JP2020500846A - 臭化ウメクリジニウムの調製プロセス - Google Patents

臭化ウメクリジニウムの調製プロセス Download PDF

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Abstract

本発明は、ａ）有機塩基の存在下で、溶媒中において、イソニペコチン酸エチルを１−ブロモ−２−クロロエタンと反応させて、１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）又はその塩を形成することを含むプロセスを開示する。プロセスのステップａ）は、さらなるステップを含む臭化ウメクリジニウムを調製するプロセスの中に含まれており：ｂ）１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）又はその塩を、溶媒中において、リチウムジイソプロピルアミド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）と反応させて、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）を形成し；ｃ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）を、溶媒中において、フェニルリチウム（ｐｈｅｎｙｌ ｌｉｔｈｉｕｍ）と反応させて、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）を形成し；及びｄ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）を、溶媒中において、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼンと反応させて、４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の臭化ウメクリジニウムを形成することを含む。ｄ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）を、溶媒中において、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼンと反応させて、４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）、臭化ウメクリジニウムを形成するプロセスにおいて、溶媒は、テトラヒドロフランのような環状エーテル、トルエンのような芳香族溶媒、アセトンのようなケトン、及び水のようなプロトン性溶媒、又はこれらの組み合わせからなる群から選択され、任意に溶媒は水であることを含むプロセスも開示される。開示したプロセスから得られる臭化ウメクリジニウム、１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）及び医薬品組成物も開示される。【選択図】 図１

Description

本発明は、臭化ウメクリジニウムの名称で知られている化合物４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物(4-[hydroxyl(diphenyl)methyl]-1-[2-(phenylmethyl)oxy]ethyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide）の新規な調製プロセスに関する。
臭化ウメクリジニウムは有効な抗コリン剤であり、ぜんそくや慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器疾患の治療に使用されてきた。これは、経口吸入用の乾燥粉末として、１日１回のマイクログラム用量で投与される医薬品組成物を調製するために使用されている。臭化ウメクリジニウムを用いた新規な組成物、組み合わせ、投与形（例えば定量吸入器）及び投与量が開発されている。
下に描かれた分子構造（I）の化合物である臭化ウメクリジニウムは、慢性気管支炎（chronic bronchitis）及び肺気腫（emphysema）を含む慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease）（ＣＯＰＤ）の患者における気流閉塞（airflow obstruction）の治療に使用される長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（muscarinic antagonist）である。
国際公開第２００５／１０４７４５号において特許請求された臭化ウメクリジニウムの合成は、以下の４つのステップを含む：
重要な中間体である式(II)の１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル(ethyl 1-(2-chloroethyl)piperidine-4-carboxylate)は、アセトン中において、炭酸カリウムの存在下で、１−ブロモ−２−クロロエタン（1-bromo-2-chloroethane）とイソニペコチン酸エチル(ethyl isonipecotate)を反応させることにより合成される。しかしながら、式(II)の化合物は、二量体副生成物であるジエチル１，１’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（ピペリジン−４−カルボキシレート)(diethyl 1,1'-(ethane-1,2-diyl)bis(piperidine-4-carboxylate))(V)の形成により、非常に低い収率（３９％）で調製される。これは、クロマトグラフ手法（chromatographic techniques）により一次化合物から分離しなければならない。
二量体化の問題及び結果として生じる低い収率を克服するために、以下のように国際公開第２０１４／０２７０４５号は、より良好な収率（８０％）で式（II）の化合物を調製するための、代替的な二つのステップのプロセスを特許請求している。
この合成代替物がより良い収率をもたらしうることに疑問の余地は無いが、国際公開第２００５／１０４７４５号に記載されているような単一のステップの代わりに、２つの反応ステップが必要であることは、工業的応用においては最良の解決策ではない。加えて、国際公開第２０１４／０２７０４５号は、第１のステップにおける高温の使用、及び第２のステップにおける高腐食性・毒性試薬（highly corrosive and toxic reagent）、すなわち環境上好ましくないＳＯｘ副生成物を生成する塩化チオニルの使用を開示する。これが、国際公開第２００５／１０４７４５号に記載された穏やかな条件と比較した場合の３つの主な不利益である。
また、国際公開第２０１６／０７１７９２号は、還元剤を加えたメタノール：酢酸の混合液中における、イソニペコチン酸エチルのハロゲン化アセトアルデヒドとの反応を含む式（II）の化合物を調製する以下のような一ステップのプロセスを特許請求している。
国際公開第２００５／１０４７４５号及び国際公開第２０１４／０２７０４５号に記載のものと比較してより良好な収率（９０％）をもたらすが、この合成は、還元剤との反応に先立って、エステル部分（ester moiety）をある程度分解可能な、メタノール溶解性−水性酸性溶液(methanolic-aqueous acidic solution)の使用を必要とする。
国際公開第２０１１／０２９８９６号は以下のように、異なる中間体の使用を経て臭化ウメクリジニウムを調製する代替プロセスを説明する：
ここで、Ｐは保護基であり；Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ及びＹは脱離基であり、但しＸとＹは異なる。
しかしながらこのプロセスは、より長い合成経路を包含し、且つ余分な保護−脱保護ステップを含むので、国際公開第２００５／１０４７４５号に開示されたプロセスよりも複雑になっている。
非溶媒和結晶形の臭化ウメクリジニウムは活性医薬成分の多形体として開示されており（国際公開第２０１４／０２７０４５号，米国特許第９２７３００１号）、化合物が異なる物理的性質を有するさまざまな固体を生じ得ることを示している。単結晶形態での純粋な臭化ウメクリジニウムの調製は、臭化ウメクリジニウムが溶媒和を形成することに高い感受性を有するため、業界にとって課題であった。臭化ウメクリジニウム溶媒和にはメタノール溶媒和物（ＣＺ２７７６４（Ｓａｎｏｆｉ））を含み、エタノール、２−プロパノール、２−メチルプロパン−１−オール、クロロベンゼン及びｐ−キシレン溶媒和物が開示されている（国際公開第２０１４／０２７０４５号，米国特許第９２７３００１号）。１−プロパノールが最終プロセスステップにおける溶媒として使用して、溶媒和物の形成を最小限にして（米国特許第９２７３００１号）、従来必要だった酢酸エチル、メタノール及び水の中での化合物の再懸濁を回避するようにしている（ｅｘａｍｐｌｅ ８４，Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ，国際公開第２００５／１０４７４５号）。
