vodík za přítomnosti kovového katalyzátoru, například Raneyova niklu nebo katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například platiny, oxidu platiny, paladia nebo rhodia, popřípadě na nosiči, jako aktivní uhlí, sádře, infusoriové hlince nebo oxidu hlinitém. V případě Raneyova niklu je možno jako zdroj vodíku užít také hydrazin. Postup je možno běžně provádět v rozpouštědle, například alkoholu, jako ethanolu, etheru, jako dioxanu nebo tetrahydrofuranu, amidu, jako dimethylformamidu nebo esteru, jako ethylacetátu při teplotě -10 až +50, s výhodou -5 až +30 °C.

Redukovat je možno také sloučeniny obecného vzorce VI, v němž W znamená například skupinu TN0₂, AlkN₃, CH(OH)CHR₇NR₄R₅nebo COCHR₇Z, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, při použití hydroborátu nebo kyanhydroborátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například borohydrátu sodného nebo vápenatého nebo kyanborohydrátu sodného nebo vápenatého, postup je možno provádět v alkoholu, například propanolu nebo ethanolu při teplotě 10 až 100, s výhodou 50 až 100 °C. V některých případech je možno provádět redukci při použití hydroborátu za přítomnosti chloridu kobaltnatého.

Redukci sloučenin obecného vzorce VI, v němž W znamená například skupinu TNO₂, AlkN₃, AlkNR₄COR₅', CHR₇COZ, (CHRg)_XCR₇=NOH, CH(OH)CHR₇NR₄R₅, -COCONR₄R₅ a COCHR₇Z, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, je možno provést také při použití hydridu kovu, například lithiumaluminiumhydridu. Postup je možno provádět v rozpouštědle, například etheru, jako tetrahydrofuranu a obvykle při teplotě -10 až 100, s výhodou 50 až 100 ’C.

Ve zvláštním provedení dochází k redukci sloučeniny obecného vzorce VI, v němž W znamená skupinu CHR₇CN, například katalytickou redukcí vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, například palladia nebo rhodia na oxidu hlinitém, popřípadě za přítomnosti aminu obecného vzorce NHR₄R₅ nebo při použití lithiumaluminiumhydridu.

Výchozí materiály nebo meziprodukty obecného vzorce VI je možno připravit postupy, analogickým metodám, popsaným v britském patentovém spisu č. 2 035 310 a v publikaci A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles, Part II, kap. VI, W. J. Houlihan, 1972, Wiley Interscience, New York.

Sloučeninu obecného vzorce VI, v němž W znamená skupinu AlkNHCOR₅' je možno připravit acylací odpovídajícího nesubstituovaného aminu při použití obvyklých postupů.

Fischerova cyklisace indolů může být užita k přípravě sloučenin obecného vzorce VI, v němž W znamená skupinu (CHRg)_XCHR₇CN nebo CHR₆CHR₇NO₂ obvyklým způsobem.

Po získání výsledného produktu některým se shora uvedených postupů je možno popřípadě provést jakoukoliv z následujících reakcí stupně D:

-9CZ 280529 B6

i) přeměna sloučeniny obecného vzorce I, její soli nebo jejího chráněného derivátu na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ii) odstranění jakékoliv ochranné skupiny a iii) přeměna sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli na sůl, přijatelnou z fyziologického hlediska nebo na solvát, například hydrát.

Sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu je tedy možno převést na jinou sloučeninu podle vynálezu při použití běžných postupů.

Například sloučenina obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze symbolů Rj, R₂, R₄ a R5 znamená alkyl, může být připravena z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž uvedený symbol znamená atom vodíku reakcí s vhodným alkylačním činidlem, například alkylhalogenidem, jako methyljodidem nebo ethyljodidem, alkyltosylátem, například methyltosylátem nebo dialkylsulfátem, například dimethylsulfátem. Alkylační reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v amidu, jako dimethylformamidu, v etheru, jako tetrahydrofuranu nebo v aromatickém uhlovodíku jako toluenu, s výhodou za přítomnosti báze. Vhodnou bází jsou například hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný, amidy alkalických kovů, jako amid sodíku, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid, ethoxid nebo terc.butoxid sodíku nebo draslíku.

Je zřejmé, že v některých ze shora uvedených přeměn může být nutné nebo žádoucí chránit jakoukoliv citlivou skupinu v molekule tak, aby nedošlo k nežádoucím vedlejčím reakcím. Například v průběhu shora popsaných reakcí může být zapotřebí chránit skupinu NR₄R₅, kde R₄ a/nebo R₅ znamená atom vodíku, skupinou, kterou je možno na konci reakce snadno odstranit. Takovou skupinou může být například aralkylová skupina, jako benzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl nebo acylová skupina, jako N-benzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl nebo ftaloyl.

V některých případech může také být žádoucí chránit dusíkový atom indolu například navázáním aralkylové skupiny, jako benzylové skupiny.

Nádledující odštěpení ochranné skupiny je možno uskutečnit běžnými postupy. Aralkylovou skupinu, například benzylovou skupinu je možno odštěpit hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí nebo sodíkem a kapalným amoniakem. Acylovou skupinu, například N-benzyloxykarbonylovou skupinu je možno odstranit hydrolýzou například při použití bromovodíku v kyselině octové nebo redukcí, například katalytickou hydrogenací. Ftaloylovou skupinu je možno odstranit hydrazinolýzou, například působením hydrazinhydrátu nebo působením primárního aminu jako methylaminu.

V případě, že je žádoucí izolovat sloučeniny podle vynálezu ve formě solí, přijatelných z fyziologického hlediska, například adičních solí s kyselinami, je možno to uskutečnit tak, že se na volnou bázi obecného vzorce I působí příslušnou kyselinou, nap

-10CZ 280529 B6 říklad jantarovou nebo chlorovodíkovou, s výhodou v ekvivalentním množství vhodného rozpouštědla, například ve směsi vody a ethanolu.

Výchozí látky nebo meziprodukty pro výrobu sloučenin podle vynálezu je možno připravit obvyklými postupy tak, jak byly popsány například v britském patentovém spisu č. 2 035 310.

Postupy, užité při výrobě sloučenin podle vynálezu v posledním stupni je možno užít také k zavádění požadovaných skupin do meziproduktů při výrobě některých sloučenin. To znamená, že požadovanou skupinu v poloze 5 je možno zavést před nebo po vytvoření indolového kruhu cyklizací. Je tedy zřejmé, že ve vícestupňovém postupu je nutno sled reakcí volit tak, aby reakční podmínky neovlivnily ty skupiny v molekule, které jsou žádoucí ve výsledném produktu.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. Všechny teplotní údaje v příkladové části jsou uvedeny ve stupních Celsia. Prostředek Hyflo je pomocný prostředek pro filtraci. Chromatografie byla prováděna na silikagelu (Měrek, Keiselgel 60, Art. 7734), chromatografie na tenké vrstvě (t.l.c.) byla prováděna na oxidu křemičitém (Macherly-Nagel, Polygram), není-li uvedeno jinak. Pro systémy rozpouštědel jsou v příkladech uvedeny tyto zkratky:

A)	methylenchlorid,	ethanol,	0,88%	amoniak	100:8:1
B)	methylenchlorid,	ethanol,	0,88%	amoniak	40:8:1
c)	cyklohexan, ethylacetát 1	:4
D)	ethylacetát, toluen 1:1
E)	ethylacetát, toluen 3:7
F)	methylenchlorid,	ethanol,	0,88%	amoniak	30:8:1
G)	methylenchlorid,	ethanol,	0,88%	amoniak	150:8:1
H)	methylenchlorid,	ethanol,	0,88%	amoniak	25:8:1
I)	chloroform, methanol, 97:	3
J)	methylenchlorid,	ethanol,	0,88%	amoniak	20:8:1

K)

L)

M)

N)

O)

P)

Q) ethylether, isopropanol, voda, ethylacetát, isopropanol, voda, methylenchlorid, methanol, 95:5 methylenchlorid, ethanol, 0,88% methylenchlorid, ethanol, 0,88% chloroform, methanol, 95:5 methylenchlorid, ethanol, 0,88%

0,88% amoniak 20:20:8:1

0,88% amoniak 25:15:8:2 amoniak, amoniak, amoniak,

50:8:1

10:8:1

200:8 :1

Meziprodukty byly zkoušeny na použití t.l.c. a ultrafialového činidly, jako DNP a manganistan draselný. Mimoto byly prokazovány meziprodukty s indolovým kruhem pomocí vodného roztoku ceriumsulfátu a tryptaminu nebo roztokem kyseliny jodplatičité a ceriumsulfátu.

t.l.c.

čistotu, záření obvyklým způsobem při k detekci a postřikem

-11CZ 280529 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidmaleát

a) 4-amino-N-methylbenzenmethansulfonamidhydrochlorid

Suspenze 30 g N-methyl-4-nitrobenzenmethansulfonamidu ve 150 ml ethanolu, 300 ml vody a 65 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje při použití 7,5 g 10% oxidu paladia na aktivním uhlí (50% pasta s vodou) tak dlouho, až se přestane přijímat vodík, teoretické množství vodíku je 9,75 litru. Katalyzátor se odfiltruje při použití prostředku Hyflo a filtrační koláč se promyje 30 ml vody. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 28,2 g výsledného produktu ve formě bleděžlutého prášku s teplotou tání 143 až 144 °C.

b) 4-hydrazin-N-methylbenzenmethansulfonamidhydrochlorid

Roztok 13,72 g dusitanu sodného ve 160 ml vody se pomalu přidá k chlazenému a míchanému roztoku 39,3 g 4-amino-N-methyl-benzensulfonamidu ve 240 ml vody a 400 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové tak, aby teplota nepřevýšila 0 °C. Směs se 15 minut míchá a potom se vlije do chladného roztoku 221,1 g dihydrátu chloridu cínatého ve 400 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž teplota se opět udržuje pod 0 °C. Po skončeném přidávání se nechá směs zteplat na teplotu místnosti, což trvá přibližně 1 hodinu. Pevný podíl se odfiltruje, důkladně se promyje 4x250 ml diethyletheru a potom se suší při teplotě 45 °C, čímž se získá 31,6 g produktu ve formě bílého prášku. Při titraci jodistanem bylo prokázáno, že čistota produktu je 91,3 %.

