BG98438A - Производни на аскорбинова киселина,методи за тяхното получаване и приложение - Google Patents

Производни на аскорбинова киселина,методи за тяхното получаване и приложение Download PDF

Info

Publication number
BG98438A
BG98438A BG98438A BG9843894A BG98438A BG 98438 A BG98438 A BG 98438A BG 98438 A BG98438 A BG 98438A BG 9843894 A BG9843894 A BG 9843894A BG 98438 A BG98438 A BG 98438A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
ascorbic acid
atoms
amino
general formula
formula
Prior art date
Application number
BG98438A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62167B1 (bg
Inventor
Bozidar Suskovic
Vanja Vela
Mira Buncic
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of BG98438A publication Critical patent/BG98438A/bg
Publication of BG62167B1 publication Critical patent/BG62167B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на нови производни на аскорбиновата киселина, до техните кисели и алкални соли, както и до методите за тяхното получаване. Производните на аскорбиновата киселина се получават чрез редуциращо алкилиране на аскорбинова киселина, алкилиране на първични и вторични амини с халогенаскорбинова киселина и ацилиране на аскорбинова киселина.

Description

Производни на амино-аскорбинова киселина, методите за тяхното получаване и приложение
В продължение на наши' разработки за получаването на производните на аскорбиновата киселина в позиция Се (Югосл. пат. описание P-1852/88, Croat. Chim. Acta 62 (3), 537 544 (1989)) и разработките отнасящи се за връзките между структурата (Acta Cryst. С45. 269 - 273 (1989), Croat. Chem. Acta 64 (3) (1991)) и биологичната активност (Re. Exp. Med. 190. 443 - 449 (1990)) бяха получена нови производни на 6деокси-6-амино-аскорбинова киселина.
Настоящето изобретение се отнася до нови производни на амино-аскорбинова киселина с общата формула (I)
CHgNR'R <!:hor2
I където R’ = Н, Cj-Ci8 алкилови атоми, Сб циклоалкилови атоми, Сб-С12 арилови атоми, хетероилови атоми, които представляват хетеро циклично съединение, съдържащо в пръстена си кислород, сяра или азот, като хетероатом, R = С1-С18 алкилови атоми, С$ циклоалкилови атоми, C6-CJ2 арилови атоми, хетероилови атоми, които представляват хетероциклично съединение, съдържащо в пръстена си кислород, сяра или азот, като хетероатом, R’R” = CH2R3, където R3 = Ci-Cjs алкилови атоми, Cg циклоалкилови атоми, Сб-С12 арилови атоми, хетероилови атоми, които представляват хетероциклично съединение, съдържащо В пръстена си кислород, сяра или азот, като хетеро атом, т.е. R' = H, R = auuA, i2 е. R” = COR’, където R”’=H, CpCig алкилови атоми, Cg циклоалкилови атоми, Cg-Ci2 арилови атоми, хетероилови атоми, които представляват хетероциклично съединение, съдържащо в пръстена си кислород, сяра или азот, като хетероатом, R, Rl и R2=H или защитна група, която се отделя лесно в неутрална среда, такава като бензил. Новите съединения, които съдържат (не)субституирани амино- група образуват соли с киселини, като, когато R=Ri=R2 = H се образуват соли с основи. Незащитени съединения с формула (I) в неутралната среда се появяват под формата на двоен йон.