国際公開第２００５／１０４７４５号 国際公開第２０１４／０２７０４５号 国際公開第２０１６／０７１７９２号 国際公開第２０１１／０２９８９６号 米国特許第９２７３００１号
臭化ウメクリジニウム市場の需要を満たすために、より効率的なプロセスを開発する必要がある。すなわち国際公開第２０１６／０７１７９２号，国際公開第２００５／１０４７４５号，国際公開第２０１４／０２７０４５号及び国際公開第２０１１／０２９８９６号に従来開示されたものを超える有利な点を提供するプロセスである。また、一定のレベルの結晶化度及び化学的純度を有する単一の純粋な結晶形の臭化ウメクリジニウムの調製プロセスも提供する必要がある。
本発明の一つの態様によると、臭化ウメクリジニウムの調製プロセスが提供され、調製プロセスは：
ａ）イソニペコチン酸エチルを、溶媒中において、有機塩基の存在下で、１−ブロモ−２−クロロエタンと反応させて、１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）又はその塩を形成するステップ；
ｂ）１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）又はその塩を、溶媒中において、リチウムジイソプロピルアミド(lithium diisopropylamide)と反応させて、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）を形成するステップ；
ｃ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）を、溶媒中において、フェニルリチウム(phenyl lithium)と反応させて、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）を形成するステップ；及び
ｄ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）を、溶媒中において、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼンと反応させて、４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の臭化ウメクリジニウムを形成するステップ、を含む。
本発明の他の態様によると、
ａ）イソニペコチン酸エチルを、溶媒中において、有機塩基の存在下で、１−ブロモ−２−クロロエタンと反応させて、１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）又はその塩を形成するステップを含むプロセスが提供される。
本発明のさらなる態様によると、
ｄ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノールを、溶媒中において、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼンと反応させて、４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）、臭化ウメクリジニウムを形成するプロセスにおいて、溶媒は、テトラヒドロフランのような環状エーテル、トルエンのような芳香族溶媒、アセトンのようなケトン、及び水のようなプロトン性溶媒、又はこれらの組み合わせからなる群から選択され、任意に溶媒は水であることを含むプロセスが提供される。
本発明の他の態様は、本発明のプロセスにより得られる１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）及び臭化ウメクリジニウムに関し、並びに前記臭化ウメクリジニウムを含む医薬品組成物に関する。
驚くべきことに、本発明のステップａ）は、ステップ（例えば保護−脱保護ステップ）の数を増やす必要もなく、高温を使用する必要もなく、且つ望ましくない試薬（例えば腐食性試薬（corrosive reagents）、毒性試薬（toxic reagents）あるいはメタノール／水性酸性系）を使用する必要もなく、重要な中間体１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）を、国際公開第２００５／１０４７４５号に開示されたプロセスよりも高い収率（６６％）で供給することが見出された。本発明のステップａ）は、ジエチル１，１’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（ピペリジン−４−カルボキシレート）（V）のような望ましくない副生成物の形成を制御する。本発明のステップａ）の間に得られた１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）は、精製することもでき、又は精製することなく続くプロセスステップで直接使用することもできる（例えばクロマトグラフィーによる精製）。本発明のプロセスは、臭化ウメクリジニウムの圧縮（又はワンポット）合成(telescoped (or one-pot) synthesis)を可能にし、これにより出発原料は連続的な化学反応を受ける。このような合成は、中間体の分離及び精製を回避することにより化学反応効率を改善し、従って化学収率を増加しつつ時間及び資源を節減するので、需要が非常に多い。
本発明のステップａ）の一つの有利な点は、このプロセスステップから得られる１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）中間体を使用することにより、一定のレベルの結晶化度及び化学的純度を有する単一の純粋な結晶形の臭化ウメクリジニウムを調製することができることにある。
さらに、本発明のステップｄ）は、一定のレベルの結晶化度及び化学的純度を有する単一の純粋な結晶形を有する生成物を供給することが見出された。従って本発明のプロセスのさらなる有利な点の一つは、本発明のステップｄ）の間に得られる臭化ウメクリジニウムが、一定のレベルの結晶化度及び化学的純度を有する単一の純粋な結晶形であることである。
従って本発明は、一定のレベルの結晶化度及び化学的純度を有する単一の純粋な結晶形を供給する臭化ウメクリジニウムの調製プロセスを開示する。
最後に、本発明のプロセスは、吸入に適した粒径を有する臭化ウメクリジニウムの製造を可能にする。
実施例１８より得られた臭化ウメクリジニウムのＸＰＲＤ回折図である。 実施例１８より得られた臭化ウメクリジニウムのＤＳＣサーモグラムである。 実施例１８より得られた臭化ウメクリジニウムのＴＧＡサーモグラムである。 実施例１８より得られた臭化ウメクリジニウムのＨＰＬＣ。 実施例１９の３ステップの後に得られ、臭化ウメクリジニウムを調製する最終ステップにおける出発原料として使用された１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）のＨＰＬＣである。 実施例２０より、水から再結晶した臭化ウメクリジニウムのＨＰＬＣである。 微粒子化前の臭化ウメクリジニウムのＸＲＰＤである。 実施例２１より、流体エネルギージェットミル微粒子化後の臭化ウメクリジニウムのＸＲＰＤである。 実施例２２より、高圧均質化微粒子化後の臭化ウメクリジニウムのＸＲＰＤである。
本発明は臭化ウメクリジニウム、及び臭化ウメクリジニウムを調製する際の重要な中間体の一つである１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）を調製するための代替プロセスを提供する。
本発明は以下のステップを含むプロセスを提供する。
ａ）イソニペコチン酸エチルを、溶媒中において、有機塩基の存在下で、１−ブロモ−２−クロロエタンと反応させて、１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）又はその塩を形成するステップ；
ｂ）１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）又はその塩を、溶媒中において、リチウムジイソプロピルアミドと反応させて、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）を形成するステップ；
ｃ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）を、溶媒中において、フェニルリチウムと反応させて、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）を形成するステップ；
ｄ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）を、溶媒中において、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼンと反応させて、単一の純粋な結晶形である４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）、臭化ウメクリジニウムを形成するステップ、及び任意に；
ｅ）臭化ウメクリジニウムを再結晶して一貫して高純度の生成物を取得するステップ、及び任意に；
ｆ）結晶形を維持しつつ臭化ウメクリジニウムを微粒子化して、吸入に適した粒径を有する生成物を取得するステップ。