Rf = 0,4 při použití systému A.

c) 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5_methansulfonamidmaleát

Roztok 10 g 4-hydrazin-N-methylbenzenmethansulfonamidhydrochloridu a 6,5 g 4-chlorbutanaldimethylacetalu v 500 ml směsi ethanolu a vody v poměru 5:1 se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se roztok zchladí a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Oranžově hnědý odparek se čistí chromatografií na sloupci při použití systému B, čímž se získá 3,9 g tryptaminu ve formě oleje. Roztok 3,9 g tohoto materiálu ve směsi 50 ml ethanolu a 10 ml methanolu se smísí s roztokem 1,7 g kyseliny maleinové v 10 ml ethanolu a výsledný roztok se odpaří na hustý olej, který stáním tuhne. Zchlazením se získá pevný produkt s teplotou tání 140 až 141 °C.

Analýza pro C₁₂ ^Hi7^N3°2^s · ^C4^H4°4 vypočteno C 50,1, H, 5,5, N 11,0 % nalezeno C 50,1, H, 5,3, N 10,6 %.

Rf = 0,26 při použití t.l.c. a systému F.

-12CZ 280529 B6

Příklad 2

3- ( 2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidmaleát a ) 3-/2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

Suspenze 7 g produktu z příkladu lb a 8,15 g 2-(4,4-diethoxybutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu ve 450 ml 25% kyseliny octové se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a potom vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Výsledná suspenze se dělí mezi 1 litr vody a 200 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se extrahuje 3 x 250 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného do pH 7 a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá 4,5 g produktu ve formě žlutooranžové pěny, produkt se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Rf = 0,63 při použití systému C, nečistoty mají Rf 0,45 a 0,07.

b) Fenylmethyl /2-/5-//(methylamino)sulfonyl/methyl/-lH-indol-3-yl/ethyl/karbamát

K horkému roztoku 4,5 g produktu ze stupně a) v 70 ml ethanolu se přidá 2,8 ml hydrazinhydrátu a směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří, výsledná pevná látka se uvede do suspenze v 50 ml 2N uhličitanu sodného a 20 ml tetrahydrofuranu a přidá se 3,15 ml benzylchlormravenčanu. Po 2 hodinách se vodná vrstva extrahuje 4 x 50 ml ethylacetátu, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií při použití systému D se získá 2,5 g produktu jako žlutá pěna, která se užije v následujícím stupni bez čištění.

Rf = 0,35 při použití systému E.

c) 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidmaleát

Roztok 0,85 g produktu ze stupně b) v 10 ml methanolu se hydrogenuje na 300 mg 10% předem redukovaného oxidu paladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti za atmosférického tlaku celkem 6 hodin, příjem vodíku je 30 ml. Katalyzátor se odfiltruje při použití prostředku Hyflo a promyje se 100 ml methanolu. Filtrát se odpaří a 0,56 g bílého odparku se čistí chromatografií na sloupci při použití systému F, čímž se získá 0,26 g tryptaminu ve formě bílé pěny. 0,13 g této pěny v 5 ml ethanolu se smísí s 0,052 g kyseliny maleinové a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný olej se nechá krystalizovat z 5 ml tetrahydrofuranu s několika kapkami ethanolu, čímž se získá 0,11 g produktu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 150 až 154 °C.

Analýza pro ^C12^H17^N3°2^S · ^C4^H4°4 vypočteno C 50,1, H 5,5, N 10,9 % nalezeno C 50,2, H 5,6, N 10,7 %.

Rf = 0,26 při použití systému F.

-13CZ 280529 B6

Příklad 3

3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

a) 4-/2-(3-kyanpropyliden)hydrazino/-N-methylbenzenmethansulfonamid

Roztok 2 g produktu z příkladu lb a 1,4 g 3-kyanopropanaldimethylacetalu ve 25 ml vody se smísí s pěti kapkami 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Výsledná bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se 20 ml vody, přidá se 100 ml etheru a směs se odpaří ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 2,1 g produktu s teplotou tání 124 až 125 °C.

b) 3-(kyanomethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methynsulfonamid

Suspenze 0,7 g produktu ze stupně a) ve směsi 7 g polyfosfátového esteru a 14 ml chloroformu se zahřívá 5 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem a potom se směs vlije do ledu. Výsledná suspenze se míchá 20 minut s ledem a potom se extrahuje 4 x 20 ml chloroformu a extrakty se vysuší. Potom se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci při použití systému G. Tímto způsobem se získá 0,38 g červenavé polotuhé látky, tento surový produkt se přímo užije v následujícím stupni.

Rf = 0,4 při použití systému G, Rf pro nečistoty je 0,44 a 0,46.

c) 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

Roztok 0,15 g produktu ze stupně b) v methanolovém roztoku amoniaku se hydrogenuje při použití 0,15 g 5% předem redukovaného rhodia na oxidu hlinitém celkem 18 hodin při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. T.l.c. při použití systému G prokázala, že roztok obsahoval jako hlavní složku s Rf = 0,26, která je totožná s 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidem, připraveným způsobem podle příkladu 1.

Příklad 4

3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

K roztoku 0,15 g produktu z příkladu 3b ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,15 g lithiumaluminiumhydridu a výsledná suspenze se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Přebytek lithiumaluminiumhydridu se rozruší přidáním 5 ml ethylacetátu a potom se přidá 10 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného. Vodná vrstva se extrahuje 10 ml ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný olej se čistí chromatografií na sloupci při použití systému H, čímž se získá 21 mg mírně znečištěného produktu ve formě oleje. Při použití NMR a t.l.c., při níž má produkt Rf 0,26 při použití systému F je možno prokázat totožnost produktu se vzorkem, připraveným způsobem podle příkladu 1.

-14CZ 280529 B6

Příklad 5

3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

a) N-methyl-4-/2-(4-nitrobutyliden)hydrazino/benzenmethansulfonamid

K roztoku 1 g produktu z příkladu lb ve 20 ml vody se přidá 0,5 g 4-nitrobutanalu, v několika minutách dojde k vyloučení olejové vrstvy. Výsledná suspenze se extrahuje 4 x 20 ml dichlormethanu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,08 g produktu ve formě hustého oleje.

Analýza pro ^ci2^H18^N4°4^s . 0,2 H₂0 vypočteno C 45,6, H 5,2, N 17,7 % nalezeno C 45,3, H 5,6, N 17,3 %.

Rf = 0,26 při použití isopropylacetátu a cyklohexanu 3:1.

b) N-methyl-3-(2-nitroethyl)-lH-indol-5-methansulfonamid stupně a) se zahřívá směs vlije hydrogenuhličitanu sodného. Směs místnosti a potom se extrahuje 4 ve 40 ml chloroformu 3 minuty za varu pod do směsi 50 g ledu se míchá 30 minut při x 50 ml chloroformu.

Roztok 2 g produktu ze a 20 g polyfosfátového esteru zpětným chladičem, potom se a 20 ml 8% teplotě

Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií (Měrek 9385) při použití systému I, čímž se získá 0,72 g produktu ve formě oleje, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Rf = 0,26 při použití systému Q.

NMR: 5,2 τ (triplet CH₂NO₂).

c) 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

Roztok 0,13 g produktu ze stupně b) v 5 ml ethylacetátu se hydrogenuje 2 hodiny při použití 0,2 g předem redukovaného 10% oxidu paladia na aktivním uhlí ve formě 50% pasty s vodou, hydrogenace se provádí až do spotřebování 20 ml vodíku, kdy se vodík přestane spotřebovávat. Katalyzátor se odfiltruje přes prostředek Hyflo a filtrát se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií (Kieselgel 9385), čímž se získá 8 mg produktu ve formě oleje. Při t.l.c. při použití systému F je možno prokázat, že produkt má Rf 0,26 a je totožný s produktem z příkladu 1.

Příklad 6

3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

a) 4-/2-(4-chlorbutyliden)hydrazino/-N-methylbenzenmethansulfonamid

-15CZ 280529 B6

Směs 0,54 g produktu z příkladu lb, 0,30 g 4-chlorbutanaldimethylacetalu, 4 ml vody a dvě kapky 2N kyseliny chlorovodíkové se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs zfiltruje, pevný podíl se promyje 20 ml vody, 1 hodinu se suší na vzduchu a potom se suší přes noc ve vakuu nad oxidem fosforečným, čímž se získá 0,44 g produktu jako krémové zbarvená pevná látka s teplotou tání 77 až 79 °C za rozkladu.

b) 3-(2-chlorethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

Roztok 0,29 g produktu ze stupně a) ve 3 ml chloroformu se přidá k roztoku 2,92 g polyfosfátového esteru ve 2 ml chloroformu a žlutý roztok se zahřívá 5 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Výsledný hnědý roztok se potom okamžitě vlije do přibližně 20 g ledu, směs se opatrně zředí přibližně 50 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného až do alkalického pH a potom se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Potom se směs extrahuje 3 x 20 ml chloroformu, organické extrakty se spojí, promyjí se 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,60 g surového produktu ve formě žlutohnědého oleje, který se užije bez dalšího čištění v následujícím stupni.