Нови производни на аскорбинова киселина (I), които са предмет на настоящето изобретение, могат да бъдат получени по няколко начина от съединенията с общата
формула (II)
където Х=халоген (Cl, Br, J) или амино (NH2). Когато
Х=халоген, R=Rj=6eH3UA, R2 = H, т.е. R=R1=R2 = бензил, a когато Х=амино, R=Ri=R2 = 6ogopog. Получени са нови съединения чрез няколко вида реакции, илюстрирани със следните схеми:
1. Редуциращо алкилиране
Редуциращо алкилиране означава третирането на алдехид или кетон с амоняк или първични, съответно вторични амини в присъствието на водород и катализатор за хидрогениране. Вместо водород и катализатор, могат да бъдат използвани други редуктори, такива като борохидриди и мравчена киселина. В настоящето изобретение редуциращото алкилиране се провежда с амино-асцорбинова киселина (II, X=NH2, R = Ri=R2=H) с различни алдехиди на R3CHO, което е илюстрирано със схемата 1:
Схема 1. Редуциращо алкилиране на амино-аскорбинова киселина
X = NH2
R = R1=R2 = H н3сно
Pd/C, Нг
ИЛИ
NaBH3R4
R’R” = (CH2R3)2 R=R1=R2=H
Редуциращо алкилиране се провежда във вода, като разтворител при температури 20 - 25 °C. Използваният редуктор е водород с катализатор 5% или 10% Pd/C или натриев борохидрид, където R4=H или CN. Когато се прилага кашалишична редукция, реакционното време е 1-2 часа, докато с борохидриди реакцията изисква 5-10 часа. Механизмът на редуциращото алкилиране илюстриран със схемата 1а
Схема 1а
R4CH + RNH,
ΊΙ
NR
RNH
I
R-iCH
I он
RNH
ϋ)
R5CH + R3CH
I II
Η Ο
RN(CH2R3)2 позволява получаването на моно- и дисубституирани производни на амино-аскорбинова киселина. В нашето изобретение открити и изолирани са само дисубституирани производни. Това предполага, че във втората си фаза, - реакцията на алкилиране се осъществява много бързо.
2. Алкилираща реакция
Моно- и дисубституирани производни на амино-аскорбинова киселина се получават чрез алкилиране на съответни първични и вторични амини, съгласно реакционната схема 2.
Схема 2. Алкилираща реакция
Х = Халоеен
R = H, Rj=R2 = бензил или R = Rj =R2 = бензил
I
R = H, Rj ~R.2 = бензил или R= Rj =R2 = бензил катализатор
CHgNR'R
I
R=R1 = R2 = H
В алкилиращите реакции са използвани първични и вторични амини с общата формула NHR’R, където R' и R са както вече описаните за съединенията с обща формула (I). В тази реакция алкилиращият реагент е халоген-аскорбинова киселина с общата формула (II). Поради това, че халогенаскорбиновата киселина има три хидроксилни групи в повече от които хидроксилните групи на диоловата система в позиции С2 и С3 са много реактивоспособни в алкална среда, необходимо е да се защити адекватно молекулата преди реакцията. С други думи, необходимо е да се изберат защитни групи, които се отделят в неутрална среда, такива като бензилова група. Защитната реакция се провежда в съответствие със схемата 2а.
Схема 2а. Защита на хидроксилните групи на халогенаскорбинова киселина.
II
II
Х = Халоген
R=R1=R2=H
X=Халоген R=R1=R2=H
Продуктът от реакцията зависи от моларното съотношение на реагентите. Ако за един мол халоген-аскорбинова киселина се използват два мола защитни реагенти, се получава съединението с общата формула (II), където ΙΙ^ΊΙχ Ge-няил, R2 = H, а ако се използват три мола или по-голям излишък от този реагент се получава напълно защитено съединение. Премахване на защитната способност на защитните групи се осъществява в неутрална среда, чрез каталитична редукция, както е илюстрирано на схема 2. Също така реакцията може да се проведе без изолиране на междинен продукт, чрез прибавяне на катализатор към реакционната смес след завършване на алкилирането, и след това чрез премахване на защитната способност (реакция в един съд) под водородна атмосфера, като се забелязва, че защитната група R2 в напълно защитеното съединение е трудно да бъде лишена от защитната и способност и затова в такива видове реакции се използват съединенията с общата формула (II), където бетвцл, R2=H.
3. Ацилираща реакция
Ацилираща реакция на амино група се осъществява чрез реагенти общоизвестни в химическата литература, такива като хлориди или анхидриди на киселини или активни естери на киселини, т.е. чрез реагентите с общата формула :
R5COR6 където Rs=H, алкил, циклоалкил, арил или хетероил, имащ значението, както е описано за формула (I) и Rg=Cl или
OCOR7, където 10=алкил или ORg, където R8 е групата известна в химията, като активна естерна група, напр. сукцинилова или бензотриазолилова.
Ацилиращата реакция е илюстрирана със схемата 3.