ステップａ）乃至ｅ）はステップｆ）の不在下で組み合わせることができる。ステップａ）乃至ｄ）及びｆ）はステップｅ）の不在下で組み合わせることができる。
ステップｄ）とｅ）は他のプロセスステップの不在下で組み合わせることができる。ステップｄ）とｆ）は他のプロセスステップの不在下で組み合わせることができる。ステップｄ）、ｅ）とｆ）は他のプロセスステップの不在下で組み合わせることができる。
本発明のステップａ）は以下のようにして実施することができる：
ａ）イソニペコチン酸エチルを、溶媒中において、有機塩基の存在下で、約２０℃から約５６℃の温度で、１−ブロモ−２−クロロエタンと反応させて、１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）を形成する；好ましくはその後、（i）溶媒交換を実行し、好ましくは水抽出により反応混合液から形成された塩を除去し、得られた溶液を濃縮し、二量体を除去するためにろ過された後の溶液に存在する１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）を単離する。又はその後；（ii）好ましくは水抽出により反応混合液から形成されたいずれの塩も除去し、得られた溶液を無機又は有機酸、好ましくは塩酸、酢酸、コハク酸又はシュウ酸により酸性化し、好ましくはろ過及び乾燥により生成物１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）を塩として単離する。
ステップａ）において使用される溶媒は、アセトンのようなケトンからなる群から選択することができる。
ステップａ）において使用される有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン（amines）のような有機塩基の群から選択することができる。好ましくは有機塩基はトリエチルアミンである。ステップａ）の反応が完了したら、溶媒交換を行うことができ、トリエチルアミン塩を水抽出により除去でき、得られた溶液を濃縮して１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）を単離することができる。トリエチルアミンを有機塩基として使用することにより、ジエチル１，１’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（ピペリジン−４−カルボキシレート）（V）の残存量を１４％未満として、６６％までの収率で１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）を得ることができる。これに対して、国際公開第２００５／１０４７４５号に開示された革新的な手順の実行によると、副生成物ジエチル１，１’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（ピペリジン−４−カルボキシレート）（V）の生成は２２％に達した。
ステップａ）は約２０℃と約５６℃の間、好ましくは約２０℃と約３０℃の間の温度で実施することができ、より好ましくはこの反応は約２０℃と約２５℃との間の温度で実行される。３０℃よりも高い温度ではより多量の（more significant amount）副生成物ジエチル１，１’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（ピペリジン−４−カルボキシレート）（V）が得られ、より低い収率（３４％）で１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）が生じる。ステップａ）は、約１４時間と約２４時間との間の期間で実施することができる。
塩（例えばトリエチルアミン塩）を水抽出により除去した後、得られた溶液を、無機酸又は有機酸、好ましくは塩酸、酢酸、コハク酸又はシュウ酸あるいはこれらの溶液を用いて酸性化することができ、生成物１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）を塩として、好ましくはろ過及び乾燥により単離することができる。
上に開示したように、ステップａ）は反応溶媒を交換することを含んでいてもよい。交換溶媒は、ｎ−ヘプタン又はヘプタンの混合液のような１以上のアルカンを含んでいてもよい。
また上に開示したように、ステップａ）はろ過による二量体の除去を含んでいてもよい。反応混合液はろ過前に冷却してもよく、任意に−２０℃に冷却し、その温度で約１２時間から２４時間維持してもよく、任意に１６時間維持してもよい。
組み合わせにおいて、ステップａ）は以下を含みうる：
i）反応溶媒の交換；
ii）水性抽出；及び
iii）ろ過による二量体の除去。
本発明のステップｂ）は以下のように実施されうる。
ｂ）溶媒中において、好ましくは約−５０℃と約２５℃との間の温度で、１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）又はその塩をリチウムジイソプロピルアミドと反応させて、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）又はその塩を形成し；好ましくはその後、好ましくは塩基性水抽出により、反応混合液から塩を除去し、そして溶媒蒸留（solvent distillation）及び溶媒交換（solvent exchange）を実行する。
ステップｂ）において使用される溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような環状エーテルからなる群から選択することができる。
本発明のステップｃ）は以下のように実施されうる：
ｃ）溶媒中において、好ましくは約−３０℃と約２５℃との間の温度で、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）又はその塩をフェニルリチウムと反応させて、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）又はその塩を形成し；好ましくは１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）又はその塩を含む反応混合液を水で処理し、得られた溶液を濃縮し、好ましくはその後適当な貧溶媒を添加して沈殿を生じさせ、好ましくはろ過及び乾燥により、ＨＰＬＣによる純度が９８％以上に形成されるように生成物を単離する。
ステップｃ）において使用される溶媒は、ＴＨＦのような環状エーテルからなる群から選択することができる。
本発明のステップｄ）は以下のように実施されうる：
ｄ）溶媒中において、約４０℃と溶媒還流温度(solvent reflux temperature）との間の温度で、好ましくは約６０℃と溶媒還流温度との間の温度で、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）と（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼンとを反応させて、４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の臭化ウメクリジニウムを形成し、好ましくは反応混合液を約−１０℃と約５℃との間の温度に冷却し、好ましくは約−１０℃と約５℃との間の温度で約２時間、懸濁液を撹拌する。その後、得られた生成物を、好ましくはろ過により単離し、約３５℃と約５５℃の間の温度で、好ましくは真空下で乾燥し、単結晶形態で、ＨＰＬＣによる純度が９８％以上の生成物を得ることができる。
ステップｄ）で使用される溶媒は、ＴＨＦのような環状エーテル、トルエンのような芳香族溶媒、アセトンのようなケトン、及び水のようなプロトン性溶媒からなる群から選択することができる。ステップｄ）は約４０℃と約１１１℃の間の温度で実施することができ、好ましくは任意に約６０℃と約１００℃の間で実施することができる。ステップｄ）は、約１８時間と約２４時間の間の期間にわたって実施することができる。反応が完了したら、反応物を冷却することにより、最大８４％の収率で、臭化ウメクリジニウムを得られる。説明した手順に従って得られる生成物の純度は、単結晶形態で、典型的にＨＰＬＣにより９８．０％以上である。単離された臭化ウメクリジニウムの結晶形は、非溶媒和形の臭化ウメクリジニウムである。
本発明のステップｅ）は以下のように実施されうる：
ｅ）約４０℃と約溶媒還流温度との間の温度で、好ましくは約６０℃と約８０℃との間の温度で溶媒中において臭化ウメクリジニウムを再結晶して、４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の臭化ウメクリジニウムを得る。好ましくは反応混合液を約−１０℃と約５℃との間の温度に冷却し、好ましくは約−１０℃と約５℃との間の温度で約２時間、懸濁液を撹拌する。その後、得られた生成物を、好ましくはろ過により単離し、約３５℃と約５５℃の間の温度で、好ましくは真空下で乾燥し、単結晶形態で、ＨＰＬＣによる純度が９９％以上の生成物を得ることができる。
