CN109867685A - 一种硫酸氢氯吡格雷ii型的制备方法 - Google Patents
一种硫酸氢氯吡格雷ii型的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109867685A CN109867685A CN201711245753.9A CN201711245753A CN109867685A CN 109867685 A CN109867685 A CN 109867685A CN 201711245753 A CN201711245753 A CN 201711245753A CN 109867685 A CN109867685 A CN 109867685A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- clopidogrel
- reaction
- type
- free alkali
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请公开了一种硫酸氢氯吡格雷II型的制备方法。所述方法包括如下步骤：(4)以氯吡格雷游离碱为原料，在反应溶剂中与1R‑(‑)‑樟脑磺酸反应得到氯吡格雷樟脑磺酸盐，然后再在碱性条件下水解得到氯吡格雷游离碱的步骤；然后再以步骤(4)得到的氯吡格雷游离碱为原料制备硫酸氢氯吡格雷II型。该合成路线简单，使用的溶剂廉价，节约成本，减少了废液产生，提高了溶剂的回收利用，且制得的氯吡格雷硫酸氢盐II型纯度高、品质好、收率高、稳定性好，适用于工业化大生产等特点。
Description
技术领域
本申请涉及一种硫酸氢氯吡格雷II型的制备方法，属于制药领域。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel bisulfate)，化学名(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶基-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐。
硫酸氢氯吡格雷的结构式如下：
氯吡格雷是第二代二磷酸腺苷受体拮抗剂，是一种无活性的药物前体，进入体内经肝脏细胞色素P450混合功能氧化酶(CYP450酶)氧化成为有活性的代谢产物，该活性产物有一个活化巯基基团，可与P2Y12(二磷酸腺苷的受体)的半胱氨酸残基形成二硫键，不可逆阻断二磷酸腺苷与其受体的结合，进而阻断ADP激活血小板聚集的整个过程，抑制血小板聚集，是一种高效抗血小板聚集药物。氯吡格雷的化学结构类似于噻氯匹啶，但疗效远高于噻氯匹啶，其活性比噻氯匹啶高50倍，比阿司匹林高110 倍，且不良反应小、治疗效果好、安全性高等优点。
文献中关于氯吡格雷硫酸氢盐合成路线的报道很多，目前报道的合成方法包括以邻氯扁桃酸甲酯、邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐、S-邻氯苯甘氨酸甲酯等为起始原料的合成工艺。
以邻氯扁桃酸甲酯为原料的方法：专利CN200810142388.3和 CN201110117801.2报道了用邻氯扁桃酸甲酯于甲醇发生酯化后与苯磺酰氯发生磺酰化反应，然后进行噻吩吡啶盐酸盐取代后硫酸成盐反应。虽然工艺比较简单，收率较高，但得到的氯吡格雷纯度低，且稳定性较差。
以邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐为原料的方法：专利CN201410700458.8 报道了用邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐制备硫酸氢氯吡格雷的方法，有毒溶剂的使用品种较多，溶剂使用量较大，工艺复杂，成本较高，收率较低。
以S-邻氯苯甘氨酸甲酯为原料的方法：专利CN201410478320.8报道了以S-邻氯苯甘氨酸甲酯和2-噻吩乙醛制备硫酸氢氯吡格雷的方法，此过程中用到大量的危险化学品，操作相对繁琐、产物杂质多、难以规模化应用。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种硫酸氢氯吡格雷II型的制备方法，该合成路线简单，使用的溶剂廉价，节约成本，减少了废液产生，提高了溶剂的回收利用，且制得的氯吡格雷硫酸氢盐II型纯度高、品质好、收率高、稳定性好，适用于工业化大生产等特点。
所述硫酸氢氯吡格雷II型的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
(4)以氯吡格雷游离碱为原料，在反应溶剂中与1R-(-)-樟脑磺酸反应得到氯吡格雷樟脑磺酸盐，然后再在碱性条件下水解得到氯吡格雷游离碱的步骤；
然后再以步骤(4)得到的氯吡格雷游离碱为原料制备硫酸氢氯吡格雷II型。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的反应溶剂为丙酮、乙酸乙酯或丙酮与乙酸乙酯的混合物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的反应溶剂质量为作为原料的氯吡格雷游离碱质量的3-6倍。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)是以氯吡格雷游离碱为原料，在反应溶剂中与1R-(-)-樟脑磺酸在回流条件下进行反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)是在50-75℃下回流。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的反应的时间为 12-16h。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)中氯吡格雷游离碱和1R-(-)-樟脑磺酸的质量比为1：0.70～0.75；优选为1：0.72。