Схема 3. Ацилиране на амино- група
II
Ако реакцията на ацилиране на амин се провежда с мравчена киселина (R5=Rg=OH) или със смесен анхидрид на мравчена и оцетна киселини (Rs = H, R6 = OCOR7, R7 = CHg) се получава N-формил производно. Известно е, че при редуциращите условия N-формил производни могат да се преобразуват до съответните монометил амино-производни. Обаче аминоаскорбиновата киселина е показала, че образува ацилови производни, които са много стабилни при редуциращи условия. Например, формил амино-аскорбиновата киселина не се редуцира при налягане 80 bar и при 80 °C, а ациловите производни на амино-аскорбиновата киселина са далеч постабилни при високи температури отколкото аскорбиновата киселина. При споменатите условия, поддържани над 8 часа, хроматографското изследване не показва никакво разпадане на молекулата. Тъй като производните на ациламиноаскорбиновата киселина запазват тяхната редуцираща способност, те могат да бъдат използвани като антиоксиданти при температурите надвишаващи тези за аскорбиновата киселина.
Нови производни на амино-аскорбиновата киселина показват противокарциногенни свойства, които са изследвани върху следните видове туморни клетки: HeLa (карцинома на шийката на матката); Нер 2 (карцинома на ларинкса); MiaPaCa 2 (карцинома на панкреаса) и К562 , (еритролевкемиа), всички видове човешки клетки и W138 (обикновени човешки фибробласти), които са използвани като контролни.
Видове клетки с човешки тумори и човешки фибропласти се отглеждат в течна DMEM среда (модифицирана от Dulbecco среда на Eagle) с прибавяне на 10 % серум от телешки ембрион (FCS), 2 тМ глутамин, 100 U/мл пеницилин и 100 цгр/мл стрептомицин във влажна атмосфера с 5% СОз при 37 °C. Клетките се ваксинират при концентрация от 104 t клетки/мл.
Пробите се разтварят в DMEM без прибавяне на серум, като се прибавя 0. IN NaOH до достигане на pH 7.4. Използваните концентрации са Ю-^М, 2х10ЗМ и Зх10Зм. Илюстрираните с фиг.1 резултати показват средни стойности на четири паралелни проби ± стандартно отклонение (SD). Резултатите са показани на фиг.1.
Fig 1
Както се забелязва от фиг.1 израстването на нормални фибробластни W138 клетки не се влияе от изследваните производни, които подтискат растежа на туморните клетки, по-специално Нер 2.
Получаването на новите производни на амино-аскорбиновата киселина се илюстрира със следните примери, които в никакъв случай не ограничават изобретението.
Примери за редуциращо алкилиране
Пример 1
Ν,Ν'-диметиламино-аскорбииоба киселина (I, R' = R ”=CHj, R=Ri=R2=H)
Метод а): редукция с помощта на Pd/C катализатор.
Към разтвор на амино-аскорбинова киселина (II, X=NH2, R = Rl = R2 = HJVH3be вода (100 мл) се прибавя 35% воден разтвор на формалдехид (2.4 мл) и катализатор 10% Pd/C (0.48 гр), след което се разбърква при водородно налягане 0.8 bar в бутилката на Parr в продължение на 1 час. Катализаторът се отделя чрез филтриране, а водният разтВор се изпарява до обем от около 2-3 мл. Концентратът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (Kieselgel 60 0.063 - 0.2 art. 7734), чрез елюиране с разтворител метанол-вода = 7:3. Фракциите, които съдържат продукта (tic, силикагел 60 F254 Merck, пръскане с фосфоромолибденова киселина за откриване) се смесват и след това се изпаряват до сухо, за да се получат 0.3 гр от продукта,
m.m. 207 - 210 θθ; = HD = +46.5θ (c=0.1, H2O).
IR (KBr) (cm-1): 3400, 2900, 2800, 2350, 1750, 1650, 1620, 1480, 1430, 1100, 1050.
1H NMR ppm (d) (D2O): 2.83 (6H, s), 3.22 - 3.37 (2H, m), 4.2 4.25 (1H, m), 4.28 - 4.29 (1H, d, J = 2.17 Hz).
£ 1H NMR ppm (d) (CF3COOD): 3.2 - 3.23 (6H, d, J = 8.79 Hz), 3.58 - 3.83 (2H, m), 4.79 - 4.83 (1H, m), 5.02 (1H, s).
13c NMR ppm (d) (CF3COOD+D2O): 40.97, 44.19, 58.47, 62.98, 75.43, 152.43, 161.23.
El-MS m/s: 203 (M + ) 58, 82, 88, 112, 130.
Пример 2
Метод б): редукция c борохидрид.