本発明のステップｄ）に従って得られた臭化ウメクリジニウムは、再結晶させることができる。再結晶溶媒は、１−プロパノールのようなアルコール、水のようなプロトン性溶媒、又は両方の種類の溶媒の混合液からなる群から選択することができる。好ましくは再結晶は水の中において実施され、任意に約４０℃から約溶媒還流温度の間の温度、好ましくは約６０℃と約８０℃の間の温度で原料を水の中に懸濁させることにより実施される。得られた溶液を約−１０℃と約５℃との間の温度まで冷却してもよく、得られた懸濁液を約−１０℃と約５℃との間で約２時間撹拌してもよい。好ましくは、臭化ウメクリジニウムは単離されて（任意にろ過による）、水で洗浄され（任意）、続いて乾燥される。臭化ウメクリジニウムは真空下で、約３５℃と約５５℃との間の温度で乾燥されてもよい。乾燥した生成物は典型的にはＨＰＬＣにより９９．０％以上の純度を有し、単結晶形態を呈する。
本発明に従って得られた生成物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及びＨＰＬＣクロマトグラムを図１−９に示す。
本発明より得られた臭化ウメクリジニウムは、吸入に適した粒径を有する材料を得るために微粒子化することが好ましい。従って本発明は、臭化ウメクリジニウムの結晶形を維持しつつ粒径を適合させるための微粒子化プロセスをも提供する。
以下の実施例は本発明のプロセスを説明するために提供され、本発明の限定として解釈されることを意図するものではない。本発明の精神と範囲から離反することなく、細かな変形を行うことができる。
＜実施例１＞
１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）（ethyl 1-(2-chloroethyl)-4-piperidine-4-carboxylate hydrochloride(II)）の調製
トリメチルアミン（１．０９ｍＬ，７．７９ｍｍｏｌ）を、イソニペコチン酸エチル（０．８０ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）のアセトン（７．２０ｍＬ）溶液に加え、続いて１−ブロモ−２−クロロエタン（０．８６ｍＬ，１０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２５℃で２４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた残留物を水（３．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３．０ｍＬ）。複合した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物の精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント１：１ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから９：１酢酸エチル／メタノール）により実行し、所望の化合物（無色の液体、０．７５ｇ，６５．６％）とそれぞれの二量体（０．２５ｇ，１４．０％）を得た。
１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．１１（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７５．１１，６０．５１，６０．２１，５３．１８，４１．２３，４１．０９，２８．２９，１４．３８。ＭＳ（質量分析）（ＥＳＩ，エレクトロスプレーイオン化）ｍ／ｚ（質量電荷比）Ｃ10Ｈ18ＣｌＮＯ2の算出値：２１９、実測値２２０［Ｍ＋Ｈ］+。
ジエチル１，１’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（ピペリジン−４−カルボキシレート）（V）：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．１１（ｑ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，４Ｈ），２．９９−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７５．２９，６０．４９，５６．４３，５３．６８，４１．２９，２８．４０，１４．４０。ＭＳ（質量分析）（ＥＳＩ，エレクトロスプレーイオン化）ｍ／ｚ（質量電荷比）Ｃ18Ｈ32Ｎ2Ｏ2の算出値：３４０、実測値３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
＜実施例２＞
１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）の調製
トリメチルアミン（１．０９ｍＬ，７．７９ｍｍｏｌ）を、イソニペコチン酸エチル（０．８０ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）のアセトン（８．６０ｍＬ）溶液に加え、続いて１−ブロモ−２−クロロエタン（０．８６ｍＬ，１０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２５℃で１７時間撹拌し、次にｎ−ヘプタン（８．６ｍＬ）を加え、アセトンを真空下で除去して体積８．６ｍｌとした。混合液に水（８．６ｍＬ）を加え、ｎ−ヘプタンで抽出した（２ｘ８．６ｍＬ）。複合した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。さらにｎ−ヘプタンを加え（２．４０ｍＬ）、溶液を０℃で１時間放置し、−２０℃まで１６時間にわたり冷却した。溶液をろ過して二量体ジエチル１，１’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（ピペリジン−４−カルボキシレート）（V）を除去し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物の精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント１：１ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから９：１酢酸エチル／メタノール）により実行し、所望の化合物（無色の液体、０．６３ｇ，５５．１％）とそれぞれの二量体（０．１０ｇ，５．８％）を得た。
＜実施例３＞
１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）の調製
イソニペコチン酸エチル（０．４０ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５５ｍＬ，３．９０ｍｍｏｌ）のアセトン（１．３ｍＬ）溶液を、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．４３ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）のアセトン（３．０ｍＬ）溶液に、５６℃で５時間かけてゆっくりと加えた。反応混合液は５６℃で２４時間撹拌され、次に真空下で濃縮された。得られた残留物を水（１．０ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ３．０ｍＬ）。複合した有機層ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物の精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６：４ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により実行し、所望の化合物（無色の液体、０．１９ｇ，３３．５％）とそれぞれの二量体を得た。
＜実施例４＞
１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）の調製
イソニペコチン酸エチル（０．４０ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５５ｍＬ，３．９０ｍｍｏｌ）のアセトン（１．６ｍＬ）溶液を、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．８６ｍＬ，１０．３８ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（１０％，１．０４ｍｍｏｌ，０．１７ｍｇ）のアセトン（７．０ｍＬ）溶液に、室温で、５時間かけてゆっくりと加えた。反応混合液を２５℃で２４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた残留物を水（１．０ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ３．０ｍＬ）。複合した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物の精製をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６：４ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により実行し、所望の化合物（無色の液体，０．２９ｇ，５０．１％）及びそれぞれの二量体を得た。