T.l.c. při použití systému I má hlavní složky o Rf 0,25 a 0,32, menší složky o Rf 0,0, 0,05, 0,43 a 0,57.

c) 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

Roztok 0,60 g produktu ze stupně b) ve 4 ml methanolu se zředí 30 ml hydroxidu amonného a výsledná suspenze se míchá 110 minut v autoklávu při teplotě 90 °C. Potom se směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na žlutý pryžovitý produkt, který se podrobí azeotropní destilaci s 2 x 30 ml absolutního ethanolu, čímž se získá 0,46 g lepkavé pevné látky. Tento materiál se čistí chromatografií při použití systému J, čímž se získá 0,036 g produktu jako bleděžlutý olej. Při použití t.l.c. a systému J je možno prokázat, že produkt má Rf 0,23. Při použití NMR je také možno prokázat, že produkt je identický s produktem, získaným způsobem podle příkladu 1.

Příklad 7

3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidhydrochlorid

K roztoku 0,267 g tryptaminu ve formě volné báze, připraveného způsobem podle příkladu 1, ve 3 ml ethanolu se přidá 3,1 N ethanolový roztok kyseliny chlorovodíkové až do slabě kyselého pH. Potom se žlutý roztok vaří a po povaření se zchladí, čímž se vysráží 0,26 g produktu ve formě malých světlekrémových jehličkovitých krystalků s teplotou tání 229 až 231 °C.

Analýza pro C₁₂H₁₇N₃O₂S . HC1 vypočteno C 47,4, H 6,0, N 13,8 % nalezeno C 47,7, H 6,1, N 12,4 %.

-16CZ 280529 B6

Rf = 0,3 při použití systému J.

Příklad 8

3~(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidhemisukcinát

K horkému roztoku 0,267 g tryptaminu ve formě volné báze, připraveného podle příkladu 1, ve 3 ml ethanolu se přidají 3 ml roztoku 0,059 g kyseliny jantarové v ethanolu. Zchlazením dojde k vysrážení 0,29 g produktu jako špinavě bílé pevné látky s teplotou tání 179 až 181 °C.

Analýzy pro C₁₂ ^H17^N3°2^S · °'^{5 C}4^H6°4 vypočteno C 51,5, H 6,2, N 12,9 % nalezeno C 51,5, H 6,2 N 12,6 %.

Rf = 0,30 při použití systému J.

Příklad 9

3- (2-aminoethyl)-N-(fenylmethyl)-lH-indol-5-methansulfonamid ve formě adiční soli s kreatininem, kyselinou sírovou a vodou v poměru 1:1:1:1,2

a) 4-nitro-N-(fenylmethyl)benzenmethansulfonamid

0,8 ml benzylaminu se najednou přidá k roztoku 0,6 g

4- nitrobenzenmethansulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu za míchání při teplotě místnosti. Okamžitě dojde k vysrážení bílé pevné látky. Směs se ještě 1 hodinu míchá, potom se rozpouštědlo odpaří, potom se promyje odparek 100 ml vody a 200 ml etheru a usuší. Získá se 0,64 g produktu s teplotou tání 180 až 181 °C. Vzorek 0,2 g produktu se nechá překrystalovat z 5 ml ethanolu, čímž se získá 0,15 g analyticky čistého produktu jako špinavěbílá pevná látka s teplotou tání 182 až 183 °C.

b) 4-amino-N-(fenylmethyl)benzenmethansulfonamid

Suspenze 5 g produktu ze stupně a) ve 150 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 1 g předem redukovaného 10% oxidu paladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti za atmosférického tlaku. Po 20 minutách se přestane spotřebovávat vodík, spotřebuje se celkem 1,1 litru vodíku. Katalyzátor se odfiltruje přes Hyflo, filtrační koláč se promyje 400 ml methanolu a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3,75 g produktu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 116 až 117 °C. Malý vzorek 0,15 g produktu se nechá krystalizvoat ze 3 ml horkého methanolu s několika kapkami etheru, čímž se získá 0,1 g čistého produktu s teplotou tání 117 až 118 °C.

c) 4-hydrazino-N-(fenylmethyl)benzenmethansulfonamidhydrochlorid

Hustá suspenze 3,68 g produktu ze stupně b) v 50 ml koncentrované kyselině chlorovodíkové se míchá při teplotě -5 °C a sou

-17CZ 280529 B6 časně se po kapkách přidává roztok 0,9 g dusitanu sodného v 10 ml vody tak, aby teplota nepřekročila 0 °C. Potom se směs míchá ještě 30 minut, výsledná suspenze se zfiltruje k odstranění zbytku výchozího materiálu a filtrát se přidá po několika podílech k roztoku 13,5 g dihydrátu chloridu cínatého v 15 ml kyseliny chlorovodíkové při tpelotě -20 °C a potom se nechá zteplat na teplotu místnosti. Vzniklý pevný podíl se odfiltruje a nechá se překrystalovat ze 100 ml horkého methanolu, čímž se získá 0,39 g produktu ve formě bílých destiček s teplotou tání 192 až 193 °C, Z matečného louhu se získá ještě druhý podíl 0,52 g produktu.

d) 3-(2-aminoethyl)-N-(fenylmethyl)-lH-indol-5-methansulfonamid jako adiční sůl s kreatininem, kyselinou sírovou a vodou v poměru 1:1:1: 1,2

Roztok 0,47 g produktu ze stupně c) a 0,24 g 4-chlorbutanaldimethylacetalu ve směsi 50 ml ethanolu a 10 ml vody se 4 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý olej se čistí chromatografií na sloupci při použití systému F, čímž se získá 0,34 g mírně znečištěného tryptaminu ve formě oleje. Při druhé chromatografii při použití systému K se získá 0,1 g čisté volné báze ve formě oleje, který se rozpustí ve směsi 8 ml horkého ethanolu a 1 ml vody a k roztoku se přidá 0,15 ml 2N roztoku kreatininu a kyseliny sírové v poměru 1:1. Sůl, která při zchlazení vykrystalizuje se odfiltruje, 16 hodin se suší ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž se získá 0,125 g produktu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 230 až 231 °C.

Analýza pro C₁₈H₂₁N₃O₂S . C₄H₇N₃O . H₂SO₄ . 1,2 H₂0 vypočteno C 45,7, H 5,3, N 14,2 % nalezeno C 45,9, H 5,7, N 14,6 %.

Rf = 0,41 při použití systému K.

Příklad 10

3-(2-aminoethyl)-N-fenyl-lH-indol-5-methansulfonamid ve formě adiční soli s kreatininem, kyselinou sírovou a vodou v poměru 1 :1:1:1

a) 4-amino-N-fenylbenzenmethansulfonamid

Roztok 11,0 g 4-nitro-N-fenylbenzenmethansulfonamidu ve 400 ml ethylacetátu se hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku za přítomnosti 1,0 g předem redukovaného 10% paladia na aktivním uhlí ve formě 50% pasty s vodou celkem 4 hodiny až do ukončení příjmu vodíku, kterého se spotřebuje 2,7 litru. Potom se přidá 400 ml methanolu, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 8,98 g produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 180 až 182 °C.

b) 4-hydrazino-N-fenylbenzenmethansulfonamidhydrochlorid

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 9c, čímž se

7,4 g produktu ze stupně a) nejprve podrobí diazotaci a potom se redukuje chloridem cínatým, čímž se získá 2,0 g produktu s teplotou tání 168 až 170 °C po překrystalování z ethanolu.

c) 3—(2—aminoethyl)—N—fenyl—lH-indol—5—methansulfonamid ve formě adiční soli s kreatininem, kyselinou sírovou a vodou v poměru 1:1:1:1

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 9d, přičemž se 0,5 g produktu ze stupně b) kondenzuje s 0,25 g 4-chlorbutanaldimethylacetalu, čímž se získá tryptamin ve formě oleje. Tento olej se rozpustí ve směsi 40 ml horkého ethanolu a 5 ml vody a přidá se 0,9 ml 2M roztoku kreatininu a kyseliny sírové v poměru 1 : 1. Zchlazená směs se zfiltruje, čímž se získá 0,3 g produktu jako světle zbarvená pevná látka s teplotou tání 198 až 200 °C.

Analýza pro C^yHj^gN₃O₂C · C₄H*yN₃O · H₂SO₄ · H₂o vypočteno C 45,2, H 5,4, N 15,0 % nalezeno C 45,6, H 5,4, N 14,8 %.

Rf = 0,4 při použití systému L.

Příklad 11

3-(2-aminoethyl)-N-cyklohexyl-lH-indol-5-methansulfonamid ve formě adiční soli s kreatininem, kyselinou sírovou a vodou v poměru 1:1:1:1

a) N-cyklohexyl-4-nitrobenzenmethansulfonamid

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 9a tak, že se na 0,3 g 4-nitrobenzenmethansulfonylchloridu působí 0,36 ml cyklohexylaminu, čímž se získá 0,25 g produktu s teplotou tání 170 až 171 °C po krystalizaci z ethanolu.

b) 4-amino-N-cyklohexylbenzenmethansulfonamid

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 9b, přičemž se 6,4 g produktu ze stupně a) hydrogenuje za vzniku 5,0 g produktu s teplotou tání 141 až 143 °C po krystalizaci z isopropanolu.

c) N-cyklohexyl-4-hydrazinobenzenmethansulfonamidhydrochlorid

Obdobným způsobem jako v příkladu 9c se 1,0 g produktu ze stupně b) diazotuje a potom redukuje chloridem cínatým, čímž se získá 0,25 g produktu s čistotou 90 % jako bílá pevná látka s teplotou tání 158 až 160 °C.

Rf = 0,16 při použití systému N.

d) 3-(2-aminoethyl)-N-cyklohexyl-lH-indol-5-methansulfonamid ve formě adiční soli s kreatininem, kyselinou sírovou a vodou v poměru 1:1:1:1

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 9d, přičemž se 0,19 g produktu ze stupně c) kondenzuje s 0,09 g 4-chlorbutanaldimethylacetalu a potom se směs podrobí rychlé chromatografii na silikagelu (Kieselgel 9385) při použití systému B, čímž se získá 0,1 g tryptaminu ve formě bezbarvé sklovité látky, která se rozpustí v 9 ml horkého ethanolu a 1 ml vody a potom se přidá 0,15 ml 2M roztoku kreatininu a kyseliny sírové v poměru 1 : 1. Po zchlazení krystalické pevné látky s teplotou tání 218 až 221 °C za rozkladu po usušení ve vakuu nad oxidem fosforečným 10 hodin při teplotě 60 °C.