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)是以氯吡格雷游离碱为原料，在反应溶剂中与1R-(-)-樟脑磺酸反应得到氯吡格雷樟脑磺酸盐，然后再在碳酸钠的存在下水解得到氯吡格雷游离碱。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的碳酸钠在反应体系中的质量浓度为5-10％。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)是在0-10℃下水解得到氯吡格雷游离碱。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)是以氯吡格雷游离碱为原料，在反应溶剂中与1R-(-)-樟脑磺酸反应得到氯吡格雷樟脑磺酸盐，然后将氯吡格雷樟脑磺酸盐在二氯甲烷和水的混合溶液中，在碱性条件下水解得到氯吡格雷游离碱。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的二氯甲烷和水的体积比为1：(0.25-1)。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(4)的二氯甲烷和水的体积比为1：(0.5-1)。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括如下步骤：
(5)以步骤(4)得到的氯吡格雷游离碱为原料，在反应溶剂中，在浓硫酸存在下反应得到硫酸氢氯吡格雷II型的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)是将步骤(4)得到的氯吡格雷游离碱先用活性炭脱色，然后再用于制备硫酸氢氯吡格雷II 型。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)的脱色为在55-60℃下脱色1-2h。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)的反应溶剂为丙酮。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)中浓硫酸质量浓度为70-90％。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)中浓硫酸是将反应体系控制在20-25℃下滴加到反应体系中。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)的反应温度为25℃ -35℃；优选为30℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)的反应时间为1-5h；优选为2h。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)是在惰性气体保护下反应制备硫酸氢氯吡格雷II型。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(5)的惰性气体为氮气、或氩气。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括如下步骤：
(6)将步骤(5)得到的硫酸氢氯吡格雷II型在有机溶剂中进行重结晶的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)的有机溶剂为丙酮和水的混合溶剂。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)的丙酮和水的质量比为1.5：0.2-0.25。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)的丙酮和水的混合溶剂质量为硫酸氢氯吡格雷II型的1.7-1.75倍。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)是将步骤(5)得到的硫酸氢氯吡格雷II型加入质量为硫酸氢氯吡格雷II型1.5倍的丙酮中，然后再加入0.2-0.25倍的水搅拌溶清，然后降温至0℃析晶，过滤得到硫酸氢氯吡格雷II型晶体。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)是将硫酸氢氯吡格雷II型加入丙酮后，先回流0.5h，然后再加入水搅拌溶清。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)是将硫酸氢氯吡格雷II型加入丙酮后，先在55-60℃下回流0.5h，然后再加入水搅拌溶清。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)加入0.2-0.25倍的水搅拌溶清后，补加质量为硫酸氢氯吡格雷II型3.5倍的丙酮，然后再降温至0℃析晶。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(6)加入0.2-0.25倍的水搅拌将硫酸氢氯吡格雷II型溶清后，先用活性炭脱色过滤，再将滤液降温析晶。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括如下步骤：