＜実施例５＞
１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）の調製
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．３６ｍＬ，７．７９ｍｍｏｌ）をイソニペコチン酸エチル（０．８０ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）のアセトン（８．６０ｍＬ）溶液に加え、次いで１−ブロモ−２−クロロエタン（０．８６ｍＬ，１０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２５℃で２４時間撹拌した。次に水（３．０ｍＬ）を加え、ｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、水相をジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１０．０ｍＬ）。複合した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（０．６７ｇ）を1Ｈ−ＮＭＲにより分析し、結果は二量体に対し１．００：０．０６の１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）だった。
＜実施例６＞
１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）の調製
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．９５ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）をイソニペコチン酸エチル（０．８０ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）のアセトン（８．６０ｍＬ）溶液に加え、続いて１−ブロモ−２−クロロエタン（０．８６ｍＬ，１０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２５℃で２４時間撹拌した。次に水（３．０ｍＬ）を加え、ｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、水相をジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１０．０ｍＬ）。複合した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（０．５２ｇ）を1Ｈ−ＮＭＲにより分析し、結果は二量体に対して１．００：０．０６の１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）だった。
＜実施例７＞
１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）の調製
１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．１６ｍＬ，７．７９ｍｍｏｌ）をイソニペコチン酸エチル（０．８０ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）のアセトン（８．６０ｍＬ）溶液に加え、続いて１−ブロモ−２−クロロエタン（０．８６ｍＬ，１０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２５℃で２４時間撹拌した。次に水（３．０ｍＬ）を加え、ｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、水相をジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１０．０ｍＬ）。複合した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（０．８８ｇ）を1Ｈ−ＮＭＲにより分析したが、二量体は検知されなかった。
＜実施例８＞
１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）の調製
ピリジン（０．６３ｍＬ，７．７９ｍｍｏｌ）をイソニペコチン酸エチル（０．８０ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）のアセトン（８．６０ｍＬ）溶液に加え、続いて１−ブロモ−２−クロロエタン（０．８６ｍＬ，１０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２５℃で２４時間撹拌した。次いでｎ−ヘプタン（８．６ｍＬ）を添加し、真空下でアセトンを除去した。得られた混合物に、ｎ−ヘプタン（８．６ｍＬ）を再度添加し、アセトンを真空下で再度除去して、８．６ｍｌの体積を得た。水（８．６ｍＬ）を混合液に加え、ｎ−ヘプタンで抽出した（２ｘ８．６ｍＬ）。複合した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（０．３８ｇ）を1Ｈ−ＮＭＲで分析すると、結果は二量体に対して１．００：０．１０の割合の１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）だった。
＜実施例９＞
１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩の調製
１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）（０．１５ｍＬ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、エタノール（０．７２ｍＬ）中の塩酸（１．２５Ｍ）を室温で一滴ずつ滴下した。溶媒を真空下で除去し、結晶質の白色固体を得た。
＜実施例１０＞
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）の調製
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１４７．０ｍＬ）中の１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）（５．０ｇ，２２．７６ｍｍｏｌ）溶液を窒素下で−５０oＣに冷却した。ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ，１７．０ｍＬ，３４．０ｍｍｏｌ）を−５０℃で２５分間かけて溶液に加えた。反応混合液を１６時間かけて室温まで温めた。反応を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（１２２．０ｍＬ）でクエンチし（quenched）、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１２０．０ｍＬ）。複合した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られたオレンジ色の液体をジクロロエタンと３回共蒸発させて（co-evaporated）過剰のエチルベンゼンを除去し、オレンジ色の油状物（４．１５ｇ，９９．４％）を得た。
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．１０（ｔ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
＜実施例１１＞
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）の調製
フェニルリチウム溶液（７０シクロヘキサン／３０エーテル中の１．９Ｍ，２２．３０ｍＬ，４２．４０ｍｍｏｌ）を窒素下で−３０℃に冷却した。１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）（２．０ｇ，１０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７．０ｍＬ）溶液を、−３０℃で２５分間かけて反応混合液にゆっくりと加えた。反応混合液を１６時間かけて室温まで温めた。反応を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、次に真空下で蒸発乾固した。水（４０．０ｍＬ）と酢酸エチル（４０．０ｍＬ）を加えて、白色の固体を沈殿（crash out）させた。この固体を真空下でろ過し、白色の粉末（２．４６ｇ，７６．８％）を得た。
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５４−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（質量分析）（ＥＳＩ，エレクトロスプレーイオン化）ｍ／ｚ（質量電荷比）Ｃ20Ｈ23ＮＯの算出値：２９３，実測値２９４［Ｍ＋Ｈ］+
＜実施例１２＞