Към разтвор ва амино-аскорбинова киселина (0.5 гр) във вода (50 мл) се прибавят 35% воден разтвор на формалдехид (1 мл), натриев цианоборохидрид (NaBH3CN, 0.537 гр) и студена оцетна киселина (0.3 гр), след което се разбърква В азотна атмосфера в продължение на 5 часа при 20 - 25 °C.
Реакционната смес се концентрира до обем от около 1-2 мл, пречиства се чрез колонна хроматография върху силикагел и след това се елюира с разтворител метанол-вода = 7:3. Фракциите, които съдържат продукта (tic) се смесват и след това се изпаряват до сухо, за да се получат 0.28 гр от продукта идентичен с този от пример 1.
Пример 3
Ν,Ν'-ди-п-пропиламиио-аскорбиноба киселина (I, R’=R”=C3H7, R=R!=R2=H)
Към разтвор на амино-аскорбинова киселина (0.32 гр) във гс вода (15 мл) се прибавят п-пропац^л (С3НбО, 0.11 гр), натриев цианоборохидрид (NaBH3CN, 0.32 гр) и след това студена оцетна киселина (0.2 мл), след което реакционната смес се разбърква в азотна атмосфера 6 продължение на 3 часа при 20 - 25 °C. Реакционната смес се концентрира до обем от около 1 мл и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елюира с разтворител етанол-вода = 1:1. Фракциите, които съдържат продукта (tic, силикагел 60 F254, EtOH:H2O = 9:1) се изпаряват до сухо, за да се получат 0.2 гр от продукта.
1Н NMR ppm (d) (D2O): 0.9 - 0.94 (6Н, t), 1.69 - 1.7 (4Н, т), 3.11 - 3.2 (4Н, t), 3.37 - 3.38 (2Н, т), 3.4 - 3.45 (1Н. т), 4.37 4.38 (1Н, d).
Пример 4
Ν,Ν'-дибензиламино-аскорбиноба киселина (I, R'=R’=CH2C6H5, R=Ri=R2=H)
Към разтвор на амино-аскорбинова киселина (0.36 гр.) във вода (20 мл) се прибавя бензалдехид (0.228 гр.), натриев цианоборохидрид (0.382 гр.) и студена оцетна киселина (0.2 мл), след което се разбърква в азотна атмосфера в продължение на 3 часа при 20 - 25 °C. Реакционната смес се концентрира до обем от около 1 мл и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (Kieselgel 60 0.063 0.2 мм art. 7734), чрез елюиране с разтворител етанол-вода = 8:2. Фракциите, които съдържат продукта (tic) се смесват и след това се изпаряват до сухо, за да се получат 0.25 гр от продукта.
1н NMR ppm (d) (D2O): 3.92 (2Н, s). 4.31 - 4.35 (1Н. т). 4.59 4.61 (1Н, d, J = 2.15 Hz), 4.83 (4H, s), 7.59 - 7.69 (10H, m).
Пример 5
Ν,Ν'-дифурфуриламино-аскорбииоба киселина (I, К’=К = СН2С4НзО, R=Ri = R2=H)
Към разтвор на амино-аскорбинова киселина (0.52 гр.) във вода (26 мл) се прибавят фурфурол (0.45 гр.), натриев цианоборохидрид (0.565 гр.) и студена оцетна киселина (0.5 мл), след което реакционната смес се размесва в азотна атмосфера В продължение на 5 часа при 20 - 25 °C. Сместа се концентрира при намалено налягане до обем от 2 мл и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, чрез елюиране с разтворител етанол-вода = 8:2. Фракциите, които съдържат продукта (tic) се смесват и след това се изпаряват до сухо, за да се получат 0.7 гр от продукта.
т.т. = 220 °С(разлагане): = ialq = +22° (с=0.58, Н2О)·
IR (КВг) (см-1): 3550, 3500, 3450, 2350, 2200, 1630, 1380, 1100, 750.
Примери за алкилиращи реакции
Пример 6
N-мешиАамино-аскорбииоба киселина (I, R’ = H, R ” = СН3, R = Ri = R2=H)
Към разтвор на 2,3-дибензил-6-бромо-6-дезокси-аскорбинова киселина (II, X=Br, R = Ri=Bn, R2 = H) (0.5 ар) в метанол (10 мл) се прибавят 20% метанолов разтвор на метиламин (10 мл) и се разбърква β продължение на 1 час, след което се оставя да престои цяла нощ при 20 °C. Реакционната смес се концентрира при намалено налягане до сухо. Към утайката се прибавя метанол (15 мл) и катализатор 10 % Pd/C (0.015 гр) и се разбърква при водородно налягане 2 bar в бутилката на Parr в продължение на 3 часа. Катализаторът се отделя чрез филтриране, след което разтворът се концентрира при намалено налягане до обем 2 мл и след това се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, чрез елюиране с разтворител метанол-вода 8:2. Фракциите, които съдържат продукта (tic) се смесват и след това се изпаряват до сухо, за да се получат 0.05 гр от продукта.