Analýza pro C₁₇H₂₅N₃O₂S . C₄H₇N₃O . H₂SO₄ . H₂0 vypočteno C 44,7, H 6,4, N 14,9 % nalezeno C 44,7, H 6,1, N 14,7 %.

Příklad 12

3-(2-aminoethyl)-N,N-dimethyl-lH-indol-5-methansulfonamid maleát

a) 4-amino-N,N-dimethylbenzenmethansulfonamid

Suspenze 4,2 g N,N-dimethyl-4-nitrobenzenmethansulfonamidu ve 300 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 1 g 10% předem redukovaného oxidu paladia na aktivním uhlí za atmosférického tlaku při teplotě místnosti. Do 1 hodiny se přestane přijímat další vodík. Katalyzátor se odfiltruje přes Hyflo, promyje se 400 ml ethylacetátu a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 3,3 g produktu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 151 až 152 °C.

b) 4-hydrazino-N,N-dimethylbenzenmethansulfonamidhydrochlorid

K míchanému roztoku 3,2 g produktu z předchozího stupně ve směsi 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 17 ml vody se při teplotě -5 °C za chlazení v lázni se solí a ledem přidá roztok 1,1 g dusitanu sodného ve 3 ml vody tak rychle, aby teplota nepřekročila 0 °C. Potom se směs ještě 10 minut míchá, potom se žlutý roztok přidá k roztoku 17 g dihydrátu chloridu cínatého ve 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové s teplotou -10 °C tak rychle, že teplota nepřekročí 0 °C. Potom se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pevný podíl se odfiltruje, promyje se 500 ml ethyletheru a suší ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 2,95 g surového produktu, který se nechá krystalizovat ze 40 ml horkého ethanolu a 20 ml horkého methanolu, čímž se získá 1,6 g výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 155 až 156 °C.

c) 3-(2-aminoethyl)-N,N-dimethyl-lH-indol-5-methansulfonamidmaleát

Roztok 1 g produktu z předchozího stupně a 0,7 g 4-chlorbutanaldimethylacetalu ve směsi 50 ml ethanolu a vody v poměru 5 : 1 se 1 hodinu a 40 minut vaří pod zpětným chladičem. Po

-20CZ 280529 B6 zchlazení se roztok odpaří do sucha za sníženého tlaku. Červenohnédý odparek se čistí chromatografií na sloupci při použití systému B, čímž se získá 0,13 g tryptaminu ve formě oleje. K roztoku tohoto materiálu v 5 ml ethanolu se přidá 0,054 g kyseliny maleinové a roztok se potom odpaří na pěnu, která se rozetře s etherem a suší ve vakuu při teplotě 80 °C, čímž se získá 0,06 g produktu jako hygroskopická pevná látka.

Analýza pro C₁₃H_igN₃O₂S . C₄H₄O₄ vypočteno C 51,4, H 5,8, N 10,6 % nalezeno C 51,6, H 6,0, N 10,1 %.

Rf = 0,34 při použití systému F.

V dalším pokusu byl přidán k horkému roztoku 0,07 g tryptaminu v 6 ml směsi ethanolu a vody v poměru 8 : 1 roztok 0,125 ml 2N kreatininu a kyseliny sírové v poměru 1:1, tento roztok byl přidán najednou a výsledná směs potom byla zchlazena, čímž došlo ke krystalizaci 85 mg adičního produktu s kreatininsulfátem s teplotou tání 197 až 198 °C po usušení při teplotě 60 °C.

Analýza pro C₁₃H_igN₃O₂S . C₄H₇N₃O . H₂SO₄ . H₂O vypočteno C 40,0, H 5,9, N 16,5 % nalezeno C 40,3, H 5,7, N 16,1 %·

Příklad 13

3-(2-aminoethyl)-N-(2-fenylethyl)-lH-indol-5-methansulfonamidhydrochlorid . 0,25 H₂0

a) 4-nitro-N-(2-fenylethyl)benzenmethansulfonamid

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 9a, přičemž se 6,0 g 4-nitrobenzenmethansulfonylchloridu kondenzuje s 8 ml

2-fenylethylaminu, čímž se získá 7,5 g produktu ve formě světlehnědé pevné látky s teplotou tání 101 až 103 ’C.

b) 4-amino-N-(2-fenylethyl)benzenmethansulfonamid

Obdobným způsobem jako v příkladu 9b se hydrogenuje 7,0 g produktu z předchozího stupně v ethanolu, čímž se po překrystalování z ethanolu získá 6,0 g produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 123 až 125 °C.

c) 4-hydrazino-N-(2-fenylethyl)benzenmethansulfonamidhydrochlorid

Způsobem podle příkladu 9c se 4 g produktu z předchozího stupně podrobí diazetaci a potom redukci, čímž se po překrystalování z ethanolu získá 3,0 g výsledného produktu s teplotou tání 160 až 163 °C.

d) 3-(2-aminoethyl)-N-(2-fenylethyl)-lH-indol-5-methansulfonamidhydrochlorid . 0,25 H₂O

Obdobným způsobem jako v příkladu 9d se 2,0 g produktu z předchozího stupně kondenzuje s 1,0 g 4-chlorbutanaldimethylacetalu a směs se podrobí rychlé chromatografii na silikagelu (Kieselgel 9385), čímž se získá tryptamin ve formě žlutého oleje. Tento olej se rozpustí v 10 ml methanolu, směs se okyselí přibližně 2 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se zředí 200 ml etheru. Ether se slije od výsledného pryžovitého produktu a nahradí se 200 ml bezvodého etheru. Po krystalizaci pryžovitého produktu se pevný podíl odfiltruje a suší ve vakuu, čímž se získá 0,65 g produktu jako krémové zbarvená pevná látka s teplotou tání 115 až 119 °C.

Analýza pro C₁₉H₂₃N₃O₂S . HC1 . 0,25 H₂0 vypočteno C 57,3, H 6,2, N 10,5 % nalezeno C 57,25, H 6,2, N 10,3 %.

Rf = 0,4 při použití systému J.

Příklad 14

3-(2-aminoethyl)-N-(2-propenyl)-lH-indol-5-methansulfonamidhydrochlorid

a) 4-nitro-N-(2-propenyl)benzenmethansulfonamid

5,0 g 4-nitrofenylmethansulfonylchloridu se po kapkách přidá v 50 ml bezvodého dichlormethanu k míchanému roztoku 3,3 ml allylaminu v 50 ml bezvodého dichlormethanu při teplotě místnosti v průběhu 15 minut pod dusíkem. Směs se míchá ještě 45 minut, potom se promyje 3 x 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 5,22 g slabě bledě žluté pevné látky. Vzorek 0,26 g této látky se nechá překrystalovat z ethanolu, čímž se získá 0,182 g čistého produktu ve formě slabé bleděžlutých jehličkovítých krystalků s teplotou tání 118 až

120.5 °C.

b) 4-amino-N-(2-propenyl)-benzenmethansulfonamidhydrochlorid

0,37 g borohydridu sodíku ve 120 ml ethanolu se v průběhu 30 minut po kapkách přidá k míchanému roztoku 5,0 g produktu z předchozího stupně a 22 g dihydrátu chloridu cínatého ve 400 ml ethanolu při teplotě 65 °C pod dusíkem. Potom se směs ještě 30 minut míchá při teplotě 65 °C, potom se zchladí v ledové lázni a přidá se 400 ml směsi vody a ledové drti a potom ještě 40 ml 5N hydroxidu sodného, čímž se pH upraví na 8a vznikne mléčná emulze. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, přidá se ještě 110 ml 5N hydroxidu sodného a směs se extrahuje 3 x 250 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 4,96 g žluté pevné látky. Vzorek 0,3 g této látky se rozpustí v 1,5 ml ethanolu a přidá se 0,6 ml 3M ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá bleděžlutá sraženina, která se odfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž se získá 0,239 g produktu ve formě bleděžlutých krystalků s teplotou tání

153.5 až 155 °C.

c) 4-hydrazino-N-(2-propenyl)benzenmethansulfonamidhydrochlorid

Roztok 1,06 g dusitanu sodného ve 2,5 ml vody se po kapkách přidá k míchané suspenzi 3,5 g produktu ze stupně d) ve 28 ml 5N kyseliny chlorovodíkové při teplotě -8 až -3 °C pod dusíkem a potom se směs míchá ještě 80 minut při teplotě -3 °C. Potom se směs zfiltruje a čirý žlutý filtrát se po kapkách přidává z chlazené kapací nálevky do míchaného roztoku 17,5 g dihydrátu chloridu cínatého v 17,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě —2 až +1 ’C v průběhu 35 minut. Potom se směs na 15 minut zahřeje na 10 “C, zfiltruje se a pevný podíl se promyje 4 x 5 ml kyseliny chlorovodíkové a 4 x 30 ml bezvodého etheru a potom se odpaří, čímž se získá 2,44 g produktu jako bleděžlutá pevná látka s teplotou tání 163 až 166 °C, tento produkt obsahuje ještě 5 % anorganického materiálu.

d) 3-(2-aminoethyl)-N-(2-propenyl)-lH-indol-5-methansulfonamidhydrochlorid

1,5 g produktu z předchozího stupně se zahřívá s 0,83 g 4-chlorbutanaldimethylacetalu v 75 ml směsi ethanolu a vody v poměru 5 : 1 na teplotu varu pod zpětným chladičem pod dusíkem, celkem 1,5 hodiny. Potom se směs vlije do 25 ml 8% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethanol se odpaří při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Směs se extrahuje 4 x 40 ml ethylacetátu, organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na 1,62 g hnědého oleje. Další extrakcí vodných vrstev 3 x 40 ml butanonu se po vysušení síranem hořečnatým a odpařením získá ještě 0,3 g hnědého oleje.