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV，０．２０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（０．１６ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で２４時間撹拌した。次に溶液を２５℃に冷却し、真空下で濃縮して、白色固体を形成した。生成物をろ過し、真空下で、酢酸エチル（５ｘ２０．０ｍＬ）とｎ−ヘキサン（５ｘ２０．０ｍＬ）で洗浄した。次に白色固体を真空乾燥した（０．３０ｇ，８２．２％）。
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，１１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｂ，２Ｈ），３．４９−３．４６（ｍ，６Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｂｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（質量分析）（ＥＳＩ，エレクトロスプレーイオン化）ｍ／ｚ（質量電荷比）Ｃ29Ｈ34ＮＯ2の算出値：４２８，実測値４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
＜実施例１３＞
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV，０．２０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のアセトン（３０．０ｍＬ）懸濁液に、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（０．１６ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃で２４時間撹拌した。次に反応溶液を２５℃に冷却し、真空下で濃縮して、白色固体を形成した。生成物をろ過し、真空下で、酢酸エチル（５ｘ２０．０ｍＬ）とｎ−ヘキサン（５ｘ２０．０ｍＬ）で洗浄した。次に白色固体を真空乾燥した（０．２７ｇ，７５．７％）。
＜実施例１４＞
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV，０．２０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０．０ｍＬ）懸濁液に、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（０．１６ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃で２４時間撹拌した。次に溶液を２５℃に冷却し、真空下で濃縮して、白色固体を形成した。生成物をろ過し、真空下で、酢酸エチル（５ｘ２０．０ｍＬ）とｎ−ヘキサン（５ｘ２０．０ｍＬ）で洗浄した。次に白色固体を真空乾燥した（０．２８ｇ，７９．６％）。
＜実施例１５＞
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV，０．２０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０．０ｍＬ）懸濁液に、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（０．１６ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を還流下で２４時間撹拌した。次に反応混合液を２℃と４℃の間の温度にゆっくりと冷却すると、白色固体が沈殿した。生成物をろ過し、真空下で、酢酸エチル（５ｘ２０．０ｍＬ）とｎ−ヘキサン（５ｘ２０．０ｍＬ）で洗浄した。次に白色固体を真空乾燥した（０．２８ｇ，７９．６％）。
＜実施例１６＞
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV，０．２０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の水（２０．０ｍＬ）懸濁液に、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（０．１６ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を還流下で２４時間撹拌した。次に反応混合液を２℃と４℃の間の温度にゆっくりと冷却すると、白色固体が沈殿した。生成物をろ過し、真空下で、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）とｎ−ヘキサン（５ｘ２０．０ｍＬ）で洗浄した。次に白色固体を真空乾燥した（０．２４ｇ，６８．３％）。
＜実施例１７＞
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV，０．２０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の水（１５．０ｍＬ）とアセトン（１５．０ｍＬ）懸濁液に、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（０．１６ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃で２４時間撹拌した。次に反応混合液を２℃と４℃の間の温度にゆっくりと冷却すると、白色固体が沈殿した。生成物をろ過し、真空下で、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）とｎ−ヘキサン（５ｘ２０．０ｍＬ）で洗浄した。次に白色固体を真空乾燥した（０．１９ｇ，５４．２％）。
＜実施例１８＞
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV，０．７５ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）の水（１１２．５０ｍＬ）懸濁液に、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（０．６１ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃で２４時間撹拌した。次に反応混合液を２℃と４℃の間の温度にゆっくりと冷却し、２度と４度の間の温度で２時間撹拌した。生成物をろ過し、真空下で、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）とｎ−ヘキサン（５ｘ２０．０ｍＬ）で洗浄した。次に白色固体を真空乾燥した（１．０３ｇ，７８．９％）。
＜実施例１９＞
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の調製
トリエチルアミン（５．４５ｍＬ，３８．９５ｍｍｏｌ）をイソニペコチン酸エチル（４．０ｍＬ，２５．９５ｍｍｏｌ）のアセトン（４３．０ｍＬ）溶液に加え、続いて１−ブロモ−２−クロロエタン（４．３２ｍＬ，５２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２５℃で１７時間撹拌した。続いてｎ−ヘプタン（４３．０ｍＬ）を添加し、真空下でアセトンを除去した。得られた混合液に、ｎ−ヘプタン（４３．０ｍＬ）を再度添加し、真空下でアセトンをさらに除去して、４３．０ｍＬの体積を得た。この混合液に水（４３．０ｍＬ）を加え、ｎ−ヘプタンで抽出した（２ｘ４３．０ｍＬ）。複合した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この第１粗生成物（４．０２ｇ）を1Ｈ−ＮＭＲにより分析し、その結果二量体に対し１．００：０．１１の割合の１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）を得た。さらにｎ−ヘプタン（１１．５０ｍＬ）を粗生成物に加え、溶液を０℃で１時間放置し、−２０℃で１６時間冷却した。固体をろ過して二量体を除去し、次に１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）の溶液を真空下で濃縮した。この第２粗生成物（３．５７ｇ）を1Ｈ−ＮＭＲにより分析し、その結果二量体に対し１．００：０．０９の割合の１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）を得た。
第２粗生成物１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）（３．５７ｇ）のＴＨＦ（８９．６ｍＬ）溶液を窒素下で−５０℃に冷却した。ＬＤＡ（ヘキサン／ＴＨＦ中に１．０Ｍ，２０．７２ｍＬ，２０．７２ｍｍｏｌ）を−５０℃で２５分間かけて溶液に加えた。反応混合液を１６時間かけて室温まで温めた。Ｋ2ＣＯ3の飽和水溶液（７４．４ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ７４．４ｍＬ）。複合した有機層をＭｇＳＯ4，で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、オレンジ色の油状物として粗製１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）（３．０２ｇ）を得た。