т.т. = 155 - 160 °C; IR (КВг) (см-1): 3400, 2900, 2810, 2380, 1740, 1600, 1480, 1380, 1150, 1110, 1050.
1Н NMR ppm (d) (D2O): 2.72 (ЗН, s), 3.21 - 3.29 (2Н. т), 3.73 4.29 (1Н, т), 4.37 - 4.40 (1Н, d, J = 2.2 Hz).
Пример 7
Ν,Ν'-диметиламиио-аскорбинова киселина (I, R’= R= СН3, R = Ri = R2=H)
Към разтвор на 2,3-дибензил-6-бромо-6-дезокси-аскорбинова киселина (II, X=Br, R = Rj=Bn, R2=H) (0.27 гр) в метанол (5 мл) се прибавят 20% метанолов разтвор на диметиламин (5 мл), разбърква се в продължение на 1 час, след което се оставя да престои 24 часа при 20 - 25 °C. Реакционната смес се концентрира при намалено налягане до сухо. Утайката се разтваря в метанол (10 мл), прибавя се 10 % Pd/C (0.01 гр), като катализатор и се разбърква при водородно налягане 2 bar в бутилката на Parr в продължение на 3 часа. Катализаторът се отделя чрез филтриране, а метанолът се концентрира при намалено налягане до обем 2 мл. След това се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, чрез елюиране с разтворител метанол-вода 8:2. Фракциите, които съдържат продукта (talc) се смесват и след това се изпаряват до сухо, за да се получат 0.03 гр от продукта, който е идентичен с този от пример 1.
Защита иа хидрокси групите на халоге-аскорбинобата киселина
Пример 8
2,3,5-трибензил-б-бромо-б-дезокси-аскорбинова киселина (II. X = Br, R = R1 = R2 = Bn)
Към разтвор на 6-бромо-6-дезокси-аскорбинова киселина (II, X=Br, R=Rj = R2 = H) (1 гр) в диметилформамид (15 мл) се прибавят калиев карбонат (0.91 гр) и бензилов хлорид (1.64 ар) и след това се разбърква във водородна атмосфера в продължение на 2 часа при 60 °C. Реакционната смес се концентрира при намалено налягане до сухо, след което към утайката се прибавят хлороформ (15 мл) и вода (5 мл). Органичният слой се отделя и промива 2 пъти с вода (5 мл), след което се изсушава с натриев сулфат (сикатив). Хлороформният разтвор се концентрира при намалено налягане до обем 2 мл, след което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, посредством елюиране с разтворител хлороформ-етанол 32:1. фракциите, които съдържат продукта се смесват и след това се изпаряват 9θ сухо, за да се получат 0.2 гр от продукта.
IR CHCI3 (см-1): 3400, 3090, 3060. 3040, 2950, 1760, 1670, 1500, 1460, 1320, 1210, 1150, 1050.
1Н NMR ppm (d) (CDCI3): 3.51 - 3.54 (2Н, т), 4.03 - 4.07 (1Н, т), 4.91 - 4.92 (1Н, d, J = 2.14 Hz), 5.08 (2Н, s), 5.09 (2Н, s), 5.16 - 5.19 (2Н, d), 7.20 - 7.37 (15Н, т).
ζ·
Пример 9
Метод за получаване на 2,3-дибензил-6-бромо-6-дезоксиаскорбинова киселина (II, X = Br, R = Ri = Bn, R2=H)
Към разтвор на 6-бромо-6-дезокси-аскорбинова киселина (И, Х=Вг, R = Ri = R2=H) (2 гр) в диметилформамид (30 мл) се прибавят калиев карбонат (1.2 гр) и бензилов хлорид (2.2 гр) и след това се разбърква във водородна атмосфера в продължение на 2 часа при 60 °C. Реакционната смес се концентрира при намалено налягане до маслена утайка. Към утайката се прибавят хлороформ (30 мл) и вода (10 мл). Органичният слой се отделя и промива с вода (2x10 мл), след което се изсушава с натриев сулфат (сикатив). Хлороформният разтвор се концентрир до обем 2 мл, след което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, посредством елюиране с разтворител метилен хлорид - етанол (80:1). фракциите, които съдържат продукта (tic) се смесват и след това се изпаряват до маслена утайка, като всичките и физико-химични свойства са описани в литературата1.