Surové produkty se spojí a čistí rychlou chromatografií na silikagelu (Kieselgel 9385, H), čímž se získá 0,55 g bleděžluté pěny, která se rozpustí ve 2 ml absolutního ethanolu a přidá se 0,6 ml 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, čímž se získá čirý roztok o pH 3. Přidá se ještě 10 ml ethylacetátu a potom 60 ml bezvodého etheru, čímž vznikne bílá sraženina, která se rozetře s 3 x 70 ml bezvodého etheru, směs se zfiltruje a pevný podíl se suší ve vakuu při teplotě místnosti, po usušení při teplotě 75 °C se získá 0,484 g produktu ve formě bílého prášku s teplotou tání 90 až 150 °C.

Rf = 0,45 při použití systému L.

Analýza pro C^H^gN-^C^S . HC1 vypočteno C 51,0, H 6,1, N 12,7 % nalezeno C 50,7, H 5,9, N 12,3 %.

Příklad 15

3-(2-aminoethyl)-N-(1-methylethyl)-lH-indol-5-methansulfonamid ve formě adiční soli s kyselinou maleinovou v poměru 2 : 3

a) N-(1-methylethyl)-4-nitrobenzenmethansulfonamid

Obdobným způsobem jako v příkladu 9a se uvede do reakce 5 g 4-nitrobenzenmethansulfonylchloridu s 5,63 ml isopropylaminu, čímž se po krystalizací z ethanolu získá 4,14 g produktu s teplotou tání 146 až 147 °C.

b) 4-amino-N-(1-methylethyl)benzenmethansulfonamid

Obdobným způsobem jako v příkladu 9b se produkt z předchozího stupně hydrogenuje v ethanolu, čímž se po krystalizací z isopropanolu získá 2,45 g výsledného produktu s teplotou tání 105 až 107 ’C.

c) 4-hydrazino-N-(1-methylethyl)benzenmethansulfonamidhydrochlorid

Obdobným způsobem jako v příkladu 9c se produkt z předchozího stupně diazotuje a potom redukuje, čímž se získá výsledný produkt jako 1,5 g bílého prášku s čistotou 79 % podle titrace jodistanem.

Rf = 0,36 při použití systému A.

d) 3-(2-aminoethyl)-N-(1-methylethyl)-lH-indol-5-methansulfonamid ve formě adiční soli s kyselinou maleinovou v poměru 2:3.

Směs 1,5 g produktu z předchozího stupně a 0,7 g 4-chlorbutanaldimethylacetalu se ve směsi 35 ml ethanolu a 5 ml vody 30 minut zahřívá na teplotu 50 °C. Potom se přidá 0,97 g octanu amonného a směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá suspenze se potom zředí 200 ml vody a pevný podíl se odfiltruje. Filtrát se promyje 3 x 50 ml ethylacetátu a promývací kapalina se odloží. Vodná vrstva se alkalizuje přidáním 30 g pevného uhličitanu draselného a směs se extrahuje 4 x 50 ml ethylacetátu. Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se chromatografuje při použití systému B, 0,2 g tryptaminu se rozpustí v 5 ml ethanolu, přidá se roztok

78,5 mg kyseliny maleinové v 5 ml ethanolu a roztok se odpaří na světle hnědý pryžovitý produkt. Rozetřením tohoto produktu s 3 x 5 ml isopropanolu se získá 0,21 g produktu jako světle hnědý prášek s teplotou tání 150 až 152 °C.

Rf = 0,30 při použití systému H.

Analýza pro ^C14^H21^N3°2^S · ^X'^{5 c}4^H4°4 vypočteno C 51,2, H 5,8, N 9,0 % nalezeno C 50,9, H 5,9, N 8,6 %.

Příklad 16

3-(2-aminoethyl)-N-ethyl-lH-indol-5-methansulfonamidmaleáthemihydrát ve formě adičního produktu s diethyletherem v poměru 10 : 10 : 5 : 1

a) 4-amino-N-ethylbenzenmethansulfonamid

Roztok 4,35 g N-ethyl-4-nitrobenzenmethansulfonamidu ve 120 ml teplého ethanolu se přidá k 0,75 g předem redukovaného 10% oxidu paladia na aktivním uhlí ve formě 50% pasty s vodou ve 25 ml ethanolu a směs se hydrogenuje při atmosférickém tlaku. Absorbuje se celkem 1 400 ml vodíku, příjem vodíku ustane po 20 minutách. Suspenze se zfiltruje a katalyzátor se promyje 100 ml methanolu a 100 ml ethanolu. Filtráty a promývací kapalina se spojí a odpaří, čímž se získá 2,0 g šedé pevné látky, která se nechá krystalizovat ze 120 ml isopropanolu, čímž se získá 1,48 g produktu jako krémové mikrokrystalky s teplotou tání 161 až 164 °C.

b) N-ethyl-4-hydrazinobenzenmethansulfonamidhyrdochlorid

1,01 g dusitanu sodného ve 12 ml vody se pomalu přidá k míchané suspenzi 3,14 g produktu z předchozího stupně ve 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové s teplotou -5’C, přičemž v průběhu přidání se teplota udržuje pod 0 °C. Výsledná směs se ještě 15 minut míchá při teplotě -5 °C, potom se pomalu přidá k míchanému roztoku 16,52 g chloridu cínatého ve 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové s teplotou -5 °C, přičemž v průběhu přidávání se teplota udržuje pod 0 °C.

Směs se nechá zteplat v průběhu 1 hodiny na teplotu místnosti, vzniklá suspenze se zfiltruje a pevný podíl se promyje etherem, čímž se získá 2,06 g produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 169 až 170 °C.

c) 3—(2-aminoethyl)-N-ethyl-lH-indol-5-methansulfonamidmaleáthemihydrát ve formě adičního produktu s diethyletherem v poměru 10 : 10 : 5 : 1

Roztok 0,425 g produktu z předchozího stupně a 0,244 g

4-chlorbutanaldimethylacetalu ve 20 ml směsi ethanolu a vody v poměru 5 : 1 se míchá 40 minut při teplotě 50 °C. Přidá se

0,7394 g octanu amonného a potom se pH roztoku upraví na hodnotu 4 přidáním kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem.

Světlehnědá směs se zředí 200 ml vody a potom se promyje 3 x 100 ml ethylacetátu. Vodný roztok se alkalizuje pevným uhličitanem draselným a potom se extrahuje 4 x 100 ml ethylacetátu. Při následném odpaření organickch extraktů, vysušených síranem hořečnatým se získá 0,38 g hnědé pěny, která se čistí chromatograf ií při použití systému N, čímž se získá 0,1435 g tryptaminu ve formě světle hnědého pryžovítého materiálu.

Roztok 0,1435 g této báze ve 2 ml methanolu se smísí s roztokem 0,05916 g kyseliny maleinové ve 2 ml methanolu. Čirý roztok se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá světlehnědý pryžovitý materiál, který se rozetře s bezvodým diethyletherem, čímž se získá 0,09 g produktu ve formě krémového prášku s teplotou tání 139 až 142 °C.

Rf = 0,4 při použití systému H.

Analýza pro C₁₃H_igN₃O₂S . C₄H₄O₄ . 0,5 H₂O . 0,1 C₄H₁₀O

-25CZ 280529 B6 vypočteno C 50,5, H 6,1, N 10,2 % nalezeno C 50,1, H 5,8, N 9,4 %.

Příklad 17

3-(2-aminoethyl)-lH-indol-5-methansulfonamidhydrochlorid

a) 4-aminobenzenmethansulfonamid

Suspenze 7,11 g 4-nitrobenzenmethansulfonamidu a 1,4 g 5% oxidu paladia na aktivním uhlí v 1,1 litru ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku. Reakce je ukončena po příjmu 2,5 litrů vodíku, katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 4,72 g pevného produktu. Po překrystalování vzorku produktu z ethanolu se získá analyticky čistý materiál s teplotou tání 166 °C za pěnění.

b) 4-hydrazinobenzenmethansulfonamidhydrochlorid

Roztok 1,12 g dusitanu sodného v 10 ml vody se po kapkách za míchání v průběhu 10 minut přidá k pastě 3,0 g produktu z předchozího stupně ve 4,8 ml kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až -5 °C. Směs se zchladí na -5 °C a v průběhu 10 minut se po jednotlivých podílech přidá za energického míchání k roztoku 5,02 g siřičitanu sodného a 5 g octanu sodného ve 40 ml vody při teplotě 0 až -5 °C. Po 20 minutách se směs v průběhu 1 hodiny nechá zteplat na teplotu místnosti a potom se 1 hodinu zahřívá na teplotu 75 až 85 °C. Roztok se zfiltruje a okyselí 5,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, zahřeje se na 80 až 85 °C a potom se přidá ještě 28 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Potom se roztok zchladí a produkt se oddělí, čímž se získá 2,15 g krémově zbarvené pevné látky, která se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Rf = 0,6 a 0,9 (menší podíl) při použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1:4.

c) 3-/2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl/-lH-indol-5-methansulfonamid