(3)以2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯为原料，在反应溶剂中，在碱性条件下与4、5、6、7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐反应得到氯吡格雷游离碱的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)的反应溶剂为二氯甲烷。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)的反应溶剂质量为 2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯质量的1.3倍。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)是在反应体系中加入碳酸钾水溶液以形成碱性条件。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)的碳酸钾水溶液的质量浓度为20-40％；优选为30％。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(3)是在30-50℃下反应得到氯吡格雷游离碱。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基) 乙酸甲酯：4、5、6、7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐：碱的摩尔比为1:0.9～1.1:2～3；优选为1:1:2。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括如下步骤：
(2)以R-邻氯扁桃酸甲酯为原料，在有机碱和催化剂的存在下，在反应溶剂中与苯磺酰氯反应得到2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的有机碱为三乙胺。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的反应溶剂为二氯甲烷。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的苯磺酰氯是将反应体系控制在-5℃的条件下滴加到反应体系中。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)是在-15-5℃下反应得到2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的反应时间为1-4h。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)所述R-扁桃酸甲酯：有机碱：催化剂：苯磺酰氯的摩尔比为：1.0:0.95～1.05:0.01～0.1:0.95～1.05；优选为1.0:1.0:0.01～0.1:0.95～1.05。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括如下步骤：
(1)以R-邻氯扁桃酸为原料，在浓硫酸存在下，在反应溶剂中反应得到R-邻氯扁桃酸甲酯的步骤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)的反应溶剂为甲醇。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)是在60-90℃下反应得到R-邻氯扁桃酸甲酯。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)的R-邻氯扁桃酸、甲醇、浓硫酸的摩尔比为1.0：6.0～8.0：0.2～0.5；优选为1.0：6.0：0.2。
本发明的合成路线如下所示：
根据本发明一些具体实施方案，其中，本发明的方法具体包括：
步骤1)在甲醇溶液中加入R-邻氯扁桃酸、浓硫酸，加热至60～90℃，反应获得化合物R-邻氯扁桃酸甲酯；
步骤2)二氯甲烷溶液中加入R-邻氯扁桃酸甲酯、有机碱、催化剂，降温至-15～5℃，与苯磺酰氯反应生成化合物2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯；
步骤3)在二氯甲烷溶液中加入4、5、6、7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐、 30％碳酸钾水溶液、2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯，30～50℃下反应生成氯吡格雷游离碱；
步骤4)在丙酮与乙酸乙酯的混合溶剂中加入氯吡格雷游离碱、1R-(-)- 樟脑磺酸，50～75℃回流搅拌12～16小时得氯吡格雷樟脑磺酸盐，抽滤烘干，倒入体积比1:0.5～1的二氯甲烷与水混合溶剂，控制温度0～10℃，滴加10％碳酸钠生成氯吡格雷游离碱；
步骤5)活性炭脱色氯吡格雷游离碱，加入到丙酮溶液中，惰性气体保护下滴加浓硫酸生成氯吡格雷硫酸氢盐，除去惰性气体保护，抽滤得粗品；
步骤6)II型氯吡格雷粗品在55℃～65℃的丙酮溶液中搅拌不溶，加入水后溶解，脱色后补加丙酮至粗品的5倍量质量，降温至0℃重结晶过滤得高纯度的氯吡格雷硫酸氢盐II晶型。
本发明的有益效果通过以下技术方案实现：
所述硫酸氢氯吡格雷的合成步骤1)中，其特征在于：甲醇作溶剂，所述反应温度为60～90℃，优选地，反应温度为65℃。
所述硫酸氢氯吡格雷的合成方法2)中，其特征在于：催化剂为DMAP，反应时间1～4小时，优选地，反应时间为2小时。
所述硫酸氢氯吡格雷的合成方法2)中，其特征在于：反应温度-15℃～5℃，催化剂用量定为0.01～0.1倍摩尔质量，优选地，反应温度为-6℃，催化剂用量为0.075倍摩尔质量。
所述硫酸氢氯吡格雷的合成方法3)中，其特征在于：25～35℃下，直接将原料、30％碳酸钾水溶液和2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯在二氯甲烷中混合溶清，30～50℃保温24小时后降至常温。
优选地，反应温度为38℃。
所述硫酸氢氯吡格雷的合成方法4)中，其特征在于：纯化成盐采用混合溶剂溶剂常温溶解氯吡格雷游离碱后升温至50～70℃，析晶12～16小时后降至室温。樟脑磺酸盐用10％碳酸钠游离出来。
所述硫酸氢氯吡格雷的合成方法5)中，其特征在于：成硫酸盐过程中先用活性炭除游离碱中部分杂质，惰性气体保护下滴加60％～85％硫酸，优选惰性气体为氮气，滴加温度20～25℃，硫酸浓度为75％。