フェニルリチウム（７０シクロヘキサン／３０エーテル中に１．９Ｍ，３３．７ｍＬ，６４．１ｍｍｏｌ）溶液を窒素下で−３０℃に冷却した。粗製１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）（３．０２ｇ）のＴＨＦ（３６．７ｍＬ）溶液を、−３０℃で２５分間かけて反応混合液にゆっくり加えた。反応混合物を１６時間かけて室温まで温めた。反応を水（１５ｍＬ）でクエンチし、次に真空下で蒸発乾固した（結果：黄色固体）。水（６０．２ｍＬ）と酢酸エチル（６０．２ｍＬ）を加えると、白色固体が沈殿した。この固体を真空下でろ過し、白色粉末として粗製１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）（１．７６ｇ，３ステップの収率：２３．０％）を得た。
粗製１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）（１．７６ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）の水（２５８．０ｍＬ）懸濁液に、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（１．４０ｍＬ，９．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を還流下で２４時間撹拌した。次に反応混合液を２℃と４℃の間の温度にゆっくりと冷却し、２度と４度の間の温度で２時間撹拌した。生成物を真空下でろ過し、過剰の臭化物をヘプタン化合物（compound with heptane）（２０．０ｍＬ）で洗浄し、除去した。次に白色固体を真空乾燥した（２．５５ｇ，最終ステップの収率８４．０％）。
＜実施例２０＞
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の再結晶
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）（０．２０ｇ）の水（２．２５ｍＬ）中の懸濁液を８０℃に加熱した。溶液を１時間撹拌した後、２℃と４℃の間の温度にゆっくりと冷却し、２℃と４℃の間の温度で２時間撹拌した。固体をろ過し、真空下で乾燥した（０．１８５ｇ，９２．５％）。
＜実施例２１＞
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の微粒子化
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）（３．０ｇ）を１０ｇ／時間で流体エネルギージェットミルに供給した。ベンチュリには４バール及びリングには３バールの圧力にＮ2で操作した。
単離された生成物は、図８に示すように、Ｄｖ１０＝０．６６４μｍ；Ｄｖ５０＝３．０７１μｍ；Ｄｖ９０＝７．０１３μｍ；ｓｐａｎ＝２．０７の粒径分布を有する出発原料のものと同一のＸＲＰＤを示した。
＜実施例２２＞
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の微粒子化
４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）（１５．０ｇ）を水（２８５．０ｇ）中に懸濁させ、均一な懸濁液が得られるまで撹拌した。均一な懸濁液を６０バールの圧力で合計で１００サイクル運転される実験室規模の高圧均質化装置に供給した。均質化ステップの後、懸濁液を保持容器に移した。均質化された懸濁液を、撹拌しつつ、５．７ｍｌ／ｍｉｎの供給速度及び７５℃（Ｔ ｏｕｔ）の乾燥温度で、実験室規模のスプレードライヤに供給した。
単離された生成物は、図９に示すように、Ｄｖ１０＝０．５５μｍ；Ｄｖ５０＝２．１０μｍ；Ｄｖ９０＝４．７７μｍ；ｓｐａｎ＝２．０３の粒径分布を有する出発原料のものと同一のＸＲＰＤを示した。
［機器パラメータ］
＜ＮＭＲ−核磁気共鳴＞
1Ｈ及び13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ（1Ｈ−ＮＭＲ）及び７５ＭＨｚ（13Ｃ−ＮＭＲ）のＢｒｕｋｅｒ ３００ Ａｖａｎｃｅで記録した。
＜ＭＳ−質量分析＞
ＭＳ実験は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標） Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ （Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）、アイルランド）で、正イオンモード（ＥＳＩ＋）のエレクトロスプレー、１２０℃のイオン源、３．０Ｋｖのキャピラリー電圧及び３０Ｖの電源電圧で実行した。
＜ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー＞
ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）モデルＡｌｌｉａｎｃｅ／２６９５及び２４８７検出器（デュアルλ）システムを使用して、以下の条件下で実施した：
カラム：ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ（商標） ＲＰ１８ ４．６ｘ１５０ｍｍ ３．５ミクロン
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０ｕＬ
温度：３０℃
溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
グラジエント溶出法は以下の通り：
＜ＸＲＰＤ−Ｘ線粉末回折＞
Ｘ線粉末パターンは、銅源（Ｃｕ／Ｋα−１．５４０５６Å）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折システムを使用して記録した。
＜ＤＳＣ−示差走査熱量測定＞
ＤＳＣ実験はＤＳＣ Ｑ２００、ランプ１０℃／ｍｉｎで３５０℃までで実行した。
＜ＴＧＡ−熱重量分析＞
ＴＧＡ実験はＴＧＡ Ｑ５００、ランプ１０℃／ｍｉｎで３５０℃までで実行した。

Claims (37)

  1. 臭化ウメクリジニウムの調製プロセスであって、
    ａ）イソニペコチン酸エチルを、溶媒中において、有機塩基の存在下で、１−ブロモ−２−クロロエタンと反応させて、１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）又はその塩を形成するステップ；
    ｂ）１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）又はその塩を、溶媒中において、リチウムジイソプロピルアミドと反応させて、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）を形成するステップ；
    ｃ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（III）を、溶媒中において、フェニルリチウムと反応させて、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）を形成するステップ；及び
    ｄ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（IV）を、溶媒中において、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼンと反応させて、４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の臭化ウメクリジニウムを形成するステップを含む臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  2. ａ）イソニペコチン酸エチルを、溶媒中において、有機塩基の存在下で、１−ブロモ−２−クロロエタンと反応させて、１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）又はその塩を形成するステップを含む臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  3. ステップａ）において使用される前記有機塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ− ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンからなる群から選択され、任意に前記有機塩基は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又はトリエチルアミンである請求項１又は２に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  4. ステップａ）における前記溶媒はケトンを含み、任意にアセトンを含む請求項１、２又は３に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  5. ステップａ）における前記塩は、塩酸塩、酢酸塩、コハク酸塩又はシュウ酸塩からなる群より選択され、任意に塩酸塩である先行するいずれか１項に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  6. ステップａ）の反応は、約２０℃と約５６℃との間の温度で実施され、任意に約２０℃と約３０℃との間、あるいは約２０℃と約２５℃との間である先行するいずれか１項に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  7. ステップａ）は反応溶媒の交換をさらに含む先行するいずれか１項に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  8. 