Směs 0,058 g 2-(4,4-diethoxybutyl)-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu, 0,51 g produktu z předchozího stupně a 20 ml 50% vodného roztoku kyseliny octové se zahřívá do vzniku žlutého roztoku, který se potom vaří 2 hodiny pod dusíkem. Směs se zchladí a extrahuje se 5 x 25 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí 3 x 30 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří na pryžovitý materiál, z něhož se po rozetření s etherem získá 0,57 g krémové zbarvené pevné látky. Tato látka se chromátografuje při použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá pryžovitý produkt, který po rozetření s etherem tuhne. 0,29 g tohoto mateirálu se ve formě cetonového roztoku nanese na desku PLC (Měrek Kieselgel 60 F254, 20 x 20 cm), jako eluční činidlo se dvakrát po sobě užije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:1. Čistý indol se izoluje ze stacionární fáze Soxhletovou extrakcí etherem 24 hodin. Odpařením rozpouštědla se získá pryžovitý produkt, z něhož se po rozetření s ethylacetátem získá výsledný produkt, jako kré-26CZ 280529 B6 mově zbarvená pevná látka s teplotou tání 186 až 188 °C, výtěžek je 32 mg.

d) 3-(2-aminoethyl)-lH-indol-5-methansulfonamidhydrochlorid

0,3 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 8 ml 38% roztoku methylaminu na čirý žlutý roztok, který se nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný pryžovítý produkt se dvakrát rozpustí vždy v 8 ml ethanolu a roztok se odpaří, potom se materiál rozpustí v 5 ml methanolu a roztok se zfiltruje. Filtrát se smísí s etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a zředí 50 ml ethylacetátu. Vyloučí se pryžovitá pevná látka, která se v methanolovém roztoku nanese na PLC-plotnu (Měrek Kieselgel 60, 20 x 20 cm) a jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, isopropanolu, vody a 0,88% amoniaku v poměru 25 : 15 : 8 : 2. Sulfonamid se ze stacionární fáze extrahuje 6 x 10 ml methanolu. Methanolový roztok se zfiltruje a odpaří na pryžovitý materiál, který se rozpustí v ethylacetátu, roztok se zfiltruje k oddělení oxidu křemičitého a potom se přidá etherový roztok kyseliny chlorovodíkové. Výsledný produkt se vyloučí, čímž se získá 25 mg produktu jako krémově zbarvená pevná látka s teplotou tání 237 až 239 °C za rozkladu.

Rf = 0,37 při použití systému L.

Analýza pro ^C11^H15^N3°2^S · ^HC1 vypočteno C 45,6, H 5,6, N 14,5 % nalezeno C 45,5, H 5,6, N 13,5 %.

Příklad 18

3-(2-aminoethyl)-lH-indol-5-methansulfonamidmaleát

a) Fenylmethyl /2-/5-/(aminosulfonyl)methyl/-lH-indol-3-yl/ethyl/karbamát

Roztok 1,38 g produktu z příkladu 17c a 0,72 ml hydrazinhydrátu v 80 ml ethanolu a 20 ml ethylacetátu se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se směs zchladí na teplotu místnosti a výsledná žlutá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se promyje 2 x 30 ml nasyceného uhličitanu draselného, rozpouštědlo se odpaří a surová volná báze, která je identická s produktem z příkladu 17d se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Suspenze volné báze v 50 ml 2N uhličitanu sodného se smísí s 1 ml benzylchlormravenčanu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se extrahuje 4 x 30 ml ethylacetátu, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,7 g surového produktu ve formě černého oleje, který se čistí chromatografií na sloupci při použití systému M, čímž se získá 0,6 g oleje. Krystalizací ze 40 ml chloroformu se získá 0,4 g produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 74 až 75 °C.

b) 3-(2-aminoethyl)-lH-indol-5-methansulfonamidmaleát

-27CZ 280529 B6

0,14 g produktu ze stupně a) se hydrócfénuje v 10 ml methanolu při použití 0,08 g předem redukovaného 10% oxidu paladia na aktivním uhlí tak dlouho, až ustane příjem vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se čistí chromatografii při použití systému F, čímž se získá 0,057 g tryptaminu ve formě oleje, k němž se přidá 0,026 g kyseliny maleinové ve směsi 5 ml ethanolu a 1 ml methanolu. Rozpouštědlo se odpaří a výsledný olej se nechá krystalizovat ze 2 ml absolutního ethanolu, čímž se získá 0,03 g produktu jako světle hnědá pevná látka s teplotou tání 174 až 175 °C.

Rf = 0,37 při použití systému L.

Analýza pro C^H^N^C^S . C₄H₄O₄ vypočteno C 48,8, H 5,2, N 11,4 % nalezeno C 48,6, H 5,2, N 10,7 %.

Příklad 19

3-/2-(methylamino)ethyl/-lH-indol-5-methansulfonamidmaleát

a) 4-/2-(3-kyanopropyliden)hydrazino/benzenmethansulfonamid

Hustá suspenze 0,32 g produktu z příkladu 17b ve 2 ml vody se míchá při teplotě místnosti a současně se přidává roztok 0,26 g 3-kyanopropanaldimethylacetalu v 1 ml methanolu a potom ještě pět kapek 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se ještě 3 hodiny míchá, výsledná špinavě bílá pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 20 °C, čímž se získá 0,31 g produktu s teplotou tání 175 až 176 °C.

b) 3-(kyanomethyl)-lH-indol-5-methansulfonamid

Suspenze 3,1 g produktu z předchozího stupně a 30 g polyfosfátového esteru v 60 ml chloroformu se 10 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se směs vlije do ledu a výsledná směs se extrahuje 4 x 20 ml chloroformu. Organické extrakty se spojí, vysuší a rozpouštědlo se odpaří, výsledný olej se čistí chromatografii při použití systému G, čímž se získá 0,32 g produktu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 184 až 185 °C.

c) 3-/2-(methylamino)-ethyl/-lH-indol-5-methansulfonamidmaleát

Roztok 0,21 g produktu z předchozího stupně ve 20 ml 30% ethanolového roztoku methylaminu se hydrogenuje při použiti 0,4 g předem redukovaného 10% oxidu paladia na aktivním uhlí ve formě 50% vodné pasty v 10 ml ethanolu při teplotě místnosti 3 hodiny za atmosférického tlaku. Potom se katalyzátor odfiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří na olej.

Chromatografii při použití systému N a O se získá 0,18 g volné báze ve formě bílé pevné látky, která se rozpustí v 10 ml horkého ethanolu a k roztoku se přidá 0,1 g kyseliny maleinové ve 3 ml ethanolu.

-28CZ 280529 B6

Potom se přidává 10 ml etheru, čímž vznikne zakalený roztok. Při jeho zchlazení se vysráží 75 mg výsledného produktu jako krémově zbarvený prášek s teplotou tání 153 až 154 °C.

Rf = 0,27 při použití systému 0.

Analýza pro ^ci2^H17^N3°2^S . C₄H₄O₄ vypočteno C 50,4, H 5,0, N 11,0 % nalezeno C 50,0, H 5,4, N 10,8 %.

Příklad 20

3-/2-(ethylamino)ethyl/-lH-indol-5-methansulfonamidhydrochloridhemihydrát jako adiční produkt s ethanolem v poměru 5 : 5 : 2,5 : 1

Roztok 0,32 g produktu z příkladu 19b ve 30 ml 33% ethanolového roztoku ethylaminu se hydrogenuje při použití 0,4 g předem redukovaného 10% oxidu paladia na aktivním uhlí ve formě 50% vodné pasty v 10 ml přes noc při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Potom se katalyzátor odfiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří na 0,30 g oleje. Chromatografií při použití systému 0 se získá 0,28 g volné báze ve formě pěny. K roztoku 0,28 g tryptaminu ve směsi 10 ml absolutního ethanolu a 10 ml methanolu se za chlazení ledem přidává až do pH 1 ethanolový roztok kyseliny chlorovodíkové, potom se přidá ještě 20 ml etheru a výsledná suspenze se nechá stát přes noc v chladicím zařízení. Výsledný produkt se odfiltruje, čímž se získá 0,24 g produktu ve formě bílého prášku s teplotou tání 143 až 144 °C.

Rf = 0,48 při použití systému O.

Analýza pro C^H^gN-jC^S . HC1 . 0,5 H₂O . 0,2 C₂HgO vypočteno C 47,9, H 6,7, N 12,5 % nalezeno C 48,1, H 6,3, N 12,4 %.

Příklad 21

3-/2-(dimethylamino)ethyl/-lH-indol-5-methansulfonamidhydrochlorid, jako adiční produkt s isopropanolem v poměru 10 : 10 : 1,5

Roztok 0,2 g produktu z příkladu 19b ve 20 ml směsi methanolu a dimethylaminu v poměru 1 : 1 se hydrogenuje při použití 0,4 g předem redukovaného 10% oxidu paladia na aktivním uhlí ve formě 50% vodné pasty v 10 ml methanolu 5 hodin při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří na olej. Chromatografií při použití systému B se získá 0,16 g tryptaminu ve formě bílé pěny. K chladnému roztoku se za chlazení ledovou lázní po kapkách přidá ethanolový roztok kyseliny chlorovodíkové do pH 4, čímž dojde k vysrážení 0,14 g produktu ve formě bílého prášku s teplotou tání 237 až 239 °C.

-29CZ 280529 B6

Rf - 0,23 při použití systému B.

Analýza pro C₁₃H_igN₃O₂S . HC1 . 0,15 C₃HgO vypočteno C 49,4, H 6,5, N 12,9 % nalezeno

C 49,1, H 6,5, N 12,6 %.

Příklad 22

N-methyl-3-/2-(methylamino)ethyl/-lH-indol-5-methansulfonamid ve formě adičního produktu s kyselinou maleinovou a ethanolem v poměru 10 : 10 : 1

Roztok 0,9 g produktu z příkladu 2b ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá k suspenzi 0,9 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se dvě hodiny vaří pod zpětným chladičem. Výsledná suspenze se zchladí, za chlazení ledem se přidá nasycený roztok uhličitanu draselného, směs se extrahuje 3 x 25 ml methanolu a extrakt se odpaří. Zbylý olej se čistí chromatografií při použití systému K, čímž se získá 0,37 g tryptaminu ve formě oleje. Tento olej se rozpustí v 5 ml absolutního ethanolu a přidá se 2,6 ml, 0,5M ethanolového roztoku kyseliny maleinové. Dojde k vyloučení lepkavé sraženiny. Potom se přidává po kapkách methanol tak dlouho, až vznikne čirý roztok, který se potom odpaří za sníženého tlaku na objem přibližně 1 ml, čímž dojde ke krystalizací 0,2 g produktu ve formě špinavě bílé pevné látky s teplotou tání 123 až 124 °C.