所述硫酸氢氯吡格雷的合成方法6)中，其特征在于：粗品纯化过程中先将氯吡格雷硫酸氢盐加入丙酮溶液中回流半小时不溶，再加入0.25 倍质量纯化水后立即溶清。
本申请能产生的有益效果包括：
1)由于氯吡格雷硫酸氢盐性质上的不稳定性，容易被氧化，导致其产品在储存过程中外观渐变黄甚至变红或变灰，澄清度也不合格，很难达到药典要求。而利用本申请所提供的方法制备的硫酸氢氯吡格雷能够达到药典(例如欧盟药典)要求。
2)氯吡格雷制备过程中溶剂消耗量大且不易回收，本申请所提供的方法所使用的溶剂品种少，毒性低，溶剂单一且回收率达到75％以上，可重复利用，得到的产物液纯度均在95％以上，成本投入大大减少。
3)通过本申请制备硫酸氢氯吡格雷的方法获得的粗品光学纯度达到 99.9％以上，通过进一步精制达到光学纯度100％且稳定性高、储存不变色问题。
4)本申请的方法操作简单，原料易得，成本较低，质量能稳定达到药典要求，可适用于工业化大生产的工艺路线。
附图说明
图1为实施例1第五步得到的氯吡格雷成品的HPLC反相检测图谱；
图2为实施例1第五步得到的氯吡格雷成品的HPLC正相检测图谱；
图3为实施例1第六步得到的氯吡格雷成品的HPLC反相检测图谱；
图4为实施例1第六步得到的氯吡格雷成品的HPLC正相检测图谱。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
实施例一：
从邻氯扁桃酸到硫酸氢氯吡格雷，具体制法如下。
第一步：R-邻氯扁桃酸甲酯的制备
在1L三口瓶中加入邻氯扁桃酸200.0g、甲醇206.0g，15～25℃搅拌溶清，缓慢倒入浓硫酸20.0g，升温至65℃回流，水浴保温3小时，冷却至室温，减压浓缩除去甲醇，浓缩液用二氯甲烷溶解，再用用纯化水洗涤，分出有机相，用5％NaHCO3调节有机层至中性，有机相水洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂得油状液体，得R-邻氯扁桃酸甲酯209.6g，收率：97.5％，纯度：99.51％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)，δ：3.314(3H，d)，5.605(1H， s)，7.274～7.340(2H,dd)，7.370～7.422(1H，m)，7.480～7.523(1H，m)。
第二步：2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的制备
在2L反应瓶中加入邻氯扁桃酸甲酯200.0g、二氯甲烷1060.0g、三乙胺50.3g，DMAP12.1g，15～25℃搅拌溶清，降温至-5℃，搅拌下缓慢滴加苯磺酰氯175.0g，控制滴加温度-15℃～5℃，反应2小时，每摩尔加入2M 盐酸100ml酸洗两次，有机相再水洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂得油状液体，得2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯333.5g，收率98.1％，纯度98.93％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)，δ：3.691(3H，d)，6.268(1H，s)， 7.236～7.333(3H，m)，7.348～7.387(1H，dd)，7.503～7.543(2H，dd)， 7.635～7.678(1H，m)，7.827～7.856(2H，dd)。
第三步：氯吡格雷游离碱的制备
25～35℃下在3L反应瓶中加入4、5、6、7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐97.2g、二氯甲烷625g、30％碳酸钠509.7g，和2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯 200.0g，滴完升温于40℃保温搅拌24小时。降至室温，水洗有机相，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂得油状液体，得游离碱180.7g，收率95.7％，纯度97.2％。
第四步：成盐纯化
在2L反应瓶中加入氯吡格雷游离碱200.0g、丙酮300.0g、乙酸乙酯 900.0g，搅拌溶清，升温至55℃，缓慢倒入L-樟脑磺酸144.2g，保温搅拌 14小时。降至室温，乙酸乙酯洗涤，干燥，得樟脑磺酸盐。在体积比1:0.5 的二氯甲烷与水溶液中加入樟脑磺酸盐，0～10℃滴加10％碳酸钠生成氯吡格雷游离碱，水洗有机相，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂得游离碱精品 160.0g，收率80％，纯度99％。
第五步：氯吡格雷粗品制备
在2L反应瓶中加入氯吡格雷游离碱200.0g、丙酮800.0g和活性炭 10g，55℃脱色1小时。压滤除炭后降温至20℃，补加200.0g丙酮，氮气保护下滴加75％浓硫酸81.2g，升温至30℃保温搅拌2小时，降温析晶得白色固体，除去惰性气体保护装置，抽滤，40℃真空干燥得氯吡格雷粗品 221.9g，收率85％，HPLC含量99.94％。
第六步：氯吡格雷精制
在300.0g丙酮溶液中加入氯吡格雷粗品200.0g，55℃保温回流半小时，几乎不容。加入纯化水40g，溶清，加入活性炭8g，搅拌回流半小时，趁热抽滤后补加丙酮700.0g，55℃保温回流半小时后降至0℃析晶两小时，抽滤，40℃真空干燥得高纯的成品174.0g。收率：87％，纯度：99.95％，外观、干燥失重等各项指标(如下表1所示)均达到药典要求。1H-NMR(400MHz，CD3OD)，δ：3.281(2H，s)，3.724～3.755(1H，dd,J＝12.4, J＝6.8)，3.787(1H，d，J＝6.8)，3.859(4H，t)，4.258(1H，dd,J＝12.4)，4.414(1H， s)，5.841～5.848(1H，s)，6.816(1H，d，J＝5.2)，7.384(1H，d，J＝5.2)， 7.512～7.549(1H，dd)，7.577～7.652(2H，m)，7.668～7.7.691(1H，dd)。