Ацилираща реакция
Пример 10 формиламино-аскорбинова киселина (I, R' = II, R= СНО, R=Ri = R2=H)
Анхидрид на оцетна и мравчена киселина (3.7 мл) се получава чрез разбъркване на анхидрид на оцетна киселина (2.5 мл) и мравчена киселина (1.2 мл) за 2 часа при 50 - 60 °C. След това се охлажда до 0 °C. Амино-аскорбинова киселина (I, R’ = R = H, R = R1 = R2 = H, 0.5 гр) се разтваря и разбърква в продължение на 4.5 часа при 24 - 25 °C. Реакционната смес се концентрира при намалено налягане, изпарява се след прибавянето на вода (5 мл), след което се разтваря в 2 мл вода. След това се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел. После се елюира с разтворител метанол-ацетонитрил 8:2. Фракциите, които съдържат продукта (tic) се смесват и концентрират до сухо при понижено налягане, за да се получат 0.26 гр от продукта.
m.m. = 200 «С (разлагане) IR (КВг) (см-1): 3450, 2900, 2350, 1740, 1670, 1600, 1390, 1250, 1150, 1110, 1050.
1Н NMR ppm (d) (D2O): 3.31 - 3.54 (2Н, m), 3.97 - 4.02 (1Н, m), 4.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.03 (Ш. s).
13C NMR ppm (d) (CF3COOD+D2O): 43.2, 66.0, 78.2, 119.3, 153.8, 166.9, 174.0
El-MS m/s: 55, 56, 57, 59, 62, 69, 70, 73, 84, 85, 86, 87, 103, 113.
Цитирани справки:
1. Von F. Dallacker u J. Sanders Chem-Zeltung. 109 (1985) 277 280.
Разтворът на амино-аскорбиновата киселина (I, R' = R = H, R = R1 = R2 = H, 0.5 гр) в смесения анхидрид на мравчена и оцетна киселина (3.7 мл), който е получен, чрез разбъркване на анхидрид на оцетна киселина (2.5 мл) и мравчена киселина (1.2 мл) в продължение на 2 часа при 50 - 60 °C, последвано от охлаждане до 0 °C се разбърква в продължение на 4.5 часа при 20 - 24 °C.

Claims (18)

1. Производни на амино-аскорбинова киселина с обща формула (I)
CHgNR'R
CHORp
I където R' = Н, Cj-Cig алкилови атоми, Cg циклоалкилови атоми, Сб-С12 арилови атоми, хетероилови атоми, които представляват хетероциклично съединение, съдържащо в пръстена си кислород, сяра или азот, като хетероатом, R = CpCis алкилови атоми, циклоалкилови атоми, С^-Сц арилови атоми, хетероилови атоми, които представляват хетероциклично съединение, съдържащо в пръстена си кислород, сяра или азот, като хетероатом, R’R” = CH2R3, където R3 = Cj-Cig алкилови атоми, Cg циклоалкилови атоми, Сб-С12 арилови атоми, хетероилови атоми, които представляват хетероциклично съединение, съдържащо в пръстена си кислород, сяра или азот, като хетероатом, т.е. R’ = H, R” = COR”’, където R”’ = H, Cj-Cig алкилови атоми, циклоалкилови атоми, С6-С12 арилови атоми, хетероилови атоми, които представляват хетероциклично съединение, съдържащо в пръстена си кислород, сяра пли азот, като хетероатом и R, Rj и R2 = H или бензил и техни соли с киселини и основи.
2. Производно на амино-аскорбиноВата киселина с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R'= R” = метил и R = Ri=R2 = H.
3. Производно на амино-аскорбиновата киселина с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R' = R = пропил и R = Ri = R2 = H.
4. Производно на амино-аскорбиновата киселина с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R’ = R = 6eH3UA и R = Rj=R2 = H.
5. Производно на амино-аскорбиновата киселина с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R' = R = φypφyρuл и R=Ri = R2 = H.
6. Производно на амино-аскорбиновата киселина с формула (I), характеризиращо се с това, че R' = H, R = MemuA и R = R1 = R2=H.