Rf = 0,32 při použití systému K.

Analýza pro C₃₃H_igN₃O₂S . C₄H₄O₄ . 0,1 C₂H₆ vypočteno C 51,4, H 5,9, N 10,45 % nalezeno C 51,0, H 5,8, N 10,1 %.

Příklad 23

N-methyl-3-/2-(methylamino)ethyl/-lH-indol-5-methansulfonamid

a) 3-(2-chlorethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

Roztok 0,25 g produktu z příkladu 6a ve 3 ml chloroformu se přidá k roztoku 2,5 g polyfosfátového esteru ve 2 ml chloroformu a roztok se zahřívá za míchání 5 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Barva roztoku se změní na tmavěžlutou. Potom se roztok zchladí a vlije do směsi 20 g ledu a 5 ml chloroformu a výsledná směs se promíchá. Vodná fáze se upraví na pH 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 4 x 20 ml chloroformu a extrakty se vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 0,677 g 3-chlorethylindolu ve formě světle hnědého viskosního oleje, které se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

-30CZ 280529 B6

Rf = 0,58 pro hlavní složku a 0,64 pro vedlejší složku při použití systému P.

b) N-methyl-3-/2-(methylamino)ethyl/-lH-indol-5-methansulfonamid

0,677 g produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 25 ml 33% roztoku methylaminu v ethanolu a roztok se zahřívá 16 hodin v ocelovém autoklávu na 80 až 90 ’C. Tmavě žlutý roztok se potom odpaří na 1,25 g světle hnědého oleje, který se chromátografuje při použití systému J, čímž se získá 0,039 g produktu ve formě světle žluté sklovité látky. Podle NMR-spektra a t.l.c. je možno prokázat, že produkt je totožný s produktem z příkladu 22.

Rf = 0,4 při použití systému L.

Příklad 24

3-(2-aminoethyl)-lH-indol-5-methansulfonamidhemisukcinát

Směs 10,0 g produktu z příkladu 17b a 6,23 g 4-chlorbutanaldimethylacetalu ve směsi 260 ml ethanolu a 53 ml vody se míchá 1,5 hodiny při teplotě 50 °C. Potom se přidá 8,69 g octanu amonného a výsledná mléčná suspenze se za míchání vaří 3,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se směs zchladí a odpaří ve vakuu na objem přibližně 30 ml. Oranžový zbytek se dělí mezi 800 ml 5N uhličitanu draselného a 3 x 500 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 200 ml 5N uhličitanu draselného a 200 ml vody. Organický roztok se potom suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získaný hnědý olej se chromatografuje při použití systému J, čímž se získá 2,12 g hnědého oleje, který pomalu krystalizuje.

Podíl 1,0 g tohoto materiálu se rozpustí ve 25 ml vroucího ethanolu a roztok se přidá k horkému roztoku 0,22 g kyseliny jantarové v 15 ml ethanolu. pevný podíl, který při zchlazení vykrystalizuje, se promyje 3 x 10 ml ethanolu a potom se suší 6 hodin ve vakuu při teplotě 35 °C, čímž se získá výsledný produkt ve formě 1,18 g špinavě zbarvených mikrokrystalků s teplotou tání 230 až 231,5 °C za pěnění. Podle NMR-spektra a t.l.c. je možno prokázat, že produkt je totožný s produktem z příkladu 17b.

Rf = 0,17 při použití systému J.

Příklad 25

3-/2-(methylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidmaleát . 0,25 H₂0

a) 3-/2-(formylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

Směs 0,534 g produktu z příkladu lc ve formě volné báze a 0,211 g N-formylimidazolu se míchá ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu celkem 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se pak dělí mezi 50 ml chloroformu a 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se alkalizuje na pH 9 při použití 2N hydroxidu sodného a potom se extrahuje 2 x 50 ml ethyl

-31CZ 280529 B6 acetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá bleděžlutý pryžovitý produkt, který se chromatografuje při použití systému J, čímž se získá 0,35 g výsledného produktu ve formě bezbarvé pryžovité látky.

Rf = 0,81 při použití systému J.

b) 3-/2-(methylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidmaleát . 0,25 H₂O

K míchané suspenzi 0,77 g lithiumaluminiumhydridu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v proudu dusíku přidá 0,3 g produktu z předchozího stupně v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklá suspenze se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se ke směsi, chlazené ledem přidá 1 ml vody a 9 ml tetrahydrofuranu a vzniklá suspenze se zfiltruje přes vrstvu Hyflo. Odpařením filtrátu se získá bleděžlutý pryžovitý materiál, který se chromatografuje při použití systému J, čímž se získá 0,15 g tryptaminu ve formě bezbarvé pryže. Tento materiál se rozpustí ve 2 ml horkého 2-propanolu a přidá se roztok 0,062 g kyseliny maleinové v 1 ml ethanolu. Po zchlazení se vysráží 0,18 g produktu ve formě špinavěbílého prášku s teplotou tání 122 až 124 °C, produkt je totožný s produktem z příkladu 22.

Příklad 26

3-/2-(ethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid ve formě adičního produktu s kreatininem a kyselinou sírovou v poměru 1 : 1 : 1

Směs 0,2 g produktu z příkladu 7 a 0,044 g acetaldehydu se míchá 15 minut v 10 ml methanolu. K bledéžlutému roztoku se přidá 0,062 g kyanoborohydridu sodíku a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se přidají 2 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří za sníženého tlaku na objem přibližně 2 ml. Přidá se 20 ml vody a roztok se promyje 25 ml ethylacetátu. Fáze se oddělí, přidá se 5 g uhličitanu draselného a vodná fáze s uhličitanem draselným se potom extrahuje 2 x 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří na bleděžlutý pryžovitý produkt, který se chromatografuje při použití systému J, čímž se získá 0,08 g produktu ve formě bezbarvé pryže. Tento produkt se rozpustí ve 4 ml ethanolu s obsahem 0,5 ml vody a přidá se 0,14 ml 2M roztoku kreatininu a kyseliny sírové v poměru 1:1. Po zchlazení dojde k vyloučení výsledného produktu ve formě 0,089 g bílého prášku s teplotou tání 197 až 198 ’C.

Rf = 0,37 při použití systému J.

Analýza pro ^ci4^H21^N3°2^S . C4H₇N₃O . H₂SO₄ vypočteno C 42,7, H 6,0, N 16,6 % nalezeno C 42,6, H 5,9, N 16,5 %.

-32CZ 280529 B6

Příklad 27

3—(3—aminopropyl)—N—methyl—1H—indol—5—methansulfonamid ve formě adičního produktu s kyselinou chlorovodíkovou, vodou a etherem v poměru 100 : 100 : 85 : 11

a) 2-(5,5-dimethoxypentyl)-lH-isoindol-1,3(2H)-dion

Směs 0,48 g ftalimidu draslíku a 0,50 g 5-brompentanal dimethylacetalu ve 3 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 5 hodin při teplotě 90 °C a potom se směs nechá zchladnout. Výsledná žlutá suspenze se potom dělí mezi 30 ml vody a 3 x 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu.

Výsledný bleděžlutý olej se čistí rychlou chromatografií (Kieselgel 9385, ether), čímž se získá 0,33 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 34,5 až 37 °C.

b) 3-/3-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoidol-2-yl)propyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

Suspenze 2,55 g produktu z předchozího stupně a 2,50 g produktu z příkladu lb ve 200 ml 10% vodného roztoku kyseliny octové se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se 1,25 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Žlutá pryžovitá suspenze se nechá zchladnout a potom se extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu, vysuší se síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu 3,59 g oranžové pěny. Tento materiál se užije ve stupni c). Část tohoto materiálu 0,50 g pěny se chromatografuje při použití systému G, čímž se získá surový výsledný produkt ve formě 0,14 g oranžové pěny, která z běžných organických rozpouštědel nekrystalizuje. Teplota tání tohoto produktu je 58 až 66 °C.

Rf = 0,37 při použití systému Q.

c) 3-(3-aminopropyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid jako adiční produkt s kyselinou chlorovodíkovou, vodou a etherem v poměru 100 : 100 : 85 : 1

3,0 ml hydrazinhydrátu se za míchání přidá k suspenzi 2,90 g produktu z předchozího stupně v 90 ml ethanolu za současného varu pod zpětným chladičem a za míchání a potom se směs ještě 3 hodiny míchá. Po zchlazení se žlutá suspenze odpaří ve vakuu a výsledný žlutý produkt se dělí mezi 150 ml 2N hydrogenuhličitanu sodného a 3 x 150 ml ethylacetátu. Organické roztoky se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu.

1,06 g výsledné žluté pěny se chromatografuje při použití systému J, čímž se získá 0,45 g oranžového pryžovitého produktu.

0,39 g tohoto produktu se rozpustí v 5 ml absolutního ethanolu a přidá se 1 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Míchaný roztok se zředí přibližně 80 ml bezvodého etheru a vysrážený pevný podíl se odfiltruje, promyje se 4 x 15 ml bezvodého etheru a suší.

-33CZ 280529 B6

Pevný podíl se ještě třikrát znovu vysráží z přibližně 15 ml absolutního ethanolu, čímž se získá výsledná sůl jako 0,085 g hygroskopické hnědé pevné látky s teplotou tání 212 až 215 °C, která se pomalu mění na pryžovitý materiál.

Rf = 0,2 při použití systému J.

Analýza pro C₁₃H₁₉N₃O₂S . HC1 . 0,85 H₂O . 0,11 C₄H_1QO vypočteno C 47,3, H 6,7, N 12,3 % nalezeno C 47,8, H 6,7 N 12,3 %.