表1实施例一制备的氯吡格雷全检数据
实施例二：
考察反应温度在R-邻氯扁桃酸甲酯的制备过程中产品纯度和收率的影响，见表2。其他同实施例1。
表2反应温度比对产品收率和纯度的影响
由表2可见，在上述6组实验中，反应时间、浓缩温度和浓缩时间不变的的情况下，反应温度为60℃时，得到的产物收率纯度最高。
实施例三：
考察催化剂用量、反应温度和反应时间在2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯制备的过程中产品纯度和收率的影响，见表3、表4、表5、表6。
表3催化剂(DMAP)投料比对产品收率和纯度的影响
由表3可见，在上述7组实验中，反应温度、反应时间、浓缩温度、浓缩时间不变的的情况下，投量摩尔比R-邻氯扁桃酸甲酯：苯磺酰氯：
DMAP：二氯甲烷：三乙胺为1:1:0.075:12.5:1.0时，得到的产物收率和纯度最高。
表4苯磺酰氯投料比对产品收率和纯度的影响
由表4可见，在上述4组实验中，反应温度、反应时间等不变的的情况下，投量摩尔比R-邻氯扁桃酸甲酯：苯磺酰氯：DMAP：二氯甲烷：三乙胺为1:1.02:0.10:12.5:1.0时，得到的产物收率和纯度最高。
表5反应温度比对产品收率和纯度的影响
| 实验编号 | 投料摩尔比 | 反应温度 | 收率 | 纯度 |
| 1-1# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | -15～-10℃ | 97.39％ | 98.23％ |
| 1-2# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | -10～-5℃ | 98.12％ | 99.16％ |
| 1-3# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | -5～0℃ | 97.89％ | 98.24％ |
| 1-4# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | 0～5℃ | 97.60％ | 97.88％ |
由表5可见，在上述4组实验中，R-邻氯扁桃酸甲酯：苯磺酰氯：DMAP：二氯甲烷：三乙胺的投料摩尔比为1:1:0.10:12.5:1.0时，反应温度为-10～-5℃时，得到的产物收率和纯度最高。
表6反应时间比对产品收率和纯度的影响
| 实验编号 | 投料摩尔比 | 反应时间 | 收率 | 纯度 |
| 1-1# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | 1h | 97.69％ | 98.28％ |
| 1-2# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | 2h | 98.02％ | 98.86％ |
| 1-3# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | 3h | 98.19％ | 98.14％ |
| 1-4# | 1:1:0.10:12.5:1.0 | 4h | 98.10％ | 99.02％ |
由表6可见，根据上述4组实验数据可知，投料摩尔比(R-邻氯扁桃酸甲酯：苯磺酰氯：DMAP：二氯甲烷：三乙胺的投料摩尔比)为 1:1:0.10:12.5:1.0，反应时间为4小时，得到的产物收率和纯度最高。
实施例四：
考察反应温度在氯吡格雷游离碱制备过程中产品纯度和收率的影响，见表7。其他同实施例1。
表7反应温度对产品收率和纯度的影响
| 实验编号 | 投料摩尔比 | 反应温度 | 收率 | 纯度 |
| 1-1# | 1.0:1.0:2.0 | 30℃ | 95.19％ | 95.21％ |
| 1-2# | 1.0:1.0:2.0 | 40℃ | 97.02％ | 97.18％ |
| 1-3# | 1.0:1.0:2.0 | 45℃ | 96.81％ | 97.28％ |
| 1-4# | 1.0:1.0:2.0 | 50℃ | 95.64％ | 96.14％ |
由表7可见，在上述4组实验中，所述投料摩尔比为2-苯磺酸基-2-(2- 氯苯基)乙酸甲酯：4、5、6、7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐：碳酸钾的摩尔比，反应温度为45℃，得到的产物收率纯度最高。
实施例五：
考察溶剂投料比和温度在氯吡格雷游离碱成盐纯化过程中纯度和收率的变化，见表8、表9。其他同实施例1。
表8溶剂投料比对成盐纯化过程中纯度和收率的影响
| 丙酮：乙酸乙酯 | 收率 | 反向HPLC | 正向HPLC | 异构体残留 |
| 1:0 | 75.12％ | 99.48％ | 100％ | 0％ |
| 0:1 | 89.71％ | 98.41％ | 98.41％ | 1.59％ |
| 1:1 | 77.43％ | 99.26％ | 100％ | 0％ |
| 1:3 | 80.0％ | 99.55％ | 100％ | 0％ |
| 1:6 | 83.9％ | 97.13％ | 99.03％ | 0.97％ |
由表8可见，在上述5组实验中，丙酮和乙酸乙酯质量比为1:3，异构体纯化程度高产品收率高。
表9温度对成盐纯化过程中纯度和收率的影响
由表9可见，在上述5组实验中，温度在50～70℃范围内，产品收率和纯度都较高，温度为65℃时，产品收率和纯度更好。
实施例六：
考察浓硫酸浓度对制备氯吡格雷硫酸氢盐粗品过程中纯度和收率的影响，见表10。其他同实施例1。