7. ПроизВодно на амино-аскорбиновата киселина с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R' = H, R = формил и R=R1 = R2 = H.
8. Производно на амино-аскорбиновата киселина с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R' = R = MemuA, R=Rj = 6eH3UA и R2=H.
9. Производно на амино-аскорбиновата киселина с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R' = H, R = MemuA и R = Ri = бензил, R2 = H.
10. Производни на халоген-аскорбиноВа киселина с обща формула (II):
CHOR където Х = хлор, бром или йод и R = Ri = R2 = 6eH3UA.
11. Производно на халоген-аскорбиноВа киселина с обща формула (II), характеризиращо се с това, че Х=бром, R = R1 = R.2 = бензил.
12. Метод за получаване на съединенията с обща формула (I), характеризиращ се с това, че получаването се извършва от съединенията с обща формула (II), където X = NH2, а R = R1 = R2 = H, чрез редуциращо алкилиране на съединенията с обща формула :
R3CHO където R3 = Ci-Cig алкилови атоми, Сб-С]2 арилови атоми или хетероил, който представлява хетероциклично съединение, съдържащо кислород, азот или сяра, като хетероатом, във водородна атмосфера и в присъствието на метални катализатори или в присъствието на борохидриди с обща формула:
NaBH3R4 където R4 = H или CN, като редуктори.
13. Метод за получаване на съединенията с обща формула (I), характеризиращ се с това, че съединенията с общата формула:
R'RNH където R’ и R имат значенията описани за съединенията с формула (I), се алкилират със съединенията с обща формула (II), където Х=халоген, R=Rj = 6eH3UA, R2 = H или R = R I =R2 = 6eH3UA.
14. Метод за получаване на съединенията с обща формула (I), където R’ = H, R = COR5, където R5 = H, Cj-Cig алкилови атоми, арил или хетероил, a R = Rj = R2=H или бензил, т.е. к = И1 = бензил, R2 = H, характеризиращ се с това, че съединенията с обща формула (II), където X = NH2, R = Rj = R2=H или бензил, т.е. R=Rj=6eH3UA, R2 = H, се алкилират със съединенията с обща формула:
RsCORg където Rg = Cl, OCOR7 или ORs, в който R7 = алкил и Rg = cykuuHUA или хидрокси-бензотриазолил.
15. Метод за получаване на производните с обща формула
IZ/ovr (-£ СОС 7“с Λ-?
О и (II), където Х=бром и R = Ri = 6eH3UA, R2=H.
ас..(л^ v< y-<r<Fr,
16. Производни на амино-аскорбиновата киселина, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че се използват като антиоксиданти.
17. Производни на амино-аскорбиновата киселина, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че се използват като антиканцерогенни агенти.
18. Производни на амино-аскорбиновата киселина, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че се използват като междинни съединения за получаването на нови производни на аскорбиновата киселина.
BG98438A 1993-02-05 1994-02-04 Производни на аскорбинова киселина,методи за тяхното получаване и приложение BG62167B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR930131A HRP930131A2 (en) 1993-02-05 1993-02-05 Amino-ascorbic acid derivatives, process for the preparation and use thereof
JP6013667A JPH07101950A (ja) 1993-02-05 1994-02-07 アミノ−アスコルビン酸誘導体、その製造法及び用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98438A true BG98438A (bg) 1994-09-30
BG62167B1 BG62167B1 (bg) 1999-04-30

Family

ID=26316867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98438A BG62167B1 (bg) 1993-02-05 1994-02-04 Производни на аскорбинова киселина,методи за тяхното получаване и приложение

Country Status (11)

Country Link
EP (3) EP0791587A1 (bg)
JP (1) JPH07101950A (bg)
CN (1) CN1099753A (bg)
BG (1) BG62167B1 (bg)
CA (1) CA2114970C (bg)
CZ (1) CZ24594A3 (bg)
HR (1) HRP930131A2 (bg)
HU (1) HUT71606A (bg)
PL (1) PL302144A1 (bg)
SI (1) SI9400061A (bg)
SK (1) SK12894A3 (bg)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006080260A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Power source system
KR101119027B1 (ko) * 2009-05-07 2012-03-14 (주)코스몰 아스코르빈산 유도체의 제조방법
JP2013230984A (ja) * 2010-08-19 2013-11-14 Seiwa Kasei Co Ltd アスコルビン酸由来組成物、その製造方法、及び化粧料
US10836844B2 (en) 2015-12-03 2020-11-17 3M Innovative Properties Company Redox polymerizable composition with photolabile reducing agents
CN115260170B (zh) * 2021-04-30 2024-05-28 禾美生物科技(浙江)有限公司 抗坏血酸多肽衍生物及其制备方法和应用
CN114369075B (zh) * 2022-02-14 2023-09-29 河北乐开节能科技股份有限公司 利用2-酮基-l-古龙酸的水溶液一步制备vc结晶的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2616351A1 (de) * 1975-05-03 1976-11-11 Hoffmann La Roche Halogenderivate
US4440738A (en) * 1982-06-10 1984-04-03 Mallinckrodt, Inc. Stable radiographic imaging agents
US4504462A (en) * 1982-06-10 1985-03-12 Mallinckrodt, Inc. Process for making a lyophilized product for use in skeletal imaging
EP0446539A1 (en) * 1990-03-16 1991-09-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel ascorbic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2114970C (en) 1999-06-22
CZ24594A3 (en) 1994-08-17
BG62167B1 (bg) 1999-04-30
PL302144A1 (en) 1994-08-08
EP0791587A1 (en) 1997-08-27
SK12894A3 (en) 1994-12-07
EP0791588A1 (en) 1997-08-27
JPH07101950A (ja) 1995-04-18
HUT71606A (en) 1996-01-29
CN1099753A (zh) 1995-03-08
EP0609899A1 (en) 1994-08-10
CA2114970A1 (en) 1994-08-06
HU9400325D0 (en) 1994-05-30
SI9400061A (en) 1994-09-30
HRP930131A2 (en) 1997-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gibson et al. Selective removal of an N-BOC protecting group in the presence of a tert-butyl ester and other acid-sensitive groups
Lavielle et al. New. alpha.-amino phosphonic acid derivatives of vinblastine: chemistry and antitumor activity
DK170750B1 (da) Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt.
Greenberg et al. Structure and dynamics of Troeger's base and simple derivatives in acidic media
ES2391043T3 (es) Procedimiento para preparar inhibidores de nucleósido fosforilasas y nucleosidadas
Georg et al. Asymmetric synthesis of α-alkylated α-amino acids via Schmidt rearrangement of α, α-bisalkylated β-keto esters
US4535167A (en) Chiral, N-protected, N-substituted α-amino acids
Khomutov et al. Synthesis of hydroxylamine analogues of polyamines
Garner et al. The asymmetric [C+ NC+ CC] coupling reaction: development and application to natural product synthesis
BG98438A (bg) Производни на аскорбинова киселина,методи за тяхното получаване и приложение
Iyengar et al. Preparation and antitumor activity of 7-substituted 1, 2-aziridinomitosenes
Sauer et al. Memory effect of chirality in the photocyclization of modified dipeptides
Wagenaar et al. Methodology for the preparation of N-guanidino-modified arginines and related derivatives
FI111247B (fi) Uusi b-fenyyli-isoseriinijohdannainen, sen valmistus ja käyttö
Jadhav et al. Synthesis and metal complexation of chiral 3-mono-or 3, 3-bis-allyl-2-hydroxypyrrolopyrazine-1, 4-diones
US5610181A (en) Derivatives of amino-ascorbic acid, the processes for their preparation and use
Bruice et al. Aminolysis of substituted phenyl quinoline-8-and-6-carboxylates with primary and secondary amines. Involvement of proton-slide catalysis
DK161833B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(vinblastinoyl-23)-derivater af aminosyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
RU2126398C1 (ru) Производные аминоаскорбиновой кислоты, способы их получения и производные галоидаскорбиновой кислоты
CN105566447A (zh) 一种凋亡抑制蛋白的类肽拮抗剂及其合成方法与应用
Wiley et al. Three Chemically Related Metabolites of Streptomyces. II. Structural Studies1
CA3033850C (en) Synthesis method for producing enantiomerically pure cis-imidazoline compounds for pharmaceutical use
Jiang et al. Kinetic and mechanistic investigation of the selective acidolysis of the C‐terminal amide bond of N‐acyl‐N, α, α‐trialkyl glycine amides
BG62520B1 (bg) Аналози на аргинина, притежаващи инхибираща активност върхуno-синтетазата
JP3657118B2 (ja) テアニンの製造方法