前記交換溶媒は１以上のアルカンを含み、任意に前記溶媒はｎ−ヘプタン又はヘプタンの混合液を含む請求項７に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  9. ステップａ）は水抽出をさらに含む先行するいずれか１項に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  10. 前記水抽出は無機又は有機酸、任意に塩酸、酢酸、コハク酸又はシュウ酸による酸性化を含む請求項９に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  11. ステップａ）は二量体（ジエチル１，１’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（ピペリジン−４−カルボキシレート）（V））のろ過による除去をさらに含む先行する請求項のいずれか１項に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  12. 前記反応混合液はろ過に先立って冷却される請求項１１に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  13. ステップａ）は、
    i）反応溶媒の交換；
    ii）水抽出；及び
    iii）ろ過による二量体の除去
    を含む請求項７乃至１２のいずれか１項に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  14. ｄ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノールを、溶媒中において、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼンと反応させて、４−［ヒドロキシル（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルメチル）オキシ］エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（I）の臭化ウメクリジニウムを形成する臭化ウメクリジニウムの調製プロセスであって、前記溶媒は、テトラヒドロフランのような環状エーテル、トルエンのような芳香族溶媒、アセトンのようなケトン、及び水のようなプロトン性溶媒、又はこれらの組み合わせから選択され、任意に溶媒は水であることを含む臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  15. ステップｄ）の前記反応は、約４０℃と約１１１℃の間の温度で実施され、任意に約６０℃と約１００℃の間である請求項１又は請求項３乃至１４のいずれか１項に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  16. ステップｄ）において形成された前記臭化ウメクリジニウムの一部が前記反応混合液から沈殿した後、前記反応混合液を約−１０℃と約１０℃との間、任意に約０℃と約５℃との間の温度に冷却し、ステップｄ）において形成された前記臭化ウメクリジニウムがさらに前記反応混合液から沈殿するようにする請求項１又は請求項３乃至１５のいずれか１項に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  17. 沈殿した臭化ウメクリジニウムはろ過及び乾燥されて、ＨＰＬＣによる純度９８．０％以上の生成物に単離される請求項１６に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  18. 単離された臭化ウメクリジニウムの結晶形は、臭化ウメクリジニウムの非溶媒和形である請求項１７に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  19. ｅ）溶媒中の臭化ウメクリジニウムを再結晶するステップをさらに含む請求項１又は請求項３乃至１８のいずれか１項に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  20. 臭化ウメクリジニウムは、１−プロパノールのようなアルコール及び水のようなプロトン性溶媒又はこれらの組み合わせからなる群から選択され、溶媒の両群の混合液を含む溶媒から再結晶される請求項１９に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  21. 臭化ウメクリジニウムは水から再結晶されてＨＰＬＣによる純度９９．０％以上の生成物を得る請求項２０に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  22. 再結晶された生成物は単離され、オーブン乾燥及び／又は凍結乾燥のような従来の乾燥技術により乾燥される請求項１９、２０又は２１に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  23. ｆ）臭化ウメクリジニウムの微粒子化のステップをさらに含む請求項１又は請求項３乃至２２のいずれか１項に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  24. 微粒子化は、粉砕装置内におけるキャビテーション及び／又は粒子間衝突及び／又は剪断応力によりもたらされる請求項２３に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  25. 粉末の形の臭化ウメクリジニウムの任意にスプレードライによる単離のステップをさらに含む請求項２４に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  26. 請求項２乃至１３のいずれか１項に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセスより得られる１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）又はその塩。
  27. 請求項１又は請求項１４乃至２５のいずれか１項に記載の臭化ウメクリジニウムの調製プロセスより得られる臭化ウメクリジニウム。
  28. 臭化ウメクリジニウムはＤｖ９０の粒径分布が１０μｍ未満、任意にＤｖ９０が５μｍ未満で吸入による投与に適合している請求項２７に記載の臭化ウメクリジニウム。
  29. 臭化ウメクリジニウムの結晶形が非溶媒和形である請求項２７又は２８に記載の臭化ウメクリジニウム。
  30. 請求項２７、２８又は２９に記載の臭化ウメクリジニウムと、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬品組成物。
  31. 組成物は吸入に適合しており、且つ組成物は乾燥粉末、溶液又は懸濁液の形で臭化ウメクリジニウムを含んでいる請求項３０に記載の医薬品組成物。
  32. 請求項２７、２８又は２９に記載の臭化ウメクリジニウムの薬品としての使用、任意にぜんそくや慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患の治療における使用。
  33. 本明細書に説明したとおりの、及び実施例１乃至８に関連するステップａ）を含む臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  34. 本明細書に説明したとおりの、及び実施例１２乃至１８に関連するステップｄ）を含む臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  35. 本明細書に説明したとおりの、及び実施例１９に関連するステップａ）からｄ）を含む臭化ウメクリジニウムの調製プロセス。
  36. 本明細書に説明したとおりの、及び実施例１乃至８に関連する１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（II）。
  37. 本明細書に説明したとおりの、及び実施例１２乃至１９と図１乃至４及び６乃至９に関連する臭化ウメクリジニウム。
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