表10硫酸浓度对成盐纯化过程中纯度和收率的影响
| 浓硫酸浓度 | 惰性气体保护 | 保温反应温度 | 收率 | HPLC(≥99.0) |
| 60％ | 氮气 | 30℃ | 65.87％ | 100％ |
| 70％ | 氮气 | 30℃ | 82.24％ | 100％ |
| 75％ | 氮气 | 30℃ | 85.54％ | 100％ |
| 80％ | 氮气 | 30℃ | 80.0％ | 100％ |
| 90％ | 氮气 | 30℃ | 78.91％ | 100％ |
由表10可见，在上述5组实验中，以质量为75％的浓硫酸投料，得到的粗品收率更高。
实施例七：
考察纯化水对氯吡格雷硫酸氢盐精制过程中收率和稳定性的影响，见表11。其他同实施例1。
表11纯化水对成盐精制过程中收率和稳定性的影响
由表11可见，在上述5组实验中，第二次纯化过程中纯化水与粗品质量比为1：0.25时，开始析晶温度为30℃，收率更高，外观符合药典要求。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (10)
1.一种硫酸氢氯吡格雷II型的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(4)以氯吡格雷游离碱为原料，在反应溶剂(优选为丙酮、乙酸乙酯或丙酮与乙酸乙酯的混合物)中与1R-(-)-樟脑磺酸反应(优选回流(优选在50-75℃下回流)反应；可选的，所述反应的时间为12-16h)得到氯吡格雷樟脑磺酸盐(优选氯吡格雷游离碱和1R-(-)-樟脑磺酸的质量比为1：0.70～0.75(优选1：0.72))，然后再在碱性条件下(优选在碳酸钠的存在下(优选碳酸钠在反应体系中的质量浓度为5-10％))水解(优选在0-10℃下水解)得到氯吡格雷游离碱的步骤；
然后再以步骤(4)得到的氯吡格雷游离碱为原料制备硫酸氢氯吡格雷II型。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)是以氯吡格雷游离碱为原料，在反应溶剂中与1R-(-)-樟脑磺酸反应得到氯吡格雷樟脑磺酸盐，然后将氯吡格雷樟脑磺酸盐在二氯甲烷和水(优选体积比为1：(0.25-1)；更优选为1：(0.5-1))的混合溶液中，在碱性条件下水解得到氯吡格雷游离碱。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：
(5)以步骤(4)得到的氯吡格雷游离碱为原料(优选将步骤(4)得到的氯吡格雷游离碱先用活性炭脱色(优选脱色为在55-60℃下脱色1-2h)，然后再用于制备硫酸氢氯吡格雷II型)，在反应溶剂(优选为丙酮)中，在浓硫酸(优选浓硫酸质量浓度为70-90％)(优选所述浓硫酸是将反应体系控制在20-25℃条件下滴加到反应体系中)存在下反应(优选反应温度为25～35℃；优选反应时间为1～5h)得到硫酸氢氯吡格雷II型的步骤(优选是在惰性气体保护下反应制备硫酸氢氯吡格雷II型)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：
(6)将步骤(5)得到的硫酸氢氯吡格雷II型在有机溶剂(优选为丙酮和水的混合溶剂(优选丙酮和水的质量比为1.5：0.2-0.25)；优选丙酮和水的混合溶剂质量为硫酸氢氯吡格雷II型的1.7-1.75倍)中进行重结晶的步骤。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)是将步骤(5)得到的硫酸氢氯吡格雷II型加入质量为硫酸氢氯吡格雷II型1.5倍的丙酮中，然后再加入0.2-0.25倍的水搅拌溶清(优选将硫酸氢氯吡格雷II型加入丙酮后，先回流(优选在55-60℃下回流)0.5h，然后再加入水搅拌溶清)，然后降温至0℃析晶(优选加入0.2-0.25倍的水搅拌溶清后，补加质量为硫酸氢氯吡格雷II型3.5倍的丙酮，然后再降温至0℃析晶)，过滤得到硫酸氢氯吡格雷II型晶体(优选加入0.2-0.25倍的水搅拌将硫酸氢氯吡格雷II型溶清后，先用活性炭脱色过滤，再将滤液降温析晶)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：
(3)以2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯为原料，在反应溶剂(优选为二氯甲烷)中，在碱性条件(优选在反应体系中加入碳酸钾水溶液(优选质量浓度为20-40％(优选为30％))以形成碱性条件)下与4、5、6、7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐反应(优选在30-50℃下反应)得到氯吡格雷游离碱的步骤。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯：4、5、6、7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐：碱的摩尔比为为1:0.9～1.1:2～3(优选为1:1:2)。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：
(2)以R-邻氯扁桃酸甲酯为原料，在有机碱(优选为三乙胺)和催化剂(优选为4-二甲氨基吡啶)的存在下，在反应溶剂(优选为二氯甲烷)中与苯磺酰氯(优选苯磺酰氯是将反应体系控制在-15～5℃的条件下滴加到反应体系中)反应(优选在-15-5℃下反应(优选反应1-4h))得到2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的步骤。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述R-扁桃酸甲酯：有机碱：催化剂：苯磺酰氯的摩尔比为：1.0: 0.95～1.05:0.01～0.1:0.95～1.05(优选为1.0:1.0:0.01～0.1:0.95～1.05)。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：