Příklad 28

Fenylmethyl-/2-/5-//(methylamino)sulfonyl/methyl/-lH-indol-3-yl/ethyl/karbamát mg hydridu sodíku ve formě 80% disperze v oleji se za míchání přidá ke 150 mg produktu z příkladu 18a ve 3 ml bezvodého dimethylformamidu pod dusíkem za chlazení ledem. Suspenze se míchá 1/2 hodiny při tpelotě místnosti a potom se zchladí v ledu. Přidá se 0,03 ml methyljodidu a roztok se míchá 7 hodin při teplotě místnosti, po 3 hodinách se přidá ještě 0,03 ml methyljodidu. Roztok se dělí mezi 30 ml vody a 4 x 20 ml methylacetátu. Organické roztoky se spojí, promyjí se 4 x 20 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. 140 mg takto získaného hnědého oleje se chromatografuje při použití systému E, čímž se získá 16 mg výsledného karbamátu ve formě hnědého oleje. Podle NMR-spektra a t.l.c. je produkt totožný s produktem z příkladu 2b.

Rf = 0,35 při použití systému E.

Příklad 29

3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

K roztoku 0,1 g produktu z příkladu 5b a 0,19 g hexahydrátu chloridu kobaltnatého v 5 ml ethanolu se přidá 0,15 g hydroborátu sodného a výsledná suspenze se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Potom se suspenze vlije do 10 ml 2N zředěné kyseliny chlorovodíkové. Při t.l.c. při použití systému F je možno prokázat, že roztok obsahuje složku o Rf =0,26, totožnou se vzorkem produktu z příkladu lc.

Příklad 30

N-methyl-3-/2-(fenylmethylidenamino)ethy1/-1H-indol-5-methansulfonamid jako adični produkt s vodou a etherem v poměru 4:1:1

Směs 0,536 g produktu z příkladu lc ve formě volné báze, 0,232 g benzaldehydu a 3 g molekulového síta 3A ve 20 ml ethanolu se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se roztok 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, potom se zfiltruje přes prostředek Hyflo. Filtrát se odpaří a odparek se rozetře s 25 ml etheru,

-34CZ 280529 B6 čímž se získá 0,6 g produktu ve formě špinavě bílého prášku s teplotou tání 130 až 132 °C.

Analýza pro C₁₉H₂₁N₃O₂S . 0,25 H₂0 . 0,25 C₄H_1QO vypočteno C 63,5, H 6,4, N 11,1 % nalezeno C 63,4, H 6,0, N 11,1 %.

Příklady farmaceutických prostředků

Tablety

Tablety je možno připravit obvyklými postupy, například přímým lisováním nebo pomocí granulace za vlhka.

A. Přímé lisování složka mg/tableta účinná složka10,0 mikrokrystalická celulosa USP188,5 stearan horečnatý BP1,5 celkem200,0

Účinná složka se nechá projít vhodným sítem, smísí se s pomocnými látkami a lisuje na tablety s průměrem 7 mm.

Tablety s odlišným obsahem účinné složky je možno připravit tak, že se změní celková hmotnost tablety a potom se užije jiného průměru tablety.

B. Granulace za vlhka složka mg/tableta účinná složka 10,0 laktosa BP 143,5 škrob BP 30,0 předem želatinovaný kukuřičný škrob BP 15,0 stearan hořečnatý BP 1,5 celkem 200,0

Účinná složka se nechá projít vhodným sítem a potom se mísí s laktosou, škrobem a předem želatinovaným kukuřičným škrobem. Přidá se vhodný objem čištěné vody a směs se granuluje. Po usušení se granule protlačí sítem a mísí se stearanem hořečnatým. Potom se granule lisují na tablety s průměrem 7 mm.

-35CZ 280529 B6

C. Tablety pro vstřebání ústní sliznicí

složka	mg/tableta
účinná složka laktosa BP sacharosa BP hydroxypropylmethylcelulosa stearan hořečnatý BP	10,0 86,8 86,7 15,0 1,5
celkem	200,0

Účinná složka se nechá projít vhodným sítem a potom se smísí s laktosou, sacharosou a hydroxypropylmethylcelulosou. Přidá se vhodné množství čištěné vody a směs se granuluje. Po usušení se granule protlačí sítem a smísí se stearanem hořečnatým. Potom se směs lisuje na tablety vhodného průměru. Tyto tablety je možno opatřit povlakem filmu při použití vhodného materiálu, například hydroxypropylmethylcelulosy při použití běžných postupů. Tablety je také možno povlékat cukrem.

Kapsle složka mg/kapsle účinná složka škrob 1500* stearan hořečnatý BP

10,0

89,0

1,0 celkem

100,0

Forma přímo lisovatelného škrobu.

Účinná složka se prošije a smísí se s pomocnými látkami. Směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny č. 2 při použití vhodného zařízení. Odlišné dávky je možno připravit tak, že se změní hmotnost celé směsi a v případě potřeby také velikost kapsle.

Sirup

složka	mg/5 ml
účinná složka sacharosa BP glycerol BP pufr chuťová látka barvivo konzervační prostředek destilovaná voda	10,0 2 750,0 500,0 podle potřeby do 5,0 ml

-36CZ 280529 B6

Účinná složka, pufr, chutové látky, barvivo a konzervační prostředek se rozpustí v malém množství vody a přidá se glycerol. Zbytek vody se zahřeje k rozpuštění sacharosy a roztok se zchladí. Oba roztoky se spojí, objem se doplní a získaný sirup se zfiltruje.

Čípky účinná složka

Witepsol H15*

10,0 mg do 1,0 g

Adeps solidus Ph. Eur. s příslušnou čistotou.

Suspenze účinné složky v roztavené základní hmotě se plní při použití příslušného zařízení do forem na čípky s hmotností 1 9·

Injekční roztok pro nitrožilní podání složka g/100 ml účinná složka 0,2 chlorid sodný BP podle potřeby voda pro injekční použití BP do 100,00

Chlorid sodný je možno přidat k dosažení isotonicity roztoku, pH je možno upravit při použití kyseliny nebo zásady tak, aby bylo dosaženo optimální stálosti roztoku a/nebo aby bylo usnadněno rozpuštění účinné složky. Je možno užít také obvyklé pufry.

Roztok se připraví, zfiltruje a plní do ampulí příslušné velikosti, které se uzavřou zatavením. Roztok se sterilizuje zahříváním v autoklávu.

Roztok je možno také sterilizovat filtrací a potom plnit za sterilních podmínek do sterilních ampulí. Roztok je také možno plnit pod dusíkem nebo jiným vhodným plynem.

Balení pro inhalaci složka mg/balení mikronisovaná účinná složka 1,0 laktosa BP 39,0

Účinná složka se mikronizuje ve vysokoenergetickém mlýnu na jemné částice a potom se smísí ve vysokoenergetickém mísicím zařízení s běžným typem laktosy, která se užívá pro výrobu tablet. Prášková směs se plní na příslušném zařízení do želatinových kapslí č. 3. Obsah balení je možno podat při použití zařízení pro inhalaci prášku, například Glaxo Rotahaler.

-37CZ 280529 B6

Aerosolové balení pod tlakem s odměřenou dávkou složka mg/dávka mg/balení mikronizovaná účinná složka kyselina olejová BP trichlorfluormethan-BP dichlorfluormethan BP

0,500

0,050

22,250

62,2

120,0

12,0

5,34

14,92

Účinná složka se mikronizuje ve vysokoenergetickém mlýnu. Kyselina olejová se smísí s trichlorfluormethanem při teplotě 10 až 15 ”C a do roztoku se přidá prášková účinná složka v mísícím zařízení s vysokou střihovou energií. Suspenze se odměří do hliníkových aerosolových nádobek, opatřených vhodným dávkovacím ventilem, kterým je možno na jedno stisknutí rozprášit 85 mg suspenze a potom se ventilem do nádobky naplní dichlordifluormethan.

Ve shora uvedených příkladech je účinnou složkou s výhodou 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid, který může mít formu soli, přijatelné z fyziologického hlediska, například hydrochloridu nebo sukcinátu.

Claims

1. Indolové deriváty obecného vzorce I kde

R₃ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku,

R₃ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R₄ a R₅, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo propenyl nebo tvoří tyto symboly společně benzylidenovou skupinu a

Alk znamená alkylenový řetězec o 2 nebo 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma alkylovými zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska a jejich solváty, například hydráty.

2. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R₃ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R₂ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části.

3. Indolové deriváty obecného vzorce I, podle nároků 1 nebo 2, v nichž R₃ znamená atom vodíku.

4. Indolové deriváty obecného vzorce I, podle nároků 1 až 3, v nichž R₄ a R₅, stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.

5. Indolové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, v nichž R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, R₂znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkenyl o 3 nebo 4 atomech uhlíku nebo aralkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, R₃ znamená atom vodíku a R₄ a R₅, stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.

6. Indolové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 5, v nichž R₃ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, R₂znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 nebo 4 atomech uhlíku, R₃ a R₄ znamenají atomy a R₅ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.

7. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a to 3-(2-(methylamino)ethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid, 3-(2-aminoethyl)-N,N-dimethyl-lH-indol-5-methansulfonamid,

3-(2-aminoethyl)-N-(2-propenyl)-lH-indol-5-methansulfonamid a fyziologicky přijatelné soli těchto sloučenin a jejich solváty.

8. Indolový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, 3-(2-ami- noethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid a jeho soli, přijatelné z fyziologického hlediska a solváty.

9. Indolový derivát podle nároků 1 až 8, v němž solí, přijatelnou z fyziologického hlediska je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fumarát, maleát nebo sukcinát.

10.Indolový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kterým je 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidhydrochlorid a 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidsukcinát.

11.Farmaceutický prostředek pro léčbu migrény, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden indolový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.