(1)以R-邻氯扁桃酸为原料，在浓硫酸存在下，在反应溶剂(优选为甲醇)中反应(优选在60-90℃下反应)得到R-邻氯扁桃酸甲酯的步骤(优选R-邻氯扁桃酸、甲醇、浓硫酸的摩尔比为1.0：6.0～8.0：0.2～0.5(优选为1.0：6.0：0.2))。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711245753.9A CN109867685B (zh) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | 一种硫酸氢氯吡格雷ii型的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711245753.9A CN109867685B (zh) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | 一种硫酸氢氯吡格雷ii型的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109867685A true CN109867685A (zh) | 2019-06-11 |
| CN109867685B CN109867685B (zh) | 2022-04-08 |
Family
ID=66914580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711245753.9A Active CN109867685B (zh) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | 一种硫酸氢氯吡格雷ii型的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109867685B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110590805A (zh) * | 2019-09-11 | 2019-12-20 | 天方药业有限公司 | 高纯度ii晶型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN113735877A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-12-03 | 天方药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法 |
| CN115197134A (zh) * | 2022-07-14 | 2022-10-18 | 南京林业大学 | 一类樟脑磺酸酯类化合物的制备方法及其应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101434540A (zh) * | 2008-12-23 | 2009-05-20 | 重庆莱美药业股份有限公司 | α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法 |
| CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
| CN104490874A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-08 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种ⅰ型硫酸氢氯吡格雷颗粒及其制备方法和ⅰ型硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法 |
| CN104557969A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-04-29 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺 |
| CN106478657A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-03-08 | 南京正大天晴制药有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷的纯化方法 |
| CN106728119A (zh) * | 2017-01-19 | 2017-05-31 | 中山大学 | 脑心通中药组合物在制备治疗脑出血药物中的应用 |
-
2017
- 2017-12-01 CN CN201711245753.9A patent/CN109867685B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101434540A (zh) * | 2008-12-23 | 2009-05-20 | 重庆莱美药业股份有限公司 | α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法 |
| CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
| CN104557969A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-04-29 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺 |
| CN104490874A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-08 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种ⅰ型硫酸氢氯吡格雷颗粒及其制备方法和ⅰ型硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法 |
| CN106478657A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-03-08 | 南京正大天晴制药有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷的纯化方法 |
| CN106728119A (zh) * | 2017-01-19 | 2017-05-31 | 中山大学 | 脑心通中药组合物在制备治疗脑出血药物中的应用 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110590805A (zh) * | 2019-09-11 | 2019-12-20 | 天方药业有限公司 | 高纯度ii晶型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN113735877A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-12-03 | 天方药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法 |
| CN115197134A (zh) * | 2022-07-14 | 2022-10-18 | 南京林业大学 | 一类樟脑磺酸酯类化合物的制备方法及其应用 |
| CN115197134B (zh) * | 2022-07-14 | 2024-07-30 | 南京林业大学 | 一类樟脑磺酸酯类化合物的制备方法及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109867685B (zh) | 2022-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109867685A (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷ii型的制备方法 | |
| CN105198775A (zh) | 一种手性N-Boc联苯丙氨醇的制备方法 | |
| CN102408364B (zh) | 一种制备对甲苯磺酰氯的方法 | |
| CN109867684A (zh) | 一种ii型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 | |
| CN106366036B (zh) | 6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐及其合成工艺 | |
| CN106699570A (zh) | (2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮的合成方法 | |
| JP2021536497A (ja) | アマンタジン系硝酸エステル誘導体の製造プロセス | |
| CN102863359B (zh) | 一种抗流感药物的合成方法 | |
| CN105732444A (zh) | 一种贝利司他的合成方法 | |
| CN102234269B (zh) | 拉米夫定的工业化制备方法 | |
| CN103204801A (zh) | N-Boc-3-哌啶酮的合成方法 | |
| CN105198718A (zh) | 一种布帕伐醌的制备方法 | |
| CN103288801B (zh) | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 | |
| CN104370935B (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 | |
| EP2743258B1 (en) | Method for purifying levo-oxiracetam | |
| CN104163786B (zh) | 一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法 | |
| CN106222230A (zh) | 一种绿色酶法合成头孢克洛的方法 | |
| EP2985023A1 (en) | Process for preparing prasugrel | |
| CN101565428B (zh) | 普卢利沙星的制备方法 | |
| EP2170872B1 (en) | Process for the preparation of the n-(2-chloro-4-methyl-3-thienyl)-1h- benzimidazol-2-amine hydrochloride and intermediates thereof | |
| WO2023216317A1 (zh) | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 | |
| CN104829588B (zh) | 一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体 | |
| CN101993450A (zh) | 一种硫酸头孢噻利的制备方法 | |
| CN104974051A (zh) | (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法 | |
| CN115073458A (zh) | 一种阿维巴坦钠的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |